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IMMUNITA INNATA

Limmunit innata si differenzia da quella adattativa per le sue caratteristiche:

Rapidit ( la prima ad intervenire)


Stereotipata (Agisce allo stesso modo qualunque sia il patogeno con cui viene a
contatto)
Discrimina il self dal non-self (Repertorio recettoriale non clonale)
Non ha memoria immunologica
costituita da vari elementi:
1. Barriere Meccaniche (Cute ed epiteli Vedi cap.1)
2. Barriere chimiche -> sostanze prodotte dagli epiteli (Sebo che contiene acidi
grassi, acido lattico e lisozima nella cute; Acidit e proteasi nel tratto GI;
Lisozima nelle varie secrezioni; Muco nel tratto respiratorio; Peptidi antimicrobici
tra cui le DEFENSINE)
3. Barriere microbiologiche (Normali flore batteriche dei vari distretti corporei)
4. Cellule dotate di attivit FAGOCITARIA:
MACROFAGI: La funzione di queste cellule quella di fagocitare e
uccidere quello che stato fagocitato. Sono cellule immobili e hanno
anche la funzione di presentare lantigene (espongono in superficie pezzi
di quello che hanno fagocitato alle cellule dellimmunit adattativa). Una
volta attivate producono citochine, chemochine e mediatori tipici
dellinfiammazione.
CELLULE DENDRITICHE: di origine mieloide. La loro funzione primaria
quella di presentare lantigene e infatti sono chiamate APC
Professionali. Formano una rete al di sotto dellepitelio filtrando
qualsiasi cosa passi (cellule di Langherans) e fagocitano senza alcuna
specificit. Sono cellule mobili e mediante la circolazione linfatica entrano
nel linfonodo drenante quel distretto. Durante questo processo si
trasformano in cellule dendritiche mature esprimendo una serie di geni
che le permettono di acquistare mobilit, recettori per esporre lantigene
e recettori per fattori chemiotattici. Quindi queste cellule fanno da ponte
tra immunit innata e adattativa.
GRAULOCITI NEUTROFILI: Originano nel midollo osseo. Maturano in pochi
giorni e hanno citoplasma ricco di granuli. Nel midollo sopravvivono per
4-6 giorni dopo la maturazione. Se incontrano qualcosa da fagocitare, la
fagocitano e uccidono in maniera talmente efficace e incontrollata da
uccidere anche se stesse. Se non incontrano niente da fagocitare hanno
vita abbastanza breve: dalle 7 alle 10 ore in circolo e circa 3 giorni nei
tessuti. Circa il 50% dellattivit ematopioietica midollare devoluta alla
produzione di queste cellule: la funzionalit midollare pu essere valutata
contando la popolazione di neutrofili dopo un semplice prelievo.
GRANULOCITI EOSINOFILI: Sono impegnati principalmente nelluccisione
di parassiti
GRANULOCITI BASOFILI: La loro funzione non definita. Contengono
Istamina.
5. Mastociti: Riserva di Istamina nei tessuti
6. Linfociti NK: Fanno parte delle cellule Linfoidi dellimmunit innata

7. Proteine Sieriche: Tra cui il sistema del COMPLEMENTO, PCR, MBL

LINFIAMMAZIONE
(Segni dellinfiammazione: dolore, calore, rossore e gonfiore functio laesa)
Linfiammazione un meccanismo di difesa dellimmunit innata che serve a
richiamare i leucociti dal torrente ematico ad un sito danneggiato (ad esempio: un
patogeno che supera le barriere meccaniche) e che consente a limitare il danno e a
favorire la riparazione del danno.
1. Un patogeno che arriva in un tessuto viene fagocitato da un macrofago
(poich questa cellula presenta una serie di recettori capaci di riconoscere le
molecole non self) e abbiamo un attivazione del macrofago.
2. Il macrofago attivato secerne una serie di sostanze/mediatori
dellinfiammazione. Queste sostanze appartengono a 2 categorie:
Sostanze preformate (es. istamina ->vasodilatazione)
Sostanze sintetizzate al bisogno: Derivati dell acido arachidonico
(Prostaglandine, Leucotrieni e Trombossani), citochine e
chemochine.
3. I derivati dellacido arachidonico e listamina provocano vasodilatazione e un
aumento della permeabilit vascolare che permette la marginazione degli
elementi cellulari del sangue che durante il flusso laminare viaggiano al
centro del vaso non a contatto con le sue pareti. (Diminuzione del flusso
ematico, aumento della pressione idrostatica -> Produzione di essudato).
4. Le citochine infiammatorie invece (IL-1 , IL-6 , TNF-) attivano lendotelio ad
esprimere molecole di adesione. Le chemochine a loro volta richiamano i
leucociti.
5. Lendotelio attivo esprime le SELECTINE (Le principali sono le P-Selectine,
le E-Selectine e le L-Selectine). Le selectine oltre a essere trascritte in
seguito allo stimolo citochinico si trovano gi preformate negli endoteliociti
(nei granuli di Weibel-Palade-> solo P-selectine) ed una parte di queste
vengono espresse immediatamente, mentre unaltra verr prodotta solo
dopo trascrizione genica dopo circa 3 ore.
Inoltre lendotelio attivo esprime anche i membri della superfamiglia
delle Immunoglobuline : I-CAM e V-CAM.
6. I leucociti che devono uscire esprimono costitutivamente le INTEGRINE.
Le pi importanti sono MAC-1 e LFA-1 (Le integrine sono una famiglia di
molecole di adesione costituite da due distinte catene polipeptidiche e ).
Le integrine sui neutrofili si trovano in uno stato di bassa affinit per i loro
ligandi. Quando le chemochine si legano ai loro recettori sui neutrofili, le
integrine passano ad uno stato di alta affinit.
7. Integrine legano -> membri della superfamiglia delle immunoglobuline
Selectine legano -> glicoproteine e glicolipidi contenenti il tetrasaccaride
Sialyl-Lewis x che si trovano sui neutrofili.
8. Inizialmente avviene il rotolamento dei neutrofili sullendotelio grazie
allinterazione tra selectine e syalil-lewis x. Successivamente quando le

integrine passano allo stato di alta affinit avviene ladesione dei leucociti
allendotelio.
9. Successivamente avviene lespressione di altre molecole di adesione, come
PECAM-1 (CD31), sui neutrofili e sulle cellule endoteliali che permettono la
migrazione dei neutrofili attraverso il vaso (DIAPEDESI).

