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IMMUNOLOGIA

IMMUNITA: esenzione; se si ha gi avuto qualche infezione si immuni (quasi per tutte le malattie). SISTEMA IMMUNITARIO: costituito da diverse cellule e organi, fa da barriera (la prima che si incontra la CUTE: tutto ci che viene a contatto con questa non riesce a penetrarla a meno che non sia danneggiata; poi troviamo le VIE AEREE, il TRATTO GASTRO-ENTERICO, le VIE URINARIE ecc, che sono costituiti da epiteli specializzati con funzione di barriera) Serve a difenderci da - Patogeni; - Sviluppo di tumori (neoplasie) -> cellule che proliferano smodatamente perdendo il controllo del ciclo cellulare; - Rigetto dei trapianti. Un individuo senza sistema immunitario muore nel giro di 24-72 ore per sepsi (nel sangue), che da origine a una setticemia. ESAME IMMUNITA INNATA (aspecifica) IMMUNITA ACQUISITA (specifica) UMORALE (sostanze solubili, prevalentemente proteine) Complemento Anticorpi/immunoglobuline (prodotti dai linfociti B) CELLULARE (autonome, dotate di vita propria) Granulociti, macrofagi Linfociti T e B (fanno parte del sistema umorale perch PRODUCONO gli anticorpi, che sono proteici e fanno parte della risposta umorale)

Caratteristiche dellimmunit acquisita (che linnata NON ha): 1. Specificit; 2. Capacit discriminatoria SELF/NON SELF 3. Memoria N.B. tutte le cellule del sangue derivano da ununica cellula staminale totipotente del midollo osseo. CITOCHINE : fattore di crescita del sistema immunitario. MONOCITI: le pi grosse cellule del sangue; si trovano nel torrente circolatorio. Insieme ai macrofagi formano il 5%. MACROFAGI: passando dal torrente circolatorio ai tessuti si trasformano; diventano pi grossi e inglobano i batteri. Hanno nomi specifici a seconda di dove si trovano: ALVEOLARI nei polmoni, di KUPFFER nel fegato, cellule MESANGIALI nel glomerulo renale, MICROGLIA nel SNC, OSTEOCLASTI nellosso. Riconoscono i batteri in 2 modi: (ESAME) Toll-like receptors (DIRETTO) Il macrofago riconosce alcune proteine della parete batterica grazie ai suoi recettori, circonda il batterio e lo ingloba. Nelluomo esistono solo 10 toll-like receptors, (non sono sufficienti). Fanno parte dellIMMUNITA INNATA NEUTROFILI: formano il 70% circa. Ig-Fc (INDIRETTO) I recettori non riconoscono direttamente il batterio ma qualcosa che gli stato legato (il batterio entra e gli si legano gli anticorpi per renderlo visibile al macrofago che ha i recettori giusti). Fa parte dellIMMUNITA SPECIFICA.

