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COMUNICAZIONE CELLULARE (cap.

15 Alberts)

E mediata da molecole di segnalazione extracellulare, nella maggioranza dei casi.


Possono agire su lunghe distanze, o entro zone limitrofe. IL ricevimento i segnali dipende da
proteine recettoriali situate sulla membrana della cellula ricevente. Il legame attiva il recettore
che a sua volta attiva vie di segnalazione intracellulari, cio catene di interazioni molecolari
che elaborano il segnale distribuendolo a target apropriati, ovvero proteine effettrici a valle.
Le comunicazione permettte alle cellule di collaborare, coordinarsi, subordinare i propri
interessi individuali a quelli dellorganismo.

PRINCIPI GENERALI
Studi su lieviti e gruppi di organismi unicell. hanno fornito i primi indizi sulla comunicazione.
Esempio del quorum sensing nei batteri e fattore di accoppiamento peptidico nei lieviti.
Regolazione reciproca in base a necessit comuni. Entrambi hanno interesse ad accoppiarsi
se una lo segnala allaltra.

La cellula bersaglio risponde al segnale per mezzo di un recettore cio proteine


transmembrana che vengono legate dalle molecole(ligando) in maniera specifica. Queste
molecole sono presenti a basse concentrazioni (< 10^-8 M), ma il recettore le lega ad alta
affinit (Ka > 10^8 litri/mole)

Segnalazione su brevi o lunghe distanze:


La segnalazione dipendente da contatto, implicata durante lo sviluppo e nelle risposte
immunitarie
Segnalazione paracrina, cio molecole rilasciate nelle vicinanze ad impatto locale.
(autocrina anche)
Le proteine antagoniste giocano un ruolo importante nel limitare il raggio dazione della
molecola segnalatrice la cui effettivit condizionata dalla capacit delle antagoniste di
legarsi a loro o allo stesso recettore.
Segnalazione a lungo raggio: sinaptica o endocrina . Quella sinaptica pi precisa e veloce.
Quella endocrina fa uso di ormoni diluiti nel sangue a concentrazioni basse mentre i
neurotrasmettitori raggiungono concentrazioni locali molto alte (ma devono essere ricaptati
con prontezza) es acetilcolina (5 x 10^-4 M).
-
La rapidit di una risposta dipende anche dalla natura della risposta non solo dal meccanismo.
Cambiamenti di espressione genica impiegano pi tempo rispetto ad un semplice
cambiamento allosterico di conformazione.
-
giunzioni gap: la forma pi stretta di comunicazione, per uniformare le condizione tra
cellule,come redistribuire Ca+ o AMPc (esempio fegato ed abbass. livello glucosio)
--
Ciascuna cellula programmata per rispondere a combinazioni di molecole segnali.
Il che necessit integrazione. Sopravvivenza, crescita, differenziamento, morte cellulare, sono
scelte che la cellula intraprende sotto leffetto di segnali multipli che processa.

Cellule diverse possono rispondere in maniera diversa allo stessa molecola:


la parola segnale gi sottointende un attribuzione di un significato/messaggio preciso. La
parola molecola pi neutra. Es Acetilcolina. (contrazione,rilassamento, secrezione).
Recettori diversi? Vie di segnalazione diverse ma stessi recettori? anche. Una molecola non ha
di solito una valenza intrinseca ma gli effetti dipendono dallo stato predeterminato delle
cellula ricevente che dipende dalla sua storia di sviluppo.

Il destino di alcune cellule dipende dalla loro posizione allinterno di gradienti di


morfogeni : la qualit di una risposta pu anche dipendere dalla concentrazione di un
segnale. I morfogeni, durante lo sviluppo, diffonde da una sorgente centralizzata. La cellula a
contatto con la max concentraz di morfogeno ha un numero di recettori attivati pi grande.