[PATOLOGIA: Se questi meccanismi non funzionano si hanno Deficit di adesione


Leucocitaria (LAD)

LAD-1: Manca la 2 integrina (CD18). Quando manca la catena non viene


espressa nemmeno quella .
LAD-2: Mutazione a carico del gene che codifica per il trasportatore del Fucosio,
necessario per la sintesi del Syalil-Lewis x (tetrasaccaride costituito da
ac.sialico-galattosio-fucosio-Nacetilglucosammina)
LAD-3: Mutazione della proteina Kindlin-3, coinvolta nella trasduzione del
segnale delle integrine (Kindlin-3 una proteina implicata nel riarrangiamento
del citoscheletro)]

GRANULOCITO NEUTROFILO
Esistono 2 meccanismi di uccisione del patogeno tra loro indipendenti:

Ossigeno dipendente (NADPH ossidasi)


Ossigeno indipendente (Granuli azzurrofili)

Nel neutrofilo vi sono 2 tipi di granuli che si fondono alloccorrenza con il fagosoma:
GRANULI AZZURROFILI O PRIMARI: Contengono lisozima, Defensine, MPO,
Proteasi neutre (Catepsina G, elastasi e proteinasi 3), Proteine ad attivit
battericida.
GRANULI SPECIFICI O SECONDARI: Lattoferrina, Lisozima, Proteine di
membrana (Costituenti del complesso NADPH ossidasi)
Lattivit fagocitica dei neutrofili maggiore di quella dei macrofagi e simile ad essa
come modalit.
I neutrofili in superficie esprimono recettori per diversi costituenti di batteri e funghi
che facilitano la fagocitosi : recettore del mannosio, del glicano , del LPS, recettore per
peptidi formilati, recettore scavenger, CR3 e CR4 (Recettori del complemento).
I neutrofili avvolgono con la loro membrana gli elementi da fagocitare, inglobandoli in
una vescicola endosomica (Fagosoma).
Sul fagosoma si assembla un complesso multimolecolare chiamato NADPH ossidasi,
formato da almeno 6 subunit. Due di queste , Gp-22 e Gp-91, sono proteine integrali
della membrana del vacuolo, tutte le altre subunit sono libere allinterno del
citoplasma e si assemblano solo dopo la fagocitosi.
La funzione del NADPH ossidasi quella di produrre ROS (Anione superossido, acqua
ossigenata), composti alogenati del sodio e dello iodio e NOS. Queste specie

chimiche danneggiano le proteine, i lipidi e il DNA uccidendo i patogeni fagocitati.


Durante questo processo il neutrofilo consuma una grande quantit di ossigeno, infatti
si parla di esplosione respiratoria. Per limitare i danni dellesplosione respiratoria si
accompagna la sintesi di enzimi che inattivano queste molecole tra cui la catalasi.
Reazioni che avvengono nel neutrofilo:
ENZIMA
NADPH OSSIDASI
SUPEROSSIDO DISMUTASI
CATALASI

REAZIONE
NADPH + 2 O2 -> NADPH + 2 SUPEROSSIDO +
H+
2 H+ + 2 SUPEROSSIDO -> H2O2 + O2
2 H2O2 -> 2 H2O + O2

N.B.: Il neutrofilo attivato metabolicamente dalle molecole di adesione peparandosi


alla fagocitosi e alluccisione.
Il fagosoma dopo essersi fuso con i granuli, si fonde con i lisosomi a formare il
fagolisosoma. Questo permette la digestione enzimatica del materiale fagocitato. Il
neutrofilo maturo non pu riformare il contenuto dei granuli, cos una volta utilizzati, il
neutrofilo muore per apoptosi e viene fagocitato dai macrofagi.
Se consideriamo landamento del PH allinterno delle vescicole endocitiche nei
neutrofili notiamo inizialmente una leggere e transiente (dellordine di pochi minuti)
alcalinizzazione che probabilmente serve allattivazione del contenuto dei granuli
azzurrofili. Successivamente abbiamo unacidificazione (dovuta ad una pompa
protonica) necessaria per attivare gli enzimi lisosomiali che lavorano a PH acido.
Questa leggera alcalinizzazione iniziale del PH avviene solo nei neutrofili e non negli
altri fagociti.
[PATOLOGIA:
o

MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA: Dovuta a mutazione di Gp-91 X-Linked,


che determina la mancata formazione del NAPH ossidasi e di conseguenza non
si verifica lesplosione respiratoria dopo la fagocitosi. (I batteri e i funghi non
vengono eliminati e sopravvivono allinterno dei neutrofili e dei macrofagi ->
formazione di granulomi)
SINDROME DI CHEDIAK-HIGASHI : Mutazione nel gene LYST (Lysosomial traffiking
regulator protein) che determina la ridotta capacit di fusione tra fagosomi e
lisosomi.]

PEPTIDI ANTIMICROBICI-DEFENSINE
Le defensine sono dei peptidi ad attivit antimicrobica (per evitare che danneggino le
cellule umane sono sintetizzati come precursori inattivi. Questi peptidi sono poi attivati
da proteolisi per rilasciare un peptide anfipatico antimicrobico).
I peptidi ad attivit antimicrobica possono essere cos classificati:

Defensine

Defensine
Catelicidine
Istatine

Le defensine sono peptidi di circa 35-40 aa con 3 ponti disolfuro intracatena. Sono
caratterizzate da regioni idrofobiche e idrofiliche: infatti sono molecole anfipatiche
(nella loro struttura sono presenti alfa-eliche e foglietti-beta). Questo permette alle
defensine di penetrare la membrana di batteri, funghi e virus provvisiti di involucro e
di distruggerli. La struttura delle defensine dal punto di vista evolutivo altamente
conservato e i patogeni non hanno sviluppato resistenze nei loro confronti.
Si dividono in due classi: -defensine e - defensine.

Le -Defensine sono espresse principalmente dai neutrofili (HNP-1/2/3/4) e dalle


cellule di Paneth site alla base delle cripte intestinali (HD-5/6 -> dette anche
criptidine).
Le -Defensine (HBD-1/2/3/4) sono espresse nelle cellule epiteliali, in particolare
in quelle della cute, dellapparato respiratorio e del tratto urogenitale.

Il set di defensine prodotto varia da individuo a individuo. Ci sono almeno 6


defensine e 4 defensine. Il numero di copie di un gene delle defensine
(da 2 a 14 per le e da 2 a 12 per le ) determina la quantit di proteina
prodotta, con il risultato che larsenale di defensine che un neutrofilo
possiede varia da individuo a individuo. I geni delle defensine sono caratterizzati
da polimorfismo, cos ognuno ha un tipo di defensine diverse da un altro individuo. Le
differenze riguardano qualche amminoacido, e non rendono la defensine non
funzionanti ma possono renderle pi o meno efficienti contro un certo patogeno
N.B. Cellule epiteliali in sedi diverse producono defensine diverse; Defensine
diverse hanno specificit diversa; Le defensine possono essere costitutive o
indotte dallinfezione (le sono costitutive e le sono soprattutto indotte).

