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Biologia 14 Regolazione dellespressione genica

Overview
La regolazione genica un processo mediante il quale una cellula decide quali geni devono funzionare
(controllo qualitativo) e quanto (controllo quantitativo) funzionare (ad esempio: al 10%, 30%, 70% ).
Questo processo alla base della differenziazione cellulare, della variabilit tissutale e delladattamento
allambiente.
Differenziazione cellulare
La differenziazione cellulare un processo mediante il quale cellule non specializzate (staminali) diventano
specializzate, acquisendo funzioni e forme particolari. Tutte le cellule di un organismo, pur essendo tra loro
molto diverse (per forma e funzioni), hanno gli stessi geni (che, nel caso delluomo, sono circa 30.000). Questo
dovuto alla diversa regolazione genica che attiva alcuni geni (circa 5000) e ne silenzia altri (circa 25.000).
Per esempio, la cellula muscolare lascia funzionare i geni coinvolti nella contrazione e ne silenzia altri (per
esempio quelli della secrezione di muco). La cellula mucosa dello stomaco, invece, attiva i geni per la
produzione di muco e ne silenzia altri (per esempio quelli della contrazione). I geni attivati possono essere di
2 tipi:
i geni costitutivi (housekeeping), che gestiscono le funzioni basali di tutte le cellule (ad esempio, la
sintesi delle membrana cellulari, dellRNA, degli istoni, etc);
i geni regolati, cio quei geni la cui trascrizione e traduzione soggetta a controlli (per cui possono
essere pi o meno attivati o silenziati).
Variabilit tissutale
La variabilit tissutale una caratteristica in base alla quale una stessa cellula pu assumere forma e
funzioni diverse, a seconda dei tessuti in cui si trova. Per esempio, il monocita (un particolare tipo di globulo
bianco) migra dal sangue verso vari tessuti (fegato, polmone, osso, cervello), assumendo, in essi, forme e
funzioni diverse.
Adattamento allambiente
Il processo di adattamento allambiente un fenomeno in base al quale una stessa cellula in uno stesso
tessuto pu modificare il suo stato funzionale e morfologico in base alle condizioni ambientali esterne. Per
esempio, una cellula riduce lattivit di sintesi delle proteine ed attiva la respirazione anaerobica in condizioni
di carenza di ossigeno e riprende la sintesi proteica e riattiva la respirazione aerobica quando lossigeno torna
ad essere nuovamente disponibile.
Meccanismi
Il controllo dellespressione genica pu avvenire a diversi livelli: genomico, trascrizionale, post-trascrizionale
(di maturazione e trasporto dellmRNA), traduzionale e post-traduzionale.
Regolazione genomica
La regolazione genomica comprende tutti quei processi di regolazione che intervengono sul DNA. Questi sono
rappresentati da:
Modificazioni del DNA:
lamplificazione genica (aumento di numero delle copie di un gene);
la ricombinazione genica (geni o parti di essi che si combinano dando origine a trascritti e,
quindi, a prodotti diversi);
la delezione genica (perdita della funzione di un gene o di parte di esso):
linserimento di genomi virali.
Controllo pre-trascrizionale: anche detto controllo epigenetico (controllo a monte dei geni),
comprende una serie di processi chimici che modificano laccessibilit dei geni alla trascrizione e,
quindi, lattivit stessa dei geni.
Metilazione del DNA. Si tratta dellaggiunta di un gruppo metile (CH3) al carbonio 5 di una
citosina. Possono essere metilate solo le citosine che stanno vicino ad una guanina. I dinucleotidi C-G non sono molto frequenti nel DNA, per, quando presenti, si trovano spesso
raggruppati in cluster (grappoli) e sono chiamati isole CpG (Citosina-fosfato-Guanina). Queste
isole si trovano per lo pi in prossimit delle regioni promoter e la loro metilazione determina
un blocco dei promoter e, quindi, il blocco della trascrizione del gene correlato. Infatti, le
sequenze di DNA che sono metilate hanno la capacit di legare alcune particolari proteine
che, a loro volta, richiamano listone-deacetilasi e listone-metilasi (vedi dopo). Questi due
enzimi causano un compattamento di quella determinata regione del DNA (e quindi
limpossibilit ad essere letta e trascritta). La metilazione del DNA pu essere ereditabile e
reversibile ed alla base del fenomeno dellimprinting genico, dellinattivazione del
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cromosoma X e del mosaicismo di espressione.


