Riassunto patologia

Un processo patologico è formato da 4 elementi

- La causa o fattore eziologico (intrinseca o estrinseca)
- Patogenesi (eventi dall’esposizione alla manifestazione della malattia)
- Modificazione morfologiche (cambiamento organi, tessuti e cellule)
- Alterazioni funzionali
Risposta cellulare allo stress e adattamento cellulare
Le cellule in condizione fisiologiche si trovano in uno stato di omeostasi (cioè le cellule mantengono dei
parametri costati all’interno anche al variare dei parametri esterni), quando interverranno dei segnali di
stress le cellule si evolveranno e si adatteranno ai nuovi stimoli raggiungendo nuovi stadi di equilibrio che
sono alterati rispetto a quelli normali ma compatibili.
Le forme di adattamento sono ipertrofia, iperplasia, l’atrofia e la metaplasia, però superato un certo limite
la cellula non è più in grado di adattarsi ad uno stimolo esterno e va incontro a un danno, i danni possono
essere:
- Reversibili il danno viene riparato quando lo stimolo svanisce torna l’omeostasi
- Irreversibili non si può tornare indietro e la cellula va incontro a morte
Ci sono degli stimoli in cui la cellula non è in grado di adattarsi e va direttamente in contro a morte
La morte cellulare varia a secondo dello stimolo esterno infatti abbiamo:
- La necrosi è quando una cellula subisce un danno che non è in grado di riparare, uno stimolo a cui non
ci si può adattare come l’ischemia o un danno chimico o un danno da tossine e veleni
- L’apoptosi invece è una morte fisiologica, l’apoptosi è una sorta di programma suicidio controllato che
viene innescato da determinati stimoli
Iperplasia e ipertrofia
I possibili stimoli per cui si possono verificare sono aumentata richiesta del lavoro, aumentata domanda
metabolica, aumentata stimolazione endocrina, un aumento della richiesta funzionale in seguito a un
danno
L’ipertrofia aumento dimensioni, l’iperplasia aumento del numero di cellule, una cellula va in contro a una o
l’altra in base alla sua capacità di proliferare una volta che lo stimolo cessa si torna in condizione normale.
Iperplasia:
- Meccanismi: sono un aumento locale dei fattori di crescita o fattori che legano fattori di crescita,
abbiamo un attivazione dei segnali intracellulari e un differenziamento delle nuove cellule a partire
dalle cellule staminali tissutali
- Iperplasia fisiologica :
o Iperplasia ormonale è la necessità dell’aumento della capacità funzionale come l’aumento
dell’utero in gravidanza o l’aumento della ghiandola mammaria nella pubertà o
nell’allattamento
o Iperplasia compensatoria avviene con la perdita o la rimozione di una parte consistente di un
organo e abbiamo il ripristino del tessuto/organo
- Iperplasie patologiche:
o Iperplasia ormonale come nell’endometrio che abbiamo uno squilibrio di estrogeni e
progesterone (ciclo)
o Iperplasia da fattori di crescita es. tessuto connettivale nella riparazioni delle ferite, in
associazioni a infezioni, verruche cutanee e lesioni alle mucose
Ipertrofia:
aumento di dimensione della cellula per un aumento della quantità di componenti strutturali
meccanismi:
- Fattori di crescita
- Fattori di trascrizione
- Agenti vasoattivi
Un esempio di ipertrofia è l’ipertrofia cardiaca associata alla riespressione dell’ANF cioè l’ANF
nell’embrione è espresso sia nell’atrio che nel ventricolo ma dopo la nascita solo nell’atrio.

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Atrofia:
è una diminuzione del volume cellulare, avviene dopo uno stimolo la cellula è alterata ma è viva o con
condizioni in cui la cellula diminuisce le proprie funzionalità e può andare anche incontro a morte(spesso
per apoptosi)
- Atrofia fisiologica avviene per diminuzione livelli ormonali (come il calo di estrogeni nella
menopausa) o per invecchiamento (come nel cuore o nel cervello <che è dovuta all’invecchiamento
e a un ridotto apporto di sangue)
- Atrofia patologica può essere reversibile come la atrofia da disuso (rottura di un arto) irreversibile
se si ha la perdita dell’innervazione, oppure possiamo avere un atrofia in conseguenza a una
riduzione del rapporto ematico (come occlusione dei vasi, in seguito a tumori benigni ) e infine
possiamo avere un atrofia per cachessia cioè a un calo di nutrienti e quindi la muscolatura viene
utilizzata come fonte di nutrimento
Metaplasia:
è la trasformazione reversibile di un tipo di cellule differenziato in un altro in risposta a condizioni
ambientali anomale, acquisisce una maggiore resistenza
esempi:
- L’epitelio cilindrico cigliato bronchiale si trasforma in epitelio squamoso nei fumatori
- Epitelio cilindrico si trasforma in epitelio squamoso quando c'è deficit di vitamina A
- L'esofago di Barrett è una metaplasia del reflusso gastroesofageo, l'esofago si trasforma da epitelio
squamoso in epitelio cilindrico.
- il tessuto fibroso in tessuto osseo dopo traumi di fratture ossee
Il meccanismo alla base della metaplasia è il cambiamento che deriva da una riprogrammazione di cellule
indifferenziate dell'adulto.
Molto frequentemente la metaplasia evolve in neoplasia (irreversibile), come nel caso dell'epitelio
squamoso che è più resistente ma non ha le stesse proprietà funzionali e si porta ad una perdita della
secrezione di muco nelle vie aeree.
Cause del danno cellulare:
- carenza di ossigeno: si presenza in ipossia o ischemia
o L'ischemia è più grave, abbiamo carenza di ossigeno e carenza di afflusso di sangue e quindi
di nutrienti dipende da un ostruzione o costrizione dei vasi sanguigni
o L’ ipossia quando abbiamo un insufficiente apporto di ossigeno rispetto alle domande
funzionali di un tessuto o cellula in seguito a insufficienza cardio respiratoria o ad
avvelenamento
in entrambi i casi coinvolge il blocco della fosforilazione ossidativa
- agenti fisici: come i traumi meccanici, termici, elettrici e da radiazioni
- agenti chimici: possono essere più o meno nocivi. Sostanze come ossigeno, glucosio o Sali che ad
elevate concentrazioni sono tossiche. Veleni sono tossici già a piccole dosi. Inquinanti ambientali,
prodotti della lavorazioni industriale, insetticidi, erbicidi, consumo di alcol e i farmaci. Possono
essere dannose in base alla dose e al tempo di esposizione.
- agenti infettivi e microbici: batteri, funghi, virus, parassiti, protozoi
- reazioni immunologiche: malattie autoimmuni che il sistema immunitario attacca se stesso, oppure
reazioni immunitarie esagerate ovvero dirette verso agenti innocui
- squilibri nutrizionali: sia un eccesso che un difetto
- alterazioni genetiche: come l'anemia falciforme che è una malattia ereditaria in forma autosomica
recessiva, con forma a falce del globulo rosso. O le beta talassemia mutazioni puntiformi o
delezioni del gene beta.
- malattie metaboliche: diabete
Meccanismi del danno cellulare
La risposta di una cellula dipende dalla gravità dello stimolo che si intende la dose e la durata ma anche
dalla cellula che riceve quello stimolo e la sua capacità di adattarsi al danno
- deplezione ATP: si associa al danno ipossico al danno chimico. Le cellule attivano la via glicolitica
per compensare le carenze di ossigeno, la via glicolitica causa anche effetti nocivi perché produce

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 meno ATP e anche acido lattico che abbassa il pH, il PH basso porta alla condensazione della
cromatina, la via glicolitica termina quando termina il glicogeno. In assenza di ATP abbiamo il
blocco delle pompe sodio potassio e quindi un aumentata concentrazione di sodio all’interno e una
diminuzione di potassio richiamando a se acqua e la cellula si gonfia
- incremento citosolico di calcio: scatena una serie di eventi avversi nella cellula cioè si attivano
ATPasi che consumano ATP, vengono attivate fosfolipasi che degradano i fosfolipidi che
danneggiano a loro volte le membrane
- Accumulo di specie reattive e radicali liberi dell'ossigeno: generalmente prodotti in piccole quantità
le cellule riescono ad eliminarle attraverso antiossidanti. I radicali vengono prodotti durante
reazioni di fosforilazione ossidativa, a livello dei lisosomi, a livello del reticolo endoplasmatico, a
livello di altri complessi enzimatici come quello della NADPH ossidasi. I radicali sono: Anione
superossido (𝑂2− ); perossido di idrogeno(𝐻2 𝑂2 ) e radicale idrossilico (𝑂𝐻 −). Anione superossido
viene convertito in perossido di idrogeno quest'ultimo può essere convertito in acqua dalla catalisi
o in presenza di ferro o rame e porta alla formazione del radicale idrossilico il radicale idrossilico
può essere detossificato dalla cellula, altri sistemi detossificanti sono a livello delle membrane
cellulari come vitamine liposolubili (A e E) ed esistono delle proteine che contrastano la reazione di
Fenton che chelano ferro e rame come la ferritina
I danni riguardano le membrane(a livello dei fosfolipidi ci sono dei grassi polisaturi dove i radicali
reagiscono e danno luogo a reazioni auto catalitiche a catena), le proteine(portano alla formazione
di legami crociati, a degradazione, a rottura o causano dei cambiamenti conformazionali) e il DNA
(causano rotture)
- Disfunzione mitocondriale: i mitocondri sono un bersaglio chiave indotti da un aumento della
concentrazione di calcio, portano a stress ossidativo. La membrana di un mitocondrio se è alterata
si perde il potenziale di membrana, si formano dei pori che fanno uscire protoni, si blocca la
fosforilazione ossidativa. Attraverso i pori possono uscire anche delle proteine come il citocromo c
(attivando la morte apoptotica della cellula)
- Danno di membrana: può anche essere un evento diretto dall'azione di agenti lesivi sulle
membrane, come alcuni agenti fisici o chimici. Danno a livello della membrana dei lisosomi
comporta la fuoriuscita di enzimi idrolitici e quindi autodigestione della cellula. Alterazione a livello
della membrana del nucleo porta ad una disfunzione del nucleo. Danno a livello della membrana
plasmatica porta a dissoluzione della cellula.
Riduzione fosforilazione ossidativa, deplezione ATP, rigonfiamento cellulare, deficit sintesi proteica,
lesioni del citoscheletro e DNA sono reversibili. Quando c'è danno ai mitocondri o danni di
membrana o rilascio di enzimi le cellule vanno incontro a morte per necrosi.
Necrosi
- Danno ischemico: es il cuore in risposta ad ischemia causa il blocco della fosforilazione ossidativa,
non produce più energia (ATP), quindi abbiamo una deplezione di ATP e l’avvio della via glicolitica,
si produrrà acido lattico che abbassa il PH che condenserà la cromatina, abbiamo un distacco dei
ribosomi e un accumulo dei lipidi. Blocco della pompa sodio potassio che porta all’ingresso di acqua
con il rigonfiamento della cellula. Dopo 20 minuti dall’inizio del danno si passa il punto di
reversibilità poi iniziano a comparire i danni dell’irreversibilità che dipende da un danno al livello
dei lisosomi, infine abbiamo un rilascio dei componenti della cellula miocardica con la sua morte
(infarto o ischemia miocardica)
- Danno da ischemia e riperfusione: Alcune cellule vanno incontro a morte quando viene ripristinato
il flusso sanguigno:
o lo stress ossidativo, perché vengono prodotte numerose specie radicaliche dell'ossigeno
durante la riperfusione
o la risposta infiammatoria ovvero aumentano il numero di leucociti in particolare di
neutrofili richiamati nel miocardico. I neutrofili sono tra le più potenti cellule nel sistema
immunitario nel produrre specie radicaliche dell'ossigeno. Il risultato è l'aumento di specie
radicaliche. Se questo danno avviene, bisogna dare antiossidanti e può avere un buon
beneficio. Se le cellule infiammatorie producono stress ossidativo si può dare degli
antinfiammatori

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 o il sistema del complemento è costituito da proteine che concorrono ad uccidere i microbi.
A livello dei tessuti ischemici le immunoglobuline di tipo M si accumulano e attivano il
sistema del complemento causando un ulteriore danno
- Danno chimico:
o Danno diretto sono quelle che vanno in modo diretto ad alterare componenti cellulari
o Danno indiretto sono quelle sostanze chimiche che di per sé sono innocue ma durante il
metabolismo vengono prodotti dei metaboliti che sono tossici.
Morte per apoptosi
L’apoptosi è una via di morte utilizzata anche a livello fisiologico per eliminare cellule non più utili oppure
che sono danneggiate e possono essere dannose per l'organismo. L’apoptosi può essere:
- Positiva: Risposta immunitaria diretta verso cellule tumorali o infettate da virus. I linfociti citotossici
sono in grado di riconoscere le cellule tumorali e indurre la morte per apoptosi e promuove la
risoluzione dell'infezione. La morte per apoptosi partecipa alla risoluzione della patologia.
- Negativa: Nel caso di alcune infezioni virali come l'epatite e l'AIDS. In un primo caso gli epatociti
infettati vanno incontro a morte apoptotica massiva portando ad una grave insufficienza epatica ed
è conseguenza di epatite. Oppure per l'AIDS c'è morte dei linfociti T.
Cambiamenti morfologici
Nella necrosi le cellule si rigonfiano mentre nell’apoptosi si riducono, la cromatina si condensa in entrambe
le vie, nella cellula necrotica la condensazione è diffusa mentre nella cellula apoptotica la condensazione è
sotto la membrana nucleare. Nella cellula la morte per apoptosi si formano delle estroflessioni a livello del
citoplasma fino a frammentarsi nei corpi apoptotici che vengono riconosciuti dai fagociti che li ripuliscono
senza generare una risposta infiammatoria a differenza della morte necrotica
Caratteristiche biochimiche
Le caspasi sono delle proteasi che hanno un residuo di cisteina nel loro sito attivo e tagliano proteine a
livello di residuo di acido aspartico, sono presenti sotto forma di zimogeni ovvero dei precursori inattivi. Si
attivano attraverso un taglio proteolitico che rimuove una porzione di precursore e libera l’enzima in forma
attiva, esse attivano altre caspasi attivando una cascata di attivazione che termina con il taglio di
componenti del citoscheletro e le DNAsi. le DNAsi che tagliano il DNA e proteine coinvolte nella
trascrizione, replicazione e riparazione del DNA, le DNAsi attivate in cellule in morte apoptotica sono in
grado di tagliare solo tra un nucleosoma e l'altro mentre quelle morte necrotica tagliano anche il DNA
impacchettato nei nucleosomi
Modificazioni della membrana
Inizialmente la cellula che va incontro a morte apoptotica non cambia a livello della permeabilità, ma
cambia un po’ nella struttura come i fosfolipidi (presentano fosfadilserina), i cambiamenti avvengono
perché le cellule circostanti in particolare i fagociti, devono poterle riconoscere dalle cellule sane
Meccanismi
Esistono due vie entrambe attivano le caspasi (hanno due fasi: l'attivazione di caspasi iniziatrici e di caspasi
effettrici)
- Intrinseca: coinvolge il citocromo C che viene rilasciato dai mitocondri nel citoplasma e lega alla
proteina Apaf-1. Vengono reclutate più molecole di procaspasi 9 e formano il complesso che
prende il nome di apoptosoma, al suo interno molecole di procaspasi 9 si attivano in modo
reciproco danno l'avvio alla cascata delle caspasi. I sistemi di controllo negativo sono le proteine
IAPs (inibiscono l’apoptosi) agiscono a livello delle caspasi esecutrici che sono le caspasi 3 e 6.
Quando abbiamo un’alterazione della permeabilità dei mitocondri, oltre al citocromo C fuoriescono
altre proteine che vanno a legare e neutralizzare IAPs. I membri antiapoptotici sono le proteine Bcl-
2 e Bcl-xL, dove la cellula vive. I membri proapoptotiche, come Bak, Bim, Bax si formano questi
canali di permeabilità dove fuoriesce il citocromo C e la cellula va incontro a morte apoptotica.
Bcl-2 a livello della membrana mitocondriale esterna mantiene chiusa la membrana impedendo
l’uscita del citocromo C
- Estrinseca: dipende dai recettori di morte, questi recettori sono: il capostipite che è TNF-R1, poi c’è
FAS che lega una molecola detta ligando di FAS infine abbiamo TRAILR1 o TRAIL-R2 che legano a
TRAIL. I recettori sono trimerici, legano tutti a un dominio citoplasmatico DD (dominio di morte) e
dall’altra parte legano alla caspasi iniziatrice e ne favorisce l’attivazione. FAS si trova in forma

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 monomera ma quando c’è il suo ligando promuove la formazione dell'omotrimero. La caspasi
iniziatrice è la caspasi 10 attiverà le altre caspasi fino ad arrivare all’apoptosi. Ci sono sistemi di
controllo come la proteina FLIP che si lega alla caspasi 10 inibendo l’apoptosi.
Segnali pro-apoptotici
Per la via estrinseca sono l’interazione del ligando con il recettore. La via intrinseca può essere attivata per
una riduzione di livelli di fattori di crescita o di ormoni. un danno al DNA che portano all'attivazione della
proteina P53 che o ripara il danno o induce la morte apoptotica. L’attivazione delle caspasi effettrici
avviene direttamente linfociti T citotossici o NK che introducono gli enzimi all’interno dei fori e avviano la
morte per apoptosi.
Alterazioni subcellulari
- Alterazioni che riguardano il reticolo endoplasmatico liscio: nel reticolo avviene il metabolismo
della maggior parte delle sostanze chimiche, l'utilizzo cronico di farmaci come i barbiturici portano
a ipertrofia del reticolo endoplasmatico liscio, diventando più veloce ed efficiente nel
metabolizzare sostanze e quindi ad eliminarle prima. l'utilizzo contemporaneo di sostanze che
utilizzano le stesse vie può influenzare il metabolismo delle sostanze stesse (inibendole)
- Alterazioni mitocondriali: avvengono nella forma o nel numero e sono conseguenze a patologie
genetiche
- Alterazioni a livello del citoscheletro: il citoscheletro è coinvolto in numerose attività diverse come
il movimento cellulare, la fagocitosi e nelle vie di segnalazione le alterazioni possono coinvolgere
ciascuna delle diverse componenti. Es. anomalie di actina e miosina sono anomalie di fagocitosi e
migrazione cellulare, alterazioni di microtubuli possono essere associate ad alterazioni di flagelli e
quindi sterilità o alterazioni nelle ciglia e problemi ad esempio nelle vie respiratorie.
- Alterazioni a livello dei lisosomi: i lisosomi sono organelli nel citoplasma, dotati di molti enzimi
idrolitici. La loro funzione è quella di digerire macromolecole che provengono dall'ambiente
esterno: eterofagia, o sostanze endogene: autofagia. L'eterofagia avviene grazie alla fagocitosi, la
particella viene circondata dalla membrana plasmatica fino ad essere racchiusa in una vescicola e la
particella si troverà all’interno del citoplasma. La vescica formata si chiama fagosoma il quale si
fonde con il lisosoma e si forma il fagolisosoma. Nell'autofagia vere e proprie porzioni intracellulari
vengono ad essere segregati in vacuoli, i vacuoli autofagici si fondono con i lisosomi formando
l'autofagolisosoma. Alcune componenti presenti nel fagolisosoma o nel autofagolisosoma non
vengono digerite come i materiali di natura lipidica
Accumuli intracellulari
Un accumulo dipende da un difetto del metabolismo o da una sostanza che non viene metabolizzata. Gli
accumuli possono essere:
- Lipidi: La steatosi epatica è un accumulo intracellulare di lipidi negli epatociti che porta alla
degenerazione grassa del fegato, la steatosi epatica può essere un processo reversibile ma se la
steatosi diventa cronica gli epatociti vanno incontro a lesione e il fegato cirrotico (non funzionale)
- Glicogeno: accumuli di glicogeno sono abbastanza rari e sono presenti in patologie come il diabete
mellito vengono causati da difetti nella sintesi o nella degradazione del glicogeno.
- Proteine: si accumulano quando abbiamo un metabolismo insufficiente o quando abbiamo un
deficit nel ripiegamento delle proteine.
- Pigmenti: possono essere esogeni o endogeni. Esogeni possono essere innocue (pigmenti per i
tatuaggi) o dannose (come la polvere di carbone porta ad una reazione infiammatoria cronica
responsabile di una patologia polmonare). Endogeni come pigmento della vecchiaia ha un colore
giallo bruno.
Calcificazione
Si intende una deposizione anomala di Sali di calcio in sede extracellulare ed esistono due situazioni:
- Metastatica: a livello di tessuti normali e si accumulano perché c'è una conseguenza di ipercalcemia
- distrofica: a livello di tessuti morti come nei noduli tubercolari
Invecchiamento
L'invecchiamento cellulare è il declino della capacità proliferativa, dato due gruppi di fattori: fattori di tipo
genetico e ambientale.