La velocit di turnover di una molecola determina la prontezza della risposta allarrivo di


un segnale :
segnali temporanei possono produrre effetti duraturi (specialmente durante lo sviluppo) ma
di solito la risposta scema quando un segnale cessa. Leffetto transitorio perch le
concentrazioni di molecole intra. sono instabili, cio hanno un emivita breve.
La velocit con cui una cellula risponde alla rimozione del segnale (cio torna a riposo)
dipende dalla velocit del turnover mentre la velocit con cui una cellula risponde al
successivo segnale dipende dal turnover anchessa.
Molte di queste risposte dipendono dalla conversione di molecole da attive a inattive e
viceversa piuttosto che dalla loro degradazione..

Recettori intracellulari
Ossido di azoto (NO) o ormoni steroidei ha possono attraversare la membrana per diffusione
essendo liposolubili e piccole.
Nei mammiferi lNO predisposto a rilassare la muscolatura liscia delle pareti dei vasi. Effetto
che spiega lefficacia della nitroglicerina impiegata per decenni per trattare langina, la quale
viene convertita in NO.
Anche lNO gassoso trova impiego, nellambito della segnalazione. La NO sintasi (NOS)
produce NO (g) per deaminazione dellarginina. IL bersaglio elettivo di NO nelle cellule
bersaglio e la guanilico ciclasi che viene stimolata a produrre GMPciclico. In questo caso si
dice che la guanilico cicl. agisce da recettore per NO. Il Viagara per esempio inibiscono la
fosfodiesterasi associata al processo allargando cos lemivita di GMPc nel citosol. Ricordiamo
che lNO rilasciata dai nervi autonomi del pene e provoca la dilatazione locale dei vasi
sanguigni coinvolti nellerezione.
I recettori nuceari sono proteine che regolano geni modulate da ligandi. Poche molecole
pesentano il profilo adatto a penetrare direttamente attraverso il doppio strato: piccole
molecole segnale idrofobiche. Rispondono a questi requisiti gli ormoni steroidei, o tiroidei,
retinoidi e vit.D
Cenni sulla superfamiglia dei recettori nucleari: alcuni sono ancora orfani,ovvero il rispettivo
ligano non ancora stato identificato e molti di questi sono stati riconosciuti solo
sequenziando il DNA.
Ormoni Steroidi: tutti prodotti a partire da un precursore comune,il colesterolo. Degni di nota
sono il Cortisolo,vitamina D,ormoni steroid sessuali. Molecole insolubili nel sangue che
vengono trasportate attraverso molecole trasportatrici per ovviare a quel limite.
I recettori nucleari sono proteine con molteplici domini viste le necessit di interagire sia con
il ligando che con il DNA.

Le 3 classi pi grandi di recettori di superficie: recettori collegati a canali ionici,


recettori collegati a proteine G e a recettori collegati a enzimi.

Agiscono da trasduttori del segnale convertendo un evento di attacco in una serie di eventi
intracellulari,in questo modo il segnale penetra allinterno sebbene non fisicamente.
I recettori attivati trasmettono segnali tramite piccole molecole di segnalazione intracellulari.
Ne risulta una catena di eventi che altera ala fine lo status di proteine effettrici deputate a
produrre cambiamenti generali nel comportamento della cellula. Questi mediatori sono
anche definiti secondi messaggeri. Sono generati in grandi quantit e diffondono nel citosol.
AMPciclio e Ca+2 sono i messaggeri secondari pi adoperati e diffusi. Il diaciglicerolo
diffonde invece solo sul piano della membrana.
Le GRANDI molecole di segnalazione intracellulare invece sono vere e proprio proteine si
segnalazione che trasmettono il segnale allinterno sia generando piccoli mediatori che
attivando direttamente la proteina a valle. Tutti questi elementi combinati formano una rete
di segnalazione.

Elaborazione del segnale


Il segnale non viene alterato qualitativamente ma lungo il percorso pu subire un processing
che ne altera la magnitudine o altre caratteristiche senza modificarne la natura originale.
1)un segnale pu essere trasmesso alla proteina successiva. Trattamento basilare del segnale
2)una proteina pu agire da impalcatura per ottimizzare linterazione tra due proteine.
3)pu trasdurre il segnale in forma diversa
4)amplificare il segnale producendo un gran numero di mediatori oppure attivando numerosi
effettori tale da espandere gli effetti o prolungarli nonostante il sengale iniziale sia debole.
5)un proteina pu integrare sengali provenienti da fonti separate. I rivelatori di coincidenza
richiedono input da pi vie di segnalazione per essere attivati.
6)pu diffondere il segnale da una via a unaltra,creando diramazioni. Vedremo poi gli
stratagemmi usati per ottimizzare questo processo o limitarlo
7)ancorare pi proteine
8)modulare lattivit di unaltra proteina,ovvero regolare la forza del segnale.