RECETTORI DELLIMMUNITA INNATA

(PRR- Pattern Recognition

Receptors)
Le cellule dellimmunit innata presentano una serie di recettori grazie ai quali
riescono a discriminare il self dal non self.
Questi recettori riconoscono sia i PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) sia i
DAMP (Danger Associated Molecular Patterns). I PAMP sono strutture molecolari
specifiche dei patogeni, assolutamente necessarie per la loro vita e non presenti nelle
nostre cellule. I DAMP sono proteine self che in condizioni fisiologiche si trovano nel
citoplasma e nel caso in cui vi sia morte patologica della cellula (necrosi) si riversano
allesterno e segnalano un anomalia.
Esistono almeno 6 famiglie di recettori:

TLR: Toll-Like Receptor


NLR: Nod-Like Receptor
RLH: Rig-Like Helicase
Recettori per i carboidrati (es. Mannosio)

Recettori scavenger
Recettori per peptidi formilati

TOLL LIKE RECEPTOR (TLR)


[Come fanno le cellule dellimmunit innata a riconoscere il non self?
Tutto il sistema immune di drosophila funziona con due tipi di recettori:1) Toll; 2) PGRPLC (Peptidoglican receptor protein-LC).
1. Il pathway dei recettori Toll attiva un fattore di trascrizione, detto DIF che
permette la produzione della Drosomicina, un peptide antimicrobico simile alle
nostre defensine> antifungina e contro i G+.
2. Il pathway di PGRP-LC, invece attiva il pathway di IMD (pro di trasduzione) che a
sua volta attiva RELISH (fattore di trascrizione) il quale promuove la produzione
della Diptericina> G- .
I recettori umani TLR, un tipo di PRR (Pattern Recognition Receptor), sono UGUALI nella
struttura e nel pathway trasduzionale attivato, ai Toll di drosophila. Ci che cambia il
nome dei componenti del sistema.

Caratteristiche della famiglia: Costituiscono una famiglia di 10 recettori PRR molto


conservati nella filogenesi. Il genoma umano possiede 11 geni per TLR di cui TLR11
uno pseudogene. Ci permettono di riconoscere tutte le principali classi microbiche,
grazie alla possibilit di legare tanti PAMP diversi.
Questi 10 prodotti genici espressi nelluomo sono:

TRL1: lega lipopeptidi


TRL2: lega peptidoglicano, acido lipotecoico e zimosano
TLR3: lega RNA a doppio filamento
TRL4: lega LPS
TRL5: lega la flagellina
TRL7/8: lega RNA a singolo filamento (virale-> diverso da quello umano
perch non ha il capping)
TRL9: lega le isole di DNA CpG non metilate

Localizzazione: membrana plasmatica, membrana endosomiale delle cellule


dellimmunit innata (TLR 3-7-8-9), e molte cellule epiteliali.
Riconoscimento di DAMP: TLR-2 e TLR-4 riconoscono proteine self rilasciate da cellule
morenti come HSP-70 e HMGB-1, inducendo risposte infiammatorie atte a rimuovere il
self danneggiato e consentire la riparazione. Si parla di Danger model, per indicare il
processo di individuazione dei DAMP, con cui le cellule necrotiche avvisano il sistema
immune che sono morte in modo non fisiologico.
Struttura: Questi recettori hanno un dominio extracellulare a forma di ferro di cavallo
denominato LRR (leuchine rich repeat composto da 19-25 LRR ognuno dei quali
costituito da 24-29 residui ripetuti ricchi di aa.idrofobici e soprattutto LEUCINA) e un

dominio intracellulare contenente un dominio TIR (Simile a quello presente nellIL1R).


I Toll funzionano come dimeri, sia come omodimeri che come eterodimeri. Ogni volta
che si stimola un Toll avviene lattivazione di 2 vie : una infiammatoria che stimola
lattivazione di NFkB e laltra che porta allattivazione di interferoni di tipo I (principali
citochine antivirali del corpo umano).

Pathway di TLR
Leonardi dice che si attivano entrambi i pathway, quello proinfiammatorio e antivirale,
perch trattandosi di recettori dellimmunit innata non sappiamo bene contro cosa
stiamo rispondendo quindi buona cosa cercare di attivare entrambe le risposte
anche se contro un virus non basta linfiammazione e serve anche la produzione di
interferoni di tipo Primo.
Ogni TLR attiva sempre entrambe le vie.
Le vie in questione portano una allattivazione di NF-kB e laltra
allattivazione di IRF-3.
N.B. Nellattivazione del TLR4 , quando lLPS viene rilasciato dalla superficie dei
batteri, viene legato alla superficie dei macrofagi da una proteina detta CD14 (corecettore di TLR4). I dimeri di TLR4 si associano ad una proteina detta MD2 e insieme
formano un complesso con CD14 e LPS.
Via di NF-kb
Il TLR attivato dimerizza, e i domini TIR citosolici vengono riconosciuti da MyD88, una
proteina scaffold priva di attivit enzimatica nota, dotata di due domini. Oltre al
dominio TIR, MyD88 possiede infatti un Death Domain che le permette di interagire
con due chinasi che sono IRAK-1 e IRAK-4. Linterazione con MyD88 da parte del
recettore attivato diretta per tutti i TLR eccettuato TLR-4, il quale richiede una
proteina scaffold ulteriore che TIRAP.
Mutazioni di MyD88, IRAK-4 e TIRAP sono associate a ricorrenti gravi infezioni da
batteri piogeni, manifestantesi soprattutto nellinfanzia.
Le IRAK fosforilano una ubiquitina ligasi detta TRAF-6. Questa fosforilazione induce
lattivit enzimatica di TRAF-6 che si autopoliubiquitila k63. Questa
autopoliubiquitilazione fa a sua volta da trigger per la poliuibiquitilazione, TRAF-6
mediata di NEMO/IKK-y la quale la proteina regolatrice del complesso trimerico IKK
(Formato da NEMO/IKK/IKK). Lubiquitilazione k63 di NEMO causa un
cambiamento di forma nella stessa che porta ad attivazione di IKK, la quale
fosoforila Ik-B.
Ik-B fosforilato riconosciuto da una ubiquitino ligasi k48, che la
poliubiquitila e la manda al proteasoma (quindi viene degradata).
Il processo alla fine determina quindi, la distruzione di Ik e la rimozione dellinibizione
che questo esercita su NF-kB portando al suo passaggio nel nucleo e attivazione
trascrizionale.
N.B= nel complesso IKK c anche IKK che coinvolta nellattivazione del pathway
alternativo di NF-kB, il quale coinvolto nello sviluppo degli organi linfoidi secondari e
nel dare un segnale di sopravvivenza ai linfociti.