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Infiammazione e immunità innata
Anomalie del sistema immunitario possono essere causa di patologia, possono riguardare le patologie
autoimmuni riconducibili al fatto che il sistema immunitario aggredisce componenti self e autologhe e le
distrugge e la seconda categoria sono le allergie che sono reazioni abnormi contro componenti innocui.
Il sistema immunitario può essere suddiviso:
- immunità innata: si riferisce a quelle forme di difesa che sono innate nell'organismo, interviene fin
dai primi minuti, è la nostra prima forma di difesa che elimina patogeni e contiene le infezioni. Sono
delle barriere fisiche e biologiche, fisiche perché si oppongono fisicamente al passaggio di microbi,
biologiche perché sono prodotte diverse sostanze antimicrobiche che impediscono l'ingresso di
microbi perché gli uccidono. L’immunità innata è composta da NK e fagociti che si distinguono in:
o neutrofili e monociti nel sangue
o macrofagi e cellule dendritiche nei tessuti
sono presenti anche un insieme di proteine nel plasma come il sistema del complemento, è un
sistema che si trova in forma inattiva e in modo diretto o indiretto si attiva e porta all'eliminazione
dei microbi o all’intervento dei fagociti
Nella risposta immunitaria innata c'è limitata capacità di riconoscimento e le molecole deputate al
riconoscimento sono i PRR, i PRR hanno una capacità di riconoscimento limitato, riconoscono
poche molecole microbiche, ma tutti i patogeni quindi riconoscono strutture condivise da più classi
di patogeni
- Immunità adattativa è formata da linfociti T e linfociti B e richiede un arco di tempo più lungo
interviene da pochi giorni a settimane dopo l'infezione. È detta adattativa perché si adatta al tipo di
infezione microbica, e a seconda del tipo si esplicita in modo differente
o Risposta umorale: dipende dai linfociti B e dagli anticorpi prodotti dai linfociti B che
essendo solubili vanno a legare microbi o tossine negli extracellulari
o Risposta cellulo mediata: dipende dai linfociti T e presuppone l'intervento di meccanismi di
uccisione cellulo-dipendenti; sono necessari nei confronti di infezioni microbiche
intracellulari
La risposta immunitaria adattiva ha memoria, infatti la seconda volta la risposta immunitaria sarà
più veloce e più potente, dopo la risposta primaria, una piccola quota di linfociti B si differenza a
dare i linfociti B della memoria.
Nella risposta immunitaria adattativa c'è alta capacità di riconoscimento e le molecole deputate al
riconoscimento sono i TRC e gli anticorpi, essi riconoscono gli antigeni.
il buon funzionamento del sistema immunitario però nasce dalla cooperazione dei due sistemi,
interagiscono tra di loro e in modo specifico si coordinano, quella innata è la prima ad intervenire, quando
entra il patogeno contiene l'infezione e guida l'attivazione della risposta adattativa.
Infiammazione
La risposta infiammatoria è associata a 4 segni: Calore, Rossore, Gonfiore e Dolore
L'infiammazione è una risposta fisiologica del tessuto vascolare provocata da danno cellulare e tissutale e
consiste nel reclutamento di leucociti e proteine plasmatiche, fuoriescono dai vasi e vanno nei tessuti si
attivano e promuovono l'eliminazione del patogeno.
L’edema è un gonfiore che contiene liquido plasmatico e può verificarsi per un’infiammazione o a patologie
che portano ad uno squilibrio di pressione idrostatica, i due liquidi sono diversi nell’infiammazione
abbiamo:
- l’essudato (ricco di proteine e leucociti) nell’infiammazione, è cruciale per il ripristino
dell'omeostasi e il suo scopo è di eliminare agenti dannosi
- trasudato (liquido senza proteine e cellule) nell’ aumento di pressione idrostatica
La risposta infiammatoria si può distinguere in:
- acuta si manifesta nell'arco di minuti e si esaurisce in alcuni giorni è una risposta protettiva e
predomina l’edema. Porta nella sede della lesione i mediatori della difesa (proteine plasmatiche e
leucociti). Durante la risposta i vasi modificano la loro dimensioni e la loro permeabilità ciò
permette il passaggio dei leucociti dal sangue al tessuto
- Cronica ha una durata che va dai mesi agli anni è una risposta distruttiva e predominano i
macrofagi e linfociti

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Gli agenti flogogeni sono quelli che causano una risposta infiammatoria. I vasi coinvolti nella risposta
infiammatoria sono solo quelli del microcircolo.
Eventi vascolari
vengono rilasciati dei mediatori dell'infiammazione come l'istamina o l'ossido nitrico che favoriscono il
rilascio della muscolatura liscia dei vasi e le arteriole si dilatano aumentando il volume del sangue nel
microcircolo.
Modificazioni fuori dai vasi, i vasi diventano più permeabili che permette il passaggio di liquidi e proteine. Il
sangue sarà più viscoso con la perdita di proteine e quindi abbiamo un flusso più lento (stasi) che favorisce
la fuoriuscita di leucociti e la marginazione.
Principi fisici alla base dell’essudato infiammatorio
- pressione idrostatica che è correlata al flusso e che spinge il liquido nel sangue attraverso la parete
verso i tessuti
- la pressione colloido-osmotico che è una forza di richiamo dei liquidi dai tessuti verso i vasi
sanguigni
In condizioni normali quello che esce a livello delle arteriole (pressione idrostatica maggiore rispetto
all’altra) rientra a livello delle venule (pressione colloido-osmotica maggiore rispetto all’altra). Quando
siamo in infiammazione acuta abbiamo vaso dilatazione e aumento del flusso, la pressione idrostatica
risulta molto alta a livello delle arteriole e anche a livello delle venule.
Meccanismi di aumento della permeabilità
Ci sono diversi meccanismi:
- aperture tra le cellule endoteliali: il meccanismo interviene a livello delle venule postcapillari, è
regolato dall'istamina, i leucotrieni e la brachidina che vengono rilasciati velocemente legano
recettori espressi a livello di cellule endoteliali. Le aperture vengono indotte dai mediatori rilasciati
velocemente, nel giro di pochi minuti però tendono anche a richiudersi, è un evento veloce e
transitorio non come citochine (TNF, IFNgamma) agiscono anche loro su cellule endoteliali
formando aperture ma hanno una cinetica più lenta e causano danni più duraturi
- danno livello cellule endoteliali: sono danneggiate direttamente dall'agente lesivo e vanno incontro
a morte, riguarda le cellule endoteliali di arteriole, capillari e venule. Gli agenti lesivi sono di natura
chimica o fisica. Interviene precocemente ma è molto più durevole nel tempo, va da ore a giorni.
- cellule danneggiate dall’agente lesivo in modo indiretto: l'agente lesivo va ad attivare i leucociti che
si trovano nel sangue e i leucociti(neutrofili) rilasciano prodotti tossici e che causano danni
all’endotelio. durante l'infiammazione produce grosse quantità di radicali e attiva la proteasi, c’è un
aumento della permeabilità nelle venule polmonari.
- Transocitosi: è il passaggio di liquidi e proteine attraverso canali che si formano dagli agglomerati di
vescicole e vacuoli, che si trovano prevalentemente nelle cellule endoteliali più vicini alle giunzioni.
- formazione nuovi vasi sanguigni: si formano per gemmazione nella fase tardiva e sono permeabili.
Reclutamento dei leucociti
I primi sono i neutrofili e poi i monociti che nei tessuti differenziano in macrofagi. Ci sono diverse tappe:
- la marginazione e dal rolling: La marginazione è il passaggio dei leucociti dal centro del lume del
vaso verso la parete favorito dalla stasi. Una volta che i leucociti si avvicinano le cellule endoteliali
esprimono delle molecole di adesione, in questa fase sono legami deboli e di conseguenza si
verifica un continuo attacco e stacco dei leucociti e rotolano spinte dal flusso sanguigno. Questa
fase è regolata dall'interazione tra molecole dette selettine e zuccheri.
- arresto: in questa fase ci sono nuove interazioni tra molecole di adesione e i leucociti ma questa
volta i legami sono forti, e il leucocita non riesce più a staccarsi e si ferma. Questa fase è regolata
dalle integrine e dalle immunoglobuline, le integrine sono espresse dai leucociti e hanno diverse
conformazioni (𝛼 e 𝛽) in cui i legami possono essere forti o deboli, inizialmente hanno una bassa
affinità per l'immunoglobulina, dopo il legame delle chemochine abbiamo una modificazione del
citoscheletro creando un aumento d’affinità.
- la trasmigrazione: i leucociti iniziano ad attraversare il vaso passando tra le cellule endoteliali,
secernono delle proteasi che degradano la membrana e migrano nei tessuti qui seguiranno i
gradienti chemiotattici che li guidano nei tessuti fino a raggiungere il microbo

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Le selettine hanno un dominio extracellulare di tipo lettinico, ci sono tre tipi di selettine diverse E (espressa
dall'endotelio), P (espressa dall'endotelio e dalle piastrine attivate ) ,L (espressa dal leucociti). La selettina L
espressa nei leucociti legherà carboidrati sialilati espressi a livello dell'endotelio, mentre la selettina E e P
espressa nell'endotelio legherà i carboidrati sialilati a livello dei leucotiti. Le immunoglobuline sono
coinvolte all'adesione dell'endotelio e sono:
- VCAM-1 coinvolte nell'adesione intracellulare e non sono legate dai neutrofili perché non hanno il
beta2 integrina
- ICAM-1 e ICAM-2 sono legate da tutti i leucociti
- CD31 espressa sia dai leucociti che dalle cellule endoteliali fa interazioni omocritiche
La selettine P ha una cinetica di espressione rapida mentre la selettina E, ICAM e VICAM hanno una cinetica
più classica ossia prevede l'attivazione. Esiste una malattia genetica detta LAD è caratterizzata da un deficit
nella capacità dei leucociti di aderire all'endotelio chi la possiede sono più sensibili ad infezione batterica, ci
sono 2 forme: LAD-1 ha un difetto di adesione ferma dei leucociti all'endotelio mente LAD-2 ha un deficit
nel rolling.
Chemochine
Chemochine intervengono andando ad attivare il leucocita, a promuovere un cambiamento
conformazionale da bassa ad alta affinità, legano quindi in modo forte le immunoglobuline. Le chemochine
inducono il movimento dei leucociti secondo il loro gradiente chimico. Un altro ruolo è quello di regolare
l'angiogenesi e la fibrosi per questo sono coinvolte nelle fasi di riparo della risposta infiammatoria, sono
coinvolte nella differenziazione e nella proliferazione dei precursori emopoietici, svolgono un ruolo nel
regolare lo sviluppo del sistema nervoso centrale e vascolare, regolano la sopravvivenza cellulare e sono in
grado di regolare l'attività di alcune funzioni leucocitarie
Agenti chemiotattici
Possono essere di origine batterica o endogena (sintesi rapida, fattori di crescita o tramite la cascata
complemento), inducono chemiotassi. Le chemochine sono sempre legate a recettori a 7 domini
transmembrana accoppiati a proteine G, sono prodotte dai leucociti, da cellule endoteliali ed epiteliali e dai
fibroblasti. Sono molecole basiche e si attaccano alla coda acida terminale del recettore (𝑁𝐻2 ). Hanno 4
residui di cisteina legati a 2 a 2 con ponti disolfuro che si legheranno al recettore, quando la chemochina
interagisce con il recettore c'è un distacco delle proteine G si distacca la subunità alfa delle proteine G e c'è
la cascata di trasduzione del segnale porta all’attivazione delle MAP chinasi (Erk, p38 e Jnk) , la cascata di
trasduzione porta all’aumento di calcio intracellulare che attiva GTPasi che influenzano la proliferazione di
actina e miosina.
Superfamiglia delle chemochine
Le chemochine si distinguono in 4 famiglie e i cambiamenti di residui di cisteina le identificano. Le
chemochine alfa presentano un amminoacido detto X (può essere variabile), questo amminoacido si trova
tra le due cisteine coinvolte nel ponte disolfuro.
Recettori delle chemochine
Abbiamo 45/50 chemochine diverse ma solo una ventina di recettori chemochinici che sono in grado di
legare più di una chemochina, mentre alcuni sono specifici. I recettori decoy sono recettori promiscui
perché legano a più famiglie. Le chemochine regolano la selettività del reclutamento leucocitario.
Chemochine Ligandi recettori
CXCL8 CXCR1, CXCR2 (neutrofili)
𝛼)CXC CXCL9, CXCL10, CXCL11 CXCR3 (risposta infiammatoria di tipo 1: NK e linfociti T)
CXCL13 CXCR5 (reclutamento dei linfociti B)
CCL2 CCR1, CCR2, CCR5(reclutamento dei monociti)
𝛽) CC CCL11, CCL17, CCL22, CCL24 CCR3, CCR4(risp infia di tipo 2: eusenofili, basofili e cellule T helper2)
CCL19, CCL21 CCR7(linfociti T naive cioè che non hanno mai incontrato l'antigene)
𝛾) C XCL1, XCL2 XCR1 (legano le cellule ai linfonodi cioè cellule T o NK)
𝛿) CX3C CX3CL1 CX3CR1 (monociti, cell T e NK) coopera con CXCL3(risp imm di tipo 1)
Le chemochine possono essere: inducibile (quando è presente uno stimolo nocivo o un segnale di pericolo,
solo risposta immunitaria e infiammatoria) o costitutive (sono coinvolte nel traffico costitutivo dei leucociti,

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anche in condizioni fisiologiche). Tutte le chemochine inducibili sono coinvolte anche nella risposta
immunitaria e infiammatoria
Cellule dendritiche
Sono le cellule specializzate nella presentazione di antigeni presentano l’antigene ai linfociti T e attuano
fagocitosi. Possono esistere in 2 forme diverse in condizioni normali in forma immatura (ed esprime CCR1
CCR2 e CCR5) e dopo l’incontro e la fagocitosi di un microbo si trasformano nella forma matura (ed esprime
CCR7). Le cellule dendritiche guidate da CCR7 passano dai linfonodi per incontrare i linfociti T naive.
Recettori Decoy
Legano le chemochine, non usano la via di segnalazione legata alle proteine G, ma vie alternative che
dipendono dalla beta arrestina. Regolano la concentrazione delle chemochine per il legame con i recettori
canonici e regolano le risposte chemochine-dipendenti
- ACKR1 è un recettore promiscuo che lega sia chemochine 𝛼 che 𝛽.
o a livello endoteliale vascolare, questo recettore è coinvolto nella transcitosisi delle
chemochine
o a livello degli eritrociti tampona la concentrazione delle chemochine infiammatorie nel
sangue
o Il risultato complessivo è quello di regolare positivamente la migrazione dei leucociti nel
corso dell'infiammazione
- ACKR2 lega le chemochine 𝛽 e segnala attraverso la 𝛽-arrestina.
o è a livello di strutture filtro ovvero a livello di cellule del trofoblasto e cellule dell'endotelio
linfatico
o espresso linfociti B e nei cheratinociti
o elimina le chemochine infiammatorie (𝛽) regola quindi negativamente le risposta
infiammatoria.
- ACKR3 lega CXCL11 e CXCL12 e segnala attraverso la 𝛽-arrestina
o ha un pattern di espressione ampio, si trova in cellule mesenchimali i, neuroni, cellule
ematopoietiche ed endoteliali attivate.
o i ligandi sono CXCL12 che lega con alta affinità e CXCL11 che lega con bassa affinità
o regola le risposte biologiche che dipendono CXCL12 e CXCR4, quindi nello sviluppo del
sistema vascolare e dell'embriogenesi
- ACKR4 lega CCL21 e CCL19 e CCL25 e segnala attraverso la 𝛽-arrestina
o Ha una espressione molto limitata, si trova nelle cellule epiteliali del timo, dei cheratinociti
nella regione subcapsulare dei seni linfonodali
o Lega chemochine omeostatiche e regola l’entrata delle cellule dendritiche nei linfonodi
La segnalazione tramite 𝛽-arrestina: quando il recettore lega la chemochina, il complesso viene
internalizzato. All'interno dell'endosoma per il pH acido, la chemochina viene rilasciata e degradata dagli
enzimi lisosomiali mentre il recettore ritorna in membrana grazie a delle vescicole.
Tutti e 4 hanno un ruolo nei tumori, ACKR1 ha un ruolo antitumorale perché rimuovendo chemochine 𝛼 e 𝛽
infiammatorie diminuisce l’angiogenesi, ACKR2 ha un ruolo antitumorale perché va a rimuovere
chemochine infiammatorie e riduce l'infiammazione, ACKR3 ha un ruolo misto perché nelle vie di
trasduzione del segnale che portano a proliferazione e sopravvivenza invece il recettore che compete con
CXCR4 va a ridurre la capacità di cellule tumorali a metastatizzare, ACKR4 ha un ruolo positivo e limita la
progressione tumorale
PRR:
Riconoscono strutture conservate e specifiche dei microrganismi patogeni PAMP o la presenza di un danno
DAMP, quindi, riconoscono prevalentemente molecole non self e se abbiamo dei danni o cellule necrotiche
molecole self. I PAMP sono molecole condivise da più microrganismi, i PRR hanno una bassa specificità. Il
numero dei PRR è limitato e fa parte del nostro patrimonio genetico. Sono efficienti nel rispondere a
qualsiasi patogeno reclutando il sistema del complemento e con la opsonizzazione (rivestimento di un
microbo con l’opsonina che lo rende riconoscibile ai fagociti). DAMP sono segnali di danno alla membrana
citoplasmatica causati da tossine dei microrganismi. L’ingaggio dei PRR: 1º riposta chemiotassi,2º risposta
fagocitosi, 3º risposta attivante leucociti (via trasduzione)

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PRR solubili nei liquidi biologici:
Sono divisi in tre classi:
- Le pentaossine hanno una forma pentamerica e sono preseti nel plasma. Si dividono in lunghe e
corte. Quelle corte sono la proteina C reattiva e la SAP sono entrambe prodotte dal fegato e
rilasciate nel sangue in seguito a segnali infiammatori riconoscono la fosfodicolina e la
fosfodiletanammina, la loro funzione principale è la opsonizzazione. Quella lunga è PTX3 è prodotta
da vari tipi cellulari e dai leucociti, lega diverse strutture a livello dei funghi, virus, cellule
apoptotiche, gram – e gram +.
- Le collectine si trovano sia nel plasma che negli alveoli, negli alveoli le proteine surflacanti di tipo A
e B riconoscono diversi microrganismi inalati e sono la prima difesa del nostro corpo, nel plasma c’è
la MBL (lectina legante mannosio) che riconosce residui di fruttosio e mannosio sulla superficie dei
batteri, le MBL hanno struttura esamerica ogni monomero ha un legame carbonato di calcio
dipendente seguiti da una struttura α elica e un dominio collageneo.
- Le ficoline si trovano nel plasma. Riconoscono componenti nelle pareti dei gram + come l’acido
lipotecoico, hanno una struttura esamerica come le collectine e hanno anche un dominio
collageneo simile ma differiscono dalle collectine per il dominio di riconoscimento del PAMP nelle
ficoline abbiamo un riconoscimento di carboidrato fibrogeno simile , mentre nelle collectine
abbiamo un carboidrato dominio lectinico.Il legame alla superficie è uguale per entrambe ed è
l’attivazione di MASP1 e MASP2 e danno l’avvio alla cascata del complemento
PRR localizzati sulla membrana:
- I recettori per i peptidi formilati hanno 7 domini trasmembrana accoppiati a proteine G, sono
espressi da neutrofili e macrofagi, regolano la migrazione di questi leucociti tramite la chemiotassi
verso i microbi rappresentati da peptidi formilati. La N-formilmetionina è riconosciuta come
segnale di danno cellulare perché è usata dalle proteine mitocondriali per iniziare la sintesi, ma è
anche usata dai procarioti. I recettori FPR sono ad alta affinità e sono dai neutrofili, mentre FPRL-1
sono a bassa affinità e sono espressi dai macrofagi e sono in grado di legare diversi DAMP.
- I recettori lettinici sono espressi soprattutto da macrofagi e cellule dendritiche, legano spesso
mannosio, residuo terminale di alcune glicoproteine microbiche.le dectine sono altri recettori che
sono espressi dalle cellule dentritiche e riconoscono PAMP funghinei e promuovo l’espressione di
una risposta immunitaria che amplificherà la risposta immunitaria adattativa.
- I recettori scavenger sono espressi da macrofagi che sono in grado di legare lipoproteine ossidate a
livello delle LDL (scavenger=spazzino)
- I toll like receptor (TLR) sono 10 nell’uomo, quelli localizzati sulla membrana plasmatica
riconoscono PAMP extracellulari, mentre quelli presenti mentre quelli presenti nelle membrane
endosomiali riconoscono acidi nucleici microbici. TRL sono caratterizzati da dominio extracellulare
ricco di leucina, una regione trans membrana e una citoplasmatica che contiene il dominio TIR,
funzionale per la trasduzione del segnale. Tutti i TRL formano omodimeri tranne TRL2 che forma
eterodimeri con TRL1 e TRL6.
TRL4 riconosce LPS, una componente dei gram-
TRL5 riconosce la flagellina e quindi i batteri flagellati
TRL2 riconosce il peptidoglicano
TRL3 riconosce RNA a doppio filamento (virus)
TRL7 e TRL8 riconoscono RNA a singolo filamento
TRL9 riconosce sequenze di DNA ricche di citosina e guanina ipometilate
Riconoscimento di LPS: il riconoscimento dei PAMP microbici è diretto, TRL4 richiede però
l’intervento di molecole endogene accessorie. La proteina LBP lega LPS per portarlo a CD14 che nei
fagociti è andato alla membrana con un ponte di fosfdilionisiolo, nell’endotelio invece è una forma
solubile, ma ugualmente efficace nel trasportarlo al TRL4.
A valle dei TRL ci sono due tipi di proteine adattartici che corrispondono con due vie differenti:
MyD88 che viene usata da tutti i TRL tranne TRL3 e TRIF che viene usata da TRL3, TRL4 invece
utilizza entrambe le vie. IRAK lega MyD88 e forma un complesso con TRAF6 che a sua volta forma
un complesso con TAK1 che attivandosi ha come bersaglio IKKα IKKβ IKKγ che attivano NF-kB ma