Molte proteine agiscono da INTERRUTTORI MOLECOLARI attivati mediante fosforilazione


o legame a GTP.
Molecole che scattano da uno stato inattivo ad attivo quando ricevono un segnale. Un secondo
processo le spegne facendole tornare alla conformazione originaria. Notiamo subito che il
passaggio tra uno status allaltro implica un cambiamento di conformazione.
Due classi: proteine attivate/inattivate da fosforilazione il cui status temporaneo
determinato dallattivit di chinasi e fosforilasi che aggiungono e rimuovono gruppi fosfato.
Alcune proteine controllate da fosforilazione sono esse stesse chinasi, si viene cos a creare
una cascata di fosforilazione. Due tipi di chinasi operano come prot.di segn. Intracell.
Serina/treonina chinasi e tirosina chinasi. Il loro nome ci rivela dettagli importanti e utili sulla
natura delle loro operazioni.
Laltra classe formata da proteine che legano GTP. Il legame con GTP le fa scattare a uno
stato attivo, il GDP determina uno stato inattivo. Una volta attivate hanno unattivit GTPasica
intrinseca qundi si spengono da sole idrolizzando il loro GTP. Proteine regolatrici
controllano/regolano la loro attivit favorendo di volta in volta un legame o un altro. Le GAP
(proteine che attivano la gtpasi) spingono la proteina nello stato inattivo mentre i GEF (fattori
di scambio del nucleotide guanilico) promuovono il rilascio di GDP in cambio di GTP nei
confronti delle GTPasi monomeirche mentre,come vedremo,i GPCR attivano le Gtrimeriche
con le stesse modalit
Non tutte per le proteine agiscono come interruttori, o come rivelatori di coincidenza,
alcune,come vedremo rispondono anche aumentando gradualmente la loro attivit oppure
semplicemente abilitandosi.
Ruolo dei complessi di segnalazione intracellulari.

Le proteine impalcatura vengono adoperate per garantire specificit alla segnalazione e anche
per ottimizzare velocit della risposta. Lalta concentrazione mantenuta dalle proteine
impalcatura permette alla segnalazione di essere efficiente rendendo inoltre la segnalazione
selettiva, evitando indesiderabili interferenze con altre vie. La natura diffusibile dei segnali
espone la cellula a questo tipo di inconvenienti.
TRE tipi di complessi di segnalazione, modelli standard di riferimento.

A) Complesso di segnalazione preformato su unimpalcatura


B) Assemblaggio di un complesso di segnalazio dopo attivazione del recettore.
C)assemblaggio di un complesso di segnalazione su siti di attracco formati da fosfoinositidi.

Domini di legame modulari


Prossimit indotta: un segnale induce lassemblaggio di un complesso
I domini di interazione permettono lassmeblaggio legandosi a particolari motivi strutturali
della proteina a fronte. Durante levoluzione questo stratagemma ha offerto numerosi
vantaggi,tra cui quello di collegare una proteina ad altre vie di segnalazione. Esistono
esperimenti e metodi che deliberatamente fondono domini aggiuntivi con proteine senza
modificarne la funzione o il ripiegamento. Tipologie comuni: SH2 e PTB che si legano a
tirosine fosforilate. SH2 a sequenze ricche di prolina e PH che si legano a gruppi di testa
carichi di fosfoinositidi. Altri ancora fungono solo da adattatori formati esclusivamente da
domini modulari.
Es. di complesso formato tramite domini di legame modulari. Recettore Insulina si lega a IRS1
formando un complesso. IRS1 funge da sito di attracco per ulteriori proteine.