Una iperespressione di questa via (anche detta via di IMD), trovata in molti mielomi.
Mutazioni di TLR-4> aumentata suscettibilit a infezioni da G-;
Mutazioni di TLR5> aumento suscettibilit ad infezioni da batteri flagellati, come
Legionella;
Mutazioni di TLR2> aumentano probabilit infezioni da mycobatteri tra cui
soprattutto tubercolosis.
Via di IRF-3
Oltre a produrre citochine i TLR possono anche stimolare la produzione di interferone
di tipo I: Reclutamento di una proteina scaffold contente un dominio TIR (detta TRAM);
TRAM recluta TRIF che a sua volta attiva la Kinasi TBK1 che fosforila il fattore di
trascrizione IRF-3 che , dopo fosforilazione, va nel nucleo e promuove la trascrizione
di interferoni di tipo I.
[Codice dei PRR
Ci vuole lattivazione di pi PRR diversi per innescare in modo significativo
linfiammazione e la risposta antivirale.
Attivare pi PRR diversi permette anche di avere contezza della classe di patogeno con
cui si a che fare per dirigere la risposta innata e adattativa in modo proprio.]

NLR (NOD-LIKE RECEPTOR)


Gli NLR sono dei recettori citoplasmatici. Sono anche essi caratterizzati da LRR (che
la struttura di riconoscimento per la molecola estranea). Inoltre sono caratterizzati da
diversi domini di interazione proteina-proteina (es. NATCH).
Gli NLR sono suddivisi in 2 principali famiglie:

NOD propriamente detti: se presentano un dominio CARD nelluomo 5 geni


NALP: se presentano un dominio detto PYD (Pyrin domain) nelluomo 15
geni

RECETTORI NOD
Quelli meglio caratterizzati sono NOD-1 e NOD-2. Sono recettori citoplasmatici
che legano rispettivamente il muramil-dipeptide e lacido diaminopimelico
(PAMPs).Queste sostanze si legano ai domini LRR di NOD1 e NOD2 e queste
proteine tramite il dominio CARD possono reclutare una kinasi, RIP2 che attiva NFkB.
[PATOLOGIA: La mutazione loss of function di NOD 2 associata alla forma
ereditaria del Morbo di Chron, una malattia infiammatoria dellintestino. Vi sono
due ipotesi per spiegare la fisiopatologia di questa malattia che non si escludono a
vicenda:
1. NOD2 serve per la produzione delle defensine. In assenza di NOD2 non
vengono prodotte le -Defensine dalle cellule di Paneth e quindi la flora
batterica intestinale non viene tenuta sotto controllo. Questo chiaramente
provoca una risposta infiammatoria.

2. NOD2 un regolatore negativo dei Toll-Like Receptor. Quindi attiva


linfiammazione, ma nel contempo fa un cross-talk con i Toll, spegnendoli. In
assenza di NOD2 i Toll sono costitutivamente attivi e questo spiega
leccessiva attivazione di NF-kB e leccessiva produzione di citochine
infiammatorie.]
RECETTORI NALP INFIAMMASOMA
Sono recettori citoplasmatici che presentano un dominio LRR e uno PYD. Quello meglio
caratterizzato NALP3. E molto probabile che siano presenti nel citoplasma in forma
ripiegata e si autoinibiscono. Quando LRR lega un PAMP o un DAMP, la molecola si
apre, dimerizzano tramite il dominio NACHT e tramite il dominio PYD reclutano una
proteina adattatrice , ASC, che interagisce con la caspasi-1 (tramite un dominio
CARD). Caspasi-1 non rientra nellapoptosi, ma taglia la pro-interleuchina 1 e 18 in IL-1
e IL-18. Quindi abbiamo la secrezione di citochine infiammatorie trascrizione
indipendente. Questa struttura prende il nome di Infiammasoma.
Questo un metodo per produrre velocemente citochine infiammatorie intanto che i
macchinari molecolari producano citochine infiammatorie tramite trascrizione.
Cosa attiva linfiammasoma?
1. Prodotti batterici e virali (PAMP e DAMP)
2. Cristalli di acido urico: i cristalli di acido urico si formano dal catabolismo delle
purine. I pazienti iperuremici (gottosi) hanno deposizione di questi cristalli nelle
articolazioni. I cristalli vengono fagocitati, ma non possono essere digeriti dai
lisosomi. I lisosomi si rompono meccanicamente e liberano la Catepsina B, un
enzima lisosomiale, che attiva linfiammasoma tagliando la pro-IL-1/18.
3. ROS-NOS: Queste specie reattive solo altamente diffusibili e interagiscono con
la Tioredoxina, che libera la TNIP (Tioredoxin inibitory protein). Questultima
attiva linfiammasoma
4. Efflussi di potassio dalla cellula: Esiste un recettore P2X7 che lega lATP. Dopo
questo legame il recettore si apre e il K+ esce. Non si sa come questo processo
attivi linfiammasoma.
[PATOLOGIA: Mutazioni di NALP sono associate a : Febbre mediterranea familiare,
sindrome neonatale infiammatoria e sindrome di Muckle-Wells. Queste probabilmente
sono la stessa patologia. Vengono curate con un recettore solubile dellIL-1 che la lega
con alta affinit]

RLH
RIG-1 like RNA helicase receptors, sono PRR citosolici capaci di rispondere a PAMPs
virali, per la precisione a dsRNA.
Sono stati scoperti 3 recettori RLH, anche se il genoma umano codifica per pi di 50
geni di elicasi molti dei quali hanno una funzione ignota.
I recettori RLH hanno un dominio RNA elicasico che gli serve per riconoscere il dsRNA,
ed un altro dominio CARD per interagire con la proteina IPS-1 (MAVS), situata sulla
membrana mitocondriale esterna. IPS-1 a sua volta recluta altre proteine scaffold che

alla fine attivano sia IRF-3 /7 che NF-kB, portando alla produzione delle citochine
infiammatorie e antivirali.
La rimozione di IPS-1 dal mitocondrio rimuove totalmente la sua funzione biologica!
Infatti LHCV ha un meccanismo di virulenza che la proteina NS3, la quale taglia IPS1 rimuovendola da mitocondrio e annullando la risposta antivirale mediata da RIG-1.
I recettori RLH sono espressi in moltissimi tipi cellulari diversi, oltre che dalle cellule
dellimmunit innata.

