RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE CHINASI

Sono proteine che hanno sia funzione di recettore che attivit enzimatica chinasica.
Linterazione con il ligando specifico stimola lattivit della chinasi e il segnale viene trasmesso allinterno della cellula attraverso una cascata di eventi di fosforilazione.

Recettori tirosina chinasi

Recettori serina/treonina chinasi

Recettori tirosina chinasi (RTK) Molti recettori con attivit tirosina chinasica stimolano allinterno della cellula una catena di eventi di trasduzione del segnale che culminano con linduzione della crescita, della proliferazione o della specializzazione della cellula, attraverso il processo che va sotto: il nome di DIFFERENZIAMENTO.

Autofosforilazione

TIROSIN-CHINASI NON RECETTORIALE

Lattivit del recettore e quella tirosina chinasica sono svolte da due proteine diverse. La prima identificata stata la proteina Src, codificata dal gene src del virus del sarcoma aviario.

Sos una proteina di rilascio dei nucleotidi guanina (GNRP) Fosfolipasi C-gamma diversa dalla Fosfolipasi C-beta

Una volta fosforilata la parte citosolica del recettore, si legano ad essa proteine adattatrici presenti nel citosol. Queste proteine devono contenere un dominio SH2 che riconosce sul recettore la fosfotirosina e alcuni aa vicini. Sono state identificate molte proteine con sequenza SH2. I recettori con attivit tirosina chinasica possono attivare contemporaneamente diverse vie di trasduzione del segnale tra cui la via che ha come II messaggeri Inositolo-trifosfato e calcio e la via della proteina Ras.

Via di Ras

Le MAPK (proteine chinasi attivate da un mitogeno) si attivano quando la cellula riceve uno stimolo di crescita e di proliferazione. Una delle funzioni delle MAPK la fosforilazione della proteina nucleare Jun. Quando Jun fosforilata si associa con altre proteine a formare il fattore trascrizionale AP-1, che induce lespressione di geni che codificano per proteine necessarie per la crescita e la divisione cellulare.

RTK e RAS

Via mediata da PI3K-Akt

RTK e FATTORI DI CRESCITA COME MESSAGGERI

Alterazione della segnalazione mediata da un fattore di crescita

FGFR (recettore per il fattore di crescita dei fibroblasti) ha un ruolo importante per lo sviluppo delle cellule che derivano dal mesoderma. Una mutazione del recettore FGFR pu avere effetti gravissimi sulle cellule dellembrione in via di sviluppo.

Una mutazione che annulla la funzione del recettore normale detta: mutazione dominante negativa

Nelluomo mutazioni dominanti negative nel dominio transmembrana del FGFR-3 sono responsabili dellacondroplasia, la pi comune forma di nanismo.
Gli individui eterozigoti hanno una anormale crescita ossea perch il processo di ossificazione delle ossa lunghe enormemente rallentato. Una patologia correlata la Displasia tanatoforica, dovuta ad una singola sostituzione aa nel dominio citosolico di FGFR-3. Le anormalit ossee sono pi gravi e i soggetti affetti muoiono subito dopo la nascita.

Il recettore per linsulina una proteina tirosina chinasi

In assenza di insulina legata, la funzione tirosinchinasica del recettore inattiva. Il legame dellinsulina con la subunit cambia la conformazione della subunit , attivando la sua funzione tirosin-chinasica. La tirosin-chinasi attivata aggiunge gruppi fosfato a 1) specifici residui di tirosina della subunit del complesso (autofosforilazione), e 2) una dozzina o pi di residui tirosinici, di una piccola famiglia di substrati proteici solubili, chiamati substrati del recettore per linsulina (IRS). Gli IRS fosforilati legano e attivano una variet di effettori posti a valle (contenenti domini SH2).

Solo dopo che una proteina IRS stata fosforilata dal recettore per linsulina, lIRS agisce come una stazione di ancoraggio per legare proteine che possiedono domini SH2, ognuna delle quali pu attivare una via separata di segnalazione. Di conseguenza, il messaggio che linsulina si legata alla superficie cellulare pu irradiarsi allinterno della cellula attraverso vari percorsi indipendenti.

Lattivazione della PKB (o Akt) ha conseguenze importanti in una cellula bersaglio dellinsulina, che portano a:
1) Trasferimento dei trasportatori del glucosio alla m. plasmatica; 2) Aumentata sintesi proteica, che una caratteristica dellazione dellinsulina; 3) Stimolazione della sintesi di glicogeno (conversione del glucosio in glicogeno), mediante attivazione di una fosfatasi che attiva a sua volta la glicogenosintetasi per defosforilazione.

(Akt)

Dieta ricca di grassi

Dieta ricca di grassi

INSULINA

TOPI

Topi Knock-out per PTP-1B

Resistenza allinsulina

Aumentata sensibilit allinsulina

Topi Knock-out per PTP-1B

Glicemia e peso corporeo normali

Ipoglicemia

TOPI OBESI

E stato ipotizzato che la PTB-1B sia la fosfatasi che rimuove i gruppi fosfato dai residui di tirosina sul recettore per linsulina, inattivando quindi il recettore e fermando la risposta allormone. Lassenza di questa fosfatasi nei topi knockout aumenta la sensibilit degli animali allinsulina.
Questi studi hanno suggerito un trattamento per il diabete ( e contro lobesit) attraverso luso di farmaci che inibiscono in modo specifico la forma umana della PTP-1B.

Altri fattori di crescita trasducono il segnale attraverso recettori con attivit chinasica su serina/treonina. La classe pi importante di questi recettori rappresentata da una famiglia di proteine che lega alcuni componenti della famiglia dei fattori di crescita che include TGF-. Questi fattori regolano la proliferazione, la morte cellulare programmata, la specializzazione cellulare e alcuni eventi cruciali dello sviluppo embrionale.

Nelluomo diverse mutazioni di proteine Smad sono responsabili di specifici tipi di tumore.

Caratteristiche comuni a tutte le vie di segnale mediato da fattori di crescita: La interazione con il ligando induce generalmente lattivazione e/o laggregazione dei recettori; Lattivazione del recettore induce una cascata di eventi in cui diverse proteine intermedie perdono o acquistano gruppi fosfato

Una o pi proteine modificate entrano nel nucleo e influenzano lespressione genica della cellula

Complessit delle vie di segnalazione

segnali provenienti da una variet di recettori non correlati, ognuno dei quali si lega al proprio ligando, possono convergere per attivare un effettore comune. segnali provenienti da uno stesso ligando possono divergere per attivare una variet di effettori, portando a risposte cellulari diverse. segnali possono essere trasmessi avanti e indietro fra diverse vie, un fenomeno conosciuto come dialogo crociato (crosstalk)

Le vie di segnalazione forniscono un meccanismo per inviare informazioni attraverso la cellula in modo non diverso da come il SNC invia le informazioni ai e dai vari organi dellorganismo.

Le informazioni provenienti da differenti sorgenti vengono integrate dalla cellula, che monta una risposta appropriata e globale.

Convergenza, divergenza e dialogo crociato tra le vie di segnalazione

crosstalk

Fig. 15.26

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