LINFOCITI B: circa il 25%. Si chiamano cos quando sono nel torrente circolatorio; quando si spostano nei tessuti iniziano a produrre anticorpi e diventano plasmacellule. Ne esistono molti tipi diversi, e ognuno di questi produce un tipo diverso di anticorpo. Quando vengono a contatto con un dato batterio iniziano a duplicarsi solo i tipi necessari di linfociti B, che dopo aver liberato lanticorpo diventano plasmacellule. Hanno una memoria e riescono a fare la differenza tra self e non-self. Differenziano nel midollo osseo. LINFOCITI T: riconoscono SOLO le proteine, ma non in forma nativa; prima devono essere state trasformate in peptidi e messe su delle specie di vassoi (gli MHC = molecole del complesso maggiore di istocompatibilit) dai macrofagi; ora i linfociti T sono in grado di riconoscere i peptidi con i proprio recettori di membrana. Maturano nel timo. Sono di due tipi: - C = citotossici; distruggono le nostre cellule se sono infettate da virus o se sono tumorali. - H = helper; non eliminano direttamente il patogeno ma producono CITOCHINE; sono importanti perch servono ad attivare le altre cellule del sistema immunitario -> dirigono tutto il sistema, sono le pi importanti. ANTICORPI: possono legare QUALSIASI molecola presente in natura ANTIGENI: ci che viene legato dagli anticorpi; viene riconosciuto dallanticorpo la parte sporgente. Ogni antigene ha pi siti in cui si possono legare gli anticorpi: ognuno di questi siti prende il nome di epitopo, e lega un anticorpo specifico. Il sistema immunitario Gli organi di questo sistema sono LINFATICI, e si dividono in: - Primari = quelli dove avviene la maturazione dei linfociti (derivano da cellule staminali totipotenti presenti nel midollo). Sono il timo (retro sternale) e il midollo rosso (nelle ossa lunghe o piatte). - Secondari = permettono il riconoscimento degli antigeni, perch in questi organi che li incontrano; sono la milza e i linfonodi. Una volta maturati, sia i linfociti T che i B escono dagli organi primari e vanno in quelli secondari (i T hanno gi fatto una migrazione dal midollo rosso al timo per la loro maturazione). SISTEMA LINFATICO: un sistema aperto; la linfa una sostanza liquida, acquosa e serve per il lavaggio dei tessuti. Riassorbe i liquidi fuoriusciti dal circolo sanguigno -> funzione drenante. LINFONODO: sono a forma di fagiolo; hanno una capsula esterna, multipli vasi afferenti e UN SOLO vaso efferente. Tutto il sistema collegato tramite vasi linfatici che nascono a fondo cieco in un tessuto e poi si organizzano in vasi sempre pi grandi. Tutti i vasi vengono poi convogliati al dotto toracico e poi al cuore. Struttura: nella zona corticale ci sono i linfociti B che riconoscono il batterio grazie ai loro anticorpi; frammentano la proteina del batterio e la caricano sugli MHC per farle riconoscere ai linfociti T; il linfocita B ora migra verso la zona midollare, passando per la zona paracorticale, dove ci sono i linfociti T, che si attivano in seguito ad essere venuti in contatto con gli MHC. A questo punto si spostano anche loro nella zona midollare, dove i linfociti B secernono allesterno i loro anticorpi, diventando cos delle plasmacellule (per farlo hanno bisogno delle giuste citochine, che vengono prodotte dai linfociti T helper); i linfociti T invece escono insieme agli anticorpi attraverso il vaso efferente per raggiungere la zona infiammata. A cosa serve la milza: al riconoscimento dei patogeni per via ematica (se nei tessuti viene riconosciuto dai linfonodi, se nel sangue dalla milza).