ALTRI RECETTORI DELLIMMUNITA INNATA


Recettori per carboidrati e scavenger inducono la fagocitosi, mentre i recettori dei
peptidi con N-formyl Met sono GPCR che regolano la chemotassi.

CITOCHINE
Piccoli polipeptidi rilasciati da diversi tipi cellulari in risposta a microrganismi o altri
antigeni. Le citochine hanno una secrezione limitata nel tempo e fortemente
autolimitante (la risposta cellulare alla loro azione negativamente regolata da
meccanismi a feedback). Funzionano con meccanismi autocrini, paracrini ed endocrini.
Legano i loro recettori con affinit molto elevata (questo spiega le quantit basse con
cui sono prodotte).
Le citochine godono di alcune caratteristiche:

Pleiotropismo : una stessa citochina pu avere pi funzioni


Ridondanza: 2 citochine diverse svolgono la stessa funzione
Sinergia: 2 citochine esercitano la stessa funzione su una cellula con effetto
finale potenziato
Antagonismo: 2 citochine posso avere effetti opposti

Recettori delle citochine


I recettori delle citochine vengono classificati in famiglie a seconda delle analogie
strutturali del dominio extracellulare:

Recettori delle citochine di tipo I (Lega: IL-2/4/6/12/15 G-CSF)


Funzionano tramite il sistema
Recettori delle citochine di tipo 2 (Lega: INF //)
JAKSTAT
Recettori di tipo TNF (Lega: TNF /, LT, Fas, CD40)-> Sistema di trasduzione
simile a quello dellIL-1
Recettori dellIL-1 (Lega: IL-1/18)-> Sistema di trasduzione simile a quello dei
TLR: Non utilizza fosforilazione , ma poliubiquitinazioni K63 e K48. Al posto di
TRAF-6 c TRAF-2 e al posto di
IRAK-1/4 presenta la proteina RIP1.
Recettori 7TM accoppiati a proteina G (Lega: CHEMOCHINE)

CITOCHINE INFIAMMATORIE
In seguito al riconoscimento di batteri e altri patogeni attraverso i recettori
dellimmunit innata, i macrofagi vengono stimolati a secernere una serie di citochine
(dopo la traslocazione di N-kB nel nucleo) e altre sostanze che reclutano nellarea
infetta cellule effettrici, principlamente neutrofili.
Le principali citochine prodotte dai macrofagi attivati sono: IL-1, IL-6, TNF, CXCL8 (IL8), IL-12

IL-12 (solo effetti locali) serve ad attivare i linfociti NK e induce la


differenziazione delle cellule T CD4 in Linfociti Th1.
CXCL8 ( una chemochina ha solo effetti locali) un fattore chemiotattico
che recluta i neutrofili, basofili e cellule T nel sito di infezione. Linterazione di
una chemochina con i leucociti bersaglio determina due effetti principali: 1)
altera le propriet adesive delle cellule cos che possano entrare nei tessuti
(integrine alta affinit), 2) guidano il movimento verso il centro dellinfezione.

[CHEMOCHINE (vedi p.50 Parahm): Fanno parte sempre delle citochine. Sono una
classe di proteine strutturalmente omologhe in grado di stimolare la migrazione dei
leucociti, direzionandone la migrazione (composte da 60-140aa).
Hanno varie attivit: reclutamento delle cellule infiammatorie; migrazione di linfociti
attraverso gli organi linfoidi periferici; angiogenesi.
Si conoscono pi di 40 Chemochine diverse divise in 2 sottofamiglie che si
differenziano in base a coppie di residui di cisteina:

C-C: se i residui di cys sono adiacenti (es. CCL3)


C-X-C: se i residui di cys sono separati da un aa qualsiasi (es. CXCL8)

Le chemochine interagiscono con le cellule bersaglio legandosi a specifici recettori di


membrana, che nelluomo appartengono a una famiglia di 16 recettori con 7 domini
Transmembrana che trasducono il segnale utilizzando proteine che legano il GTP]

IL-1 come effetti locali: attiva lendotelio vascolare, attiva il linfociti, distruzione
tissutale locale e aumentata migrazione di cellule effettrici. Come effetti
sistemici: febbre (meccanismo di difesa. Allaumentare della temperatura il
metabolismo batterico e virale sfavorito) e produzione di IL-6.
IL-6 come effetti locali: attivazione dei linfociti e incremento della produzione di
Ab. Come effetti sistemici: febbre e induce gli epatociti a produrre le proteine
della fase acuta (PCR e MBL proteina C reattiva e Lectina legante il mannosio).
TNF- come effetti locali: Attivazione dellendotelio vascolare e incremento
della permeabilit vascolare ( la citochina con maggior effetto sullendotelio).
Come effetti sistemici: febbre, mobilizzazione dei metaboliti, mobilizzazione dei
neutrofili dal midollo in circolo e shock.
[PATOLOGIA: In caso di infezione sistemica, dove i batteri arrivano anche nel
sangue (sepsi o setticemia), il massivo rilascio in circolo di TNF da parte dei
macrofagi del fegato e della milza provoca una vasodilatazione sistemica con
conseguente ipovolemia. Inoltre le cellule endoteliali producono PAF che induce
la coagulazione del sangue e trombizzazione dei vasi (CID coagulazione

intravascolare disseminata) che possono causare infarti multiorgano con


compromissione degli organi vitali e morte].
INTERFERONI DI TIPO I
Quando una cellula umana viene infettata da un virus, risponde producendo citochine
dette Interferoni di tipo I, che hanno come effetti immediati di interferire con la
replicazione virale nelle cellule infettate e di preparare le cellule adiacenti a resistere
ad un potenziale invasione (induzione dello stato antivirale).
Sono la principale citochina antivirale del nostro organismo. Famiglia multigenica.
Esistono diversi tipi di interferone. Sono classificati in:
Interferoni di tipo I: INF- / / / / / (praticamente tutti tranne il )
INF- (INF di tipo II)
FUNZIONAMENTO:
Un cellula riconosce il virus tramite i recettori dellimmunit innata che possiede.
Questo provoca la fosforilazione del fattore di trascrizione IRF3 nel citoplasma che
dimerizza, entra nel nucleo e inizia la trascrizione del gene per lINF di tipo I. Questo
viene secreto e funziona con effetto autocrino e paracrino.
Quando IFN si lega al suo recettore stimola una serie di eventi di trasduzione che
portano allespressione di diversi geni (risposta allINF).
Effetti paracrini su una cellula non infettata sono:
1. Induce attivazione di una kinasi chiamata PKR le cui funzione fosforilare il
fattore di inizio della traduzione EIF2 in modo da bloccare la sintesi proteica.
2. Attivazione dellenzima 2-5 oligoadenilato sintetasi (OAS) che sintetizza
catene di poli-A 2-5 che a loro volta attivano una serie di RNAasi (le pi
importanti sono RNAasi L18 e L19) che degradano gli RNA .
3. Attiva la GTPasi MX che inibisce lespressione dei geni virali e lassemblaggio
dei virioni.
Effetti autocrini dellINF:
4. Queste cellule aumentano lespressione di molecole MHC di classe I.
Quindi il loro effetto si estrinseca in una uccisione pi efficiente delle cellule
infettate dal virus, con meccanismo mediato dai linfociti T citotossici.
Inoltre gli INF di tipo 1 attivano i macrofagi e le cellule dendritiche, aumentano
lespressione di ligandi per i recettori delle cellule NK e la conseguente migliorata
uccisione da parte di queste cellule.