RISPOSTA GRADUALE e RISPOSTA di Tipo INTERRUTTORE


Le cellule possono usare molteplici meccanismi per rispondere bruscamente ad una
concentrazione in graduale aumento di un segnale extracell.
Sia che la risposta sia graduale che tutto o nulla (quando la concentraz del segnale aumenta
oltre una certa soglia) in entrambi i casi coinvolto un meccanismo di feedback positivo.
Es Esperimento uova di rana e progesterone. Nelambito di una popolazione di cellule si
rileva una risposta graduale ma che pu essere attribuita a risposte tutto o nulla uniche per
ogni cellula (la soglia pu essere variare da cell a cell). Allaumentare del progesterone
aumenta lattivazione della MAP chinasi, due ipotesi: 1)per singola cell gradualmente
2)laumento di MAP riflette laumento di cell che rispondono al crescente progesterone.
Si visto che,individualmente le cell avevano o grandi o basse quantit,non inermedie, di MAP
indicando che leffetto dell aumento di MAP nella popolazione era dovuto alla progressiva
attivaz delle singole cellule.

Per ottenere un effetto graduale della risposta la cell adopera strategie varie. Es. Una
molecola come PKA ha bisogno di legare simultaneamente 4 molecole di AMPc per essere
attivat oppure quando una molecola richiede la fosforilazione multipla.
Stiamo parlando di meccanismo cooperativo.

Leffetto di risposta netta (risposte ripide ma sempre proporzionali al segnale) si pu anche


ottenere quando un molecola di se.intrac attiva un enzima e ne inibisce un altro che catalizza
la reaz opposta. ES Adrenalina che induce la demoliz del glicogeno che inibisce anche la
sintesi.
Ma per ottenere una vera e propria risposta tutto o nulla c bisogno di circuiti a feedback
positivo., nel quale un segnale in uscita da un processo regola il processo stesso. Nel positivo,
il segnale stimola la sua stezza produzione. Nel negativo la inibisce.

Se il feedback solo di forza moderata la curva di risposta verr resa pi ripida, se invece il
feedback sufficientemente forte pu produrre un risultato qualitativamente differente, un
ripido aumento della quantit di prodotto quando il segnale aumenta oltre un valore soglia,
che porta a un nuovo livello costante (basale) che nettamente diverso da quello ottenuto
quando il segnale era solo leggermente pi debole

Unan volta che questo sistema di risposta passato a un livello di attivaz pi alto,questa
condizione si autosostiene e pu persistere anche dopo che lintensit del segnale torna sotto
il suo valore critico. In questi casi si dice che il sistema instabile cio uno stimolo
transitorio pu farlo passare da uno stato acceso o spento

Importanti nellambito dello sviluppo sono le risposte a feedback positivo che servono per
prendere decisioni nette e definitive., cio cambiamenti a lungo termine, non reversibili, come
le differenziazioni cell. Si realizza cos un fenomeno di memoria cellulare.

Un circuito a feedback negativo contrasta leffetto di uno stimolo, quindi abbrevia, limita il
livello della risposta, rendendo il sistema meno sensibile alle perturbazioni. Come in quello
positivo per, quando il feedback negativo opera con pi potenza si possono ottenere risposte
qualitativamente differenti. Un feedback ritardato produce risposte che oscillano che possono
perdurare anche dopo lo stimolo. Se il feedback negativo agisce con breve ritardo il sistema si
comporta come un rivelatore di cambiamento. Il sistema fornisce unintensa risposta allo
stimolo ma la risposta si esaurisce rapidamente anche se lo stimolo persiste, e se lo stimolo
aumenta improvvisamente, il sistema risponde di nuovo e la risposta si esaurisce rapid. Il
cosiddetto fenomeno delladattamento

Le cellule possono regolare la loro sensibilit ad un segnale

Una esposizione prolungata a quello stimolo fa diminuire la risposta cell a quel livello di
esposizione. Ladattamento permette alle cellule di rispondere a variazioni della concentraz di
un segnale extracell piuttosto che alla concentra assoluta. Alla base c un meccnismo a
feedback negat che opera con breve ritardo. A causa del ritardo unimprovvis variaz capace
di stimolare la cell per un breve periodo prima che il feedback abbia tempo di entrare in
azione.
Questa desensibilizzazione realizzata in vari modi. La strategia pi comune quella di
inattivare il recettore. Quella pi efficace consiste nellindurre lendocitosi del recettore che
viene sequestrato in un lisosoma (down regolazione) e distrutto oppure inattivat sulla
superficie cell. tramite fosforilazioni o metilazioni.