Esiste anche una 3^ struttura secondaria: il MALT, un tessuto linfatico associato alle mucose; sono gruppi di linfociti T e B che insieme pattugliano mucose e sottomucose. IL COMPLEMENTO: sono 9 proteine (da C1 a C9) che circolano nel sangue in forma inattiva, e quando si attivano, grazie a una cascata proteolitica, eliminano i patogeni. Ha 4 funzioni (ESAME): 1. LISI di una CELLULA BERSAGLIO = forma dei pori sulla superficie cellulare con conseguente morte della cellula; necessita di tutti i fattori del complemento; 2. OPSONIZZAZIONE = processo attraverso cui il complemento o gli anticorpi, ricoprendo il patogeno, lo rendono visibile ai macrofagi. 3. ATTIVAZIONE dellINFIAMMAZIONE = i mediatori dellinfiammazione fungono da fattori chemiotattici; induce lo stravaso dei leucociti dal sangue al tessuto. Il C3b media linformazione. 4. RIMOZIONE degli IMMUNOCOMPLESSI dal circolo = queste sono strutture multi molecolari formati da anticorpi e molti antigeni uniti insieme, che possono creare problemi. Vengono rimossi nella milza (sistema reticolo endoteliale) dove ci sono macrofagi che li riconoscono perch c legato il C3b. Sistemi di attivazione del complemento: sono 3 VIE 1. Via classica = innescata dallassociazione tra anticorpo e antigene. MEDIATORI: Lazione mediata da 3 fattori del complemento: C3a, C4a, C5a dette anche anafilo tossine (con funzione chemiotattica) . Sono molto potenti, ne bastano pochissime. ATTIVATORI: Il C3b serve per segnalare al macrofago che c qualcosa da fagocitare e anche per mandare avanti la formazione del poro sulla superficie cellulare. 2. Via lectinica 3. Via alternativa GLI ANTICORPI: fanno parte dellimmunit acquisita; sono proteine di piccole dimensioni e ognuno pu legare fino a due antigeni. Come sono fatti (ESAME) = sono dei tetrameri con 2 catene pesanti uguali tra loro e 2 catene leggere uguali a loro volta, legate da ponti solfuro. FC = frammento costante; responsabile della funzione effettrice, cio delleliminazione del patogeno. Ne esistono 5 tipi e quindi esistono 5 classi diverse di anticorpi: IgG (hanno come catena pesante la catena gamma), IgD, IgE, IgA, IgM. Nel sangue alcuni sono in forma monomerica (G, D ed E), altri come dimeri (IgA), altri ancora in forma pentamerica (5 IgM legate insieme). IgG = monomeriche; sono le uniche a passare la barriera transplacentare -> passano al bambino; servono ad attivare il complemento, ma solo parzialmente. IgD = non si trovano nel siero; non si sa bene la loro funzione; IgE = combattono le infezioni elmindi (vermi); intervengono nelle allergie; IgA = le uniche ad andare nelel secrezioni; IgM = molto grosse; attivano il complemento meglio delle IgG perch sono pi grosse e possono legare fino a 5 antigeni. (ESAME) FV = un pezzo di catena leggero e uno di catena pesante; variabile, ed responsabile del legame con lantigene. Non esiste lesone che codifica per la porzione variabile; ogni linfocita B quando matura compie un processo che gli fa costruire il suo personale FV. Per gli FC esiste un esone che codifica per ogni classe di anticorpi. RICOMBINAZIONE VDJ (ESAME): o PROCESSO, garantisce la grande variabilit degli anticorpi; un processo casuale. Un linfocita B immaturo si costruisce lesone che codifica per la porzione variabile. I linfociti B maturi durante questo processo perdono grosse quantit di materiale genetico. Vengono copiati i primi 2 esoni che codificano per la porzione costante (M e D); con lo splicing alternativo si tolgono i geni che non servono.

Con la met dei messaggeri si formano le IgM, mentre con laltra met le IgD; inizialmente, tutti gli anticorpi presentano entrambi i tipi. Si prendono 1 D e 1 J a caso, si toglie la parte che forma unansa in mezzo e non serve, e queste due si legano tra loro; poi si toglie laltra parte che non serve per arrivare allesone interessato. Quindi con 2 geni si fanno infinite proteine diverse, perch hanno una parte costante poco variabile, e una variabile estremamente diversa grazie alla casualit della ricombinazione VDJ. Nel midollo osseo ci sono i linfociti B che prima di uscire si costruiscono il loro esone variabile con la ricombinazione VDJ; se riescono a farlo, montano sulla superficie sia lIgM che lIgD. Vengono sottoposti alla selezione negativa: capacit di distinguere tra self e non-self; vengono uccisi tutti gli anticorpi autoreattivi (cio che reagiscono son le proteine del nostro organismo). Una volta uscito dal midollo o circola nel sangue, oppure va negli organi linfatici secondari, dove avviene lo switch isotipico, che un processo con cui il linfocita B decide quale classe di anticorpi produrre nonch un responsabile della memoria anticorpale. Inizialmente tutti i linfociti B secernono IgM; dopo che incontrano il proprio antigene iniziano a produrre lIg specifica (togliendo gli esoni che non gli servono pi). Una volta avvenuta la modificazione a livello del DNA non si pu pi tornare indietro, ma al massimo si pu fare un altro switch isotipico per cambiare lesone vicino al VDJ. Lanticorpo elimina lantigene in 3 modi: 1. NEUTRALIZZAZIONE = funziona solo per i virus; un processo con cui lanticorpo riconosce le proteine virali legandole e impedendo al virus di infettare la cellula; 2. RECLUTAMENTEO delle CELLULE: opsonizzazione o adcc (citotossicit mediata da anticorpi); condivide con il C3b la capacit di rendere visibile il patogeno allanticorpo. Sul macrofago c un recettore capace di riconoscere il frammento costante dellanticorpo, e uno in grado di riconoscere il C3b. 3. ATTIVAZIONE del COMPLEMENTO.

