Corso di Laurea in Odontoiatria e Protesi Dentaria

PATOLOGIA GENERALE
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Salvatore Meola, S.C. Anestesia e Rianimazione, Azienda Osped.-Univ. OO.RR. di Foggia salvatoremeola@yahoo.it

Infiammazione

INFIAMMAZIONE

Infiammazione

INFIAMMAZIONE
Processo morboso reattivo in continua e progressiva evoluzione, caratterizzato da una sequenza dinamica di fenomeni morbosi, coordinati fra di loro, in successione temporale ben definita, spazialmente limitati e con sede nel mesenchima
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INFIAMMAZIONE

DISTRUZIONE PERMANENTE DI TESSUTI e DANNO PERMANENTE

DANNO SUBLETALE

RIPARAZIONE COMPLETA
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Nonostante le cause possano essere numerose, landamento della flogosi ha caratteristiche piuttosto stereotipate perch, oltre che dagli stimoli flogogeni, dipende sempre dalla liberazione delle stesse sostanze endogene: I MEDIATORI CHIMICI DELLA FLOGOSI Successivamente il quadro clinico dellinfiammazione si modifica in rapporto alle interazioni tra causa ed ospite. I suoi caratteri le sue modalit di decorso dipenderanno, da una parte, da Natura e modalit dazione (quantit e persistenza) dello stimolo e, dallaltra, da

Dalla capacit di difesa dellospite (reattivit vascolare, fagocitosi, ecc.)

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Lintensit e la durata della reazione infiammatoria dipendono da:

1. Entit del danno 2. Capacit reattiva dellospite

e sono espressione di un equilibrio instabile tra lagente lesivo e lospite. Linfiammazione pu restare localizzata nella sede iniziale senza accompagnarsi a reazione sistemica (piccola ferita cutanea), oppure pu accompagnarsi ad una reazione sistemica di modesta entit caratterizzata da febbre, malessere, modificazioni ematologiche e modificazioni funzionali in rapporto alla sede del processo.

La reazione sistemica pu essere molto intensa (es.: tonsilliti) con interessamento generale (febbre, profonda astenia, anoressia), fenomeni dovuti alla liberazione dal focolaio flogistico di vari fattori attivi (es.: pirogeni endogeni).
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CENNI STORICI

Fu il primo a descrivere il gonfiore, il rossore ed il pus.

Ippocrate

Descrisse i quattro punti cardinali della flogosi (rubor et tumor cum calore et dolore)
Celso (30 a.C. 38 d.C.)
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Aggiunse la functio lesa Galeno (130-200 d.C.) Galileo, Malpighi e van Leuwenhock produssero i primi rigorosi studi al microscopio ottico.

Diede inizio allo studio moderno dei fenomeni e del significato biologico della flogosi

Hunter (1728-1793)
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Nel 1843, con alcuni disegni, dimostr le alterazioni vascolari e laccumulo di cellule ematiche nei vasi del mesentere di rana
Addison (1793-1860)

Nel 1882 dimostr limportanza dei vasi descrivendo, nel mesentere della rana, i fenomeni di vasodilatazione, la migrazione cellulare e lessudazione fluida. Sentenzi che: la reazione vascolare lessenza della infiammazione Cohnheim (1839-84)
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Nel 1885 scopr la fagocitosi, ne dimostr limportanza ed inizi lo studio della chemiotassi. Defin la infiammazione un meccanismo di difesa in cui la fagocitosi dellagente lesivo riveste un ruolo fondamentale

Nel 1927 descrisse la triplice risposta cutanea (triade di Lewis) e scopr il ruolo patogenetico dellistamina come mediatore chimico.

Lewis (1881-1945)
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Numerose altre tappe chiarirono, fino al 1962 circa, il significato dei quattro segni della flogosi:

ROSSORE:
CALORE: TUMORE:

vasodilatazione
aumento della temperatura locale dovuto alliperemia essudazione

DOLORE: stimolazione delle terminazioni sensitive ad opera dellaumento della tensione locale e dellabbassamento del pH. Ad essi si aggiunge la FUNZIONE LESA, consistente nella limitazione delle funzioni del distretto corporeo sede della infiammazione.

Da questo periodo ad oggi, lo sviluppo dello studio della dinamica della flogosi stato tale da consentire di poter dire che: le ricerche sono attive come il processo infiammatorio stesso.
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CLASSIFICAZIONE DELLE INFIAMMAZIONI

CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA DURATA NEL TEMPO

EVOLUZIONE DELLA FLOGOSI

ACUTA

SUBACUTA

CRONICA

INTERSTIZIALE
FORMA ACUTA: FORMA CRONICA:

CIRCOSCRITTA

ha durata compresa fra poche ore ed alcuni giorni ha durata variabile settimane-mesi-anni)
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INFIAMMAZIONE ACUTA

la prima reazione al danno ed detta anche INFIAMMAZIONE ESSUDATIVA a causa delle sue principali caratteristiche:
1. 2. Fenomeni vascolari (vasodilatazione, modificazioni di flusso) Fenomeni essudativi (alterazione permeabilit ed essudazione fluida ricca di proteine) Migrazione cellulare (prevalentemente neutrofili e macrofagi linfociti nelle forme a patogenesi immunologica)

3.

Lesito pu essere: 1. 2. Guarigione con restitutio ad integro Guarigione con formazione di tessuto di organizzazione ed evoluzione in sclerosi (cicatrice) Passaggio graduale alla fase cronica.

3.

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INFIAMMAZIONE CRONICA

la conseguenza della ripetizione o della persistenza dello stimolo patogeno.

In essa, i fenomeni vascolari ed essudativi della fase precedente non regrediscono, comincia ad aumentare il numero di linfociti nellessudato e si entra gradualmente nella fase cronica.

Le sue caratteristiche fondamentali sono: 1.

2.

Prevalenza nellessudato di cellule mononucleate (macrofagi, linfociti, plasmacellule, fibroblasti ed angioblasti) Prevalenza dei fenomeni proliferativi su quelli essudativi.

Le reazioni infiammatorie croniche sono spesso seguite da estesi fenomeni di RETRAZIONE CICATRIZIALE con conseguenti deformit ed alterazioni funzionali (es.: restringimento lume intestino, sinechie, sostituzione fibrosa di distretti parenchimatosi, ecc.). 14

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La fase intermedia tra la fase acuta e quella cronica detta INFIAMMAZIONE SUBACUTA

CONCLUSIONI:
Dal punto di vista morfologico le flogosi possono essere distinte essenzialmente in base al tipo cellulare prevalente: INFIAMMAZIONE ACUTA = NEUTROFILI INFIAMMAZIONE CRONICA = CELLULE MONONUCLEATE Ma possono essere distinte anche in base alla prevalenza delle caratteristiche dellessudato ed in base alle principali caratteristiche patologiche del focolaio flogistico: ..

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CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLE CARATTERISTICHE DELLESSUDATO

ESSUDATO

Sierosa

Mucosa

Catarrale

Fibrinosa

Emorrag.

Purulenta

Sierosa

Fibrinosa

Purulenta

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INFIAMMAZIONE ACUTA

CALOR

RUBOR

TUMOR

DOLOR FUNCTIO LESA

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FENOMENI PATOLOGICI ELEMENTARI

1.