Segnalazione tramite RECETTORI DI SUPERFICIE COLLEGATI A PROTEINE G (GPCR)

-La famiglia pi grande di recettori di superficie. I sensi, come la vista,olfatto e gusto


dipendono da loro. Ben 9 GPCR ad esempio sono attivati da adrenalina,5 da acetilcolina, 14 da
serotonina. Nelluomo ci sono 700 GPCR diversi.
Tutti i GPCR hanno una struttura simile. Una lunga catena polipeptidica che passa per 7 volte
attraverso il doppio strato lipidico. Comune anche lorientamento.
Met dei farmaci conosciuti agisce tramite GPCR. Alcuni membri si trovano in organismi
unicellulari.

Proteine G trimeriche (dette proteine G) trasmettono segnali derivanti da GPCR


Composte da 3 subunit, alfa,beta,gamma. Accoppiano funzionalmente recettore e un enzima
o un canale ionico.
Legate alla faccia citoplasmatica, vengono attivate dal recettore. Nello stato non attivato la
subunit alfa lega GDP. Il GPCR attivato agisce da GEF e induce la subunit a rilasciare GDP e a
legare GTP. S produce un cambiamento conformazionale che la attiva esponendo facce tra le
subunit che permettono linterazione con target. Quindi il ruolo di queste proteine G quello
di attivare enzimi e canali per conto, per delega del recettore. La subunit alfa ha propriet
GTPasiche, cio idrolizza GTP riportando la prot. G al suo stato inattivo.

Alcune proteine G regolano la produzione di AMP ciclico


LA concentrazione di partenza normale di AMP ciclico nel citosol si aggira attorno a 10 -7 M.
Questa concentrazione bassa strumentale ad ottenere un cambiamento, una variazione
drastica e ampia una volta che giunge il segnale che pu farla aumentare anche di venti volte.
LAdenilico ciclasi sintetizza AMP ciclico a partire da ATP e la molecola idrolizzat da amp
ciclico-fosfodiesterasi che la trasforma in adenosima 5-monofosfato (5-AMP)
.I GPCR possono attivare lAdenilico tramite lazione mediatrie di una Gs (proteina G
stimolatrice) o inibirlo tramite una Gi (prot. G inibitrice).
Gs e Gi sono anche note per essere bersagli di tossine batteriche., che quindi possiedono
rilevanza dal punto di vista medico. Es. La tossina colerica catalizza il trasferimento di ADP
ribosio (ADP ribosilazione) sulla subunit alfa di Gs,ne altera la conformazione, e le impedisce
di idrolizzare GTP. Come risultato Gs rimane nella sua forma attiva. I livelli di AMp restano alti
e come conseguenza si verifica un grande efflusso di Cl e acqua dalle cell epiteliali
nellintestino che si manifesta come diarrea.
La tossina della pertosse causa la ADP ribosilazione sulla sub alfa della Gi che mantiene GDP
legato perch le viene impedito di interagire con i recettori.
Tossine usate anche per ragioni sperimentali al fine di determinare se una via mediata da Gs
o Gi.
Vedere Tabella, con risposte ormonali note mediate da AMP.

Proteina chinasi dipendente da AMP (PKA)


Essa media la maggiorparte degli effetti dellAMP ciclico. LAMP esercita i suoi effetti tramite
PKA che fosforila serine o treonine specifiche di prot bersaglio. Consiste in un complesso di 2
subunit con propriet catalitiche e 2 regolatrici. Lattacco di AMPc a quelle regolatrici ne
altera la conformazione facendole dissociare e liberando le 2 catalitiche attivate e libere di
esercitare i loro effetti a valle fosforilando pro bersaglio.
Gli effetti possono avere tempistiche che vano da pochi secondi a ore. Queste ultime
comportano cambiamenti dellespressione genica.
Es. Le cellule che secernono somatostatina si servono di AMP per attivare il gene che codifica
per questo ormone. La regione regolatrice di questo gene si chiama CRE (elemento di risposta
all AMP ciclico) ed riconosciuta da CREB. PKA attivata fosforila CREB che reculta un
coattivatore trascrizionale (CBP) che stimola la trascizione. In questo modo CREB trasforma
uno stimolo transitorio (burst di AMP) in un cambiamento a lungo termine specialmente nel
cervello,dove si pensa abbia un ruolo nei processi di apprendimento e nella formazione della
memoria.
Alcune proteine G attivano la via di segnalazione dell INOSITOLO fosfolipide attivando
la FOSFOLIPASI C-Beta