Cellule linfoidi dellimmunit Innata (ILCs)

Sono tutte le cellule linfoidi che non hanno un TCR e quindi fanno parte dellimmunit
innata> da qui innate lymphoid cells.
Sono linfoidi per la morfologia> nucleo grande e scarso citoplasma, e per lorigine
dal CLP.
Esami recenti dimostrano che queste cellule linfoidi possono essere di 3 tipi in base
alle citochine prodotte: Lymphoid Cells di tipo I (sono caratterizzate dal fattore
trascrizionale T-bet e producono INF-), ILCs di tipo II (caratterizzate dal fattore ROR-
e producono IL-5 e IL-10), ILCs di tipo 3 (caratterizzate dal fattore ROR-Yt e producono
IL-17 e 22)
ILCs di tipo I sono le NK, le prime e le pi famose di questa famiglia di cellule
dellimmunit innata.
Nk lymphocytes (ILCs tipo I)
Si distinguono dalle altre ILCs perch producono IFN-Y grazie al fattore trascrizionale Tbet.
Dette anche large granular lymphocyte> presentano molti granuli citosolici
differentemente rispetto ai T e ai B.
FUNZIONE
Le cellule NK presentano quindi 2 tipi di funzioni effettrici: luccisione delle cellule e la
produzione di citochine. In generale, le cellule NK svolgono funzioni nella risposta
immunitaria innata simili a quelle dei linfociti T citotossici nella risposta adattativa.
Riconoscimento aspecifico di cellule irrimediabilmente danneggiate, per stress
genotossico o per infezione virale.
Come riconoscono tali cellule?
Le cellule NK hanno due tipi di recettori detti KIR (killer immunoblobulin-like receptor).
Ogni cellula NK ne esprime diversi, quindi ogni cellula avr il suo repertorio
recettoriale specifico. Vengono indicati con le seguenti sigle:
1. DL, forma allungata, recettori inibitori: riconoscono marcatori superficiali di
salute cellulare> HLA-E + peptidi antigenici derivati dal processamento dei
peptidi leader delle molecole HLA-A, HLA-B, HLA-C. (Quindi i segnali di salute
cellulare sono mediati dalle molecole MHC classe I).
2. DS, forma corta, recettori attivatori: per marcatori di stress cellulare dovuto a
trasformazione tumorale o a infezioni virali> tutte le cellule stressate li hanno.
Esistono anche dei recettori delle cellule NK di tipo lectinico (attivatori e inibitori) ,oltre
a quelli di tipo immunoglobulinico, simili alla lectina legante il mannosio, che possono
legare sia ligandi proteici che carboidratici. Il pi importante recettore attivatore di
tipo lectinico NKG2D.
Dallequilibrio tra i due segnali che riceve, la cellula NK decider se indurre o meno
apoptosi nella cellula bersaglio.

Se i danni sono reversibili e la cellula pu ripararsi sar mantenuta, al contrario verr


distrutta, senza indurre infiammazione nel tessuto.
UCCISIONE DA PARTE DELLE CELLULE NK
Quando le cellule NK decidono di uccidere il loro bersaglio, dopo aver valutato e
integrato i segnali dai loro recettori, utilizzano un pathway simile alle cellule T
citotossiche: liberano intorno alla cellula estranea o modificata le perforine e
i granzimi. Le prime formano dei pori nella membrana plasmatica e i secondi, entrando
attraverso questi pori, inducono la cascata caspasica e quindi la morte della cellula
per apoptosi.
Contemporaneamente secernono citochine pro-infiammatorie (come INF ).
Un altro modo con il quale NK uccide sfruttare la capacit degli anticorpi IgG di
legarsi sul bersaglio da neutralizzare. La cellula NK possiede dei recettori per la
porzione FC di questi anticorpi. Questo tipo di morte cellulare detto ADCC
(citotossicit cellulo-mediata anticorpo dipendente).
La stimolazioni delle cellule NK con INF/ favorisce lo sviluppo delle funzioni killer di
queste cellule. La stimolazione con IL-12 favorisce la produzione di citochine. La
principale citochina rilasciata INF, la cui funzione principale attivare i macrofagi
(che a loro volta producendo IL-12 stabiliscono quindi un feed-back positivo che
aumenta lattivazione di entrambi i tipi cellulari nei tessuti infettati).
Con larrivo delle cellule T effettrici le funzioni delle cellule NK vengono disattivate
dallIL-10, una citochina inibitoria prodotta dai linfociti T citotossici. A questo punto
queste ultime diventano i principali produttori di INF e di citotossicit cellulo-mediata,
sostituendosi alle cellule NK.
SVILUPPO DELLE ILCs
La formazione delle ILCs associata allespressione di un inibitore trascrizionale che si
chiama Id2.
La sua espressione indotta dalla citochina IL-15, fondamentale per lo sviluppo
dei NK e successivamente anche per la loro attivazione nei tessuti infiammati/infettati.
Una volta espresso Id2 in un precursore linfoide, questo abbandona il cammino
differenziativo T o B e diventa NK o altra ILCs. Id2 reprime lespressione dei geni per il
differenziamento T o B, quindi inibisce lespressione di NOTCH-1 e PAX-5.
Dove si formano le NK?
Timo, midollo osseo e fegato, da un progenitore comune delle ILCs derivato dal
progenitore comune linfoide. Numerose evidenze sperimentai segnalano questo.
Fattori trascrizionali e molecole segnalatrici importanti per lo sviluppo NK:
T-bet importante per produrre IFN-y; mentre l IL-15 agisce sul suo recettore sul
precursore PCL e induce lespressione di Id2. Lacquisizione dell IL-15-R
fondamentale per lespressione del repressore Id2 e quindi per il differenziamento NK.