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 TAK1 è in grado di attivare anche MAPK che attiva AP1(fattore di trascrizione) formato dal legame
fra JUN fosforilata con FOS. AP1 nel citoplasma andrà anche ad attivare la trascrizione genica per le
proteine della risposta infiammatoria. TBK1 lega TRIF e fosforila il fattore IRF3 che migra nel
citoplasma fino al nucleo dove attiva la trascrizione di geni che codifica per gli IFN di tipo 1 e
promuove la risposta antivirale.
I PRR citosolici:
Riconoscono i membri che rilasciano tossine o segnali di danno endogeno ci sono due tipi:
- RLR è espresso da tutte le cellule e riconosce RNA tipico dei virus e attiva vie di trasduzione del
segnale che porta all’attivazione della famiglia IRF.
- NLR è una famiglia in cui tutti hanno un dominio di ologomerizzazione nucleotidica e un dominio
per il PAMP o il DAMP (dominio ricco di leucine), le sottofamiglie sono definite in base al dominio
responsabile della trasduzione del segnale. Le sue sottofamiglie sono NLRC e NLRP
o NLRC ha come dominio CARD e come principali recettori NOD1 (espresso da fagociti e
cellule epitelliari mucosali, riconosce gram- ) e NOD2 (espresso da fagociti e cellule
epitelliari mucosali, in particolare dalle cellule di paneth che costituiscono la barriera
intestinale e l’immunità mucosale, riconosce muramil-dipendente presente sia nei gram-
che nei gram+ ), la loro oligomerizzazione, tramite CARD, porta all’ingaggio di RIP2 che
attiva TAK1 che attiva NF-kB e AP1. Polimorfismi di NOD2 porta al morbo di Crohn, una
malattia infiammatoria intestinale (autoimmune)
o NLRP ha come dominio di trasduzione piridinico PID, come PAMP riconoscono il muramil
dipendete, come DAMP a bassi livelli di K+, alti livelli di ROS, molecole che formano cristalli
sia endogeni (colesterolo) sia esogene (fibre di asbesto, fibre di alluminio o di silice). Forma
l’inflammosoma (un complesso multiproteico che porta a una sindrome con picchi febbrili
ripetuti, infiammazione e distribuzione tissutale) che prevede l’attivazione di capasi1
cruciale per produrre IL-1β (matura e attiva). L’inflammosoma è dovuto anche a difetti
genetici del recettore NLRP3. Anche in assenza di ligandi si può formare l’inflammosoma
che produce IL-1β
Risposta infiammatoria= fattore di trascrizione
NF-kB: è una famiglia di fattori di trascrizione composta da 5 proteine diverse. Il dimero è formato da P50-
P65 (è la forma più comune di NF-kB) è presente in condizioni basali nella cellula, nel citoplasma legata a
IKB (proteina inibitoria). In risposta a segnali infiammatori NF-kB attiva le IKK (α β γ) che fosforilano IKB
(rendendolo un bersaglio per l’ubiquitina che lo degrada) e NF-kB passa nel nucleo.
IRF: Fattore di trascrizione che porta all’attivazione di IFN di tipo 1 (risposta antvirale), attiva cascate di
trasduzzione che inibiscono l’espressione di geni virali, promuove la degradazione di RNA virali e inibisce
l’assemblaggio di virioni. IFN di tipo 1 agisce agisce anche in modo indiretto stimolando la capacità del
sistema immunitario di riconoscere cellule infettate e di eliminare potenziando le funzioni specifiche
dell’immunità innata (NK) e promuovendo la capacità delle cellule infettate
Mediatori chimici dell’infiammazione:
Molecole prodotte in risposta a uno specifico stimolo (PAMP o DAMP), si dividono in:
- mediatori plasmatici che si trovano nel sangue in forma inattiva prodotti dal fegato (complemento,
chinine e coagulazione)
- mediatori di origine cellulare prodotti da neutrofili, macrofagi, mastociti e cellule endoteliali. Si
trovano immagazzinati nelle cellule come istamina, serotonina, enzimi lisosomiali oppure prodotti
ex-novo come prostaglandine (speci reattive dello O2) e le citochine
Tutti i mediatori sono prodotti in forma attiva in risposta ad uno stimolo, hanno un’emivita molto breve
perché in caso contrario causerebbero molti danni. Per eliminarli ci sono diversi metodi come le chinasi che
degradano la brachidina o che le proteine regolatrici del complemento contrastano l’attivazione della
cascata del complemento o che gli antiossidanti inattivano ROS e NOS
Proteine plasmatiche:
il sistema complemento regola la permeabilità vascolare, modifica le pareti dei vasi nel microbo, favorisce
chemiotassi e fagocitosi. Il sistema delle chinine agisce a livello vascolare, induce vasodilatazione
(brachidina). Il sistema della coagulazione è regolato dalla trombina che promuove diversi eventi della
risposta infiammatoria come il reclutamento dei leucociti

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Sistema del complemento:
È composto da circa 20 proteine come zimogeni e proteasi la cui attivazione avviene con un taglio
proteolitico che pota alla cascata proteolitica. La terza componente (C3) è cruciale ed è attivata tramite la
via alterativa o la via classica o la via lectinica e porta a due componenti: C3B che si attacca alla membrana
della cellula che ha attivato il sistema (solitamente un microbo) e C3A che rimane nel plasma.
Ci sono tre meccanismi effettori: la prima C3B si attacca alla membrana della cellula e forma u poro (lisi
osmotica), la seconda C3B fa anche opsonina rivestendola cellula e favorendo il riconoscimento ai fagociti, il
terzo meccanismo è dato da C3A, C5A che agiscono sui mastociti che degradano rilasciando istamina
promuovendo un’aumentata permeabilità e vasodilatazione, per questo sono anche dette anafilotossine.
C5A è un potente agente chemiotattico per monociti, neutrofili, eusenofili e basofili e li stimola a produrre
ulteriori mediatori come la via lipossigenasica dell’acido arachidonico.
- La via alternativa: dopo il riconoscimento di un microbo e la scissione, C3B potrebbe attaccare
qualsiasi membrana, ma non quelle self protette da proteine inibitorie. C3B lega il fattore B che
dopo l’attacco del fattore D forma Bb, questo complesso (C3B-Bb) ha attività proteasica (è detto C3
convertasi) che può tagliare ancora C3 e può anche legare C5 formando la C5 convertasi.
- la via classica: è attivata da IgG e IgM (risposta adattativa umorale) che legano la superficie del
microbo o della cellula target allora C1q (1º componente del sistema complemento) è i grado di
legare il dominio costante degli anticorpi così da attivare 2 serin-proteasi come C1R e C1S che
legate a C1q, con il taglio proteico attivano C4 e C2 generando C4B e C2A che legano fra loro e si
associano alla superficie del microbo, questo nuovo complesso attiva C3 a dare a C3A e C3B che
rimane legato alla C3 convertasi andando a formare la C5 conversati che taglia C5 formando C5A e
C5B (fasi tardive)
- la via lectinica: il microbo viene riconosciuto da recettori lectinici solubili nel plasma e in particolare
dalla lectina legante il mannosio (MBL) che ha una struttura molto simile a C1q essendo esamerica
e al termine di ogni monomero c’è un dominio per il legame con il mannosio, così c’è l’attivazione
di serin-proteasi MASP1 e MASP2 che tagliano C4 e C2 -> C4B e C2A -> C3 convertasi -> C3 -> C3A e
C3B -> C5 convertasi -> C5 -> C5A e C5B
Le fasi tardive prevedono il reclutamento in sequenza da parte di C5B -> C6 -> C7 e C8 che formano un
complesso e si inseriscono all’interno del doppio strato fosfolipidico poi abbiamo il reclutamento di C9 che
polimerizza fino a formare il MAC (complesso di attacco alla membrana) che è un poro che attraversa la
membrana -> lisi osmotica.
sistemi di controllo: C1 inibitore inibisce sia C1 che C1R e C1S bloccando la via classica, DAF favorisce la
dissociazione dei complessi C3 e C5 convertasi, il fattore I che degrada C3B, CD59 inibisce la formazione di
MAC.
Patologie associate a un alterata attivazione del complemento: deficit C3 porta a infezioni batteriche
ricorrenti e spesso letali, deficit di MAC aumenta la suscettibilità di un gruppo ristretto di batteri (neisseria),
deficit di DAF e CD59 porta a emoglobinuria parossistica notturna, deficit di inibitori di C1 porta a un edema
angioneurotico ereditario.
Il sistema delle chinine:
porta alla formazione della brachidina un peptide che aumenta la permeabilità vascolare, vasodilatazione
ed è il fattore XII.
La formazione parte dall’attivazione del fattore XII (Hageman) da parte di superfici cariche – ( collagene,
membrane basali o piastrine attivate). Il fattore XII fa il taglio proteolitico della pre-callicreina a dare
callicreina, una proteasi plasmatica attiva che taglia il precursore chininogeno a dare brachidina, la
callicreina una volta generata interviene anche sull’attivazione del fattore XII (amplificazione autocatalitica).
Il sistema della coagulazione:
il fattore XII, attivato che prima attiva il fattore XI che attiva il fattore X che attiva la protrombina a dare la
trombina che taglia il fibrogeno (solubile) a dare fibrina (insolubile) che stabilizza la formazione del coagulo.
La trombina va a legare i recettori PAR (recettori attivati delle proteasi), a 7 domini transmembrana
accoppiati alla proteina G espressi dalle piastrine, leucociti, cellule endotelliari e da cellule muscolari lisce. Il
legame fra PAR e cellule endotelliari stimola: l’espressione della selettina P sulla membrana promuovendo il
reclutamento dei leucociti, la produzione di derivati dell’acido arachidonico, viene stimolata la via ciclo

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ossigenasicache porta alla produzione di prostaglandine che stimoleranno la produzione di chemochine e
ossido nitrico.
Il sistema fibrinolitico:
Il fattore XII andrà ad attivare la callicreina che attiverà il sistema fibrinolitico, la callicreina taglia il
plasmogeno e fermerà la plasmina che degraderà la fibrina (e quindi la cascata della coagulazione) e
attiverà la cascata del complemento tagliando C3 favorendo la formazione di C3A e C3B
Mediatori di origine cellulare:
Ammine vasoattive: sono istamina e serotonina
- Istamina: preformata in mastociti, basofili e piastrine è contenuta in granuli che la rilasciano i
risposta a stimoli fisici (traumi meccanici o termici), reazioni immunitarie, a reazioni allergiche, a
anafilotossine (C3A e C5A), a proteine leucocitarie, a neuropeptidi e citochine (IL-1 e IL-8). Causa la
dilatazione delle arterie, aumento della permeabilità venule, costrizione delle grandi arterie agisce
interagendo con i recettori istaminici H1 sulle cellule endotelliari. I farmaci antistaminici hanno
come bersaglio H1.
- Serotonina: un mediatore vasoattivo con azioni simili all’istamina. È presente nelle piastrine, nelle
cellule cromaffini nell’apparato gastro intestinale. Il suo rilascio è stimolato dall’aggregazione delle
piastrine (in seguito a contatto con collagene, trombina, ADP e complessi antigene-anticorpo) e da
reazioni Ig-E mediate in cui i mastociti rilasciano PAF.
PAF: fattore attivante le piastrine. È secreto da basofili e mastociti stimolati da legame di antigeni
alle Ig-E. Lega a un recettore accoppiato a proteine G causando l’attivazione piastrinica, vaso
costrizione e bronco costrizione, a basse concentrazioni causa vaso dilatazioni e aumento della
permeabilità venulare promuove la chemiotassi e l’attivazione dei leucociti (stimolando la
produzione di eicosanidi e altri mediatori dell’INF
Neuropeptidi: sono la sostanza P e la neurochinina A, sono prodotti dal SNC e dal SNP e sostengono sia la
genesi che la propagazione della risposta infiammatoria. La sostanza P è rilasciata soprattutto dalle fibre
nervose del polmone e dal tratto GI e stimola: trasmissione di segnali dolorosi, vasodilatazione e
ipotensione, permeabilità vascolare e secrezione delle cellule endocrine.
Citochine: Mediatori di natura polipeptidica non antigene specifica del sistema immunitario, si comportano
come messaggeri permettendo la comunicazione tra le cellule del sistema immunitario e le altre. Sono
prodotte in modo transitorio, di solito agiscono a in modo autocrino (stessa cellula) o paracrino (cellule
vicine), ma possono avere anche effetti biologici sistemici ( endocrino come TNF, Il-1). Sono pleiotropiche,
quindi una stessa citochina può agire su molte cellule e tessuti ed evocare diverse funzioni biologiche e
diverse risposte. Le citochine dell’ immunità innata inducono la risposta infiammatoria mentre quelle
dell’immunità adattativa differenziano in linfociti T e B.
Un microbo entra e supera le barriere della mucosa, incontra e viene riconosciuto o da un macrofago o da
una cellula dentritica che attivano la produzione di citochine e chemochine. I macrofagi si coordineranno
anche con le natural killer tramite IL-12, le natural killer producono INFγ (interferone gamma) che
promuove la funzione dei macrofagi
IL-12 è importante sia per la comunicazione fra macrofagi e natural killer, ma anche funzionale per
l’attivazione dei linfociti T(CD4) grazie a cellule che presentano l’antigene
IL-2 è prodotta dai linfociti T attivati e promuove la proliferazione dei linfociti T attivati (espansione
clonale). I linfociti T attivati producono anche Il-4, Il-5 e INFγ che il modo diverso influenzano la produzione
di anticorpi da parte dei linfociti B e la risposta umorale dell’immunità adattativa
- INFγ favorisce l’attivazione dei linfociti T citotossici e anche dei macrofagi (risposta cellulo mediata)
La cascata delle citochine è la cinetica con cui si producono le citochine, le citochine primarie (TNF, Il-1 e Il-
6) sono le prime ad essere prodotte
TNF e Il-1 hanno un’azione biologica sovrapponibile, scatenano la genesi della risposta infiammatoria,
fanno chemiotassi, stimolano la produzione di molecole di adesione e di mediatori dell’infiammazione
come la prostaciclina e ossido nitrico (vasodilatatori) inducono le CSFs ( fattore cronico di stimolazione)
citochine che regolano l’ematopoiesi e amplificano la risposta infiammatoria e la risposta dell’immunità
innata (con il reclutamento e la sopravvivenza dei leucociti) attivando la risposta immunitaria specifica.

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La risposta immunitaria specifica si divide in:
- Immunità specifica di tipo I è associata alla produzione dell’interferone gamma è la risposta
citotossica e cellulo-mediata, inoltre è un loop positivo che sostiene la produzione di TNF e Il-1
- Immunità specifica di tipo II dipende da Il-4 e Il-13 e agisce da feedback negativo per TNF e Il-1
Il-6 nel fegato stimola gli epatociti a produrre proteine di fase acuta (alcune sono PRR solubili nel sangue
come e pentassine corte) che amplificano la risposta immunitaria innata, inoltre Il-6 promuove il
cambiamento dell’infiammazione da acuta a cronica stimolando la produzione di interlochine specifiche per
reclutare i monociti (invece dei neutrofili).
I circuiti di regolazione negativa (funzione antinfiammatoria) sono Il-10 e TGFβ attivate da TNF e Il-1 che
inducono l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. L’asse prevede che TNF e Il-1 a livello dell’ipofisi rilasciano
l’ormone adrenocorticotropo, esso agisce sul surrene e promuove il rilascio dei glucocorticoidi che
inibiranno i geni che codificano per Il-1 e TNF
Il-1 sono 2 citochine Il-1 α e Il-1β, codificate da geni differenti e con un’omologia di frequenza bassa, ma
legano gli stessi recettori e hanno un attività biologica simile, sono prodotte sotto forma di precursori che
vanno tagliati e secreti nell’ambiente extra cellulare, sono le uniche citochine ad avere precursori
- Il-1 α è solitamente associata alla membrana (monociti attivati) e agisce a livello locale. È prodotta
da cheratinociti, cellule epiteliali ed endotelliari. Il precursore è rilasciato dalle cellule necrotiche e
agisce come allarmina (un DAMP che promuove la risposta infiammatoria)
- Il-1β è biologicamente attiva solo quando è nella forma secreta è solubile quindi agisce sia a livello
locale che sistematico viene prodotta da monociti e macrofagi. La sua produzione richiede 2
segnali: il primo arriva dai tool like receptor che attiva NF-kB (che induce la trascrizione di Il-1β), il
secondo attiva l’inflammosoma attiva la caspasi 1 effettrice che attiva e taglia la pro-interlochina 1β
che taglia il precursore di Il-1β darà la citochina maturata
I recettori di Il-1 sono costituiti da catene Il-1R1 e AcP,entrambe hanno un dominio TIR che recluta MyD-88,
poi un dominio di morte che lega IRAK infine la cascata si conclude con NF-kB.
Sistemi di regolazione negativa: Il-1ra lega Il-1R1 bloccandola; Il-1R2 (recettore decoy mancante del
dominio TIR) si lega a Il-1 bloccandolo.
TNF: è prodotto da fagociti mononucleati (monociti, macrofagi e cellule dendritiche) sotto forma di
mTNF(precursore) che viene tagliato da TACE (TNFα convertin enzyme) una metallo proteasi. È presente
sotto forma di omodimero, quando reagisce con il recettore TNFR1 o TNFR2
- TNFR1 è un recettore di morte che induce apoptosi reclutando FADD che attiva la cascata delle
caspasi la quale porta a morte cellulare.
- TNFR2 (come TNFR1) recluta TRAF c’è l’attivazione di NF-kB e l’attivazione dei geni che regolano la
risposta infiammatoria.
TNF e Il-1 hanno in comune l’attivazione di NF-kB, hanno azione sistematica agendo sul sistema nervoso
centrale, regolano la febbre, l’anoressia, l’astemia attivano il circuito dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene,
agiscono a livello dell’endotelio vascolare, attivano la produzione di molecole di adesione (selettina E e Ig)
promuovono l’espressione di chemochine, inducono un aumento della permeabilità vascolare con un
meccanismo più lento ma più duraturo rispetto all’istamina e alla brachidina, inducono vasodilatazione a
livello sistematico tramite ossido nitrico e prostaciclina. Attivano la cascata della coagulazione a livello
locale, a livello sistematico però porta a coagulazione intracellulare disseminata e si traduce in ischemie
diffuse e danni agli organi. TNF induce necrosi per occlusione dei vasi e necrosi ischemica nei tumori.
Nel midollo osseo Il-1 stimola leucocitosi (produzione di fattori di crescita stimolanti le colonie GM-CSF e
M-CSF), Il-6 promuove la proliferazione di linfociti, TNF inibisce i precursori ematopoietici (anemia associata
a patologie croniche). Nei tessuti mesenchimali Il-1 e Il-6 creano danni tissutali e riassorbimento osseo (via
proteasi e prostaglandine). Nel fegato Il-1 e Il-6 stimolano gli epatociti che producono le proteine in fase
acuta come pentassine corte e fibrogeno. Nel cuore Il-1 e Il-6 inibiscono la contrattilità. Nel tessuto
muscolare e adiposo fanno insulino-resistenza mobilizzano i lipidi, catabolismo proteico e livelli alti per
periodi prolungati porteranno in cachessia (deperimento fisico)
Il-6: prodotta subito dopo TNF e Il-1 da fagociti, cellule endotelliari e fibroblasti. I recettori sono 2 catene di
GP-130 (condivise con Il-10), l’altra è più specifica ed è Il-6ra espressa dagli epatociti e dal sistema
immunitario. Quando Il-6 forma un complesso e si recluta JAK3 che fosforila STA3 attivandola, questo va
nel nucleo e avvia la trascrizione genica.