La fosfolipasi (PLC), legata alla membrana interna, agisce su un inositolo fosfolipide


(fosfoinositide) chiamato fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato [PI(4,5)P2] presente nella met
interna del doppio strato.
I recettori che operano tramite questa via attivano proteine Gq. Che a sua volta atttivano le
fosfolipasi. Due prodotti generabili dal taglio del PIP2: diacilglicerolo e inositolo 1,4,5-
trifosfato (IP3)
IP3 una piccola moleola solubile che agisce come un piccolo mediatore intracellulare,
raggiunge il ER e si lega ai canali di rilascio del Ca2+ regolati da IP3 . Il Ca rilasciato nel
citosol.
Le riserve di Ca nell ER vengono ripristinate tramite attivazione dei canali del Ca controllati
dal deposito nella membrana plasmatica una prot sensore presente nel ER.
Meccanismi adoperati per terminate la risposta del Ca: 1) IP3 viene defosforilato a IP2 2)IP3
fosforilato a IP4 3)il Ca2+ viene pompato fuori dalla cellula.
Il diacilglicerolo resta legato alla membrana dove esercita effetti di mediatore oppure pu
essere tagliato rilasciando acido arachidonico usato come messaggero o come base per la
sintesi eicosanoidi (es prostglandine) (messag lipidici)
Una funzione del diacilglicerolo quello di attivare la proteina chinasi C (PKC) dipendente da
Calcio. Laumento iniziale di Ca altera PKC cos+ dafarl traslocare alla faccia citoplasmatica
dove attivata da una combinazione di Ca, diacilglicerollo e fosfatidilserina (-)

Il Ca2+ ha la funzione di messaggero intracellulare ubiquitario


E stato osservato che la fecondazione di un uovo scatena un aumento di Ca citosolico,
osservato con un colorante sensibile a Ca.
Il forte gradiente di concentrazione di Ca tra citosolo e liquido extracell spinge il Ca dentro la
cell in maniera irruenta. Nel citosolo 10-7.. Allesterno 10-3.. Il Ca entra attraverso la
membrana plasmatica attraverso canali adibiti al passaggio di Ca.
Le pompe (dipend da ATP) traspotano attiv Ca fuori dal citosol per mentenere la concentraz
di Ca bassa. Uno scambiatore Ca-Na assolve alla stessa funzione con modalit diverse. Anche
la pompa Ca nel ER riporta Ca nell Er contro un ripido gradiente.

La frequenza delle oscillazioni del Ca2+ influenza la risposta di una cellula.


Equorina e fura-2 vengono usati come coloranti fluorescenti per monitorare il Ca citosoloico.
Il segnale di Ca iniziale appare di localizzato e piccolo. Questi segnali sono chiamati puff o
spark e rflettono lapertura di canali locali. LA diffusione limitata da prot che legano Ca e ne
limitano la diffusione. MA se il segnale extrac forte questo segnale localizzato pu proagarsi
come unonda rigenerativa. Spike seguiti da altri Spike (oscillazioni di Ca). Questo ritmo si
pensa sia dovuto a una combinazione di feedback positiva e negativi.(tipo ritardato).
La frequenza delle oscillazioni riflette la forza dello stimolo extracell e viene tradotta in una
risposta cell dipendente dalla freq da proteine comeche cambiano la loro ttivit in base alle
freq.
Ad esempio a concentrazioni crescenti di vasopressina (su cell epatiche) si osservato che la
freq degli spike aumenta ma non lampiezza