Mentre maturano i Linfociti NK acquisiscono la capacit di esprimere i recettori di


membrana di attivazione (NKG2D) e di inibizione (CD94)> analogamente ai linfociti
T e B che riarrangiano e producono la propria unit cognitiva.
I recettori inibitori e attivatori sono codificati da geni del DNA germline> non
abbiamo rirrangiamento e quindi non c bisogno della selezione clonale. Tuttavia
esiste una eterogeneit clonale nella popolazione di linfociti NK, dovuta al fatto che nel
DNA sono codificati pi recettori inibitori e attivatori diversi che possono essere
espressi in combinazioni diverse dai singoli cloni NK.
Parallelamente aumenta la capacit di produrre IFN-y grazie a T-Bet.
Anergia dei NK
Se un clone NK in via di sviluppo nel Timo, B.M. o fegato, produce un set di recettori
inibitori incapaci di riconoscere uno dei peptidi associati ai vari HLA classici e
presentati su HLA-E allora non avr un segnale di attivazione necessario per rendere
quel clone responsivo al 100%. (Se non riconosce il complesso peptide/MHC classe I).
Si dice che diventa anergico , perch potrebbe valutare solo lo stato di stress di una
cellula target e non lo stato di salute> potrebbe uccidere in modo improprio. Allora si
preferisce rendere questi cloni difficilmente attivabili (ipo-responsivit).
Se invece riceve questo segnale allora va in periferia come cellula responsiva al 100%.
Un clone NK iporesponsivo, come se avesse una soglia di attivazione pi elevata
rispetto ad uno normo-responsivo. Questo infatti pu vedere solo le molecole da
stress, perch ha recettori per HLA-E incapaci di riconoscere i polimorfismi self su A-B
e C. Se incontra una cellula che esprime tantissime molecole da stress, ricever un
segnale sufficiente ad indurne lattivazione. Questo avviene spesso nei tessuti
infiammati.

COMPLEMENTO
Il complemento uno dei componenti dellimmunit innata. costituito da un sistema
di proteine plasmatiche, prodotte dal fegato e presenti nel sangue, nella linfa e nei
liquidi extracellulari.
Molti componenti del complemento sono delle serina-proteasi che si trovano in forma
inattiva (zimogeni). Linfezione scatena lattivazione del complemento e una cascata di
attivazione di questi componenti.
Sono note 3 vie di attivazione del complemento, che in sequenza temporale di
attivazione sono: via alternativa, via lectinica e via classica.
Ogni volta che il complemento viene attivato, si ottiene sempre il taglio proteolitico di
C3 in C3a (frammento piccolo) e C3B (frammento grande) , che il componente
principale. Una caratteristica di C3 la presenza di un legame tioestereo ad alta
energia che stabilizzato allinterno di una tasca idrofobica. Quando C3 viene tagliato
nei suoi 2 componenti, il legame tioestere esposto allattacco nucleofilo da parte
delle molecole di acqua e dei gruppi amminici e idrossilici delle proteine e dei

polisaccaridi presenti sulla superficie del patogeno. In questo secondo caso si ha la


fissazione del complemento sulla superficie del patogeno (opsonizzazione), rendendolo
pi suscettibile alla fagocitosi e alluccisione. Inoltre lattivazione del complemento
permette la formazione del MAC (complesso di attacco alla membrana) che provoca
lisi del patogeno e il reclutamento di cellule infiammatorie (anafilotossine).
VIA ALTERNATIVA
1. In prossimit della superficie del patogeno, si crea un microambiente favorevole
allidrolisi spontanea di C3 ( a livello del legame tioestereo) in iC3 solubile
(perch questo legame viene attaccato da una molecola di acqua)
2. iC3 lega il FATTORE B che a sua volta viene idrolizzato dal FATTORE D in Ba e Bb.
Bb resta legato a iC3 per formare iC3Bb (C3 convertasi solubile)
3. La C3 convertasi solubile scinde altro C3 in C3a e C3b, con lesposizione del
legame tioestereo, che reagisce con i gruppi NH2 e OH sulla superficie
batterica, legandosi covalentemente al patogeno.
4. C3b sulla superficie batterica pu legare il FATTORE B, scisso successivamente
dal FATTORE D a dare C3bBb (C3 convertasi alternativa).
5. Questultima scinde altro C3 in C3b legato al patogeno, con formazione di altra
C3bBb (feedback-positivo)
6. Il batterio viene completamente ricoperto di C3b.

PROTEINE REGOLATRICI DEL COMPLEMENTO


Esistono una serie di proteine regolatrici del complemento che stabilizzano o
degradano C3b sulla superficie cellulare. Vengono classificate in 2 classi:
1. Proteine plasmatiche che interagiscono su C3b legato a cellule umane o
batteriche:
PROPERDINA (FATTORE P): si lega a C3bBb prevenendo la sua
degradazione a opera di proteasi e aumentando quindi la velocit e
lentit di attivazione del complemento.
FATTORE H: proteina plasmatica che si lega a C3b e catalizza un suo
ulteriore taglio ad opera del FATTORE I per formare iC3b legato al
patogeno. iC3b non pu formare la convertasi alternativa, ma pu legarsi
ai recettori del complemento CR3 e CR4 facilitando comunque la
fagocitosi. [*Il recettore di membrana CR1 , che si trova sui fagociti, ha un
effetto simile a quello del fattore H, prevenendo lopsonizzazione di
queste cellule]
2. Proteine di membrana sulla superficie di cellule umane(prevengono la fissazione
del complemento)
DAF (FATTORE CHE ACCELERA LA DEGRADAZIONE o CD55): si lega alla c3
convertasi alternativa, provocando la dissociazione di Bb e inattivazione
di C3b.
MCP (PROTEINA COFATTORE DI MEMBRANA): si lega alla C3 convertasi
alternativa ee provoca una dissociazione di Bb. Dopo permette il taglio di
C3b da parte del FATTORE I a formare iC3b.

Molte delle proteine che regolano il complemento sono costituite da moduli simili detti
moduli delle proteine di controllo del complemento (CCP). Ogni modulo formato da
60 aa che si ripiegano in una struttura compatta stabilizzata da 2 ponti S-S.