Differenze tra linfociti T e B: i linfociti T sono dimeri costituiti da una subunit e una ; hanno dei recettori di membrana senza la porzione citoplasmatica che traduce il segnale -> sempre insieme al CD3 (ESAME), che trasduce il segnale in T h (CD4) e T c (CD8); inizialmente si esprimono entrambi. Hanno un CD in pi. Anche il recettore T cell receptor subisce un riarrangiamento VDJ, e questo lo rende diverso in ogni linfocita T. Per riconoscere gli antigeni questi devono essere presentati dagli MHC, di classe 1 per i citotossici e di classe 2 per hli helper. Prima della selezione negativa subiscono la selezione positiva (ESAME) -> processo che valuta se il linfocita T in grado di riconoscere le molecole MHC self, che sono diverse per ognuno di noi. Questi sono responsabili dei rigetti dei trapianti, in quanto avendo tutti MHC diversi vengono rigettati dal nostro organismo. MHC II = hanno una tasca di legame data dalle sub unit e che si affacciano tra loro; sono utilizzati dai T helper, che riconoscono gli antigeni extracellulari. MHC I = hanno la tasca di legame data solo dalla sub unit (la globulina solo strutturale); sono utilizzati dai T citotossici, che riconoscono antigeni intracellulari (ad esempio le cellule tumorali). SINAPTOSOMA: porzione di membrana plasmatica sia del linfocita T che della cellula presentante lantigene coinvolto nellaattivazione del linfocita T. Anche i CD4 e i CD8 legano lMHC, rafforzando lunione.

PROCESSAZIONE: frammentazione di proteine in peptidi. PRESENTAZIONE: peptide esposto su MHC e presentato al linfocita T. PROCESSAZIONE MHC I: 1. Aggressione da parte del proteosoma che frammenta la proteina in peptidi ne citosol; 2. Il TAP lega il peptide e lo porta dal citosol al RER, da qui vescicola nel Golgi e poi nella membrana (MHC + peptidi); 3. Se passa il linfocita T citotossico e trova dei peptidi virali sugli MHC I + i peptidi di membrana, allora uccide la cellula. LMHC I monta i peptidi sul RER; non viene mai in contatto con i peptidi extracellulari, quindi non possibile che ci siano errori. PROCESSAZIONE MHC II: 1. La cellula porta allinterno il batterio; 2. I lisosomi fondono il batterio e frantumano le sue proteine in peptidi; 3. Dal RER passano nel Golgi, poi nell MHC II fino ad arrivare in membrana; 4. Se passando il linfocita T trova lMHC II esposto con i peptidi del batterio, rilascia le citochine e le manda a combattere linfezione fuori dalla cellula. Gli MHC II sono esposti da cellule presentanti lantigene PROFESSIONISTE: macrofagi (fagocitosi), cellule dendritiche (pinocitosi) e linfociti B (endocitosi mediata da recettori). Devono essere espresse da poche cellule perch attivano i T helper, liberando citochine che attivano tutto il sistema immunitario, mentre invece i T citotossici eliminano solo quello che necessario.