Limprinting genico un processo che blocca la funzione di una delle due copie di un
gene (quello paterno o materno). Normalmente, la copia materna e quella paterna
di un gene sono entrambe espresse; nel fenomeno dellimprinting, una delle due
copie viene metilata e quindi inespressa.
Anche nel caso del cromosoma X avviene una cosa simile, solo che non riguarda
alcuni geni bens l'intero cromosoma. Durante lo sviluppo (periodo della tarda
blastocisti) in ogni cellula di un individuo di sesso femminile viene inattivato, a caso,
uno dei due cromosomi X. Di conseguenza, una parte delle cellule esprimer i geni
del cromosoma X paterno e l'altra parte esprimer i geni del cromosoma X materno
(mosaicismo di espressione). Al momento della ovogenesi il cromosoma silente che
presente nel nucleo dellovocita come un ammasso di cromatina densa (corpuscolo
di Barr), si riattiva affinch la cellula uovo possa avere al suo interno un cromosoma
X funzionante e sia pronta per un eventuale fecondazione. Anche nel caso della
spermatogenesi il singolo cromosoma X presente come corpuscolo di Barr si riattiva
affinch lo spermatozoo interessato possa avere, alla fine della meiosi, un
cromosoma X funzionante o un Y.
Modifiche degli istoni. Si tratta di modifiche chimiche a carico della estremit N-terminale
degli istoni. Questa estremit formata da una sequenza di 60-70 aminoacidi e sporge al di
fuori del nucleosoma (per questo motivo chiamata anche coda). Le principali modifiche a
carico di questa coda sono:
Metilazione (aggiunta del gruppo metile CH3), che provoca una compattazione del
DNA e, quindi, un impedimento alla trascrizione. Lenzima responsabile della
metilazione listone-metilasi.
Acetilazione (aggiunta del gruppo acetile CH3CO-), che impedisce la compattazione
e, quindi, rende trascrivibile il DNA. Lenzima che produce lacetilazione lacetiltransferasi; quello che elimina lacetilazione , invece, listone-deacetilasi.
Fosforilazione (aggiunta di un gruppo fosfato), crea una forza repulsiva tra le cariche
negative dei fosfo-istoni e, quindi, uno scompattamento del DNA. La sua azione
finale quella di favorire la trascrizione.
Ubiquitinazione (aggiunta dellubiquitina) favorisce, come lacetilazione e la
fosforilazione, la trascrizione dei geni.
Il controllo pre-trascrizionale sfruttato anche dagli attivatori-repressori, nonch dagli
enhancer e silencer che, attraverso modifiche dello stato di condensazione del DNA, regolano
lespressione genica... spesso in un meccanismo di tipo combinatorio (in cui leffetto finale
deriva dalla somma degli effetti stimolatori ed inibitori).
Regolazione trascrizionale
La regolazione del processo di trascrizione (regolazione trascrizionale) affidata ad una serie di elementi che
prendono parte al processo di trascrizione. Questi elementi, combinandosi variamente tra loro, influenzano
in maniera molto variabile il processo. Gli elementi in questione sono:
i fattori di trascrizione,
gli attivatori, repressori, co-attivatori e co-repressori,
i promoter della RNA-polimerasi II,
gli elementi regolatori prossimali e distali.
Regolazione post-trascrizionale
La regolazione post-trascrizionale affidata a tutti quei processi che modificano lmRNA, dalla sua origine
(pre-mRNA) alla sua completa maturazione e trasporto nel citoplasma. I principali processi di regolazione a
questo livello sono:
Splicing alternativo.
Editing.
Controllo dei nuclear basket.
Controllo della stabilit e durata degli mRNA nel citoplasma. Gli mRNA possono subire diverse forme
di degradazione quando raggiungono il citoplasma. Le principali sono:
Degradazione dipendente dalla coda Poli-A. La coda poli-A influisce molto sulla stabilit e
durata degli mRNA. Generalmente, pi lunga e maggiore la durata dellmRNA. Nel tempo,
per, la coda Poli-A subisce (per effetto di vari fattori) una progressiva de-adenilazione
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(perdita di nucleotidi adenosinici) e quando si riduce troppo, la proteina viene degradata.


Nota 2
Degradazione indipendente dalla coda Poli-A. Si tratta di un processo di decapitazione (decapping) del cappuccio in posizione 5. In conseguenza di ci, lmRNA viene attaccato e
distrutto da una eso-nucleasi 5-3. Talvolta, per, i tagli possono avvenire anche allinterno
della molecola di mRNA, ad opera di endo-nucleasi.
Controllo della localizzazione degli mRNA nel citoplasma ( stato visto che nel moscerino Drosophila,
la localizzazione citoplasmatica dei vari mRNA incide sul sviluppo definitivo del moscerino).
Mascheramento dellmRNA (alcune proteine si legano allmRNA, lo mascherano e ne impediscono la
traduzione. Questo fenomeno associato alle prime fasi di sviluppo embrionale). Si visto che la
sintesi proteica nelle prime fasi di sviluppo embrionale dipende da mRNA precedentemente
sintetizzati, bloccati ed accumulati col meccanismo del mascheramento proteico (infatti, pur
utilizzando farmaci che bloccano la trascrizione, la sintesi proteica avviene ugualmente).
Distruzione/inattivazione da parte dei siRNA e miRNA.
Regolazione traduzionale
La regolazione tradizuonale soggetta a controllo da parte delle seguenti condizioni:
Disponibilit dei fattori di inizio, di allungamento e di rilascio.
Disponibilit di aminoacil-tRNA.
Regolazione da precursore (ad esempio, la sintesi della ferritina).
Regolazione da prodotto (ad esempio, un eccesso di prodotto pu inibire la traduzione a diversi
livelli).
Regolazione post-traduzionale
Comprende tutti quei fattori che intervengono dopo la sintesi delle proteine (quindi dopo la traduzione).
Questo tipo di regolazione soggetta a controllo da parte delle seguenti condizioni:
Modifiche chimiche post-traduzionali.
Modifiche conformazionali post-traduzionali.
Destinazione.
Distruzione lisosomiale.
Distruzione ubiquitina-dipendente.

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