MODIFICAZIONI VASCOLARI a)- vasodilatazione b)- eritema

2.

ALTERAZIONI DELLA PERMEABILITA VASCOLARE a)- essudazione fluida b)- essudazione sierosa
MIGRAZIONE LEUCOCITARIA

ESSUDATO

3.

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REAZIONE VASCOLARE La reazione vascolare racchiude in s i primi segni evidenti dellinfiammazione. Il primo segno della flogosi la IPEREMIA, che pu essere considerato specifico per la flogosi solo se associata a: 1. Modificazioni del flusso ematico (stasi, trombosi ed emorragia) 2. Alterazioni della permeabilit vascolare

3. Migrazione cellulare
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IPEREMIA

ISOLATA (iperemia reattiva di origine emotiva = rossore)

Modificazioni flusso ematico

Alterazione permeabilit vascolare e migrazione cellulare

Segno non indicativo di flogosi Segno specifico per flogosi

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La reazione vascolare ha sede a livello del distretto della microcircolazione, laddove, affinch la risposta infiammatoria acuta possa svolgersi, necessario che questo sistema sia funzionalmente e strutturalmente intatto. Meta-arteriole Sono tubicini costituiti da cellule endoteliali ricoperte da un singolo strato discontinuo di cellule muscolari che, in vicinanza dei capillari, formano gli sfinteri precapillari. La regolazione nervosa di questo distretto tanto minore quanto pi piccolo il calibro del vaso; a livello delle arteriole terminali dipende soprattutto dallazione locale dei metaboliti provenienti dal circolo e dai tessuti.

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FASI DELLA REAZIONE VASCOLARE NELLA FLOGOSI ACUTA

Reazione vascolare

FASE IMMEDIATA

FASE RITARDATA

Vasodilatazione

Alterazione permeabilit

Migrazione cellulare

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FASE IMMEDIATA
La vasodilatazione pu durare da 10-20 secondi ad alcuni minuti ed dovuta alla contrazione della muscolatura liscia dei vasi alla quale segue un rapido rilasciamento delle fibre muscolari e, quindi, la VASODILATAZIONE.

La vasodilatazione manca nelle flogosi ad insorgenza lenta (forme da calore, da radiazioni UV o da agenti chimici).

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FASE RITARDATA
Alla prima fase (immediata durata 8-10), segue la fase ritardata che si sviluppa dopo 15-30 e che si svolge nel corso di diverse ore. Durante questa fase, si accentuano le alterazioni della permeabilit e diventano preminenti i fenomeni di migrazione cellulare; inoltre, compaiono la stasi vascolare e le emorragie.
Comunemente chiamata capillare, la dilatazione, al contrario, interessa soprattutto le arteriole terminali, le arteriole precapillari e le venule effluenti.

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La vasodilatazione provocata dalla azione diretta dellistamina che agisce con un doppio meccanismo: Dilatazione attiva delle arteriole terminali per effetto inibitore dellistamina sulla muscolatura liscia di tali vasi

1 meccanismo

2 meccanismo

Dilatazione passiva delle venule postcapillari causata dallaumento dalla velocit di flusso e dallaumento di pressione nelle venule pi distali dal letto capillare (venule postcapillari)

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Alla azione vasodilatatrice si associa un effetto PERMEABILIZZANTE, dovuto ad azione diretta sulle cellule endoteliali.

Questa consiste in una risposta contrattile, con separazione delle cellule tra di loro e formazione di gaps tra le cellule adiacenti. Da questa contrazione, dovuta a strutture contrattili intracellulari, risulta una esposizione della membrana basale sottostante che, essendo pi permeabile delle membrane delle cellule endoteliali, consente al plasma di filtrare e raggiungere gli spazi sottoendoteliali. In questa maniera, si ha un aumento del volume di liquido extravascolare (EDEMA) ed una parallela riduzione del fluido intravascolare.

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AUMENTO DEL FLUSSO EMATICO

1 FASE: aumento della velocit del sangue attraverso le vie dirette che portano dalle arteriole alle venule, con apertura massima degli sfinteri capillari normalmente inattivi Press. Idrost. Arteriole da 40 a 65 mmHg Press. Idrost. Venule da 20 a 30 mmHg Press. Idrost. Capillari da 30 a 60 mmHg Poich i valori della pressione idrostatica diventano maggiori rispetto a quelli della pressione colloido-osmotica del plasma (20 mmHg) , si verifica un aumento della filtrazione. Inizia cos la formazione di ESSUDATO.
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AUMENTO DEL FLUSSO EMATICO

2 FASE: il flusso ematico rallenta sempre pi e la permeabilit vascolare istamina dipendente aumenta con interessamento dei capillari. Iniziano i fenomeni di migrazione cellulare e si ha la formazione conclamata di essudato.

La perdita di fluidi plasmatici ricchi di proteine determina emoconcentrazione nella sede della lesione. I globuli rossi si ammassano nel lume dei piccoli vasi formando i Rouleax.
Lemoconcentrazione e gli ammassi eritrocitari fanno aumentare la viscosit dl sangue (sludging) e ci pu portare a trombosi intravascolare e/o ostruzione dei piccoli vasi.

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AUMENTO DEL FLUSSO EMATICO

Parallelamente, la marginazione di leucociti e piastrine sulle pareti dei vasi aumenta sempre pi la viscosit del sangue e, conseguentemente, la sua pressione idrostatica. Si stabilisce cos un vero e proprio circolo vizioso che causa un progressivo incremento dellessudato che, a sua volta, comprime abestrinseco le venule, incrementando la stasi ematica.

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FENOMENI COLLEGATI AL RALLENTAMENTO DEL FLUSSO EMATICO

1. MARGINAZIONE i globuli rossi si raccolgono lungo lasse centrale della corrente ematica, mentre i leucociti si orientano perifericamente verso le pareti dei vasi. 2. ADESIONE i leucociti aderiscono alle pareti dei vasi.

3. MIGRAZIONE in seguito alla liberazione dei fattori chemiotattici i leucociti raggiungono la sede della flogosi.

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RUOLO DEI VASI LINFATICI

Il continuo movimento di fluidi tra gli spazi intra ed extra-vascolare porterebbe ad un aumento progressivo della componente interstiziale se non intervenisse il sistema linfatico.
Lintervento dei vasi linfatici diverso nelle varie forme di flogosi: Infiammazioni localizzate e ustioni lievi Infiammazioni gravi (es.: streptoc. Beta-emolit.) MINIMO Diffusione dellinfezione anche attraverso le vie linfatiche che diventano sede di flogosi (linfangiti), sino ai linfonodi regionali (linfoadeniti).

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ALTERAZIONI DELLA PERMEABILITA

Inizialmente, il fluido che si accumula ha i caratteri del trasudato, ma con la fuoriuscita anche di leucociti (ed eritrociti) si trasforma in essudato.
Il rivestimento endoteliale formato da uno strato continuo di cellule endoteliali, connesse tra di loro mediante sistemi giunzionali, delimitate verso gli spazi sottoendoteliali da una membrana basale.