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Gli effetti biologici dell’ Il-6 sono la regolazione della risposta in fase acuta, differenziazione dei
megacariociti, stimolatore della proliferazione dei linfociti T e B (mieloma multiplo), differenziazione dei
linfociti T helper in cellule che producono Il-17, febbre (indiretto infatti stimola l’ipotalamo a produrre
prostaglandine), amplifica l’espressione di molecole di adesione, importante nel passaggio
all’infiammazione acuta a cronica.
Questi effetti biologici non si verificano sempre in risposta ad un agente flogogeno, ma in base alle
citochine aumenteremo l’effetto locale o sistematico (protettivi o patologici)
- Con bassi livelli di TNF, Il-1 e Il-6 c’è un’infiammazione locale che dipende dalla stimolazione delle
cellule endotelliari dei vasi vicini all’agente flogogeno. Le citochine inducono l’espressione di
molecole di adesione da parte delle cellule endotelliari, vaso-dilatazione e aumento della
permeabilità vascolare. Questi cambiamenti predispongono alla formazione di un edema e al
reclutamento dei leucociti dal sangue ai tessuti, le citochine primarie agiscono anche sui leucociti
attivati promuovendone l’attivazione
- Con livelli moderati di TnF, Il-1 e Il-6 c’è un effetto sistematico protettivo, quindi vanno a
raggiungere anche il cervello (febbre), il fegato (proteine di fase acuta) e il midollo osseo
(produzione di leucociti)
- Con livelli elevati di TNF, Il-1 e Il-6 ci sono effetti sistemici patologici, quando c’è una sepsi, traumi
estesi in cui ci sono molti DAMP e PAMP circolanti e un numero massiccio di cellule circolanti così il
TNF inficia la contrattilità cardiaca (bassa gittata), agisce sulle cellule endotelliari favorendo la
trombosi e agisce anche a livello metabolico portando a insulino-resistenza
- Il-10, TGF-β, Il-1ra e Il-1decoy sono circuiti antinfiammatori e agiscono principalmente sui
macrofagi e sui monociti con l’intento di inibire l’espressione delle citochine primarie
dell’infiammazione
Ossido nitrico:
È un gas con emivita molto breve, agisce in un modo paracrino (localmente) inducendo GMP ciclico
L’ossido nitrico sintetasi (NOS) esiste in 3 forme: eNOS (prodotto dalle cellule endotelliari) nNOS (prodotto
dai neuroni) iNOS (prodotto dai fagociti). iNOS è inducibile. eNOS e nNOS sono espressi a bassi livelli in
modo costitutivo
L’ossido nitrico prodotto a livello endotelliari agisce sulle cellule muscolari lisce che circondano i vasi,
rilassandole e vaso dilatandole. Va ad agire sulle piastrine sfavorendo l’aggregazione piastrinica e inibisce
l’adesione dei leucociti all’endotelio (sistema antinfiammatorio)
Nei fagociti la produzione di ossido nitrico avviene solo quando sono attivati perché l’ossido nitrico si
combina con l’anione superossido a dare perossinitriti (altra specie radicalica) che sono molecole
citotossiche e antimicrobiche
Radicali liberi dell’ossigeno:
Sono prodotti nei fagociti attivi durante la fagocitosi che avviene o per via diretta (per i lectinici, recettori
scavenger che riconoscono le lipoproteine ossidate sia microbiche che endogene e alcune integrine come
MAC-1) o indiretta (tramite le opsonine come le IgG, la proteina C3B e alcuni PRR plasmidici come la lectina
legante al mannosio)
La fagocitosi ha una serie di tappe: riconoscimento e indigestione in cui dopo il legame con il microbo, la
membrana plasmatica forma tasche che rivestono il microbo fino a formare una vescica (fagosoma) che si
fonde con i lisosomi a dare il fagolisosoma poi c’è la degradazione da parte degli enzimi lisosomiali e
l’uccisione del microbo con produzione di radicali liberi di ossigeno e di ossido nitrico (bast ossidativo)
L’assemblaggio del fagolisosoma è indotto da un complesso enzimatico detto ossidasi fagocitica o NADPH
ossidasi, formato da 7 proteine che si assemblano a livello della membrana dei lisosomi una volta che si è
formato si prende l’ossigeno e si riduce ad anione super ossido, ossidando il NADPH, contemporaneamente
viene indotta anche la NOS a dare NO a partire dall’arginina. L’anione super ossido si può cambiare con
l’ossido nitrico a dare ossido nitriti o al perossido di idrogeno che i presenza di ferro2+ da origine al radicale
ossidrile nei fagolisosomi o nei macrofagi grazie all’azione della mieloperossidasi viene combinato con
alogenuri e con il cloro a dare ipoclorito.
ROS possono danneggiare l’ospite con lesioni alle cellule endotelliari (aumento della permeabilità
vascolare) e parenchimali, con l’attivazione di inibitori di proteasi (es α1-antitrispina) quindi danni a livello

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della matrice extracellulare. Meccanismi antiossidanti: ceruloplasmina, transferrina, super ossido dismutasi,
la catalisi e il glutatione perossidasi
Costituenti lisosomiali dei leucociti:
I leucociti che fanno fagocitosi hanno un numero elevato di lisosomi nel citoplasma sotto forma di granuli
che possono essere rilasciati nello spazio extra cellulare
I neutrofili hanno 3 tipi di granuli
- Granuli primari (o azzurrofili) con attività microbica (come le mieloperossidasi, le defensine e il
lisosoma), idrolisi acide (attive nel fagolisosoma) e proteasi neutre(come l’elastasi e la proteasi 3)
- Granuli secondari (o specifici) attività batteriostatica/battericida (come lattoferrina che cela il ferro
e blocca la proliferazione o come le catelicidine), attività metabolica (come collagenasi, gelatinasi,
elastasi, istaminasi e fosfatasi alcalinica) è attivatore del plasmogeno
- Granuli terziari gelatinasi che degradano la ECM
I monociti (macrofagi) hanno lisosomi con idrolisi acide, collagenasi, elastasi, fosfolipasi e l’attivatore del
plasmogeno (infiammazione cronica)
Meccanismi di rilascio dei costituenti lisosomiali possono essere dovuti anche a:
- Rigurgito durante l’ingestione: se il vacuolo fagocitico fonde con il lisosoma e prima che il fagosoma
sia completamente chiuso
- fagocitosi ostacolata: es. immunocomplessi depositati su superfici piatte come quella della
membrana basale gromerulare
- rilascio citotossico: se la sostituzione fagocitata (cristalli di urano) danneggia la membrana del
fagolisosoma
Sistema di inibitori delle proteasi si trovano nel siero (α2macroglobulina) e nei tessuti (α-antitripsina)
Metaboliti dell’acido arachidonico (eicosanoidi):
L’acido arachidonico ha 20 atomi di carbonio ed è presente nelle membrane plasmatiche. In riposta a
stimoli fisici, meccanici o ad altri mediatori dell’infiammazione c’è un aumento di calcio intracellulare che
attiva le fosfolipasi liberando l’acido arachidonico esterificato a livello delle membrane cellulari, che viene
usato come substrato per mediatori di natura lipidica che hanno un ruolo cruciale nella regolazione
dell’emostasi e sono detti eicosanoidi, sono prodotti velocemente e con un’azione transitoria. A seconda
degli enzimi che si usano per formare eicosanoidi si formano 2 vie: ciclossigenasica e lipossigenasica
La via ciclossigenasica termina la produzione di prostaciclina(pGi2), trombossano A2 e di prostaglandine
(D2, E2)
- Le cellule endotelliari producono soprattutto prostaciclina che fa vasodilatazione e inibisce
l’aggregazione piastrinica
- Le piastrine esprimono il trombossano sintetasi il trombossano A2 causa vaso costrizione e
promuove l’aggregazione piastrinica
- Tra le cellule endotelliari e le piastrine si forma un equilibrio che deve essere bilanciato, se ciò non
avviene avremo la formazione di trombi
- Le prostaglandine sono prodotte da diversi tipi di leucociti: i mastociti producono sia D2 che E2, i
macrofagi soprattutto E2. Regolano le caratteristiche tipiche della risposta infiammatoria acuta
inducendo vasodilatazione e aumento della permeabilità con la formazione di un edema. Agiscono
a livello ipotalamico riducendo la febbre sono alogene
Le ciclossigenasi sono enzimi che governano i mediatori e si dividono in COX1 (effetto cicloprotettivo a
livello della mucosa gastrica) E COX2 (espressa in risposta a stimoli infiammatori)
La via lipossigenasica: la lipossigenasica 5 (espressa da neutrofili) produce il leucotriene B4 che è un
mediatore dell’infiammazione che agisce sui neutrofili stessi, è chemiotattica attivando nei neutrofili la
produzione di ROS e a rilasciare granuli secondari
I cisteil-leucotrieni sono i C4, D4 ed E4 prodotti da mastociti e macrofagi, agiscono causando la contrazione
della muscolatura liscia (bronco spasmo) e aumento della permeabilità vascolare, sono molto più potenti
dell’istamina
A valle della 12-lipossigenasi si formano lipossine che sono anti-infiammatorie andando a inibire il
reclutamento dei leucociti (soprattutto neutrofili), sono prodotte dalle piastrine che non esprimono la 5-
lipossigenasi e per questo c’è l’intervento di un neutrofilo che a partire dall’acido arachidonico catalizza i
primi eventi di catalizzazione e poi passa a un intermedio delle piastrine che saranno convertite in piastrine.

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Ci sono farmaci steroidei che inibiscono le fosfolipasi inibendo la trascrizione dei geni per le lipossigenasi e
ciclossigenasi, interferiscono nella produzione della sintesi di Il-1, INF e iNOS. Hanno un’ampio spettro
d’azione e un approccio potente. I farmaci contro la 5-lipossigenasi o contro i recettori cisteil-leucotrieni
riducono il broncospasmo (trattamento dell’asma). L’aspirina ha come bersaglio le ciclossigenasi (farmaco
non steroideo) così come l’ibuprofene
Barriere epitelliari
Sono a contatto con l’ambiente esterno impediscono il passaggio di microbi, le cellule sono strettamente
giunte tra loro.
Producono molecole antimicrobiche che sono:
- Le defensine sono attivate contro una serie di microbi e li uccidono in modo diretto (i microbi
moriranno per lisi osmotica) sono prodotte dalle barriere epitelliari in risposta a stimoli microbici,
ma anche da leucociti granulati come neutrofili, NK e linfociti T citotossici.
- Le catelicidine sono prodotte da cellule epiteliali e neutrofili, sono sintetizzate come precursori,
hanno un ampio spettro di microbi e sono prodotte in risposta a citochine infiammatorie e prodotti
microbici
- I linfociti intraepiteliali hanno sia un TCR convenzionale (con catena α β) che un non convenzionale
(con catena γδ), hanno un repertorio abbastanza limitato, riconoscono PAMP.
Uccidono sia per via diretta sia per attivazione della risposta infiammatoria che attivano la fagocitosi.
Cellule natural killer
Fanno parte dell’immunità innata, ma hanno un origine linfoide, esprimono recettori e non vanno incontro
a riarrangiamento. Vengono prodotte nel midollo e poi rilasciati nel sangue, si trovano anche nella milza e
nel fegato, sono rare in altri linfonodi, sono pronte ad uccidere virus e batteri intracellulari.
Le NK sono cellule piccole con poco citoplasma rispetto al nucleo, ma nel citoplasma contegno granuli di
perforina e granzima A e B
- La perforina è simile alla molecola C9 del complemento , esiste in forma attiva (idrofobica) e
inattiva (idrofilica). Questa forma polimerizza formando canali in cui l’ acqua entra nella cellula ed
ioni portano alla lisi osmotica
- Granzima A e B inducono apoptosi nella cellula, questi entrano attraverso i pori acquosi (fatti dalla
perforina) e A taglia il DNA (endonucleasi) e B attiva le caspasi effettrici come la caspasi 3 (proteasi)
che è un meccanismo indiretto.
Le NK vanno incontro a espansione grazie a Il-12secreta da macrofagi, le NK attivate producono INFδ che va
sui macrofagi e gli fa produrre iNOS (meccanismo indiretto)
Lo stato di attivazione delle NK dipende dall’equilibrio tra segnali attivatori e inibitori: i recettori attivatori
riconoscono ligandi (ancora non definiti) espresse dalle cellule infettate o danneggiate e sono gli ITAM
(immuno receptor tyrosin-based activeton),i recettori inibitori riconoscono segnali espressi dalle cellule
sane MHC1 (un complesso proteico).
Se NK incontra una cellula sana l’ingaggio con i recettori attivatori porta all’attivazione della cascata di
trasduzione del segnale (cascata chinasica) in cui c’è l’attivazione in sequenza di tirosin-chinasi, questa
cascata è inibita da MHC1 che attiva tirosin-fosfatasi che rimuovono gruppi fosfato aggiunti alla tirosina
inattivando il processo. Se NK incontra una cellula infetta che non esprime più MHC1 e quindi non saremmo
più in grado di attivare i recettori inibitori delle NK, quindi avremo solo i recettori attivatori e la cascata di
trasduzione non viene inibita e avremo l’uccisione della cellula infetta. Se la cellula è stressata, danneggiata
aumenta l’espressione dei ligandi attivatori, quindi ci sarà un’insufficiente rimozione di gruppi rimozione di
gruppi fosfato con relativa uccisione cellulare.
Le NK e i linfociti T hanno recettori complementari perché l’attività di entrambe è regolata dall’attivazione
di complessi MHC1, con significato funzionale opposto.
- I linfociti T con il TCR legano MHC1 ma non uccidono le cellule sane per l presenza di peptidi
endogeni che non lo fanno riconoscere
- Se c’è una cellula alterata, non avendo peptidi endogeni espone MHC1 che sono riconosciuti dai
linfociti T citotossici che si attivano e uccidono la cellula bersaglio.
- Le cellule tumorali non esprimono MHC1, diventando invisibili per i linfociti T che non possono
uccidere, ma le NK si
Le NK esprimono il ligando FAS causando l’apoptosi della cellula bersaglio

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Il sistema ADCC (citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente) dipende dai recettori FCδ3 espressi
sulla membrana delle NK, sono a bassa affinità per le IgG che quando legano attraverso i loro domini
variabili, antigeni legano anche (tramite i loro domini costanti) CD-16 un recettore delle NK che le attiva e
rilasciano perforina e granzima A e B uccidendo l’antigene.
Sono anche cellule effettrici quando ingaggiate dagli anticorpi che possono ingaggiare anche neutrofili,
eusinofili e macrofagi
Neutofili
Sono prodotti nel midollo osseo e sono cellule mieloidi il cui fattore cruciale per il differenziamento di G-CSF
Sono i più abbondanti nel sangue 65-70% dei linfociti circolati, hanno una breve emivita(6h)
Hanno un nucleo multilobato e sono granulociti.
Durante la risposta dell’infiammazione acuta sono i primi a essere reclutati perché sono i più abbondanti,
perché stabiliscono legami forti con le selettine P ed E, perché ci sono fattori chemiotattici speciali per i
neutrofili che sono chemochine CXCL8 o Il-8 (prodotte dalle cellule stormali) insieme al leucotriene B4 poi il
gradiente di C5A e di proteine fMLP guidano i neutrofili verso il microbo.
Ci sono 3 meccanismi di difesa
- Fagocitosi: in sede intracellulare avviene per riconoscimento diretto ed è potenziata dalla
opsonizzazione dei microbi, una volta fagocitato lo uccidono tramite il bast ossidativo
- Degranulazione: in sede extra cellulare le idrolasi acide contenute nei granuli primari partecipano
alla degranulazione di quelli secondari e terziari in più rilasciano anche i NET dirette a catene
microbiche
- Promuovere la risposta infiammatoria : rilascio di citochine e fattori chemiotattici
La malattia granulomatosa cronica è una malattia genetica molto rara con mutazione dei geni che
codificano l’ossidasi fagocitica. I soggetti sono più suscettibili ad infezioni di miceti e batteri, i microrganismi
non vengono eliminati ma rimangono all’interno di fagociti con la promozione di granulomi, questa malattia
spesso è fatale
Macrofagi
Alcuni macrofagi derivano da progenitori formati nei periodi embrionali (la microglia è la stesa che rimane
nell’adulto), sono i macrofagi del sistema nervoso centrale
Ci sono 3 gruppi di macrofagi: quelli che derivano dai progenitori del sacco vitellino ( come la microglia),
quelli a livello di polmoni, fegato o endotelio che hanno origine embrionale infine quelli che derivano dai
monociti circolanti nel sangue. Esistono organi dove hanno una popolazione mista di macrofagi. Il fattore
M-CSF differenzia dal progenitore mieloide comune a monocita.
I macrofagi si trovano nei tessuti e vengono mantenuti in parte per autorinnovamento e in parte grazie al
reclutamento di monociti, la microglia è mantenuta per rinnovamento così come nel fegato. I macrofagi
reclutati dai monociti hanno un fenotipo differente rispetto a quelli residenti.
I macrofagi sono cellule grandi, fagocitiche e hanno tanti vacuoli e granuli nel citoplasma.
Sono le principali sentinelle in grado di riconoscere microbi e agire come cellule effettrici, sono cruciali nel
coordinare sia l’inizio che la propagazione della risposta infiammatoria e nella produzione di citochine
primarie. I macrofagi attivati producono anche INF-1 che attiva la risposta antivirale. Sono in grado (a
differenza dei neutrofili) di presentare l’antigene ai linfociti T, mantengono l’omeostasi fagocitando anche
cellule apoptodiche o necrotiche. Promuovono anche la risoluzione della risposta infiammatoria favorendo
anche il riparo tissutale stimolano i fibroblasti a produrre fibre di collagene. Fagocitano i neutrofili che
vanno incontro ad apoptosi. Guidano lo sviluppo e il corretto funzionamento di un tessuto.
Le principali classi di recettori sono:
- Per le opsonine (IgG, C3B)
- Per i PAMP o DAMP sono in grado di fare fagocitosi attraverso il recettore del mannosio
- Recettori che se attivati trasmettono nei macrofagi segnali di attivazione che inducono
l’espressione di geni per le proteine della risposta infiammatoria (TLR, recettori lectinici)
- Il recettore per CSF1R agisce per la chemiotassi, per il differenziamento e la sopravvivenza dei
macrofagi
- Il recettore CCR2 che lega CCL2
- il recettore CX3CR1 lega la frattalchina (CXCL1)
Quando i macrofagi riconoscono i microbi si attivano e producono ROS ed esprimono iNOS.

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Producono Il-10 e TGF-β che partecipando alla riparazione tissutale e fibrosi
I macrofagi possono essere polarizzati a seconda degli stimoli provenienti: attivazione classica M1 o
alternativa M2
- M1: stimoli come LPS (che lega TLR4) o IFNγ o TNF inducono i macrofagi ad andare in contro a M1
che sono pro infiammatorie e citotossiche producono TNF Il-1 e Il-6 e coordinano quindi la genesi
della risposta immunitaria specifica di tipo citotossico antimicrobico e sono cellule capaci di
presentare l’antigene aumentando l’espressione di MHC di classe 1 e di molecole costimolatorie.
Gli M1 si trovano quindi nella fase acuta della risposta infiammatoria
- M2 è stimolato da segnali anti-infiammatori come Il-10, glucocorticoidi, immunocomplessi in
associazione a stimoli infiammatori o da Il-4 e Il-13 (risposta infiammatoria di tipo 2 e dai linfociti
che dipendono dai linfociti TH2). M2 produce TGFβ, Il-10 e Il-1ra (il recettore decoy spegne le
attività biologiche dell’ Il-1). Hanno attività fagocitica esprimendo recettori scavenger o per il
mannosio, promuovono la crescita tumorale perché neutralizzano la capacità di riconoscere ed
eliminare le cellule neoplasmatiche e promuovono angiogenesi con promozione della
metastatizzazione
Sinergia fra linfociti T e macrofagi nella risposta polarizzata: M1 produce Il-12 che favorisce il
differenziamento dei linfociti T in TH1 che producono INF-γ che sostiene l’attivazione dei M1.
M2 produce Il-4 che promuove la proliferazione delle TH2 che a loro volta producono Il-4 che sostiene
l’attivazione di M2. C’è un circuito che sostiene risposta immunitaria di tipo 2 o umorale
- I macrofagi M1 producono chemochine che attraggono i linfociti TH1(CCL5, CXCL9 CXCL10, CXCL11)
- I macrofagi M2 producono chemochine che attraggono i linfociti TH2 CCL17, CCL22 e CCL24)
M1 ed M2 hanno un diverso profilo metabolico
- M1 e M2 usano come substrato di partenza l’arginina, ma M1 la catabolizza con iNOS
convertendola in citrollina e ossido nitrico che poi si combina con ROS e producono specie
antimicrobiche, sfruttano l’arginina per sostanze citotossiche. M2 con l’arginasi 1 usa l’arginina e la
trasforma in ornitina per dare poi poliammina e prolina che stimolano la sintesi di collagene.
- M1 internalizzano ferro e lo trattengono facendo batteriostasi e lo fa reagire coll’acqua ossigenata
a dare il radicale ossidrile per potenziare le funzioni citotossiche , M2 invece rilascia ferro
sostenendo la proliferazione delle cellule
- M1 usa il glucosio tramite la via glicolitica anche in presenza di ossigeno (perché più veloce) e
produce radicali dell’ossigeno e di altri mediatori, M2 usa la fosforilazione ossidativa e l’ossidazione
degli acidi grassi perché devono sopravvivere al riparo tissutale che richiede più tempo ed energia
Ulcere croniche: i macrofagi rimangono sempre M1
Sepsi (infezione microbica sistematica): all’inizio c’è solo M1 ma quando i livelli delle citochine sono troppo
elevate (e possono causare shock e morte) si passa a M2 creando uno stato di parziale
immunosoppressione
L’infezione da mycobacterium tubercolosis ha sviluppato diversi meccanismi capaci di riprogrammare
l’attivazione dei macrofagi verso M2 promuovendo l’evasione dell’a risposta immunitaria, è un infezione
cronaca e latente
Cancro: i TAM (macrofagi associati ai tumori) si riprogrammano funzionalmente M1-M2 per sostenere il
tumore
Le attività trofiche dei macrofagi: i macrofagi nei diversi tessuti sono tutti un po' diversi. Nel cervello la
microglia promuove lo sviluppo del SNC facendo sopravvivere i neuroni, riparando danni e sviluppando
circuiti neuronali. I macrofagi intraoculari guidano il rimodernamento vascolare importante per il corretto
sviluppo oculare. Nelle ossa lunghe i macrofagi sono nel midollo osseo o nel tessuto osseo, i primi sono i
macrofagi del midollo che partecipando all’ematopoiesi producendo fattori di crescita, ma anche
fagocitando nuclei, i secondi sono gli osteoclasti che sono coinvolti nel rimodellamento cellulare del tessuto
osseo. Nel fegato i macrofagi sono le cellule di Kupfer che sono coinvolte nel metabolismo, ma anche nella
clearance ed eliminazione di patogeni e tossine. Nella milza ci sono quelli a polpa rossa coinvolti
nell’emocateresi, e quelli della zona marginale che catturano antigeni circolanti nel sangue per dare una
risposta specifica. A livello delle mucose (intestino, apparato respiratorio, epidermide cellule di langerhas)
c’è eterogeneità come nel sangue dove ci sono popolazioni d monociti detta classica (o infiammatoria) e
l’altra detta non classica o monociti residenti, i monociti residenti stanno sempre nei vasi sanguigni.