RECETTORI DEL COMPLEMENTO


Quando un patogeno invade un tessuto, le prime cellule effettrici del sistema
immunitario sono i macrofagi residenti.
Il processo di fagocitosi reso pi efficiente da recettori presenti sulla membrana dei
macrofagi che legano il complemento e facilitano la fagocitosi del patogeno
opsonizzato. Tra questi recettori del complemento abbiamo:

CR1: che lega C3b sulla superficie del patogeno e *serve a proteggere la
superficie delle cellule sui quali viene espresso.
CR3 e CR4: si legano ai frammenti iC3b, C3b e LPS

COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MEMBRANA (MAC)


Oltre alla fagocitosi i componenti terminali del complemento formano il MAC: una
struttura molecolare che permette la formazione di pori nella membrana dei patogeni
batterici e delle cellule eucariote, provocandone la morte per lisi.
1. C3b si lega a C3b convertasi alternativa per formare C3bBb (C5 convertasi
alternativa)
2. Questultima taglia C5 in C5a (frammento piccolo) e C5b (frammento grande)
3. C5b inizia la formazione del MAC
4. C6 si lega a C5b, lo stabilizza e permette il legame di C7
5. C5b67 espone una regione idrofobica che permette linserimento nella
membrana cellulare
6. C8 si lega a C5b67 ed espone una regione idrofobica che si inserisce nella
membrana
7. C8 stimola la polimerizzazione di C9 che forma un canale nella membrana del
patogeno che distrugge lintegrit della cellula, provocandone la morte.
Anche lattivit dei fattori terminali del complemento controllata da: 1) proteine
solubili (proteina s, clusterina, Fattore J) che prevengono lassociazione di C5b con C6
e C7 e 2) proteine associate alla membrana (HRF,;CD59 detta protectina o MIR) che
prevengono il reclutamento di C9 da parte di C5b678.
[PATOLOGIA: DAF, HRF e CD59 sono legate alla membrana da code di
glicosilfosfatidilinositolo. Lalterata sintesi di questa coda provoca la comune
emoglobinuria parossistica nottura, una malattia caratterizzata da lisi ,mediata
dal complemento, delle emazie. In questa malattia solo le cellule ematopoietiche sono
deficitarie di questo gene (PIG-A sul cromosoma X). Le cellule nucleate derivate dal
precursore in cui avvenuta questa mutazione come monociti e granulociti,

reagiscono iperattivandosi. In quelle che non presentano il nucleo, come gli eritrociti
non c nessun meccanismo di difesa e quindi vengono attaccate e distrutte. ]

LA VIA LECTINICA E CLASSICA SONO INDOTTE DALLE PROTEINE DELLA


FASE ACUTA.
Queste 2 vie sono pi lente di quella alternativa, poich c bisogno che a livello
epatico IL-6 (soprattutto), IL-1 e TNF stimolino la produzione delle proteine di fase
acuta:

MBL (LECTINA LEGANTE IL MANNOSIO): una lectina calcio-dipendente che


si lega ai carboidrati contenenti mannosio presenti sui patogeni. La struttura di
MBL assomiglia ad un mazzo di fiori con 5 o 6 fiori. Ogni stelo costituito da
una tripla elica, ognuna delle quali pu rappresentare un sito di legame (totale
di 15 o 18 legami). MBL circola nel plasma in complesso con 2 coppie di
zimogeni di serin- proteasi (MASP 1 e 2). MBL un membro della famiglia delle
collectine perch combinano caratteristiche del collagene e delle lectine. (Le
proteine surfactanti del polmone A e D appartengono anchesse a questa
famiglia).
PCR (PROTEINA C REATTIVA): un membro della famiglia delle pentrassine,
cos dette perch contengono 5 subunit identiche che formano un pentamenro.
La CRP si lega alla fosfocolina (componente dei LPS batterici e funginei). La
fosfocolina presente anche nelle cellule umane, ma sul versante interno del
bilayer fosfolipidico. Questa proteina responsabile dellattivazione della via
classica.

Durante il picco della risposta della fase acuta, 2 giorni dopo il suo inizio circa, la
concentrazione plasmatica di CRP e MBL pu aumentare anche di 1000 volte.
VIA LECTINICA
1. Quando MBL si lega al mannosio sulla superficie di un patogeno una molecola di
MASP-2 diventa attiva e taglia prima s stessa e poi la seconda molecola di
MASP-2.
2. I substrati dellattivit di MASP-2 sono C4 e C2.
3. C4 si divide in C4a (piccolo) e C4b (grande si lega al patogeno) e C2 viene
scisso in C2a (grande ed enzimaticamente attivo per ragioni storiche questo
fattore diverso dagli altri) e C2b (piccolo e inattivo)
4. Il complesso formato da C4b2a detta C3 convertasi classica e converte C3 in
C3a e C3b
5. La via lectinica e la via alternativa convergono
VIA CLASSICA
Oltre che da PCR pu essere anche attivata da IgM e IgG3 legate alla membrana del
patogeno)
Una volta che la PCR si lega al batterio, pu interagire con C1, il primo componente
della via classica.

Struttura di C1: simile a MBL. Struttura a mazzo di 6 fiori, formata da 18 polipeptidi


C1q (che formano gli steli) , da 2 molecole di C1r e 2 C1s (che sono delle serin-proteasi
inattive).
1. La PCR si lega allo stelo di C1q e permette a C1r di tagliare s stessa, laltra C1r
ed entrambe le C1s
2. C1s tagliata, diventa una proteasi attiva e taglia C4 (formando C4b che si lega
al patogeno e C4a)
3. C1s taglia anche C2 portando quindi alla formazione di C4b2a (C3 convertasi
classica)
4. Convergenza della via classica->lectinica->alternativa
ANAFILOTOSSINE
I frammenti pi piccoli del complemento svolgono un importante ruolo fisiologico:
innescano una risposta infiammatoria nel sito di attivazione del complemento,
mediante il legame con specifici recettori presenti su diversi tipi cellulari. In alcune
circostanze C3a e C5a possono indurre shock anafilattico, che rappresenta una
risposta infiammatoria acuta sistemica e per questo motivo vengono dette
Anafilotossine.
C5a pi stabile e potente di C3a.
Le cellule che esprimono recettori per le anafilotossine sono: fagociti, cellule
endoteliali e mastociti.
Effetti delle anafilotossine: contrazione delle fibrocellule muscolari liscie, rilascio dei
granuli dei mastociti e dei basofili con conseguente liberazione di istamina e altre
amine vasoattive -> aumento della permeabilit vascolare, aumento del flusso
ematico e permeabilit vascolare. Inoltre C5a agisce direttamente sui neutrofili e sui
monociti, incrementando la loro adesione alle cellule endoteliali e agendo come fattore
chemiotattico. C5a incrementa anche la capacit fagocitaria di queste cellule,
aumentando lespressione sulla superficie di CR1 e CR3.