Attraverso le giunzioni, normalmente, passano piccole molecole (max 40.000.m.).

Cell. endoteliali
Membr. basale

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Nella flogosi le giunzioni si staccano e permettono il passaggio di macromolecole plasmatiche e cellule. Oltre a questo meccanismo di trasporto passivo, il trasporto di molecole plasmatiche pu avvenire anche con un meccanismo attivo di endocitosi, cio invaginazioni della membrana plasmatica delle cellule endoplasmatiche con formazione di vescicole endoplasmatiche.
Leucociti

Cell. endoteliali

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MIGRAZIONE LEUCOCITARIA
Il fenomeno della migrazione leucocitaria consistente nellaccorrere dei leucociti nel sito della lesione, rappresenta la prima modalit di difesa della risposta immunitaria. La sequenza degli eventi che consente ai leucociti di raccogliersi nella sede della lesione comprende i seguenti fenomeni: 1. Marginazione 2. Pavimentazione

3. Migrazione per diapedesi 4. Chemiotassi

5. Fagocitosi

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Marginazione e Pavimentazione

Dopo il rallentamento e il ristagno del flusso ematico, i leucociti si allontanano dalla colonna centrale e si spostano verso la periferia (fenomeno della marginazione), sino ad entrare in contatto con le cellule endoteliali (fenomeno della pavimentazione).

Fenomeno della pavimentazione

Anche le piastrine pavimentano le pareti endoteliali di vasi lesionati.

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CAUSE DELLAUMENTO DI ADESIVITA

Il danno pu neutralizzare le cariche di superficie che separano i leucociti dalle cellule endoteliali

Maggiore adesivit dei leucociti o delle cellule endoteliali.

Presenza di una sostanza che forma un legame tra i due tipi di cellule.

Il calcio contribuisce a formare dei ponti tra le cariche negative delle due cellule.

Alcune frazioni del complemento (forme su base immunitaria

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Migrazione

I leucociti aderenti alle cellule endoteliali emettono pseudopodi che si inseriscono tra le giunzioni intercellulari. Le giunzioni vengono distaccate e i leucociti migrano.
La migrazione leucocitaria dai vasi dovuta agli stessi fattori chemiotattici che controllano la migrazione extravascolare.

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Chemiotassi
Superata la barriera vascolare i leucociti migrano verso il focolaio infiammatorio. Questa migrazione unidirezionale ed controllata dalla chemiotassi.
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FASI DELLA MIGRAZIONE LEUCOCITARIA

FASE IMMEDIATA

in essa, in 30-40, si raggiungono livelli elevati di migrazione cellulare a partire dalle venule. Cellule interessate: - prima i neutrofili (eosinofili) - successivamente i monociti

FASE RITARDATA

si sviluppa qualche ora dopo e riguarda venule e capillari. I monociti prevalgono sui neutrofili che, per, elaborano un fattore stimolante la migrazione dei monociti. (Es.: se neutropenia = inibizione della migrazione monocitaria)

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Anche i linfociti migrano attraverso le giunzioni interendoteliali. In caso di lesioni gravi, anche gli eritrociti possono attraversare le membrane vascolari seguendo il cammino dei leucociti. Questa diapedesi eritrocitaria spiega la formazione di essudati emorragici che caratterizzano le forme pi gravi.

I neutrofili completano la risposta chemiotattica in circa 90 minuti; i monociti completano la risposta migrazionale in circa 3-5 ore.

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CLASSIFICAZIONE DEI FATTORI CHEMIOTATTICI ORIGINE: a)- endogeni b)- esogeni

TIPO DI CELLULA STIMOLATA: a)- neutrofili b)- monociti Fattori chemiotattici

Citotassine

Precurs. Citotassine = Citotassinogeni

Azione diretta sulle cellule

Azione indiretta sulle cellule

Solo in presenza di liquidi biologici
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Le Citotassine Sono fattori chemiotattici che si legano su recettori specifici di cellule mobili di cui stimolano la migrazione unidirezionale.

Sono idrosolubili e diffusibili e sono specifiche per i neutrofili.

Citotassine endogene: - frazioni del complemento (C3a, C5a, C567) - AMP ciclico - prostaglandine - sono specifiche per alcuni tipi di batteri, ecc.

Citotassine esogene

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I Citotassinogeni Si trovano frequentemente in forma corpuscolata non idrosolubile, derivano da materiale biologico e possono essere di natura proteica, polisaccaridica e lipidica.
Sono in grado di stimolare un sito della cellula attivandone la chemiotassi solo dopo essere stati convertiti in citotassine (composti chemiotatticamente attivi).

Anche i linfociti rispondono a stimoli chemiotattici e la loro migrazione la conseguenza del riconoscimento di strutture superficiali di altre cellule.

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Laccumulo dei leucociti nel focolaio infiammatorio si svolge con una sequenza temporale costante.
Nella maggior parte dei casi, la risposta iniziale a carico dei neutrofili e degli eosinofili; successivamente, nella fase cronica, prevalgono macrofagi e linfociti.

I neutrofili sono pi veloci dei macrofagi e sono pi numerosi in circolo. Vivono 3-4 giorni e, morendo, rilasciano enzimi lisosomiali che fungono da fattori chemiotattici per i monociti.
I monociti sono pi abbondanti dei neutrofili nelle fasi tardive anche perch hanno un ciclo vitale pi lungo.

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ESSUDAZIONE

Lessudato il materiale fluido che si raccoglie nellinterstizio nella fase acuta dellinfiammazione. costituito da una componente fluida (risultato principalmente per le alterazioni della permeabilit vascolare) e da una componente cellulare (conseguenza della chemiotassi dei leucociti, del passaggio passivo dei globuli rossi e per la moltiplicazione di monociti e linfociti). Le funzioni dellessudato sono molteplici:

a)- agisce diluendo le eventuali sostanze tossiche b)- mediante la trasformazione del fibrinogeno in fibrina, svolge azione protettrice contro linvasione batterica e facilita la fagocitosi di superficie c)- le immunoglobuline intervengono direttamente nella difesa antibatterica d)- labbassamento del pH e laumento della tensione nella zona lesa stimolano le terminazioni sensitive causando la comparsa del dolore.
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Cellule dellessudato 1.Neutrofili

2.Basofili 3.Eosinofili 4.Linfociti T

5.Monociti

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I neutrofili I neutrofili, altrimenti detti microfagi, fagocitano, liberano enzimi lisosomiali e fattori chemiotattici per altri neutrofili e i monociti.

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I basofili I basofili sono vere e proprie ghiandole monocellulari secernenti e rivestono un ruolo di fondamentale importanza perch secernono istamina.

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Gli eosinofili Gli eosinofili hanno un ruolo ancora non ben chiaro ma sembra accertato il loro intervento in infezioni da parassiti (protozoi ed elminti) e nelle affezioni allergiche.

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I linfociti T I linfociti secernono linfochine, mentre i linfociti B secernono anticorpi. Entrambe queste azioni servono a neutralizzare e/o distruggere lo stimolo flogogeno

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I Monociti I monociti (altrimenti detti macrofagi) sono cellule che condividono origini, funzioni e morfologia, costituendo il Mononuclear Phagocyte System (MPS).