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RANKL è un fattore che promuove il differenziamento da monociti a osteoclasti il cui eccesso porta a
tumore o osteoporosi, un suo difetto porta a osteopetrosi
Nelle ghiandole i macrofagi hanno un ruolo importante nell’accrescimento
Nel tessuto adiposo ci sono M2 che producono Il-10, che agisce sugli adipociti mantenendoli sensibili
all’insulina e inibendo il rilascio di acidi grassi liberali. Nell’obesità c’è un aumento di macrofagi da 10% al
60% e polarizzano M1 inducendo insulino-resistenza -> sindrome metabolica
I macrofagi come bersaglio terapeutico riguardano CCL2 e MCSF, il trabecteon è un antitumorale che li
uccide, un anti-CD40 e anti-statine è la ripolarizzazione tra M1 e M2
INFIAMMAZIONE ED IMMUNITA’ INNATA
Tipi morfologici dell’infiammazione acuta dipendono dal tipo di agente flogogeno, dall’entità della risposta
infiammatoria e dalla sede tissutale
- Infiammazione sierosa: accumulo di liquidi sierosi (edema) con scarso contenuto proteico, a livello
degli organi parachimentosi o cavità corporee, fanno un versamento pleurico, pericardico,
perineale, articolare. Non c’è un grosso aumento della permeabilità vascolare e l’agente flogogeno
è lieve es vesciche da ustione o infezioni virali
- Infiammazione fibrosa: è provocata da lesioni più gravi che portano ad un aumentata permeabilità
vascolare e dipende da uno stimolo pro-coagulante nell’interstizio, il fibrogeno fuoriesce dai vasi e
convertito in fibrina con un suo accumulo. È abbastanza frequente a livello dei rivestimenti delle
cavita corporee: pleura, meningi e pericardio. L’essudato fibroso viene rimosso (fibrinolisi più
fagocitosi), se non viene rimosso c’è cicatrizzazione, la fibrina la fibrina stimola la proliferazione dei
fibroblasti con la produzione di collagene e nei vasi sanguigni con trasformazione dell’essudato
fibrinoso in tessuto cicatrizzante.
- Infiammazione suppurativa: quando c’è un essudato ricco di cellule infiammate (purulento cioè
pus) è fatto di neutrofili, cellule necrotiche e liquidi, si forma a causa di stafilococchi che causano
infezioni litiche. Gli eccessi sono la raccolta di pus nello spazio confinato di un tessuto o un organo
con la presenza di un focolaio necrotico centrale circondato da una zona ricca di neutrofili
- Ulcere: è una lesione locale di una superfice di un organo o di un tessuto, prodottasi per un
distacco infiammatorio necrotico. Si formano quando la necrosi tissutale e l’infiammazione sono
localizzate vicino o alla superficie di un tessuto. Si possono trovare a livello delle mucose (cavo
orale, stomaco, intestino) o a livello della cute (anziani con problemi circolatori)
Effetti sistemici dell’infiammazione
I livelli delle citochine (dell’infiammazione) primarie definiscono le manifestazioni locali ne/o sistematiche
del infiammazione acuta, la febbre, anoressia, sonnolenza e malessere sono la causa di citochine
dell’infiammazione sul cervello. Le proteine di fase acuta da parte del fegato promuovono l’opsonizzazione
dei microbi. Leucocitosi (aumento del no di leucociti circolanti): mononucleosi c’è l’aumento dei linfociti
(linfocitosi), patologie con fasi allergiche o infezioni di parassiti c’è un aumento di eusinofili (eusinofilia),
durante le infiammazioni batteriche da virus o da protozoi sono associate leucopenia. Con l’aumento della
frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, c’è una diminuzione della sudorazione che dipende dal
cambio di rotta del flusso sanguigno dal letto vascolare a quello profondo per minimizzare le perdite di
calore.
Shock (collasso cardiocircolatorio) settico/SIRS
La sepsi è una disfunzione d’organo dovuta a un’ aberrante risposta infiammatoria scatenata da una
infezione batterica sistemica. Le SIRS sono gravi emorragie, grandi ustioni o traumi esterni, vasti infarti
miocardici ed embolia polmonare massiva
Ci sono 3 fasi dell’evoluzione clinica della sepsi:
- Fase non progressiva compensatoria: c’è un aumento della frequenza cardiaca e quello della
pressione arteriosa, rindizionamento del flusso dal letto vascolare cutaneo a quello profondo per
minimizzare la perdita di calore (pallore e diminuzione della sudorazione) e ritenzione renale dei
liquidi
- Fase progressiva: c’è ipoperfusione tissutale in cui l’ipossia orienta il metabolismo del glucosio
secondo la via glicolitica portando acidosi che attenua le risposte vasomotorie portando ad
accumulo di sangue nel microcircolo . in più c’è uno scompenso cardiaco, CID la comparsa ARDS
(insufficienza respiratoria). Clinicamente il paziente diventa “confuso” e produce poche urine

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 - Fase irreversibile: insufficienza multi-organo tra cui il cervello (encefalopatia ischemica), cuore
(necrosi), reni (necrosi tubolari acuta), polmoni, trapianto gastro-intestinale e fegato.
In una SIRS c’è un DAMP in una sepsi un PAMP. C’è un rilascio di citochine primarie che forniscono
l’attivazione delle cellule endoteliali la presenza di prodotti microbici porta all’attivazione del complemento
con la presenza di mediatori che vanno a influenzare l’attivazione dell’endotelio. C’è anche l’attivazione del
fattore XII che porta al rilascio della cascata di attivazione. Quindi si verifica CID (trombosi microvascolare)
che porta a ischemia tissutale diffusa, vasodilatazione della contrattilità cardiaca che attiva l’insufficienza
multi-organo che se non avviene subentra la sindrome di risposta anti-infiammatoria compensatoria con lo
shift M1-M2 che conducono allo spegnimento della risposta infiammatoria è a uno stato di
immunosoppressione
Ci sono diversi meccanismi di estinzione della risposta infiammatoria acuta:
- I mediatori dell’infiammazione sono prodotti rapidamente e con un emivita breve
- Dopo la fagocitosi, i neutrofili vanno rapidamente incontro ad apoptosi e vengono ingeriti dai
macrofagi
- Gli stessi stimoli che inducono il rilascio di citochine infiammatorie, con una cinetica più lenta
inducono anche il rilascio di IL-10, TGF𝛽 e IL-1RA
- L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene: le citochine inducono l’ipotalamo a rilasciare l’ormone
adenocorticoipo rilasciato dall’ipofisi
- Il cambiamento del metabolismo dell’acido arachidonico che passa dalla produzione di leucotrieni
infiammatorie a lipossine anti-infiammatorie
Risoluzione del infiammazione:
- Decadimento dei mediatori dell’infiammazione e il ritorno dei vasi alla normalità
- L’edema infiammatorio viene eliminato per drenaggio dal sistema linfatico o eliminato dai
macrofagi che producono TGF𝛽 per riparare il danno
- Se il tessuto danneggiato è formato da cellule parenchimali capaci di andare incontro a
proliferazione, le cellule ripristineranno così l’omeostasi
- Se c’è stata distruzione tissutale che ha colpito la matrice extra-cellulari allora c’è fibrosi, se c’è una
infiammazione cronica ci sarà distruzione e fibrosi con conseguente perdita di funzioni.
Infiammazione cronica
Risposta infiammatoria di durata prolungata in cui sussistono sia l’infiammazione attiva (distruzione del
tessuto) che i tentativi di riparazione (fibrosi). L’infiammazione cronica è sempre patologica.
Cause:
- Come progressione di infiammazione acuta
- Dopo episodi ripetuti di un infiammazione acuta
- De novo, in risposta ad infiammazioni persistenti ad agenti microbici poco tossici
- De novo, in risposta a sostanze esogene che causano una risposta infiammatoria acuta lieve
- Come conseguenza di una malattia autoimmune
Infezioni persistenti: funghi, parassiti, protozoi e metazoi e altri microrganismi sfuggono alla fagocitosi o
sopravvivono all’interno del fagosoma producendo tossine che provocano danno tissutale
Sostanze esogene o endogene irritanti: sostanze irritanti non degradabili e non rimosse dalla fagocitosi.
Questi materiali come la plastica, metalli e legno possono penetrare tramite le ferite. Altri come la polvere
di silice e le fibre di asbesto che possono essere inalate e causare la silicosi e l’asbesto che possono essere
inalate e causare la silicosi e l’asbestosi, infiammazioni croniche del polmone. Il deposito del colesterolo e
altri lipidi nella parete dei vasi causa infiammazione cronica associata ad aterosclerosi.
Malattie autoimmuni: in alcuni casi la malattia è dovuta alla risposta immunitaria anomala verso auto-
antigene: l’artrite reumatoide, sclerosi multipla, lupus eritematoso e sclerodermia.
Caratteristiche morfologiche dell’infiammazione cronica rispetto a quella acuta:
- I cambiamenti vascolari sono minimi nella cronica, mentre nell’acuta c’è vasodilatazione e aumento
della permeabilità con formazione di edema
- A livello di infiltrati cellulari nell’acuta predominano i neutrofili, mentre nella cronica i
mononucleati (macrofagi, linfociti T e B)
- La proliferazione cellulare nell’acuta è assente, mentre nella cronica è presente pressoché c’è un
danno tissutale (necrosi) indotto dalla persistenza dell’agente lesivo e/o dalle cellule

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 dell’infiammazione i tentativi simultanei di riparazione del tessuto danneggiato con tessuto
connettivo (angiogenesi e fibrosi).
L’accumulo di macrofagi dipende da 3 processi:
- Reclutamenti dei monociti dal sangue ai tessuti dipende da fattori chemiotattici (CCL2, C5A,
proteine batteriche, fattori di crescita come PDGF, prodotti di degradazione della matrice extra-
cellulare) poi c’è il differenziamento a macrofagi nei tessuti dove si accumulano perché
continuamente attivati dallo stesso agente eziologico che causa la stessa risposta infiammatoria,
oppure sono attivati da citochine
- Proliferazione in situ dei macrofagi residenti e quelli reclutati
- Immobilizzazione: i monociti e i macrofagi che si accumulano nei tessuti rimangono fermi e
immobilizzati
Interazione macrofagi-linfociti nell’infiammazione cronica:
- I macrofagi attivati presentano gli antigeni e producono citochine (IL-12) che sostengono
l’attivazione dei linfociti T
- I linfociti T attivati producono citochine (TNF𝛼, IL-17 IFN𝛾) e chemochine che promuovono il
reclutamento e l’attivazione dei macrofagi
- Macrofagi e linfociti T attivati producono ulteriori mediatori chimici che causano danno tissutale
(ROS, NOS, proteasi), amplificano il reclutamento dei leucociti (IL-1, TNF, IL-17 e chemochine) e
promuovono l’angiogenesi, la proliferazione dei fibroblasti e la produzione di collagene (TGF𝛽,
FGF[fibroblasti], PDGF[piastrine])
Altre cellule nell’infiammazione cronica:
- Linfociti B e plasma-cellule: sono spessi presenti nei siti dell’infiammazione cronica. Gli anticorpi
prodotti riconoscono antigeni (sia self che non self) persistenti o antigeni che derivano dal tessuto
danneggiato
- Eosinofili: sono abbondanti nelle reazioni immunitarie mediate dalle IgE (allergie e infezioni
parassitarie). Producono la proteina basica maggiore (proteasi) che è tossica per i parassiti, ma
anche per cellule epiteliali tissutali
- Mastociti: ampiamente distribuiti nei tessuti connettivi, partecipano alla risposta infiammatoria sia
acute sia croniche. Sono importanti nelle reazioni immunitarie mediate da IgE, ma possono
rilasciare grosse quantità di mediatori infiammatori anche in risposta ad altri stimoli
- Neutrofili: sono tipici dell’acuta, ma in alcuni casi (es. osteomielite) l’essudato di neutrofili può
persistere per mesi e contribuire ai danni tissutali.
In base all’esordio l’infiammazione cronica può essere primaria o secondaria
- Primario: compare subito come risposta cronica e si divide in granulomatoso in cui si formano
granulomi (materie o patogeno resistente alla digestione) ad es. tubercolosi e silicosi, e in
autoimmune in cui il tessuto self è riconosciuto come estraneo (es. artrite reumatoide, epatite
cronica attiva)
- Secondario: nasce come l’acuta e si evolve come cronica
In base all’eziologia l’infiammazione cronica può essere granulomatosa o aspecifica
- Aspecifica: è caratterizzata dall’accumulo di cellule dell’infiammazione, linfociti sensibilizzati,
plasmacellule e macrofagi che infiltrano il tessuto in maniera diffusa. È la causata da infezioni virali
(epatite B), malattie autoimmuni, malattie da intossicazione cronica (pancreatite ed epatite cronica
alcolica), episodi ripetuti di ipersensibilità di tipo 1 che porta allergie, infezioni parassitarie da
metazoi. C’è la presenza di eosinofili e mastociti con altre cellule dell’infiammazione
- Infiammazione cronica granulomatosa: caratterizzata dalla formazione di granulomi, un aggregato
di macrofagi che assumono la forma di cellule epiteliali (cellule epitelioidi) che spesso fondono a
dare cellule gigante multi nucleate (fino a 20 nuclei) dette cellule di laghas che si localizzano nella
zona centrale del granuloma intorno all’area centrale necrotica. Le cellule epitelioidi sono
soprattutto circondate da linfociti T e plasmacellule.
La necrosi può essere caseosa: un misto tra coagulativa (la forma delle cellule si conserva dopo la
morte) e colliquativa (le cellule sono distrutte e rilasciano pus). fibroblasti e tessuto connettivo
circondano i granulomi più vecchi. La formazione del granuloma dipende dall’incapacità di digerire
l’agente flogogeno, l’evoluzione e il tipo dipendono dall’agente eziologico:

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 • Granulomi da corpi estranei dovuto ad agenti non microbici che non riescono ad essere rimossi
(es. talco, legno) scarsamente solubili, di dimensioni tali da non poter essere fagocitate, o di
natura tale da non poter essere digerite. Il corpo estraneo viene circondato dalle cellule
epitelioidi e dalle cellule giganti. Sono granulomi a lento rinnovamento cellulare
• Granuloma immunologico: agenti biologici che non vengono eliminati e che stimolano una
risposta immunitaria: fagocitosi da parte del macrofago e presentazione dell’antigene ai
linfociti T con produzione di Il-12 che si attivano e producono TNF (diapepesi dai monociti), Il-2
(espansione dei linfociti T) e IFN𝛾 (attivazione dei macrofagi e trasformazione in cellule
epitelioidi e giganti), sono granulomi a rapido rinnovamento cellulare
Le principali patologie: polmonari (silicosi e asbestosi), tubercolosi, lebbra, sifilide, brucellosi, sarcoidosi,
malattie intestinali infiammatorie (morbo di chron) e malattie tropicali (filariosi)
Difetti nella funzione leucocitaria come l’aumento della suscettibilità alle infezioni e ritardo nella guarigione
delle ferite e delle lesioni tissutali
Le patologie sono ereditarie o acquisite:
- Genetiche: sindromi di deficit di adesione leucocitaria. LAD1 dipende dall’assenza di 𝛽integrine e
LAD2 dipende dall’assenza di fucosiltransferasi, la malattia granulomatosa cronica dipende da un
gene che codifica per una delle subunità della NADPH ossidasi cruciale per promuovere ROS
- Acquisite: emodialisi e diabete mellito dipendono da un difetto di adesione
Infiammazione eccessiva: i leucociti possono causare danni tissutali, se persiste e non controllato diventano
agenti lesivi. Le patologie croniche sono articolari, l’asma e l’arteriosclerosi
Riparazione tissutale:
dipende dal danno e dalla capacità proliferativa del tessuto
La rigenerazione dipende dal ripristino dei componenti danneggiati con ritorno all’assetto originario
La cicatrizzazione dipende dalla riparazione per deposito di tessuto connettivo.
L’attività proliferativa dei tessuti:
- Tessuti labili: in continua proliferazione. Epiteli della cute e delle mucose, incluse quelle dei dotti
escretori delle ghiandole, midollo osseo e tessuti ematopoietici. Le cellule mature derivano dalle
cellule staminali tissutali
- Tessuti stabili: bassa attività proliferativa, ma in risposta a stimoli possono andare in rapida
replicazione come le cellule parenchimali del fegato, reni, pancreas, cellule mesenchimali, cellule
endoteliali, leucociti inattivi. Le cellule mature derivano dalle cellule staminali tissutali.
- I tessuti perenni: non proliferanti (neuroni e muscolo cardiaco). Le cellule hanno abbandonato il
ciclo cellulare dopo lo sviluppo fetale e non possono più intraprendere divisioni micotiche.
Meccanismi che regolano il numero di cellule in un tessuto:
- L’omeostasi dei tessuti labili dipende dall’equilibrio tra cellule staminali in proliferazione, il loro
differenziamento e la morte delle cellule differenziate
- L’omeostasi dei tessuti stabili dipende dal reclutamento delle cellule quiescenti nel circolo cellulare
- La proliferazione cellulare è controllata da segnali microambientali solubili e contatto-dipendenti:
accorciamento del ciclo cellulare e reclutamento delle cellule quiescenti
- La dimensione della popolazione cellulare di un tessuto/organo dipende dall’equilibrio tra
proliferazione, differenziamento e morte apoptotica.
Le cellule staminali embrionali (ES), sono presenti nella massa cellulare interna dei blastociti, hanno una
capacità di rinnovamento e di differenziamento (cellule totipotenti) virtualmente illimitata.Possono essere
indotte a differenziamento in cellule delle linee germinative (endodermica, ectodermica e mesodermica)
Le cellule staminali dell’adulto si trovano in particolari sedi anatomiche dette “nicchie” specifiche per i
diversi tessuti e hanno una capacità di differenziamento limitata a una o poche linee cellulari
Le cellule staminali mesenchimali, hanno un notevole potenziale di differenziamento, del midollo e di altri
tessuti (es. tessuto adiposo) sono cellule multipotenti capaci di differenziare in diversi tipi di cellule stromali
(condrociti, osteociti, adipociti e miociti). Sono capaci di grandi proprietà espansive e di proprietà
immunosoppressive.
Medicina rigenerativa: le cellule staminali embrionali furono le prime a essere identificate e isolate da
blastociti. Sono state usate in topi geneticamente modificati per clonarle e ripopolare organi danneggiati
usando le stesse cellule del paziente

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Fattori di crescita:
molecole che stimolano la proliferazione cellulare e regolano altri processi importanti per il riparo come la
motilità cellulare, la contrattilità, il differenziamento e l’angiogenesi.
- Segnalazione autocrina: le cellule rispondono alle molecole che esse stesse producono
(rigenerazione del fegato, proliferazione dei linfociti e crescita dei tumori)
- Segnalazione paracrina: le cellule che producono i fattori di crescita agiscono su tipi cellulari diversi
e vicini (es macrofagi-fibroblasti)
- Segnalazione endocrina: i fattori di crescita si spostano nel sangue e agiscono a distanza rispetto al
sito di produzione (come gli ormoni)
I fattori di crescita promuovono i MYC e i RAS che promuovono l’espressione di geni per avviare il ciclo
cellulare la cui progressione è regolata da complessi composti da cicline e chinasi
Fattori di crescita coinvolti nel riparo delle ferite:
- Fattore di crescita dell'epidermide (EGF), fattore di crescita trasformante 𝛼 (TGF𝛼)
I recettori sono EGFR1 o ERB B1 espressi nelle cellule endotelliari, epatociti, fibroblasti. Nei tumori
epiteliali esprimono ERB B2 o HER2 e attivano proliferazione delle cellule tumorali
- Fattore di crescita degli epatociti (HGF)
È mitogeno per gli epatociti sostiene la proliferazione di cellule epiteliali ed endotelliari. Prodotto
da piastrine, fibroblasti e cellule endotelliari
- Fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF-A, B, C, D)
L’isoforma A importante per l’angiogenesi , mentre B, C, D importanti per lo sviluppo della
muscolatura linfatica. A un ruolo fondamentale per lo sviluppo della rete vascolare e nel riparo
delle ferite
- Fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF-A, B, C, D)
Prodotto dalle piastrine, dalle cellule endotelliari, dalla muscolatura liscia. Promuove proliferazione
dei macrofagi, dei neutrofili e dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce
- Fattore di crescita dei fibroblasti (FGF-1, 2)
Sono molecole mitogene e chemiotattiche, sono coinvolte nell'angiogenesi, esercitano la loro
azione chemiotattica nei confronti dei macrofagi, dei fibroblasti e delle cellule endoteliali. Sono
coinvolti nello sviluppo del muscolo scheletrico e del polmone, regolano ematopoiesi e sviluppo
dello stroma del midollo osseo.
- Fattore di crescita trasformante 𝛽 (TGF- 𝛽1)
inibisce la proliferazione delle cellule epiteliali e dei leucociti, stimola la proliferazione dei
fibroblasti e delle cellule muscolari lisce, è un potente fibrogeno(attira e attiva i fibroblasti a
produrre di collagene e altre proteine della matrice) ed è una citochina antinfiammatoria
La matrice extracellulare (ECM)
È secreta localmente dove si organizza per formare una rete negli spazi che circondano le cellule.
Sequestra acqua (turgore per i tessuti molli) o minerali (rigidità allo scheletro dei tessuti), agisce da
serbatoio per i fattori di crescita, regola le interazioni cellula-cellula (l’adesione, la migrazione e la
proliferazione). Esistono due tipi di matrice: le membrane basali e la matrice interstiziale.
La membrana basale si trova sotto alle cellule epiteliali e endotelliari. è formata da collagene di tipo 4,
proteoglicani e lamina. Sono prodotte da cellule epiteliali, endotelliari o mesenchimali.
La matrice interstiziale si trova in tutti gli spazi fra le cellule del tessuto connettivo, tra le cellule epiteliali e
cellule muscolari lisce. È una rete con proteine strutturali come il collagene e l’elastina, proteoglicani e
acido ialuronico.
Il collagene si divide in tipo fibrillare coinvolte nella resistenza a forze di tensione meccanica (tipo 1,2,3,5 e
9) e non fibrillare che forma dei punti di ancoraggio nelle giunzioni tra epidermide o derma, o tra la parete
dei vasi o nella cartilagine (tipo 6,7 e 9)
Proteoglicani formati da una proteina core a cui sono legati i glicosamminaglicani (GAG), sono coinvolti
nella regolazione della struttura e della permeabilità di FGF, FGF modula differenziamento e crescita
cellulare
L'acido ialuronico è un GAG e ha la proprietà di sequestrare grandi quantità di acqua formando un gel
viscoso e per questo conferisce elasticità al tessuto connettivo, lubrificazione e resistenza alla
compressione(cartilagine delle articolazioni). Inibisce l’adesione cellula-cellula e fornisce mobilità