Proteina chinasi dipendente da Ca/calmodulina (CaM chinasi) mediano molte risposte


ai segnali del Ca.
La calmodulina funge da recettore intrac per il calcio. Costituito da una catena polipeptidica
con 4 siti per il Ca che producono un camb conform La calmodulina risponde come un
interruttore a concentraz maggiori di Ca. bastano 2 siti di legame occupati per attivarla. Un
aumento di 10 volte la concentraz di Ca provoca un aumento di attivit della calmodulina di
50 volte.
Tipico esempio di attivazione allosterica e legame cooperativo.
La Cam-chinasiII attivata dalla calmodulina e pu fungere da dispositivo di memoria
molecolare,cio restare accesa anche quando il segnale si esaurito,poich la CaM fosforila se
stessa una volta attivata da Calmod.
La seconda propriet che pu fungere da decodificatore di frequenza delle oscillazioni di Ca

Proteine G che regolano Canali Ionici


Ad esempio lacetilcolina agisce sul cuore attraverso una classe di recettori che attivano
proteine Gi le cui subunita betagamma aprono canali del K, iperpolarizzando la cell e quindi
rendendola meno sensibile allo stimolo nervoso, fungendo quindi come inibitore. Questi
venogno chiamati recettori muscarinici dellaccetilcolina per distinguerli da quelli nicotinici
sulle cell del muscolo scheletrico

Olfatto e Vista dipendono da GPCR che regolano Canalici Ionici regolati da Nucleotidi
Ciclici

Nellambito dell olfatto un odorante(molecola) attiva il GPCR che a sua volta ladenilico ciclasi.
Laumento di AMP apre dei canali ionici regolati da AMP permetteno lafflusso di Na+. Ciascun
recetore riconosce una odorante. Questi recettori sono presenti su ciglia di neuroni olfattivi
che producono solo un tipo di questi recettori.
La vista invece dipende da canali ionici regolati da GMP ciclico sintetizzato da guanilico ciclasi
e degradato dalla GMPc fosfodiesterasi che controllano la concentraz del nucleotide
Nella vista lattivaz del recettore porta a una caduta del livello di GMPc. In che modo?
La via studiata nei bastoncelli (vista al buio) il cui segmento esterno contiene un apila di
dischi ricche di molecole di Rodopsina (gpcr) , recettori fotosensibili a un fotone di luce.
Al buio i canali associati sono tenuti aperti dal legame con GMP,
LA rodopsina attiva (isomerizzazione del ci-retinale in retinale che altera la conformaz in
opsina) altera la conform di G trasducina (Gt) facendo si ce la subunita alfa attivi la
fosfodiesterasi.
Visto che il neurotrasmetti rilasciato da bastoncelli inisbisce i neuroni retinici postsinaptici,
lilluminazione ha la funzione di eccitare essi,liberandoli dallinibizione.
Circuiti a feedback negativo operano per riportare i bastoncelli a uno stato di riposo-buio.,ad
esempio dopo un lampo breve.
LInibizione avviene a pi livelli per ripristinare le condizioni di partenza.
Una rodopsina chinasi (RK) inisbisce il GPCr fosforilandolo, poi una arrestina si lega al sito di
fosorila inibiendolo ulteriormente. Una RGS (GAP) inattiva la Gt.
La caduta dei livelli del Ca con la chiusura dei canali Na (il Ca passa anche attraverso essi)
stimola una prote intermediaria ad attivare la guanilico ciclasi.
Queste risposte a feedback negativo aiutano anche il recettore ad adattarsi quando esposto
continuamente alla luce., il che permette poi di rilevare/percepire cambiameni di intensit.
Motivo per cui possiamo vedere un flash in pieno giorno.

Desensibilizzazione del recettore GPCR dipende dalla fosforilazione


3 modi 1)inattivaz del recettore 2)sequestro3)down-regolazione dopo internalizzazione.
In tutti i casi dipende da un evento di fosforilazione del recettore da parte di un memebro
delle GRK che fosforilano serine e treonine. Solo dopo per che il recettore attivato dal
ligando. Larrestina poi si lega al sito fosforilato e pu servire per facilitare lendocitosi.