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PROPRIETA ESSENZIALI DELLE CELLULE DELLMPS

1.Cellule germinative del midollo osseo, cellule staminali e promonociti

2.Monociti midollari ed ematici in transito verso i tessuti periferici (macrofagi mobili)

3.Monociti-macrofagi dei tessuti (istiociti, macrofagi fissi).

TIPI DI CELLULE DELLMPS

Istiociti dei connettivi Cellule di Kupfer del fegato Macrofagi di alveoli, milza linfonodi e midollo osseo Tutte cellule mononucleate altamente fagocitarie.

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SISTEMA DEI FAGOCITI MONNUCLEATI (MPS) Il MPS contiene solo cellule mononucleate altamente fagocitarie; pertanto non contengono fibroblasti e cellule endoteliali che hanno scarsa capacit fagocitaria.

I monociti si trasformano in cellule macrofagiche attive 20-60 ore dopo essere giunte nel tessuto infiammato. Secernono numerose sostanze che sono liberate anche in seguito a morte cellulare (interferon, pirogeni endogeni, lisozima, ecc.). Si accumulano attorno alle sostanze da eliminare al fine di distruggerle sia attraverso la fagocitosi, sia attraverso la liberazione in situ di fattori litici. La motilit cellulare legata alla presenza di microfilamenti e microtubuli; infatti, il trattamento con sostanze che disaggregano i microfilamenti (citocalasine) riduce la motilit delle cellule macrofagiche.

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La tubulina citoscheletrica di alcune cellule endoteliali marcata in verde, l'actina in rosso, osservata in microscopia confocale
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LA FAGOCITOSI
Potere fagocitario

Neutrofili

Monociti

Batteri

Materiale inerte

Protozoi

Globuli rossi

Cellule morte Miceti

Detriti cellulari

La fagocitosi favorita dalle opsonine (IgG, IgM, fattori del complemento, peptidi ecc.) che hanno il ruolo di rendere tale materiale pi suscettibile alla fagocitosi stessa.
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TIPI DI FAGOCITOSI
FAGOCITOSI

Immune

Di Superficie

Fagocita + corpuscoli + opsonine

Fagocita + corpuscoli

La fagocitosi un processo energia dipendente che richiede condizioni ottimali di pH e che aumenta a temperatura elevata.
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SEDE E TIPOLOGIA DELLESSUDATO

Tessuti, connettivi o parenchimi 1. Infiltrazione diffusa 2. Raccolte localizzate (infezione purulenta, pus, ascesso) 3. Raccolte diffuse (flemmone
1. Essudato sieroso 2. Essudato siero-fibrinoso

Cavit naturali (alveoli polmonari, cavit pleurica, pericardica, articolare, peritoneale)

Mucose

1. Infezione catarrale (riniti) 2. Infezione parenchimale (inf. Gonococciche)

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EVOLUZIONE DELLESSUDATO

Essudato lieve ed assenza di necrosi

Restitutio ad integrum (es.: riniti, faringiti, sinovite, pleuriti sierose)

Essudato abbondante + necrosi + stimolazione fibroblasti + stimolazione angioblasti + stimolazione macrofagi

1. Formazione di tessuto di organizzazione 2. Sclerosi (formazione di cicatrice)

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Evoluzione Infiammazione da Stafilococco

I fenomeni proliferativi sono preminenti quando si hanno estesi fenomeni necrotici con distruzione dei tessuti nella sede di formazione di un essudato purulento, come nella cosiddetta suppurazione.

Stafilococco aureo
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Contagio infezione necrosi circoscritta tessuti lesi

Formazione di una capsula

Invasione dai Polimorfonucleati

Fenomeni vascolari e proliferativi ai margini della cavit

Degenerazione e necrosi Polimorfonucleati

Formazione di estesa cavit contenente materiale necrotico (ASCESSO) ed essudato infiammatorio (PUS)

Fluidificazione materiale necrotico (di origine tessutale e leucocitario) ad opera di enzimi proteolitici

Rammollimento
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FENOMENI PROLIFERATIVI
Se non si verifica la risoluzione del processo o levoluzione verso una forma cronica, lultima fase della flogosi consiste nellintervento dei fenomeni proliferativi e nella conseguente riparazione del danno tessutale attraverso la formazione di tessuto di organizzazione.
Cellule interessate nel processo di proliferazione

Fibroblasti

Macrofagi

Angioblasti

Sintesi collagene

Distruzione materiale corpuscolato

Neoformaz. vasi sanguigni/linfatici

Formazione tessuto organizzazione o riparazione

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FENOMENI PROLIFERATIVI
La formazione di tessuto di organizzazione ha luogo nei seguenti casi: 1. Presenza di abbondante materiale essudativo che non pu essere rimosso per fluidificazione 2. Estesa necrosi di tessuti non riparabili con rigenerazione (es.: ischemia) 3. Formazione di trombi e coaguli (ematomi subdurali)

4. Perdita di sostanza.

Il tessuto di organizzazione si sviluppa gradualmente a partire dai bordi della lesione. Mentre da una parte il materiale corpuscolato viene riassorbito mediante la fagocitosi, dallaltra parte lo sostituisce riparando cos il danno.

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EVOLUZIONE TEMPORALE DEL TESSUTO DI ORGANIZZAZIONE

1 fase: vascolarizzazione Ricchezza di vasi neoformati ed abbondanza di tessuto connettivo neoformato
Progressiva riduzione nr fibroblasti ed altre cellule; scomparsa di capillari neoformati; diminuzione contenuto liquido. Ci produce tessuto sclerotico, denso, privo di cellule e vasi e ricco di collagene.

2 fase: devascolarizzazione

Esito in sclerosi (formazione di cicatrice)

Eccessiva produzione t. sclerotico (formazione di cheloide)

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PRINCIPALI FORME INFIAMMATORIE

INFIAMMAZIONE SIEROSA: caratterizzato dalla formazione di un abbondante essudato fluido che deriva dal plasma sanguigno o dalle cellule, acquoso, relativamente povero di cellule, di fibrinogeno ed altre proteine. Lessudato sieroso caratteristico delle lesioni infiammatorie di lieve entit; un esempio tipico la vescicola che si verifica nel danno lieve da ustione, ma anche laccumulo di liquido caratteristico della pleurite umida di origine tubercolare.

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Evoluzione infezioni sierose

Infiammazione sierosa

Inf. Siero-fibrinosa Interessamento di superfici opposte delle sierose Inf. Fibrinosa Interessamento di una piccola arte di superfici sierose opposte Sinechie (aderenze)

Briglie aderenziali
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INFIAMMAZIONE FIBRINOSA:

caratterizzata dalla fuoriuscita di grandi quantit di proteine plasmatiche e, in particolare, di fibrinogeno con conseguente formazione di ammassi di fibrina. Questa forma di infiammazione si ha nelle forme acute pi gravi nelle quali si verifica uno spiccato aumento della permeabilit vascolare tale da consentire la fuoriuscita dai vasi di grosse molecole di fibrinogeno.