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Le proteine di adesione cellulare sono:
- Le integrine modulano la proliferazione cellulare perché attraverso le integrine le cellule prendono
contatto con la matrice extracellulare favorendo l'integrazione delle proteine e l'aggregazione
anche di proteine a livello del dominio intra-citoplasmatico, portano alla formazione dei complessi
di adesione focale e trasmettono segnali al citoscheletro trasdotti (in modo diretto o indiretto) nel
nucleo inducendo l'espressione di geni importanti per proliferazione, differenziamento e
migrazione. I fattori di crescita attivano vie di trasduzione del segnale condivise con quelle attivate
dalle integrine.
- Le caderine
- Le selectine
Rigenerazione epatica: è una crescita compensatoria ovvero iperplasia e ipertrofia per ripristinare la
capacità funzionale, ma non la sua originale anatomia. La capacità rigenerativa dipende dalla capacità delle
cellule quiescenti di entrare nel ciclo cellulare e dalla efficienza del differenziamento delle cellule staminali.
Gli epatociti sono cellule che si trovano in uno stato di quiescenza e devono passare alla fase G1 del ciclo
cellulare (priming o innesco) guidati dalle citochine TNF e IL-6. Fase di proliferazione partono i segnali dai
fattori di crescita che inducono le cicline. Dopo 1 o 2 cicli replicativi gli epatociti escono e tornano in uno
stato di quiescenza. Fase di quiescenza viene stimolata da segnali inibitori del ciclo cellulare, dal
decadimento della produzione dei fattori di crescita e raggiungimento della richiesta metabolica. Nel corso
della rigenerazione epatica, anche le cellule di Kupfer, le cellule epiteliali e le cellule stellate vanno incontro
a rigenerazione.
Guarigione attraverso cicatrizzazione è una risposta di tipo fibroproliferativo che ha lo scopo di riparare le
ferite la sua sequenza è:
- Induzione di un processo infiammatorio in risposta alle lesioni con tessuto necrotico o cellule
danneggiate
- Angiogenesi
- Formazione del tessuto di granulazione con proliferazione e migrazione dei fibroblasti, deposizione
di tessuto connettivo lasso e nuovi vasi sanguigni
- Formazione della cicatrice sintesi delle proteine della ECM e deposizione di collagene
- Rimodellamento tissutale, contrazione della ferita e acquisizione della resistenza della ferita.
I nuovi vasi si formano per angiogenesi che può avvenire per:
- Mobilizzazione di precursori delle cellule endoteliali (EPC) dal midollo osseo passano ai tumori
differenzieranno per formare nuovi vasi.
- Gemmazione di nuovi vasi a partire da pre-esistenti con varie fasi
1. Vasodilatazione dipende dal rilascio di NO e VEGF
2. I periciti che circondano le cellule endoteliali si ritraggono per fare spazio alle cellule
endoteliali attivate che producono metallo proteasi che degradano la membrana basale.
3. Le cellule endoteliali proliferano e migrano, si formano dei nuovi vasi immaturi che sono
molto permeabili e favoriscono la fuoriuscita di liquidi e di proteine plasmatiche che
troviamo nel tessuto di granulazione
4. Le cellule endoteliali vanno incontro a maturazione e i capillari a rimodellamento
5. Stabilizzazione tramite il reclutamento di cellule periendoteliali (periciti per i vasi più
piccoli o cellule muscolari lisce per vasi grandi)
6. arresto della proliferazione e della migrazione con deposizione della membrana basale
VEGF è il fattore di crescita, attivato da ipossia o TGF𝛽, PDGF e TGF𝛼, che una volta rilasciato promuove la
permeabilità dei vasi, la proliferazione e la migrazione di cellule endoteliali induce le cellule endoteliali a
rilasciare enzimi coinvolti nel rimodellamento ECM e creare varchi necessari per la produzione di nuovi vasi
sanguigni. Altri fattori di crescita sono FGF 2 agisce stimolando proliferazione delle cellule endoteliali,
l'angiopoietina 2 (stimola il reclutamento delle cellule periendoteliali in particolare i periciti), TGF𝛽 (stimola
la produzione di proteine della ECM e blocca proliferazione e migrazione delle cellule endoteliali, controlla
gli step finali del processo), PDGF recluta cellule muscolari lisce.
La deposizione di tessuto connettivo permette la formazione della cicatrice fibrosa. Si osserva la
proliferazione e migrazione dei fibroblasti, stimolata da PDGF, FGF-2, TGF𝛽 e EGF e dalle citochine TNF e IL-
1 rilasciate dall'endotelio e soprattutto dai macrofagi M2. Le proteine plasmatiche che fuoriescono

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(fibrogeno e fibronectina) si depositano sull’ECM fornendo uno stroma temporale per le cellule in crescita.
Deposizione di proteine dell’ ECM: c’è un graduale arresto della proliferazione di cellule endoteliali e
fibroblasti, poi si forma un accumulo di collagene fibrillare per l’aumentata sintesi (fibroblasti da PDGF,
FGF, TGF𝛽 e dalle citochine IL-1 e IL-13) e diminuita degradazione. Infine il tessuto di granulazione viene
gradualmente convertito in una cicatrice formata da fibroblasti fusiformi e collagene denso.
il rimodellamento del tessuto connettivo è definito dall’equilibrio tra sintesi e degradazione di ECM:
Le metallo proteasi della matrice (MMP) sono delle proteasi con un dominio zinco proteasico, coinvolti
nella degradazione del collagene e altri componenti della ECM. La loro attività è finemente regolata da
fattori di crescita e citochine infiammatorie (Il-1, TNF, PDGF e EGF), proteasi, ROS e inibitori della metallo
proteasi (TIMP). Le MMP sono attivate da proteasi e ROS.
Guarigione delle ferite cutanee per prima intenzione come ferite da taglio (chirurgico) pulita e non infetta
con margini giustapposti attraverso suturazione:
1. Lo spazio è rapidamente riempito da coaguli di sangue, disidratazione superficiale e formazione
della crosta. I neutrofili migrano verso il coagulo e le cellule epiteliali proliferano e migrano sotto la
superfice della crosta rilasciando componenti della membrana basale
2. I macrofagi sostituiscono i neutrofili e si forma il tessuto di granulazione in cui sono prodotte le
prime fibre di collagene, mentre le cellule epiteliali proliferano ancora inspessendo l’epidermide
3. Aumentano le fibre di collagene che chiudono l’incisione a ponte l’epidermide acquisendo la sua
forma matura
4. Continua la deposizione del collagene e regrediscono i vasi (schiarimento)
5. L’epidermide è intatta e il connettivo senza infiltrato infiammatorio, aumento della resistenza alla
tensione per continua deposizione di collagene, aumento della dimensione delle fibre e formazione
di legami crociati
Guarigione per seconda intenzione: cospicua perdita di tessuto associata a ferite cutanee lacero-contuse o
infette o a ulcerazioni e necrosi ischemica di organi parachimentali. C’è la formazione di una cicatrice
evidente con assottigliamento dell’epidermide:
1. Aumenta il coagulo, la quantità di residui necrotici, quindi una reazione infiammatoria più intensa
2. Formazione di abbondante tessuto di granulazione, successivamente sostituito da una cicatrice
avascolare composta da fibroblasti fusiformi, collagene denso e frammenti di tessuto elastico
3. C’è la contrazione della ferita, si forma un reticolo di fibroblasti in corrispondenza dei margini della
ferita, a questi si uniscono i microfibroblasti che contraendosi avvicinano i margini della ferita.
Fattori che ritardano la guarigione delle ferite:
- Fattori locali: apporto ematico, corpi estranei, infezione locale, stress meccanici
- Fattori sistemici: anemia, età, deficit nutrizionali o vitamine, diabete, ormoni, farmaci
- Ulcere sono comuni nei pazienti diabetici e con patologia arteriosclerotica periferica
- La deiscenza della ferita è la rottura dovuta a un aumento della pressione addominale (vomito,
tosse….)
L’accumulo di quantità eccessive di collagene porta a una cicatrice ipertrofica (rialzata), se poi il tessuto
cicatriziale cresce oltre i margini e non regredisce si forma il cheloide
Fibrosi è un eccessiva deposizione di collagene e altre componenti dell’ ECM in un tessuto. TGF𝛽 è la
citochina più importante, è prodotta da macrofagi e stimola la produzione di collagene da parte dei
fibroblasti e miofibroblasti.
IMMUNITÀ SPECIFICA
I linfociti T e B riconoscono antigeni tramite i TCR o BCR, sono circa 10x10^9 recettori che si ottengono
grazie alla ricombinazione dei geni.
L’antigene è una sostanza che introdotta nell’organismo è capace di scatenare una risposta immunitaria
che favorisce la produzione di anticorpi o l’ attivazione delle cellule del sistema immunitario ed è capace di
reagire con anticorpi specifici o linfociti attivati. Gli antigeni possono essere virus, batteri, enzimi, tossine e
cellule estranee:
- APC (antigen presenting cell) è una cellula specializzata nella presentazione dell’antigene: DC
(dentritic cell), macrofagi o linfociti B, tutte queste cellule esprimono un complesso di maggiore
istocompatibilità, tasche in cui si presenta l’antigene.

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 - DC sono caratterizzate da lunghe protrusioni della membrana simili ai dentriti, si trovano nei tessuti
linfoidi, epitelio muscolare e nel parenchima degli organi. Nell’immunità innata ha funzioni di
riconoscimento ed effettrici (alta capacità fagocitica) , nell’immunità adattativa sono le più
importanti APC per l’attivazione dei T naive. Le DC convenzionali sono le più numerose nei tessuti
linfoidi e rispondono nei tessuti, in risposta ai microbi maturano e migrano ai linfonodi dove
presentano gli antigeni ai linfociti T. Le DC plasmacitoidi si trovano nel sangue e in un numero
limitato negli organi linfoidi, sono specializzate nella risposta contro le infiammazioni virali ha
un'altra espressione di PRR per il riconoscimento degli acidi nucleici virali (TLR3, 7, 8, 9) che portano
alla produzione di IFN𝛽. Le DC derivano da un precursore del midollo che esprime CD34 da qui
derivano le cellule del sangue che poi entrano nel circolo sanguigno come i monociti. I monociti
rientrano nei tessuti e sono DC immature (come le cellule di langerhas) quando riconoscono un
PAMP lo fagocitano e trasportano pezzi del microbo nel complesso maggiore di istocompatibilità
per presentarlo ai linfociti T. in contemporanea c’è un cambio di Homing cambiando i recettori
chemochinici da CCR5 (immatura) a CCR7 (matura) che guida DC verso i linfonodi. Durante il
tragitto verso i linfonodi rilasciano chemochine infiammatorie facendo maturare altre cellule,
rilasciano molecole costimolatorie (molecola B7) necessaria per il riconoscimento. Le DC usano i
vasi linfatici, entrano nel vaso linfatico e arrivano nel linfonodo, qui presentano l'antigene. Ci sono
segnali che bloccano la maturazione come IL-10, mentre LPS, TNF, IL-1 e CD40L inducono la
maturazione. (tumori ricchi di IL-10)
- Linfociti T: i T naive esprimono CCR7 per andare nel linfonodo, dopo l’incontro con APC maturano e
proliferano fuori dal linfonodo ed esprimono CCR5 che li porta in periferia. I linfociti T nascono nel
midollo poi vanno nel timo che li fa maturare e successivamente nel linfonodo. La sindrome di
George è un difetto nella maturazione del timo e non darà linfociti T maturi. I CD4 sono linfociti T
che esprimono alti livelli di citochine, coordinano la risposta. I CD8 sono linfociti T effettrici che
uccidono la cellula tumorale o infettata da virus. Il linfocita T immaturo entra nel timo ed è un
doppio negativo (non esprime sia CD4 che CD8) nella corticale del timo diventa un doppio positivo
(esprime sia CD4 che CD8) nella midollare del timo esprime selettivamente o CD4 o CD8 (selezione
timica elimina i cloni che riconoscono i tessuti self ed elimina anche quelli che hanno un’altra
affinità per l’antigene), sopravvivono solo i linfociti T che hanno una bassa affinità per l’antigene
andando a fare la ricircolazione.
La ricircolazione dei linfociti T: ci sono dei linfonodi drenanti come quelli ascellari che drenano
dallo sterno o dall'arto, DC della mano entrano nel sistema linfatico per giungere ai linfonodi
prossimali e vanno incontro a ricircolazione, e poi ritornano in periferia. Non tutti gli antigeni vanno
ai linfonodi ma ai linfonodi arrivano antigeni dei tessuti. Se c'è un infezione del sangue l'organo di
presentazione dell'antigene è la milza.
I vaccini a base di DC: si prendono i monociti o CD34+ , poi in vitro c’è la differenziazione di DC mature con
un cocktail di citochine poi si aggiungono gli antigeni tumorali con un adiuvante, esprimono MMC di tipo 2
e si reinseriscono nel sangue.
ORGANI LINFOIDI PRIMARI E SECONDARI
Le primarie sono quelli che generano le cellule del sistema immunitario, nell’uomo sono il midollo osseo e il
timo, nel feto sono fegato e milza (organi linfoide primario nell’uomo solo in condizioni patologiche). Le
secondarie e le terziarie sono le sedi della presentazione antigenica, sono la milza, i linfonodi e
MALT(tessuto linfoide associato alle mucose) e sono tonsille, placche del Peyer, l'appendice cecale.
Il sistema linfatico
è composto da vasi linfatici che drenano i liquidi dai tessuti favorendo il trasporto di antigeni verso gli
organi linfoidi prossimali. Il vaso dotto toracico che origina dalla cisterna del Chili e drena gli antigeni che
derivano dagli arti inferiori e dal torace, sfocia poi nella succlavia comunicando con il sistema ematico. Il
linfonodo ha una capsula esterna in cui diramano dei setti, fibre di ECM che dividono la parte interna in
aree. La parte midollare o centrale è colonizzata da linfociti T, nei follicoli ci sono invece i linfociti B. I T
arrivano riconoscendo CCL19 e 21 ligandi per CCR7 (espresso dai T Naive), incontrano l’antigene nella zona
midollare. I linfociti T arrivano tramite le venule ad endotelio alto. I linfociti B, arrivano anche loro con
questa via ma vengono reclutati nei follicoli da CCL13 che lega CCR5. Le DC entrano nel linfonodo grazie ai
vasi linfatici quindi grazie ai vasi linfatici afferenti perché sono connessi tra loro. i T ed i B esprimono anche

27
il ligando della L selettina per potersi fermare nel linfonodo, i T dopo l’attivazione acquisiscono anche
molecole di adesione tipiche dei tessuti infiammati: la selectina E e P e ICAM e VICAM.
La milza, organo linfoide secondario, fa eritrocateresi (metabolizza gli eritrociti vecchi e senescenti) ed
opera soprattutto dai macrofagi nella polpa rossa. È una riserva di sangue ed è la sede del metabolismo del
ferro, poi è contenuta una struttura linfoide analogica ai linfonodi con una zona T e una zona B, con gli
stessi sistemi chemochinici.
MALT (mucosa), un organo linfoide secondario, sono 7 tipi: GALT(intestino), BALT(bronchi), NALT(naso),
VALT(vasi sanguigni), CALT(congiuntiva occhio), SALT(pelle) e FALT(faringe), essi comprendono sia la zona T
che la zona B.
Le strutture linfoidi terziarie insorgono solo durante le patologie serie (artrite reumatoide, lupus, diabete di
tipo 1 e sclerosi multipla) durante le quali si formano strutture eptopiche, che avrebbero un ruolo
protettivo, IL-27 induce differenziamento dei linfociti T e alla formazione di queste strutture. La lamina
intestinale presenta vasi linfatici, ematici, linfociti, macrofagi e le placche di Peyer. All’interno dell’epitelio
intestinale sono localizzate le cellule M che internalizzano gli antigeni presenti nei prodotti di digestione e
le passano alle DC che sono presenti nelle placche del Peyer che sono collegate ai linfonodi della mucosa
intestinale, in particolare ai linfonodi mesenterici dove ci sono i linfociti T 𝛼4𝛽7, una selettina in grado di
riconoscere il linfonodo mesenterico.
CD4
È il linfocita T helper. Nel MHC viene riconosciuto l’antigene se sono presenti costimolazione e
riconoscimento antigenico, si attiva e comincia a produrre citochine (es IL-2). IL-2 amplifica la risposta
contro l’antigene e funziona da mitogeno dei linfociti T essendo solubile riesce a raggiungere tutti i linfociti
anche quelli che non possiedono un TCR specifico per quel antigene, ma durante l’attivazione sole dei CD4
specifici per quell’antigene, viene anche indotto il recettore per IL-2 che non è presente sui linfociti T
inattivi, ma proliferano solo i linfociti con il recettore specifico per l’antigene riconosciuto. CD4 producono
anche IFN𝛾 che attiva i macrofagi e la loro attività fagocitica e citotossica. CD4 agisce anche sui linfociti B
che diventano plasmacellule che secernano anticorpi (IL-4), agiscono anche sui neutrofili e i granulociti che
amplifica la risposta infiammatoria. Un pool più piccolo di cellule che deriva dall'espansione clonale
diventano delle cellule memoria. CD4 producono citochine che attivano CD8 che attiva CDL (citotossico).
AIDS è un virus che uccide tutti i CD4 compromettendo tutte le sue funzioni.
APC
Ci sono 3 tipi di APC e sono DC, macrofagi, e linfociti B. I linfociti B catturano gli antigeni con regioni variabili
specifiche per l’antigene, sono immunoglobuline fisse sulla membrana. Quando DC e macrofagi sono
immaturi hanno bassi livelli di MHC, dopo un segnale infiammatorio si attivano e i livelli di MHC diventano
alti, invece nei linfociti B il livello è sempre abbastanza alto. MHC è utile solo se è self, perché è diversa per
ogni paziente, mentre l’antigene deve essere non-self. Nel TCR c’è il CD28, una molecola in grado di legare
molecole costimolatorie come B7 (di una DC o di una cellula infettata) che attiva una serie di eventi di
trasduzione del segnale e in più ci saranno anche molecole di adesione come CD2, integrine attivano la
stabilizzazione delle sinapsi immunologica.. si passa ad uno stato a bassa affinità ad uno ad alta affinità. Lo
stesso MHC può presentare diversi antigeni, infatti la regione polimorfica del TCR è costituita da 8-11
residui di a.a. con un riconoscimento bivalente: riconoscimento dell’antigene e del polimorfismo del MHC
(tipico per ogni paziente).
- MHC di classe II: processano solo antigeni esterni alla cellula con un processo di endocitosi che usa
vescicole ricche di enzimi litici che concorrono alla rottura dei batteri, dopodiché si fondono con le
vescicole del reticolo endoplasmatico dove si assembla il MHC di classe II che poi viene trasportato.
- MHC di classe I: processano antigeni presenti nel citosol della cellula stessa, come le cellule
tumorali. Questi antigeni vengono trasportati nel reticolo endoplasmatico dove avviene
l’assemblaggio del complesso MHC di classe I in una vescicola che poi viene trasportata in superfice
dove verrà riconosciuto solo da CD8. Oltre alle cellule tumorali ci sono anche i virus. Le proteine
antigeniche sono trasportate nel reticolo endoplasmatico dalla pompa TAP, un proteosoma che
processa antigeni.
Entrambe le classi sono costituite da una catena 𝛼, la classe II ha poi la 𝛽, mentre la classe I ha la 𝛽2-
microglobulina che i tumori possono spegnere inattivando la risposta di CD8. MHC di classe II viene
espresso da tutte le cellule dell’immunità innata: linfociti B, DC, fagociti, epitelio del timo e cellule