Pericardite reumatica

P: pericardio

F:rivestimento di fibrina
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Il quadro iniziale della polmonite fibrinosa la epatizzazione rossa cos definita per la consistenza ed il colorito del polmone simile a quello del fegato. Il quadro successivo quello della epatizzazione grigia dovuta alla compressione esercitata dalla fibrina intraalveolare sui vasi dei setti interalveolari

Freccia: setto interalveolare fi: fibrina Gr: granulociti polimoronucleati 71

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INFIAMMAZIONE EMORRAGICA: una infiammazione fibrinosa o purulenta caratterizzata da un grande numero di globuli rossi. la conseguenza di fattori eziologici cos violenti da causare la rottura di vasi o una alterazione della permeabilit di grado tale da consentire la diapedesi dei globuli rossi allesterno dei vasi.

Infezioni emorragiche cutanee

Carbonchio, vaiolo, tifo esantematico Petecchie (emorragie cutanee puntiformi)
Tifo esantematico

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Glomerulonefrite acuta: ematuria

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Infiammazione necrotico-emorragica: necrosi pareti vascolari

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INFIAMMAZIONE PURULENTA: una infiammazione caratterizzata dalla formazione di un essudato in cui prevale la componente cellulare, rappresentata principalmente dai neutrofili. Materiale purulento o pus Materiale bianco-giallastro semifluido formato da: - essudato di derivazione ematica - prodotti della fluidificazione e/o distruzione dei tessuti

considerato sterile (ma spesso contiene germi anaerobi)

Ha una densit elevata Il colorito giallastro dovuto alla degenerazione grassa dei neutrofili Pu essere mascherato dal sangue

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Ascesso batterico sottocutaneo

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Essudato batterico in meningite batterica

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Infiammazione

ASCESSO una raccolta circoscritta purulenta-suppurativa che ha sede in un distretto limitato e che causata dallazione patogena dei piogeni.

Evoluzione dellascesso 1. Accumulo localizzato di neutrofili 2. Necrosi colliquativa dei tessuti nella sede della lesione 3. Espansione del focolaio ascessuale direttamente proporzionale alla necrosi dei tessuti zona centrale con materiale amorfo e semifluido costituito da detriti cellulari e neutrofili disfatti
4. Comparsa dellascesso orlo periferico costituito da neutrofili ben conservati, frammisti a fibrina (membrana piogena)

ulteriore zona periferica con vasodilatazione e proliferazione fibro-angioblastica (inizio fenomeno di riparazione) riparazione definitiva del danno
4. Formaz. della parete (capsula) barriera limitante lulteriore diffusione del processo
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Infiammazione

La guarigione di un ascesso pu verificarsi solo quando tutti i detriti necrotici sono stati eliminati. Rimozione materiale necrotico

Rottura spontanea parete ascessuale

Incisione chirurgica parete ascessuale

Se lo svuotamento non completo, la guarigione pu ancora avvenire per digestione proteolitica del materiale residuo ed assorbimento per via linfatica. Qualora dovesse residuare materiale fluido, la formazione ascessuale si trasforma in una cisti (cavit a contenuto liquido delimitata perifericamente da una capsula di tessuto fibroso.
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Infiammazione
INFIAMMAZIONE CATARRALE:

caratterizzata da una abnorme produzione di muco che si riscontra nelle infiammazioni dei tessuti mucosi secernenti muco. Il quadro patologico-clinico quello del raffreddore (rinite), tenendo conto del fatto che, quando il muco molto ricco di granulociti, il muco acquista un aspetto simile al pus, prendendo il nome di essudato muco-purulento.

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Infiammazione
ULCERA:

una perdita di sostanza locale a carico di tessuti superficiali, a forma di escavazione, in corrispondenza di una superficie dellorganismo, secondaria a perdita di materiale necrotico da parte di un focolaio infiammatorio.

Esempi frequenti sono le ulcere a carico della mucosa della bocca e quelle a carico della mucosa di stomaco ed intestino.

Ulcera pre-pilorica

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Infiammazione

Caratteristiche dellulcera

1. Aspetto a cratere circondato da margini leggermente rilevati per ledema infiammatorio. 2. Base del cratere liscio o rivestito da tessuto necrotico. 3. Inizialmente: essudazione siero-fibrinosa che pu associarsi ad una infiltrazione neutrofila e a vasodilatazione ai margini della lesione.
4. Successivamente: si margini della lesione si sviluppa spiccata proliferazione fibroblastica con accumulo di linfociti, macrofagi e plasmacellule.

5. La fibrosi evolve verso la guarigione.

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Infiammazione
FERITA:

la manifestazione clinica di una interruzione traumatica della continuit delle superfici cutanee o mucose. Il primo evento lemorragia a cui segue la formazione del coagulo. Parallelamente ha inizio un processo infiammatorio che viene progressivamente colmata con tessuto di granulazione che sostituisce gradualmente il coagulo ed evolve in seguito in tessuto cicatriziale. Il processo si completa con la rigenerazione dei tessuti epiteliali distrutti.

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Infiammazione

La guarigione pu avvenire per prima intenzione o per seconda intenzione. Nella chiusura per prima intenzione (mediante punti chirurgici) la perdita di sostanza minima perch i lembi della ferita sono ravvicinati. Nella guarigione per seconda intenzione la perdita di sostanza considerevole e i bordi della lesione sono molto distanti fra di loro. Distinguiamo, infine, ferite asettiche (ferite chirurgiche) da ferite settiche quali sono abitualmente quelle accidentali.

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Infiammazione

FERITA: interruzione traumatica della continuit delle superfici cutanee o mucose

1 evento: 2 evento:

emorragia e formazione di coagulo parallelo inizio del processo infiammatorio

riempimento graduale della perdita di sostanza con tessuto di granulazione

evoluzione del t. di granulazione in tessuto cicatriziale

rigenerazione dei tessuti epiteliali distrutti

GUARIGIONE

Per prima intenzione

Per seconda intenzione

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INFIAMMAZIONE CRONICA

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Infiammazione

La infiammazione cronica una infezione di lunga durata (settimane/mesi) in cui procedono contemporaneamente: 1. Una infiammazione attiva 2. La distruzione tessutale

3. I tentativi di riparazione.
Essa fa sempre seguito alla fase acuta quando il processo non si risolve e, clinicamente, pu avere inizio subdolo o pu manifestarsi come un naturale proseguimento della infiammazione acuta. La transizione dalla fase acuta a quella cronica consiste generalmente nella attenuazione progressiva dei fenomeni vascolari e nel parallelo aumento di quelli proliferativi. Quindi, linfiammazione non mai cronica sin dallinizio ma diviene cronica quando i meccanismi reattivi dellospite non sono in grado di neutralizzare lo stimolo flogogeno la cui azione persiste.
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Infiammazione

Principali cause di infiammazione cronica:

1. Infezioni persistenti 2. Prolungata esposizione ad agenti potenzialmente tossici, esogeni o endogeni 3. Autoimmunit La componente cellulare predominante costituita da monociti e linfociti che popolano lessudato che si raccoglie nel connettivo extravascolare. Nelinterstizio questi leucociti possono permanere come tali per periodi di tempo lunghi, oppure possono trasformarsi in macrofagi attivi, cellule epitelioidi e cellule giganti.

Monociti e linfociti si rinnovano continuamente sia per nuovo apporto di cellule dal sangue, sia per moltiplicazione in situ.

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Infiammazione
Caratteri distintivi della infiammazione cronica:

1. Fenomeni degenerativi che vanno sino alla necrosi;

2. Fenomeni proliferativi con aumento del numero di fibroblasti e della sintesi di collagene, nonch della formazione di nuovi vasi

3. Rigenerazione delle cellule parenchimali.

Necrosi e fibrosi sono i principali responsabili dei difetti funzionali che si manifestano a carico degli organi (cavi o parenchimatosi) colpiti.
Es.: Stenosi di un organo cavo (segmento intestinale, bronco, dotto ghiandolare, ecc.); fibrosi permanente di un organo parenchimatoso (fegato, reni, ecc.). La sostituzione di parenchimi, il restringimento di organi cavi e ladesione tra superfici sierose, sono deformit conseguenti ad estesi processi di cicatrizzazione, esiti dellinfiammazione cronica.
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Infiammazione

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Infiammazione

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Infiammazione
Classificazione delle infiammazioni croniche:

Infiammazione cr. interstiziale

Presenza di infiltrati parvicellulari, associata ad estesi processi proliferativi che causano la sclerosi dellorgano e la conseguente atrofia del parenchima. oltre alla presenza di fenomeni proliferativi e di fenomeni vascolari essudativi, vi sono modificazioni morfologiche delle cellule macrofagiche con formazione di cellule epitelioidi e giganti.

Infiammazione granulomatosa

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Infiammazione
GRANULOMI

Sono processi infiammatori cronici circoscritti, in cui predominano i fenomeni proliferativi. Sono caratterizzati dallaccumulo e dalla moltiplicazione di macrofagi attivi che, spesso, assumono un aspetto simile a quello delle cellule epiteliali (cellule epitelioidi)

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Infiammazione

Classificazione dei granulomi

In base al corpo estraneo

talco, ecc. G. tubercolare (Cellule del Langhans)

In base allagente infettivo

G. Sifilideo (Gomme)
G. della febbre reumatica (Corpi di Aschoff)

In base al tipo cellulare predominante cellule macrofagiche cellule giganti cellule epitelioidi granuloma eosinifilo

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Infiammazione
Quando si sviluppa?

Si sviluppa quando si ha, nei tessuti, accumulo di materiale estraneo non digeribile in seguito ad i9nfezioni da agenti biologici che non sono stati distrutti durante le reazioni di ipersensibilit.

Quanto dura? Alcuni granulomi persistono per lungo tempo e ci sembra sia dovuto alla longevit delle cellule che lo compongono o al continuo rinnovamento della popolazione cellulare per immigrazione di cellule nuove o per moltiplicazione.

In base al grado di rinnovamento delle cellule nel granuloma, questi possono essere distinti in: 1. Granulomi a rinnovamento rapido 2. Granulomi a rinnovamento lento
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Infiammazione

Le cellule che compongono un granuloma sono le seguenti: Cellule epitelioidi

cellule specializzate caratteristiche del granuloma

Cellule giganti plurinucleate Monociti Macrofagi attivi

Linfociti
Plasmacellule Fibroblasti

cellule tipiche della infiammazione cronica

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Infiammazione
Cellula epitelioide

Ha questo nome perch ha un aspetto molto simile a quello delle cellule epiteliali. Sono cellule poliedriche con nucleo centrale ed abbondante citoplasma acidofilo.
Hanno scarsa capacit fagocitaria ma sono in grado di esercitare pinocitosi nei confronti di piccole molecole. La membrana plasmatica appare ben sviluppata e presenta numerosi pseudopodi che possono intrecciarsi con quelli delle cellule vicine; le zone di contatto fra cellule e le giunzioni sono variamente importanti, fino a verificarsi fenomeni di fusione con le cellule limitrofe.

Poich nel loro interno mancano fagolisosomi, laspetto Ultrastrutturale della cellula quello di una CELLULA PREVALENTEMENTE SECERNENTE.
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Le cellule epitelioidi derivano dalla trasformazione di monociti stimolati. I fattori di trasformazione sono numerosi e comprendono alcune linfochine (MIF e MAF) prodotte dai linfociti T.

Anche alcune cere (cera D) presenti nella membrana del bacillo tubercolare sono in grado di promuovere la trasformazione dei macrofagi attivi in cellule epitelioidi.

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Cellule giganti

Sono di grandezza variabile (da 40 ad 80) e si possono distinguere in due grosse categorie:
1. Cellule di tipo Mller (1) con nuclei che formano ammassi sparsi irregolarmente nel centro della cellula (granulomi da corpo estraneo) 2. Cellule tipo Langhans (2)con nuclei disposti alla periferia della cellula a forma di corona o di ferro di cavallo. 1 1

2
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Le cellule giganti derivano dalla fusione di macrofagi giovani mediante la produzione di porti intercellulari con tratti di fusione citoplasmatica. La fusione la conseguenza di un processo di riconoscimento cellulare durante il quale il macrofago giovane riconosce il macrofago anziano come abnorme e lo ingloba in se stesso.

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Cellule varie

Linfociti

si distinguono linfociti T e B. I linfociti T, ricevuta linformazione da un macrofago che ha fagocitato lantigene, si trasforma in una grande cellula, si moltiplica e produce linfochine ed interferon.
sono fibroblasti modificati dotati di caratteristiche proprie dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce. Infatti, in grado di secernere mucopolisaccaridi, glicoproteine di struttura, procollagene e preelastina, ma presenta anche la propriet della contrattilit fondamentale nella patogenesi del fenomeno della retrazione cicatriziale.

Miofibroblasti

Fibroblasti

Angioblasti Linfociti, plasmacellule, eosinofili.

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Modificazioni sistemiche nellinfiammazione

Febbre dovuta ai pirogeni endogeni che sono contenuti abbondantemente nei neutrofili. insieme alla febbre il seno pi frequente. Da 40.000/mm3 pu raggiungere valori di 100.000/mm3. Talvolta si possono verificare reazioni leucemoidi cos definite perch simulano le variazioni ematiche delle leucemie. presente nella maggior parte delle infezioni batteriche presente in infezioni parassitaria e nelle manifestazioni allergiche.

Leucocitosi

Neutrofilia Eosinofilia

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Infiammazione

I MEDIATORI CHIMICI DELLA FLOGOSI

Lo studio sui mediatori della flogosi ebbe inizio con Lewis che dimostr limportanza dellistamina come mediatore vasoattivo. Affinch una sostanza possa essere considerata mediatore nella infiammazione necessario che abbia i seguenti requisiti:

1. presente durante linfiammazione e scompare quando questa cessa

2. La sua inibizione a mezzo di antagonisti specifici attenua il quadro delinfiammazione

3. La sua deplezione dai tessuti, effettuata prima che agisca lo stimolo lesivo, sopprime quella parte della reazione infiammatoria la cui patogenesi attribuita al mediatore in causa
4. capace di riprodurre sperimentalmente i fenomeni elementari dellinfiammazione.
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Infiammazione

Detti anche vasoattivi per le loro azioni a carico dei vasi, sono sostanze:

di derivazione plasmatica o cellulare

che esistono anche nei tessuti sani come precursori inattivi (callicreina) o sequestrati in sedi dove sono inattivi.