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endoteliali. MHC di classe I è espresso da tutte le cellule che possono attivare CD8. L’espressione di B7 non
è costitutiva, ma indotta dal legame fra CD40L (espresso dal TCR) e dal CD40 (espresso sull’ APC) che
attiveranno la costimolazione. CTLA4 lega B7 al posto di CD28 promuovendo anergia che sfocerà in
regolazione negativa da parte dei tumori. IFN𝛾 (prodotto da CD4 e dalle NK) facilita la prestazione
dell’antigene ed è una citochina immunostimolatoria. L’immunodominanza dell’epitopo antigenico consiste
nello scegliere l’antigene che da l’epitopo più forte.
Tumori sperimentali
Murini: un topo trattato con MCA (metil-colantrene) che induce tumore alla pelle in ¾ mesi, poi il tumore
viene tolto e rimesso nello stesso topo e in un suo gemello, in quello che lo ha già avuto c’è il rigetto
tumorale che porta all’esprimere antigeni immunogeni (memoria immunologica), mentre nel gemello c’è la
crescita tumorale.
Tumori: - producono una serie di citochine o di fattori detti immunosoppressivi: IL-10 e VEGF sono forti
inibitori della maturazione di DC che non vanno più ai linfonodi. – producono un microambiente particolare
con un profilo immunosoppresso, abbassano la frequenza delle cellule effettrici che portano a un numero
più basso di CD8 e attivazione di linfociti T soppressori che attivano la protezione dell’autoimmunità.
Regolazione trascrizionale
I CD4 naive diventano Th1(antitumorale) se nel linfonodo trova IL-12, Th2 (protumorale) se incontra IL4.
IL12 induce Th1 attivando STAT4 (fattore trascrizionale) e T-bet (regola la trascrizione del gene per INF𝛾),
mentre IL4 attiva STAT6 e GATA3 in Th2 che produce IL4(macrofagi), ma anche IL2 e IgGAa (complemento).
Le due vie si auto regolano: per esempio IL4 inibisce la produzione di INF𝛾 che inibisce la produzione di IL4
e IL10 da parte di Th2. Fattori che regolano la polimerizzazione:
- IL12 (Th1) è prodotta DC e da macrofagi
- IL4 (Th2) è prodotta da NKT (NK con TCR)
- Se la dose dell’antigene è alta → Th1, bassa→Th2
- Se un antigene è molto affine →Th1, poco→Th2
Th17 è indotto da IL6 e TGF𝛽 è importante nelle risposte autoimmunitarie perché produce IL17. Sono
definite T regolatorie e contengono un fattore trascrizionale FOXp3 che porta alti livelli di IL10 e TGF𝛽
(sono soppressorie).
L’allergia porta ad alti livelli di Th2, come anche infiammazione gastro intestinale, il diabete di tipo 1
attiverà Th1 che distruggono la capacita di fare insulina. M1 promuovono Th1 ed M2 promuovono Th2.
TCR
È composto da 2 catene ancorate alla membrana del linfocita T, a formare la porzione extracellulare che
riconosce MHC. Il 95% dei TCR hanno una catena 𝛼 e una 𝛽, la loro inserzione sulla membrana avviene
insieme a quella di CD3, insieme costituiscono la regione invariabile del TCR. Il 5% esprime 𝛾 e 𝛿 che si
associa sempre a CD3. Il processo di ricombinazione avviene grazie agli enzimi RAG1 e 2 che tagliano e
cuciono (sono ricombinasi) il locus genico delle catene 𝛼 e 𝛽 generando tutte le varianti di TCR possibili,
rendendo la risposta immunitaria molto specifica, l’assemblaggio del TCR al linfocita T avviene nella
corteccia del timo, mentre la selezione timica avviene nel midollo. La citofluorimetria dice l’estratto
numero di CD4, CD8, Th1 presenti in un paziente. Clusterizzazione: processo di avvicinamento fra le catene
che fanno parte delle sinapsi immunologica, in una zona ricca di colesterolo e sfingolipidi (RAFT lipidici) che
da stabilità. Avvenuta la sinapsi immunologica, la cellula invia, con la coda intracellulare del TCR, segnali
verso il nucleo che portano all’attivazione di secondi messaggeri come l’aumento intracellulare di calcio,
l’attivazione del d’acilglicerolo e di MAP chinasi. Questi eventi comportano la traslocazione nucleare (dal
citoplasma al nucleo) di fattori trascrizionali come NFkB, NFACT o AP11 che porta al rilascio di IL2. Nelle
patologie autoimmuni o nei tumori si può bloccare NFACT con la ciclosporina. NFACT si trova nel citoplasma
fosforilato, ma la calcineurina lo defosforila quando arriva un segnale infiammatorio, consentendogli
l’entrata nel nucleo.
Linfocita B
La sua maturazione nasce nel midollo e matura sempre nel midollo. Il riconoscimento dell’antigene avviene
tramite anticorpi posti sulla sua superficie, ancorati alla membrana, in seguito al riconoscimento i linfociti B
differenziano a plasmacellula o in seguito a un stimolo proveniente dai linfociti T. La differenziazione a
plasmacellula avviene per espansione clonale. Gli anticorpi secreti dalla plasmacellula hanno un’altra
affinità per un singolo antigene. La differenziazione e la proliferazione avvengono nel follicolo del

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linfonodo, dove è espressa CCL13. Il B fuoriesce dal follicolo primario e si pone al maggiore fra il follicolo e
la midollare dove si lega al CD40L del T attivando il B che ritorna nel follicolo dove prolifera fino a formare
la “dark zone” (no 𝑂2 ) poi vanno al centro del follicolo (“white zone ”) dove incontrano la DC e rivengono gli
antigeni instaurando la selezione follicolare: se riconosce l’antigene con bassa affinità matura, con media
affinità non abbiamo il riconoscimento, con alta affinità porta l’apoptosi dei B. I B con la giusta affinità
escono e danno origine alla plasmacellula, una piccola quota di questi rimane per il pool di memoria.
Ig
Sono divisi in 5 classi: M, D, G, E ed A
- Le IgM sono di memoria, ma possono essere secrete anche dalla via classica del complemento (C1Q
lega IgM che attiva il complemento)
- Le IgG fanno partire la cascata del complemento (non bene come le IgM), fanno opsonizzazione che
è sfruttata dai fagociti e sono responsabili dell’immunità neonatale (quella trasferita da madre a
figlio) sono indotte da INF𝛾
- Le IgE sono fondamentali nelle risposte allergeniche, per l’immunità contro i parassiti e danno
ipersensibilità di tipo M (immediata) sono indotte da IL4
- Le IgA sono espresse dalle mucose danno l’immunità mucosale ovvero la prima difesa dall’esterno.
Sono indotte da TGF𝛽
La polimerizzazione dei linfociti T (Th1 produce I NF𝛾, mentre Th2 IL4) interferisce sullo viluppo della
plasmacellula (switch isotipico). Hanno 2 tipi di catene: 2 esterne che sono più lunghe e sono chiamati
pesanti, 2 catene interne più corte chiamate leggere. La parte apicale del dimero catena leggera-pesante è
la regione in cui ci sono variazioni puntiformi perché è la regione del riconoscimento antigenico (regione
variabile). L’anticorpo è fatto a forcella: ha 2 siti di legame all’antigene con distanza variabile, può anche
legare contemporaneamente 2 antigeni. La parte costante in cui ci sono 2 siti di legame dove si lega C1Q e
dove si possono legare anche i recettori FC (frazione costante) espressi dalle cellule dell’immunità innata
che possono amplificare la fagocitosi e promuovere la citotossicità delle NK.
BCR
È un anticorpo di membrana espresso solo durante lo stadio di linfocita che attiva IgM . i vari stadi di
manutenzione linfocitaria sono definiti dalle varie fasi di riarrangiamento. I linfociti derivano dal precursore
CLP (common lyphoid progenitor) che origina dalle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo, il cui
microambiente favorisce a fornire i segnali necessari per la sua maturazione. Ad esempio le cellule stromali
del midollo esprimono il ligando FH3, un recettore presente sui progenitori ematopoietici che differenziano
quindi a CLP
Struttura anticorpale
Negli anticorpi c’è una cerniera che salda il dominio CH1 a CH2 che serve per dare flessibilità e giocare sulla
possibilità di riconosce antigeni a distanze diverse. C1Q sono 6 domini tenuti insieme dalle subunità S ed R
con una forma a esamero. La sua struttura subisce maturazione:
- Durante il passaggio dalla dark zone alla light zone dei linfociti B, gli anticorpi vanno incontro alla
ipermaturazione 𝛿 regione variabile ossia vengono inseriti un numero elevato di maturazioni
puntiformi. Poi c’è la selezione dei linfociti B che devono avere la giusta affinità per l’antigene.
Dopo la maturazione del linfocita B a plasmacellula c’è la perdita della porzione transmembrana da
parte dell’anticorpo che viene quindi secreto
- Il terzo evento è lo switch isotopico da IgM a un altro isotipo →A,E e G, guidato da Il4 per IgE.
- IgG ha 4 domini immunoglobulinici e 2 siti di legame all’antigene
- IgM ha 5 immunoglobuline con 5 domini (pentamero) con 10 potenziali siti di legame
- IgE ha 5 domini immunoglobulinici
- IgA ha 2 domini immunoglobulinici (dimero)
Questi anticorpi sono prodotti da linfociti B nella lamina propria (nel sotto epitelio, dove ci sono anche
strutture linfoidi secondarie come le placche di player e i linfonodi mesenterici), queste IgA secrete si
ancorano a un recettore sulla membrana basale dell’epitelio che dopo il legame le internalizza a formare
una vescicola che si muove verso la parte apicale dove si aprono e riversano IgA al lume. La porzione
intracellulare degli anticorpi è accoppiata a molecole per la trasduzione del segnale: ITAM enzimi ad attività
tirosin-chinasica che con la fosforilazione si attivano, sono composti da 2 catene 𝛼 e 2 𝛽. Dopo il legame
BCR con un antigene che attiva i secondi messaggeri come l’aumento citosolico di 𝐶𝑎 2+ e l’aumento del

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diacilglicerolo. Il linfocita B, in risposta a questi messaggeri, produce NFACT. Gli anticorpi fanno anche
copertura chemochinica, ad esempio HIV entra nella cellula grazie a CXCR4 che può essere “nascosto” da
un anticorpo (neutralizzante). I fagociti tramite FCXRI si lega a Ig e si attivano fagocitosi. Le NK tramite
FC𝛾CD16 si lega a una Ig→lisi. Il sistema del complemento è attivato, tramite C1Q, dalle Ig. FCmRI è
espresso dai granulociti, durante la risposta allergica degranulata → rilascio di istamina
Anticorpi monoclonali
Si parte con un antigene X e lo si inietta in un animale che nel giro di una settimana produrrà un recettore
affine ad X, si prendono questi linfociti B dalla milza e li si pone in vitro a cellule tumorali e si fa in modo che
si fondono per garantire la sopravvivenza (chimere), si elimina tutto ciò che non si vuole (linfociti B
muoiono da sole, mentre il mieloma si pone in coltura su un terreno privo di nucleotidi purinici che non può
farsi, mentre i linfociti B si). Si clonano queste chimere e si cerca quella che produce l’anticorpo migliore
mettendoli in singoli pozzetti dove l’anticorpo migliore cresce ed immortale → farmaci biologici(anticorpi
monoclonali perché derivano da una singola cellula)
Immunopatologie
La selezione timica è una barriera contro queste malattie, così come la costimolazione, le Treg esprimono
FOX-P3 che autoregola l’attivazione dei CD4 e infine c’è un meccanismo di suicidio: 2 linfociti T iperattivi
inducono morte reciproca tramite FASL che interagisce con FAS.
Ipersensibilità è un’esagerata attivazione della risposta immunitaria contro antigeni self o non self (allergie)
si dividono in 4 tipi:
- 1° tipo (immediata): allergie. Dirette sui vasi sanguigni, muscolo liscio e scheletrico. Il danno è
supportato dalle citochine infiammatorie o da molecole vasoattive (istamina). La IgE riconosce un
allergene (molecola solubile, respirabile) e attiva i mastociti (tramite FCm receptor) che
degranulano (granuli con sostanze vaso-attive come istamina e leucotrieni) portano ad asma, rinite
allergica, anafilassi sistemica o dermatite atopica (orticaria). La risposta è molto immediata con
vasodilatazione e congestione vasale che portano a edema. Dopo qualche ora gli eusinofili arrivano
per il richiamo della eotassina (chemochina), i linfociti T sono Th2 ed esprimono alti livelli di Il4che
promuove lo switch isotopico IgM→IgE. Gli antigeni: di origine vegetale come pollini, di origine
animale come insetti, acari e di origine alimentare come crostacei, latte e uova. Asma: l’antigene
del polline è catturato dall’epitelio che lo presenta nella membrana basale ai linfociti T Th2 che
produce Il4 e conseguente switch isotopico per IgE che attiva il mastocita che degranula molecole
vasoattive, ma anche metaboliti dell’acido arachidonico (leucotrieni o prostaglandine→
broncospasmo o contrazione della muscolatura liscia), inoltre c’è muco eccesso che impedisce lo
scambio di gas. Il mastocita inoltre produce Il3 e 5 che sono chemiotattiche per eosinofili e altre
cellule infiammatorie. Il trattamento si fa con IFN𝛾 verso Th1. La triptasi è un marcatore di
mastociti→ indica la risposta allergica. L’allergia si acquisisce o per fattori genetici, o per la natura
degli antigeni o per la sensibilizzazione dopo varie esposizioni o a causa delle cellule della memoria.
Gli individui atopici hanno delle varianti nel promotore per Il4, facendone produrre molto più del
solito, ma anche il recettore Il4 è più attivo amplificando la sua risposta
• Varianti del MH2 di classe II per presentare meglio alcuni allergeni
• Varianti nella catena 𝛼 del TRC rendendo più affini i linfociti T agli allergeni
• Variati nei recettori 𝛽-2 adrenergici responsabili della iperattività bronchiale (salbutamolo)
• Varianti nella 5-lipossigenasi con aumento della produzione di leucotrieni
Questi eventi possono essere singoli, ma anche tutti insieme. Nei soggetti atopici ci sono sempre:
alti livelli di IgE, alti livelli di FCm, capacità di produrre IgE specifiche.
Gli allergeni sono tipo proteico, spesso con attività enzimatica, una bassa dose favorisce la
polimerizzazione di Th2, così come il basso PM, un alta solubilità è una buona stabilità. O
corticosteroidi bloccano l’attività o la risposta infiammatoria (bloccando la produzione di citochine)
e spesso vengono usati nei pazienti allergici o asmatici. Cromolino è un inibitore della
degranulazione dei mastociti, mentre l’epinefrina e la tiofillina limitano la degranulazione, il
salbutamolo è un importante agonista dei recettori 𝛽2 adrenergici. Bloccare la polimerizzazione Th2
con IFN𝛾 o Il10 o Il12 o Il5 (prodotto da Th2 e forte attivatore di eosinofili). Bloccare la produzione
di IgE bloccando Il4 o CD40L. bloccare l’attivazione dei mastociti con il blocco di FCm. Bloccare la
5lipossigenasi che da leucotrieni

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- 2° tipo: al centro della risposta ci sono le IgG che attivano il complemento, che si può legare a una
cellula opsonizzarla (successiva fagocitosi dei neutrofili) e che possono legare in modo diretto
recettori come quello per l’acetilcolina (blocco della contrazione muscolare). L’attivazione del
complemento porta alla produzione di anafilotossine che sono chemiotattiche per cellule
infiammatorie come neutrofili che fanno quindi danno tissutale. Malattie di Gravis: IgG che si
legano al recettore TSH espresso sulle cellule tiroidee attivandole → ipertiroidismo e tachicardia.
Reazioni trasfunzionali: danno a cellule ematiche perché le IgG si legano alle cellule trasfuse.
Malattia emolitica del neonato: gli anticorpi della madre causano danno al
figlio→immunoincompatibilità. Abbiamo anche reazioni da farmaci. Anemia emolitica autoimmune:
gli antigeni sono espressi sugli eritrociti. Trombocitopenia purpurea: l’antigene è espresso sulle
piastre → emorragie. Befidus vulgaris: vescicole che si creano sulla pelle che si creano sulla pelle
perché le IgG riconosco le giunzioni della epidermide come antigeni. Vasculiti: il bersaglio sono i
neutrofili→forte degranulazione. Febbre reumatica acuta: miocardite per infezione da
streptococchi (antigene simile a quelli self del miocardio e delle articolazioni). Miastenia Gravis:
blocca l’interazione fra l’acetilcolina e il suo recettore. Insulino resistenza di tipo 1: blocca
l’interazione fra insulina e il suo recettore (diabete di tipo 1). Anemia perniciosa: il bersaglio è la
parete gastrica→poco assorbimento della vitamina B12. Rigetto di trapianti: che sono di 3 tipi:
autologo (l’organo trapiantato è del ricevente stesso), allogenico (uomo-uomo) e xenogenico
(specie animale-uomo), il rigetto si ha perché IgG riconoscono antigeni nel tessuto trapiantato
- 3° tipo: l’isotipo è sempre una IgG. Da patologie da immunocomplessi che si formano grazie alla
interazione fra IgG e un antigene solubile, questo immunocomplesso poi tende a precipitare sulla
parete dei vasi (vasculiti) e attiva il complemento che produce anafilotossine importanti per la
funzione chemotattica per le cellule infiammatorie per le cellule infiammatorie (neutrofili). Malattia
reumatica: un antigene dello streptococco 𝛽-emolitico induce una risposta verso un antigene
esogeno simile ad antigeni endogeni→danni self. Artrite reumatoide: infezioni pre esistenti
ingannano la risposta immunitaria verso le articolazioni. Lupus: colpisce molti tessuti del corpo,
malattia cronica autoimmune. Alveolite allergica estrinseca: polveri inalate inducono una risposta
contro le cellule polmonari. Malattia da siero: reazione avversa contro tossine, l’anticorpo diventa
antigene esogeno, oltre alla formazione di immunocomplessi, vasculiti, l’attivazione del
complemento (anafilotossine e C1Q) c’è la formazione di trombi grazie all’attivazione del fattore XII
della coagulazione → ischemia. Poliartrite nodosa: associata spesso all’epatite B caratterizzata da
infezioni transmurali (tutta la parete del vaso è infiammata) → necrosi che interessa le arterie.
Glomerulo nefrite: streptococco 𝛽-emolitico del gruppo A ha un antigene che inganna il sistema
immunitario facendo indurre un danno diretto al glomerulo renale che entrano in attiva
proliferazione occupando tutta la capsula di Bowmann→ il rene perde tutta la sua funzione.
Glomerulo nefrite acuta: indotta da treponema. Artriti reattive: mirsinias pestis. Reazione di Artus:
quando si iniettano proteine esogene sottocute →necrosi vasale
- 4° tipo: definita cellulo mediata, perché il danno è fatto dai leucociti self. È di tre tipologie:
Th1→IFN𝛾 →M1→danni (dermatiti da contatto; Th2→eusinofili che degranulano e rilasciano
mediatori dell’infiammazione →allergie (asma cronica e riniti allergiche); CDL→ antigene sulla
membrana di una cellula epiteliale→ distruzioni (dermatiti da contatto). Malattia celiaca:
intolleranza per gliadina, una componente del glutine, c’è quindi autoimmunità verso la mucosa
intestinale con una con una forte riduzione della capacità di assorbimento →malnutrizione.
Dermatiti da contatto: contatto con metalli pesanti (nichel). Patologie auto-immuni cellule mediate
come il diabete di tipo 1°: i linfociti T distruggono le cellule B del pancreas → no insulina assorbita.
Sclerosi a placche o multipla: risposta diretta contro la mielina (SNC) → paralisi o lesioni oculari.
Artrite reumatoide. Sindrome a guilian-barrè: naupatia periferica. Meccanismi: l’attivazione è
mediata dai macrofagi attivate dalle citochine del CD4, poi CD8 riconosce un antigene sulla
superfice di cellule bersaglio→ morte. Gli allergeni esogeni vengono catturati dalle DC del derma
(cellule di langerhas) che attivano i Th1 che rilasciano IFN𝛾 →attiva i macrofagi. Test di attività della
tubercolina (test di Montreux): si inietta un ceppo non virulento di microbatterio bovis e si va a
vedere se sviluppa pompo.

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Granulomi: è una struttura circondata da fibroblasti, al cui interno c’è un agglomerato di cellule, come le
cellule epitelioidi (macrofagi che vanno incontro a un cambio morfologico) o come le cellule giganti (o di
laghas, prodotta dalla fusione di cellule di cui nuclei formano un ferro di cavallo)nella formazione di
metastasi i macrofagi si fondono con le cellule tumorali.
Le patologie granulomatose sono quelle in cui si ha una difficoltà nell’eliminazione di un microbo e allora si
forma un granuloma→ meccanismo di difesa, promuovono anche FASL→ iperattivazione di macrofagi, ma
non c’è il reclutamento dei linfociti, TNF è importante per l’integrità del granuloma e ha una forte attività
antimicrobica. Nel granuloma c’è una necrosi caseosa in corso (misto fra necrosi coagulativa e colliquativa).
Tubercolosi: indotta da microbatterio→necrosi caseosa. Lebbra: indotta da bacilli. Sifilide: indotta da
preponema pallido. Malattie da graffio da gatto: bacilli gram -. Sarcoidosi e malattia di chron: granulomi
non caseosi.
Rigetto d’organo(ipersensibilità di tipo 4): classico (un organo viene trapiantato e riconosciuto come non
self, allora l’immunità si organizza→rigetto),trapianto contro il ricevente (attività del tessuto donato contro
il ricevente), rigetto acuto (veloce avviene entro pochi giorni, concorrono lesioni cellulare e umorale),
rigetto cronico (dura mesi e c’è fibrosi dei vasi sanguigni dell’organo trapiantato). Un target ideale per
combattere l’attivazione dei T contro il rigetto è NFAT, un fattore di trascrizione comune a Th1 e Th2, che
produce sia Il4 che IFN𝛾, inoltre è sotto il controllo della calcineurina (fosfatasi) che lo defosforila facendolo
entrare nel nucleo. La ciclo sporina blocca l’attività della calcineurina. Rapamicina: ha come target mTOR
(proteina chinasi) che impedisce proliferazione dei T.
Artrite reumatoide
Patologia autoimmune sistemica che aggredisce principalmente le articolazioni, dando luogo a sinovite
proliferativa non supportativa che spesso porta alla distruzione della cartilagine articolare e all’anchilosi
delle articolazioni. L’articolazione è il punto di contatto fra due ossa , possono essere fisse o mobili →
sinoviali al cui interno c’è la membrana sinoviale costituita da sinoviociti di tipo A (sintetizzano acido
ialuronico) e B (producono proteine). Nello spazio creato dalla membrana sinoviale c’è il liquido sinoviale,
filtrato di plasma con acido ialuronico. Le estremità delle ossa sono rivestite da cartilagine ialina con
funzione ammortizzante, costituita da cellule chiamati condrociti che contengono collagene di tipo 2, acqua
e proteoglicani, inoltre sintetizzano e degradano la ECM, l’insieme di macromolecole (collagene,
glicoproteine di adesione, proteoglicani e acido ialuronico). La patologia: non è conosciuto l’antigene, però
si sa che la predisposizione genetica è importante. Intervengono i CD4, i linfociti B e dalle citochine primarie
prodotte dai macrofagi, ma anche dai sinoviociti che stimolano le cellule sinoviali a produrre altri mediatori
dell’infiammazione (prostaglandine) e metallo-proteasi → degradando la matrice e la cartilagine. I linfociti B
producono degli auto anticorpi (fattori reumatoidi) e i fibroblasti producono il ligando RANKL attiva gli
osteoclasti nella degradazione dell’osso nell’articolazione, quindi si forma il “panno” ovvero un danno
irreversibile. Un antigene sconosciuto è presente ai CD4 che produce IFN𝛾 → macrofagi → TNF→ fibroblasti,
condrociti e cellule sinoviali, poi si attivano i B con la formazione del fattore reumatoide che si lega
all’antigene, questo complesso si deposita a livello delle articolazioni → panno(insieme della sinoviale
iperplasmatica) con degradazione di ossa e articolazioni che non sono più funzionali. Inizialmente i sintomi
sono blandi, difficilmente la si riconosce subito, prima si insinua fra le articolazioni più piccole e poi quelle
grandi che risultano tumefatte, calde e dolenti. Ha periodi alternanti in cui non si manifesta, non è mortale,
ma a causa dei farmaci riduce notevolmente l’aspettativa di vita. Per fare una diagnosi: la rigidità delle
articolazioni al mattino colpisce almeno tre aree articolari, è simmetrica, si possono formare granulomi a
livello delle articolazioni e troviamo il fattore reumatoico nel siero. Farmaci: nelle situazioni più leggere
FANS + cortisonici poi si usa DMARD → metatrexate (farmaci reumatoidi modificanti la malattia). Terapia
anti TNF → etanercept, inibitori delle jack→baricitinib, il primo anticorpo monoclonale (anticorpo chimerico
uomo topo) anti TNF→ingliximab (si somministra con flebo in ospedale), anticorpo umanizzato antiTNF→
adalimumab, etanercept è costituito da TNF-R2 e da FC di una IgG → antiTNF (viene bloccato in modo
doppio grazie a FC). Gli effetti collaterali degli antiTNF sono reazione nel sito di iniezione, TNF𝛼 oltre ad
essere una citochina dell’infiammazione primaria è importante contro la listerina e micobatteri (bisogna
fare lo screening della tubercolosi prima della terapia), un altro effetto è la neoplasia
- Farmaci per l’artrite reumatoide: IL1 ha 2 recettori ILR1 (è attiva, ha un dominio TIR→
MyD88→IRAK→NFkB) e IL1R2 (è decoy senza TIR→no trasduzione)l’antagonista recettoriale è IL1ra
che impedisce il legame fra IL1 e a IL1R1. IL1 è la forma attiva di IL1𝛽 a cui si lega anakinra, che è