Le cellule che contengono i mediatori chimici si dividono in tre gruppi:

1. Basofili e piastrine sono granuli citoplasmatici densi, contenenti potenti amine vasoattive (in particolare listamina) sono granuli neutrofili ed azzurofili che contengono numerosi enzimi proteolitici

2. Neutrofili e monociti

3. Linfociti

formano un gruppo di mediatori chiamato linfochine.

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Infiammazione

La liberazione dei mediatori pu avvenire con un processo di secrezione (release non citotissico) o in seguito alla lisi della cellula che contiene i mediatori (release citotossico). Release non citotossico implica il movimento dei granuli verso lesterno della cellula e ci particolarmente evidente nei neutrofili. Il meccanismo innescato dalla attivazione di un precursore della serina esterasi di membrana; segue una sequenza ordinata di eventi: - inibizione delladenil-ciclasi e conseguente riduzione di quantit del cAMP (*) - rimozione del controllo inibitorio esercitato sulle reazioni di release e sul metabolismo dei mediatori Il rilascio dei mediatori dalla cellula avviene mediante il sistema contrattile dei microtubuli e dei microfilamenti che, oltre a favorire il movimento delle cellule, favorisce la fuoriuscita dei granuli da esse.

(*) il cAMP inibisce la liberazione dei mediatori

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Infiammazione

Release citotossico

avviene in seguito alla rottura della membrana plasmatica. Lo stimolo che lo attiva diverso per i vari tipi di cellule contenenti i mediatori. Tutti, indistintamente, agiscono sulle membrane in corrispondenza di recettori specifici per i singoli stimoli. Anche in questo caso la concentrazione di cAMP deve ridursi affinch il release possa verificarsi. Il fenomeno energia dipendente e richiede la presenza di calcio.

I mediatori della flogosi sono:

1. 2. 3. 4. 5. Istamina Chinine e proteine (callicreina, fattore di Hageman) Complemento Prostaglandine Fattori vari
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Infiammazione

Release citotossico

avviene in seguito alla rottura della membrana plasmatica. Lo stimolo che lo attiva diverso per i vari tipi di cellule contenenti i mediatori. Tutti, indistintamente, agiscono sulle membrane in corrispondenza di recettori specifici per i singoli stimoli. Anche in questo caso la concentrazione di cAMP deve ridursi affinch il release possa verificarsi. Il fenomeno energia dipendente e richiede la presenza di calcio.

I mediatori della flogosi sono:

1. 2. 3. 4. 5. Istamina Chinine Complemento Prostaglandine Fattori vari
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Infiammazione
ISTAMINA

Nel 1927 Lewis descrisse la risposta tripla poi chiamata triade di Lewis, conseguente alla stimolazione traumatica lineare della cute con un oggetto a punta smussa, la cui patogenesi fu attribuita alla istamina.

Triade di Lewis La somministrazione di 10 di istamina in sede intradermica o sottocutanea, per interessamento dei piccoli vasi della microcircolazione cutanea, provoca i seguenti eventi: 1. Comparsa iniziale nei primi 3-18: dilatazione dei capillari entrati in contatto con la istamina (rossore locale = red line)
2. Comparsa successiva in 30-60: alone di rossore periferico per vasodilatazione diffusa della zona circostante la sede delliniezione, dovuto a riflesso assonico attivato dalla istamina

3. Comparsa in 1-3

edema pallido locale coincidente con la iniziale zona di vasodilatazione, dovuto allaumento della permeabilit vascolare causata dallistamina.
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Infiammazione
Dimostrazione della validit della triade di Lewis

1. La resezione delle terminazioni nervose sensitive (o il pretrattamento con anestetici locali) impedisce la comparsa della II fase che, pertanto, sicuramente attribuibile al riflesso assonico e dipende dalla integrit nervosa locale

2. La legatura del braccio causa una persistenza della risposta per oltre 10 ed il ripristino del flusso circolatorio consente la scomparsa della risposta in 10. 3. La somministrazione di anti-istaminici inibisce la triplice risposta di Lewis.

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Infiammazione
Caratteristiche dellistamina

Listamina una beta-imidazol-decarbossilasi sintetizzata a partire dalla istidina.

Ha sede soprattutto nei basofili ma si riscontra anche nelle cellule della mucosa gastrica, nelle fibre nervose, nella cute e nei polmoni. La preminente localizzazione dellistamina nei basofili, sempre in intimo contatto con tessuti ed organi esposti a stimoli ambientali patogeni, rende possibile unimmediata reazione vascolare a seguito di infezioni o di traumi.
I suoi principali effetti biologici sono i seguenti: 1. Vasodilatazione capillare

2. Aumento della permeabilit capillare

3. Contrazione della muscolatura liscia (utero, bronchi, intestino, grossi vasi)

4. Stimolazione della secrezione gastrica

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Infiammazione

Liberazione di istamina

Stimolo infiammatorio

Calcio

ATP

Degranulazione per exocitosi

Se lo stimolo lieve, la liberazione di istamina resta lunica risposta. Ne deriver una lesione infiammatoria di lieve entit.

Liberazione di istamina

Se lo stimolo intenso, alla liberazione di istamina far seguito quella delle chinine, delle prostaglandine, ecc..

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Recettori per listamina

Il meccanismo dazione delistamina poggia sul suo legame con recettori specifici presenti sulle membrane delle cellule bersaglio. Sono stati individuati due recettori: Recettori H1 responsabili della contrazione della muscolatura liscia

Recettori H2

responsabili della stimolazione della secrezione gastrica (sensibili agli antistaminici).

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Effetti dellistamina

1. Vasocostrizione delle grandi arterie, per azione sulla muscolatura liscia (ipertensione). 2. Vasodilatazione delle arteriole, per apertura degli sfinteri precapillari, effetto che normalmente risulta circoscritto localmente. Se la vasodilatazione si manifesta a livello sistemico si in presenza di ipotensione. 3. Aumento della permeabilit dei capillari e delle piccole vene capillari, attraverso diverse modificazioni delle cellule endoteliali. Cos facendo consente un maggiore afflusso di leucociti nella zona traumatizzata e probabilmente infetta.

4. Broncocostrizione dovuta alla contrazione delle cellule muscolari bronchiali.

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Meccanismo dazione dellistamina

Il meccanismo dazione dellistamina riconducibile a modificazioni delle funzioni delle membrane: linibizione della penetrazione del calcio attraverso le membrane o il sequestro del catione causano il rilasciamento della muscolatura. Questi effetti sono mediati in parte dal cAMP la cui concentrazione incrementata dalla istamina Se la liberazione dellistamina lenta e localizzata, compaiono i segni infiammatori locali in corrispondenza della sede dazione dello stimolo flogogeno. Se la liberazione di istamina brusca e generalizzata, si pu avere il quadro dello shock anafilattico: 1. Imponente e diffusa reazione capillare ed arteriolare, associata ad aumento della permeabilit (edema acuto). 2. Squilibrio tra la riduzione del volume del sangue per ledema acuto e laumento notevole e repentino della capacit del letto circolatorio 3. Spiccata caduta della pressione arteriosa e comparsa di uno shock ipovolemico.
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CHININE

Le chinine sono polipeptidi naturali che, al apri della istamina, agiscono sulla muscolatura liscia ed hanno propriet vasoattive. Sono liberate da precursori plasmatici inattivi dei quali se ne conoscono almeno due tipi: la callidina-9 e la callidina-10. Dalla callidina-10 che contiene lisina, per allontanamento della lisina, ad opera di una aminopeptidasi plasmaticasi, si forma la callidina-9 o bradichinina, cos chiamata perch determina una lenta contrazione della muscolatura liscia, oltre a ipotensione ed aumento della permeabilit vascolare. La bradichinina pu essere liberata da proteine plasmatiche ad opera della callicreina plasmatica, enzima presente in forma inattiva nel plasma e nei leucociti. Le callicreine, a loro volta, rientrano nel gruppo generale delle chininogenasi, enzimi capaci di attaccare il chininogeno plasmatico, substrato dal quale liberano direttamente peptidi denominati CHININE, vasodilatatori con propriet farmacologiche simili alla bradichinina.
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Nel corso degli anni, gli studi hanno dimostrato limportanza delle chinine nella patogenesi della flogosi: 1. La concentrazione delle chinine nel focolaio flogistico aumenta rispetto a quella dei tessuti normali

2. Chinine isolate somministrate ad animali da esperimento riproducono il quadro della risposta infiammatoria 3. Pochi microgrammi/ml di chinine producono effetti farmacologici identici ai fenomeni elementari della flogosi
4. Gli ormoni glicocorticoidi che normalmente bloccano la reazione infiammatoria inibiscono la formazione delle chinine.

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COMPLEMENTO

un complesso sistema biologico costituito da precursori di enzimi contenuti nel plasma che possono essere attivati a vari livelli dando origine a reazioni sequenziali a cascata.

Il sistema del complemento (C) costituito da 11 proteine, ciascuna delle quali contrassegnata dalla lettera C, seguita da un numero arabo da 1 a 9. Il C1 un complesso di tre proteine (C1q, C1r e C1s). I componenti attivati vengono indicati con un trattino sul numero; quelli inibiti con la lettera i dopo il numero arabo. Quando un componente del complesso scisso in due parti, lorigine di un frammento indicata con laggiunta di una lettera minuscola (es.: frammenti di C = C3a, C3b). Il sito recettore indicato dalla lettera s.
Lazione nei confronti dellorganismo pu essere:

Benefica se si traduce nella neutralizzazione e/o distruzione dei microrganismi patogeni Lesiva se si manifesta con linfiammazione e/o con la distruzione cellulare.
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Lattivazione del sistema del complemento avviene attraverso reazioni sequenziali specifiche che catalizzano la formazione di complessi macromolecolari ciascuno dei quali svolge unazione separata. Il modello pi utilizzato per lo studio dellattivazione del complemento quello che poggia sullinterazione di anticorpi con antigeni di superficie dei globuli rossi e nella conseguente lisi.

Lantigene una porzione della membrana eritrocitaria; lanticorpo contenuto nel siero di coniglio immunizzato contro globuli rossi di pecora; il complemento rappresentato da siero fresco di cavia o umano.
Si distinguono due vie di attivazione: 1. La via classica alla quale partecipano tutti i fattori del complemento

2. La via alternativa nella quale si ha unattivazione parziale della sequenza, a partire dal C3 che viene avviata dal sistema della properdina.
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Via classica: formazione della C3 convertasi

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Via classica: formazione della C5 convertasi

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Via classica: scissione di C5

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Via classica: attacco alla membrana

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Via alternativa

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PRIMA FASE C1 costituito da tre frazioni: C1q, C1r e C1s.

VIA DIRETTA DEL COMPLEMENTO

C1q si lega alla porzione FC di una molecola IgM o di due IgG ed attiva C1r (una proteasi) che, a sua volta, attiva il C1s ad esterasi attiva C1.
EAb + (C1) = EAbC1 (esterasi attiva)

SECONDA FASE Il complesso EAbC1 si lega a C4 da cui C1s stacca il frammento C4b che, in parte si lega ad un recettore della superficie eritrocitaria.
Successivamente, al C4 si lega il C2 che viene scisso da C1s in due frammenti, uno dei quali (C2a) si lega a C4b formando il complesso C4b2a. Questo enzima, chiamato C3 convertasi, agisce su C3, chiamato frammento anafilotossina, che causa liberazione di istamina dai basofili e, quindi, la risposta infiammatoria.

Dalla scissione di C3 hanno origine C3a e C3b. Il C3b in parte si lega al complesso, in parte resta libero e viene inattivato, in parte si lega ad un recettore della membrana eritrocitaria. 130

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Ha cos origine il complesso EAbC14b2a3b (altrimenti detto enzima C5 convertasi),

TERZA FASE Porta alla formazione del complesso ternario EAbC5b,6,7. C4b2a3b reagisce sequenzialmente con C5, C6 e C7. Prima viene scisso il C5 in C5a (con propriet chemiotattiche) e C5b che si lega reversibilmente con C6
EAbC4b2a3b + C5bC6 =EAbC4b2a3b5b6

Il C5b6 si stacca da EAbC4b2a3b5b6 e si lega a C7, formando il complesso C5b67 (che pu legarsi direttamente agli eritrociti in assenza di anticorpi).
In complesso C5b67 si inserisce direttamente nel doppio strato lipidico della membrana eritrocitaria, preparando la cellula per lemolisiLa lisi avviene per aggiunta di C8 e C9 ad eritrociti gi legati a C5b67. Il legame fra C8 e C5b causa una lisi molto lenta. Il legame fra C9 e C5b causa una lisi molto rapida.
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VIA INDIRETTA DEL COMPLEMENTO Parte da C3 che viene attivato dalla PROPERDINA, liberando i mediatori C3a, C3b, C5b e C567.

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PROSTAGLANDINE

Nel 1934 von Euler osserv che il liquido seminale umano e gli estratti di prostata, inoculati per via endovenosa, abbassavano la pressione arteriosa e stimolavano la contrazione di preparazioni isolate di muscolatura liscia intestinale ed uterina.

Il principio attivo fu chiamato prostaglandina (PG).

Si distinguono diverse classi di prostaglandine (E, F, A, B, C, D), a seconda della costituzione dellanello ciclopentano, e numerose sottovariet (PGA1, PGA2, PGE1, PGE2, PGF1, PGF2) numerate a seconda del numero di doppi legami nelle catene libere.

Ulf von Euler (1905-1983)

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Oggi si parla di sistema prostaglandinico la cui attivazione causata da stimoli abnormi che labilizzano le membrane lisosomiali, determinando liberazione di fosfolipasi ed acido arachidonico.

La somministrazione sperimentale di PG causa la comparsa di fenomeni elementari della flogosi e di febbre. La PGE1 uno dei pirogeni endogeni pi noti e potenti, capace anche di generare dolore dovuto allazione sensibilizzante delle fibre sensitive.

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FATTORI VARI Lecitinasi

Ialuronidasi Polisaccaridi batterici

Abbassamento del pH.

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