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 una proteina ricombinante di IL1ra (non è glicosilata), si lega al posto di IL1𝛽 impedendo la
trasduzione del segnale. Può essere dato insieme al metrotrexate. È costoso e come tutti i farmaci
contro questa malattia, non appena si sospende la malattia ritorna.(mai usare una terapia antiTNF
insieme a una antiIL1 → si blocca tutta la risposta infiammatoria). IL6 ha un recettore → GPI30
legato a IL6ra→ JAK→ STAT. Il tocilizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato impedisce il
legame di IL6 al recettore, usato con metrozantene, somministrato per infusione 1 volta al mese, ha
i soliti svantaggi e in più si aggiunge la epatotossicità. Bloccando i linfociti B → rituximab che
riconosce CD20, un antigene presente su tutti i B, è un anticorpo chimerico, provoca citotossicità
anticorpo-dipendente, farmaco di seconda scelta si usa con metatoxate. Bloccando i linfociti T →
abatacept, una proteina ricombinante di fusione tra CTLA-4 e FC una IgG. CTLA4 è presente sulla
superficie dei T e riconosce CD80 o CD86 sulla APC, ed è una molecola costimolatoria,
impedendone il legame con il linfocita T, farmaco di seconda scelta, usato con il metrotrexate.
CTLA4 è una molecola co inibitoria che spegne l’attività dei T.
Spondilite anchilosante
coinvolge le articolazioni assiali e della colonna vertebrale, in particolare nella regione combo-sacrale,
colpisce di più gli uomini soprattutto giovani. È su base genetica, è una malattia cronica il danneggiamento
delle articolazioni porta alla loro deformità e le vertebre possono andare a fondersi compromettendo la
mobilità e le funzioni respiratorie. Farmaci: golimumab →anticorpo monoclonale umano somministrato
sotto cute, certolizumab → anticorpo umanizzato per polietilenglicole può essere usato insieme al
metrotrexate
lupus eritematoso sistemico (LES)
malattia multisistemica a patogenesi autoimmune, caratterizzata dalla presenza di molti auto-anticorpi, in
particolare ABS antinucleari (ANA). È una malattia cronica caratterizzata da lesioni alla cute, articolazioni,
rene e membrane sierose. È su base genetica e riguarda MHC (classe II) o il complemento, inoltre fa parte
dell’ipersensibilità di tipo 3 (formazione di immunocomplessi). Dovuta anche alle condizioni ambientali e
alle infezioni precedenti. Colpisce molti organi, nel rene con 3 tipologie di danno:
- Mesangiale: danno alle cellule del mesangio (glomerulo), con depositi fibroidi di ECM e formazione
di trombi
- Lupica (più aggressiva): c’è una forte proliferazione delle cellule mesenchimali che ricoprono la
capsula di Bowmann. C’è la presenza di necrosi e trombi e una disfunzione renale
- Nefrite lupica: ci sono depositi di cellule sub endoteliali ed immunocomplessi, nell’epidermide c’è
necrosi colliquativa in cui le cellule vengono distrutte nello strato basale dell’epidermide con la
formazione di un ‘edema e l’aumento della permeabilità vasale. Il danno può essere anche alle
valvole miocardiche.
Sindrome di Sjogren
Colpisce le ghiandole sia lacrimali che buccali, spesso è associata ad altre malattie autoimmuni, causata
dalla continua attivazione di linfociti T
Sclerosi sistematica
Da una forte fibrosi degli organi colpiti con collagene denso. Avviene a causa dei linfociti T e B che rilasciano
TGF𝛽 → fibroblasti
Miopatie infiammatoria
Caratterizzate da infiammazioni a carico dei muscoli scheletrici, colpisce sia la parte cutanea, che i muscoli
(dermatomiosite), degenerazione muscolare (poliomiosite)
Malattia connettivale mista
Raggruppa il lupus, poliomiosite, artrite reumatoide e sclerosi multipla
Poliartrite nodosa
Porta danno alla parete dei vasi con induzione di necrosi nella parete dei vasi con vasculiti e trombi
Farmaci
Glucocorticoidi (cortisone), molecole immunosoppressive che bloccano la sintesi di purine e piridine, quindi
blocca il DNA e la sintesi di linfociti T, si blocca l’espansione clonale. leflunomide→blocca il diidrotato,
terifunomide→ inibisce NFkB, TREG→ proteggono dall’autoimmunità sono fornite anche come tali

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IMMUNODEFICIENZE
Disordini del sistema immunitario sono primarie (per origine genetica) o secondarie (conseguenti a una
infezione) o dovuta all’espansione di alcuni tipi di cellule soppressorie (Treg o cellule mieloidi soppressorie)
che portano un deficit nella risposta immunitaria.
x-linked a𝜸-globulinemina di bruton
non c’è maturazione dei linfociti B e quindi maturazione delle immunoglobuline, non funziona il BCR, non si
forma la plasmacellula, non va incontro a proliferazione → infezioni ricorrenti. È una immunodeficienza
monogenica (un solo gene sul cromosoma 21) che non fa esprimere la tirosina chinasi bruton essenziale per
la maturazione
ipo-𝜸- globulinemia
colpisce il cromosoma x (maggiormente sui maschi), quindi non c’è maturazione dei linfociti B → infezioni alle vie
aeree, malattia infiammatorie, neoplasie linfatiche e cancro gastrico. Non c’è una corretta presentazione da
parte dei linfociti T ai B a causa di un mancato legame CD40 → CD40L
deficit isolato di IgA
è una immunodeficienza frequente, può essere familiare o acquisita in risposta a infezioni virali. C’è una
anomalia nel differenziamento di cellule B naive
sindrome iper-IgM
i pazienti producono quasi solo IgM, non IgG, IgA ed IgE. Il difetto è T mediato, o c’è una mutazione a carico di
CD40 o ci sono infezioni piogeniche, quindi suscettibilità a polmoniti da pneumocisti carini, le IgM possono
interagire con il sangue dando anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia e neuropenia.
Sindrome di George
Riguarda i linfociti T. c’è il mancato sviluppo della 3° e 4° tasca faringea che dà origine al timo e alla paratiroidi,
quindi non c’è selezione timica. C’è perdita dell’immunità cellulo-mediata variabile, ipoplasia associata a tetania
(le paratiroidi sono associate al metabolismo del calcio)→ipocalcemia, malformazione del cuore, vasi e viso.
Possibile ritardo mentale
SCID
Malattia da immunodeficienza combinata severa. Mancano sia i linfociti T che i B, c’è un difetto nel
differenziamento dei progenitori linfoidi. È monogenica → completa immuno deficienza. Il gene che codifica per
la catena comune è mutato (catena 𝛾). Terapia: trapianto del midollo o terapia genica, si cerca di ricostruire
completamente il midollo. Il2, Il21, Il4 r Il5 portano la catena 𝛾 per la trasduzione del segnale, Il2 fa proliferare i
T, attiva le NK, Il4 fa proliferare i B, polimerizza Th2 e fa lo switch isotipico per IgE, Il21 potenzia l’azione di T,B e
NK. ADA è un'altra SCID autosomica recessiva dovuta a mutazione del gene per la adenosina deaminasi che fa
accumulare l’adenosina, tossica per T e B con linfopenia associata. La terapia consiste nel trapianto del midollo o
terapia genica
Sindrome di wiskott-alorium
Difetto della proteina SWAP integrale del citoscheletro (essenziale per la comunicazione e la
migrazione) →trombocitopenia, infezioni → morte. È sul gene X
HIV
È un retrovirus, il cui patrimonio genetico è RNA. Ha una struttura esterna (envelope) su cui sono espresse delle
glicoproteine. All’interno c’è un capispide che contiene gli acidi nucleici e delle proteasi dove vanno a colpire i
farmaci, infatti, quando un virus entra nella cellula, integra il suo patrimonio genetico con il Dna dell’ospite ed
esprime proteine virali, delle macroproteine che servono per assemblare il virione grazie al taglio delle proteasi.
Il virus causa deplezione graduale di CD4→ sindrome da immunodeficienza, elimina anche i pool di membrana
dei CD4, la risposta umorale è impedita per una bassa espressione di MHC. Il virus riconosce CXCR4 (CD4) e CCR5
(macrofagi), grazie alla glicoproteina (sulla membrana) GP120 lega CD4, ma anche CXCR4, quindi si attiva GP41
(sempre sulla membrana del virus) che fa da proteina di fusione riversando il contenuto virale nella cellula. Ci
sono persone (5% nel nord europa) che ha una deplezione di 32 nucleotidi nella porzione extracellulare di
CCR5→ immunità di HIV perché la chemochina vede il virus. Inizialmente le CD4 infettate vengono uccise (fase di
latenza) poi improvvisamente muoiono molti CD4 → viremia importante. Farmaci: inibitori delle proteasi,
inibitori della transocitosi inversa, inibitori delle integrasi, inibitore della fusione, inibitore dell’ingresso di CCR5
(anti-CCR5) →maravirok
SINDROMI AUTOINFIAMMATORIE
È un problema che nasce a carico delle cellule dell’immunità innata che producono molte citochine. Il1 provoca
febbre e dolore alle articolazione (stimola le prostaglandine) il gene CIAS1 (codifica per la ciriopirina) è mutato e
non funziona bene, facendo troppo Il1. Questi sintomi sono associate a patologie come l’amiloidosi, quando c’è

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la produzione di proteine anomale, non più solubili che precipitano formano fibrille (alzaimer). Le criodirinopatie
sono:
- La sindrome famigliare da freddo è stata descritta dalle popolazioni del nord, è su base genetica, può
essere acuta (febbre, dolori articolari ed esantema cutaneo, sparisce in 24h e si ha quando c’è
l’esposizione ad aria fredda) o cronica (i livelli di Il1 rimangono sempre sopra la media)
- Sindrome di muckle wells: sordità, febbre, eruzioni cutanee e amiroidosi renali
- Cinca: ha esordito neonatale, ha lesioni cutanee, sintomi osteo-articolari, oculari, neurologici,
epatosplenomegalia e linfoadenomegalia (gli organi linfoidi secondari si rigonfiano)
CIAS1 controlla la maturazione di Il1 che viene prodotto come precursore (pro-Il1) nell’inflammosoma, dove
viene tagliato (e attivato) dalla caspasi1 che prima deve essere attivata nella sua forma procaspasi1 dalla
criopirina, che in forma inattiva viene stimolata tramite CARD ad attivarsi e a tagliare la procaspasi1 liberando
Il1. L’interazione fra criopirina e CARD attiva anche NFkB che guida la trascrizione di molecole come Il6 (febbre e
dolori articolari) e Il8. Le mutazioni al gene CIAS1 fa sì che il dimero CARD-criopirina sia sempre formato. Se
muta il gene marenostrina che codifica per pirina, questa non fa più da regolatore negativo dalla dimerizzazione
CARD-criopirina.
- Febbre famigliare mediterranea: episodi febbrili, dolori addominali, dolore toracico da pleurite,
pericardite e manifestazioni cutanee. Inoltre aumentano le IgA e IgD. Causato dalla mutazione dalla
marenostrina che codifica per la pirina, una proteina che regola negativamente la dimerizzazione CARD-
criopirina. Si cura con anakinra, antagonista Il1 o canakinumab, un anticorpo che blocca Il1.
- Amiloidosi: amiloidosi da dialisi: insufficienza renale. Deriva dall’accumulo di B2-microgobulina che non
si riesce a smaltire, si formano placche che danno la sindrome del tunnel carpale, formazione di
cistiosse, artrosi vertebrale e artriti
- Alzaimer: patologia che colpisce gli anziani in cui si accumula la 𝛽amiloide, il precursore è la APP a 42
a.a. (insolubile) e precipita →placche che inducono danno ai neuroni
- Malattia di creutz felot jacob (mucca pazza): è causata dall’accumulo del prione, una proteina alternata,
che causa la perdita di cellule nervose
Arteriosclerosi
Colpisce soprattutto le arterie grosse o medie, non i capillari. C’è una placca che cresce nel lume creando
stenosi, un’ ostruzione parziale o totale del flusso. Ci sono fattori di rischio: stili di vita, predisposizioni genetiche.
Le cellule endoteliali: sentono la presenza di microbi, dei livelli di 𝑂2 , di sbalzi pressori, la loro permeabilità è
controllata dalle prostaglandine e prostacicline, producono le ECM, modulano il flusso sanguigno, fanno
vasocostrizione (leucotrieni e trombossani) e vasodilatazione (prostacicline e NO), producono citochine e
chemochine, esprimono molecole di adesione, MHC di classe 1 e vari fattori di crescita, sono coinvolti
nell’ossidazioni delle LDL, riconosce Il1 e TNF, i TLR, forze emodinamiche, virus, prodotti lipidici, prodotti
complemento e l’ipossia. Tutto il metabolismo lipidico è alterato come nei soggetti diabetici. Arteriosclerosi e
una forma particolare di arteriosclerosi in cui si formano placche sulle pareti arteriose, con perdita di elasticità e
il suo invecchiamento, può portare a danno ischemico (per inspessimento), avviene in tutti (malattia del benex).
La sclerosi calcificata di monckeber: depositi calcifici nella muscolatura liscia e nelle arterie muscolari.
Distribuzioni delle placche nell’arteriosclerosi: l’aorta addominale emerge dal ventricolo sx, nasce come aorta
toracica e attraversa il diaframma diventando l’aorta addominale che è la più colpita delle placche. Se vengono
colpite le arterie coronarie→ infarto al miocardio. MCP1 chemochina principale che richiama principalmente i
monociti → fagocitosi di LDL
LDL
Il fegato produce VLDL, una lipoproteina composta da colesterolo, trigliceridi e apolipoproteine, in funzione del
metabolismo e dell’assetto genetico. Poi VLDL viene trasportato, tramite il sangue ai tessuti, perdendo parte dei
trigliceridi e diventando IDL (ha più colesterolo e meno trigliceridi e 2 apoproteine: B-100 ed E), che viene
ulteriormente usato diventando LDL (colesterolo e apoproteina E) che può essere assorbito dai macrofagi e
contribuire all’ispessimento intimale o viene rimetabolizzato dal fegato tramite recettore che se è mutato non
assorbe LDL, che andrà in circolo a fare placche. Il recettore per LDL (prodotto nel reticolo endoplasmatico) viene
trasportato sulla membrana delle vescicole sugli epatociti, LDL viene catturato nella vescicola in cui viene
degradato e si rilascia colesterolo libero che fa ormoni steroidei, acidi biliari e membrane cellulare se c’è troppo
colesterolo libero, L’HMG-CoA viene inibito (bloccato anche dalle statine). Iperlipidemie primarie: su base
genetica; iperlipidemie secondarie: stili di vita, obesità, diabete

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Emostasi
È una serie di eventi con lo scopo di arrestare il sanguinamento, conseguente a un danno vascolare e si può
suddividere in 4 eventi:
- Fase parietale (o vascolare): quando c’è un danno allo strato di cellule endoteliali c’è subito una vaso-
costrizione grazie a una risposta neuro vegetativa delle cellule muscolari lisce diminuendo l’intensità
dell’emorragia. In un secondo momento c’è degranulazione con liberazione di serotonina,
catecolammine e trombossani che intensificano la vaso-costrizione. Il megacarioblasto grazie alla
trombopoietina e a Il11 da origine alle piastrine
- Fase endotelio piastrinica: le piastrine riconoscono l’endotelio danneggiato per l’esposizione al flusso
sanguigno di collagene, durante questo riconoscimento, le piastrine cambiano forma (da sfenoidi a
spinose) per dare origine all’aggregazione piastrinica (il trombo può essere bianco per assenza di
eritrociti o rosso per la loro presenza). Il cambiamento del citoscheletro delle piastrine avviene grazie
all’ATP, inoltre hanno una breve emivita: 9-12 gg. Hanno il recettore per il collagene, per von willebrand
(adesione endoteliale) e per la trombospondina (essenziale per l’aggregazione piastrinica). Sono ricche
di granuli 𝛿 (hanno la trombospondina e serotonina ) e 𝛼 (fibrogeno e fattore di von willebrand)
- Fase plasmatica (o della coagulazione): dalla protrombina si ottiene la trombina, una proteasi, che è un
infiammazione legando i recettori PAR sui leucociti e inoltre taglia il fibrogeno a generare fibrina, non
essendo solubile, precipita e tende a depositarsi in prossimità del danno vascolare formando un
reticolato che fa da “scheletro” al trombo. Attivazione della trombina: il collagene attiva il fattore XII
(Hagman) che ha 2 vie:
• Cascata della coagulazione: porta all’attivazione del fattore 10 grazie alla fosfadilserina (FP3)
prodotta dalle piastrine attive
• Cascate delle chinine: porta alla formazione di callicreina che converte il plasminogeno in
plasmina che digerisce la fibrina (fase fibrolitica) e attiva il complemento producendo C3A.
Via comune della coagulazione:
• Via intrinseca: parte dall’attivazione del fattore XII che vede il collagene
• Via estrinseca: il fattore tissutale che è rilasciato dall’endotelio danneggiato
Entrambe le vie convergono sul fattore X con attivazione della trombina. Le piastrine hanno 2
recettori: glicoproteina 1B(riconosce l’endotelio danneggiato), glicoproteina 2B3A (lega un'altra
piastrina con ponte fibrogeno → aggregazione piastrinica)
Via comune della coagulazione:
- Fase trombo dinamica: deriva dalla plasmina, dalla via delle chinine che attivano il plasminogeno e dagli
attivatori di origine uro-chinasica. Con la dissoluzione e il riassorbimento del coagulo
contemporaneamente il processo di riparazione della ferita
Sindromi emorragiche
L’emorragia è spesso dovuta a traumi o a difetti del sistema emostatico e può essere interna o esterna
- Petecchie: piccole manifestazioni emorragiche cutanee; la porpora è un alterazione della permeabilità
vascolare a livello delle mucose con fuoriuscita di globuli rossi e di piastrine; ecchimosi è una lesione
derivante da una contusione, in cui l’emoglobina diventa emosiderina (da rosso a blu a giallo )
- Grossi accumuli di sangue: emotorace con sangue nella pleura o nel sacco pleurico
- Diatesi emorragiche: difetti del sistema emostatico es. scorbuto (carenza di vitamina C) o di disfunzioni
piastriniche o alterazioni alla cascata del coagulo o una combinazione di tutte queste condizioni
- Sindrome di Ehlers Danlos: genetico, difetti della sintesi del collagene
- Teleangectasie emorragiche ereditarie: difetti della morfologia dei vasi con dilatazioni o aumento del
numero dei capillari
- Sindrome di Glanzmann: numero ridotto di piastrine e carenza della glicoproteina 3B2A che lega
fibrogeno che blocca l’aggregazione
- Sindrome di Bernard-Soulier: mancanza del recettore per il collagene
- Malattia di Von Willebrand: il gene che codifica per il fattore di V-W è mutato
Misura dei disordini emorragiche sono il tempo di sanguinamento, conta delle piastrine, via intrinseca(velocita
dell’attivazione del fattore XII cioè tempo di protrombina), via estrinseca (test di protrombina parziale)
Sindrome metabolica
I soggetti sono obesi, i livelli di glicemia (a digiuno) sono alti, ipertensione, sofferenza renale, presenza di
albumina nell’urina. Si ha comorbilità, ovvero la presenza di più patologie. L’obesità è associata al diabete,
stereosi epatica, arteriosclerosi (alti livelli di trigliceridi), ipertensione, ictus o infarti, cancro, asma, apnee

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notturne, osteoartriti, neuro degenerazione o patologie alla cistifellea (formazioni di calcoli). Gli adipociti
rilasciano ormoni (leptina) che invia un segnale inibitorio dell’appetito al talamo. Inoltre inducono insulino-
resistenza (tramite <TNF, IL6, resistina e RBP4) che è l’elemento unificante della patogenesi. Inoltre gli epatociti
promuovono una polarizzazione di M1 che oltre ad attivare l’infiammazione, agiscono anche direttamente
sull’insulina, i cui recettori portano all’attivazione di JNK che fosforilano RS1 e RS2 (recettori dell’insulina)
inibendoli.
È una bilancia tra cibo e consumo energetico quindi lo stile di vita.

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