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Biologia molecolare dellinvecchiamento cutaneo

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Ferdinando Terranova

1. IntroduzIone o skin aging un complesso fenomeno biologico a carattere involutivo, che interessa lorgano cutaneo ma si inserisce nel contesto di una catena di eventi ancora pi vasta, riguardante lintero organismo (Invecchiamento Generale). Nel corso degli anni, tutti i tipi cellulari presenti del derma e nellepidermide sono coinvolti, contemporaneamente, in due diversi processi: 1) Il primo rappresentato dal Chronoaging, mutamento di origine intrinseca. Costituisce lespressione, a livello cutaneo, di una trasformazione a carattere sistemico: in ciascun individuo, la pelle va incontro allo stesso inevitabile declino che coinvolge tutte le altre parti del corpo, secondo un calendario geneticamente determinato, comune allintera specie. 2) Il secondo processo lInvecchiamento Estrinseco: consiste nel decadimento aggiuntivo che i vari organi di ogni essere vivente subiscono per effetto del continuo impatto di agenti lesivi esterni, di tipo fisico, chimico e biologico. Lentit dei guasti a carico dei singoli tessuti ed apparati pu variare molto, da soggetto a soggetto, in base alle mutevoli circostanze del rapporto con lhabitat. Alcune forme di danno estrinseco interessano esclusivamente la cute, in conseguenza della sua posizione di organo di rivestimento, che la espone a particolari forme di insulto ambientale; il pi rilevante quello posto in essere dai raggi solari, cosicch il deterioramento estrinseco della pelle viene considerato sostanzialmente riconducibile al Photo-Aging. Sia il chrono che il photo-aging producono segni di invecchiamento cutaneo, tuttavia esistono sostanziali differenze istologiche e cliniche. In estrema sintesi, lo skin aging intrinseco provoca atrofia tessutale, con riduzione dello spessore epidermico ed impoverimento della matrice extracellulare del derma: la tipica espres-

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sione morfologica rappresentata da una pelle sottile e pallida, increspata da una fine grinzosit. Il danno fotoindotto si manifesta attraverso aspetti di disordine proliferativo, cui corrisponde il quadro di una rugosit grossolana, incisa su un tessuto pigmentato e coriaceo1. 2. InvecchIamento Generale Linvecchiamento un processo biologico naturale, che comporta un graduale declino delle funzioni fisiologiche: conduce al deficit dei sistemi omeostatici ed allaumento della probabilit di malattia e morte, fino a porre termine allesistenza di tutti gli organismi. Per tentare di spiegarne la genesi, sono state avanzate centinaia di differenti teorie. Nessuna ha ottenuto una dimostrazione del tutto convincente, n ha conseguito un universale consenso. Daltra parte, non si tratta di ipotesi mutualmente esclusive; anzi, prevale, oggi, lopinione che molte di esse, cogliendo aspetti particolari di una realt estremamente complessa, contengano un frammento della soluzione cercata e possano essere ricondotte nellambito di una interpretazione dellaging quale fenomeno articolato, ad origine multifattoriale. 2.1 Il decadimento intrinseco Numerose osservazioni sembrano indicare che linvecchiamento e la scala temporale con la quale esso si realizza sono geneticamente preordinati. Altri dati portano, invece, a ritenere che laging consegua al logoramento biochimico cui la materia vivente va incontro, in modo inevitabile, per effetto del suo stesso funzionamento. 2.1.1 Lorologio biologico interno La prima ipotesi presuppone che linvecchiamento sia un processo codificato nel DNA, scandito da un inesorabile orologio biologico che impone un preciso limite alla durata di ogni sopravvivenza. In effetti, i vari organismi ereditano le rispettive longevit insieme agli altri caratteri tipici della specie. Limportanza del patrimonio genetico sottolineata dal fatto che mutazioni puntiformi sono in grado di generare significative variazioni della durata dellesistenza in ceppi di elminti, di insetti e di mammiferi: ad esempio, i topi transgenici, privi del gene p66SHC (implicato nel rilascio di radicali liberi a livello mitocondriale)2 vivono il 30% in pi rispetto ai controlli. Nella razza umana, un singolo difetto del DNA pu ren-

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dersi responsabile di malattie congenite (la Progeria di Hutchinson-Gilford e la sdr. di Werner) che, per molti versi, sembrano configurare un invecchiamento accelerato. Al fine di individuare i fattori che determinano la durata dellesistenza, i soggetti ultracentenari sono stati fatti oggetto di numerosi studi, volti ad isolare i cosiddetti geni della longevit. Questi ultimi, almeno in teoria, dovrebbero assicurare un vantaggio ai fini della selezione naturale: ci si chiede come mai levoluzione non abbia prodotto un progressivo, generalizzato incremento della loro diffusione e, conseguentemente, della sopravvivenza degli individui, fino a renderli immortali. La teoria della pleiotropia antagonistica fornisce una spiegazione, osservando che levoluzione si realizza in un ambiente ostile, dove quasi tutti i soggetti, quale che sia la potenziale spettanza di vita, muoiono precocemente, prima di poter raggiungere la vecchiaia, uccisi da malnutrizione, malattia, predazione o incidenti3. In tal modo, la presenza, nel DNA, di caratteri predisponenti alla longevit non necessariamente costituisce un vantaggio ai fini della sopravivenza e della propagazione del genoma; al contrario, pu rappresentare un handicap, in quanto, sin dalla nascita, richiede ai portatori un notevole investimento energetico in attivit cellulari volte alla prevenzione ed al ripristino dei danni biochimici. Ci pu avvenire a discapito della capacit di raggiungere livelli massimali di performance in altri aspetti della fisiologia, di utilit pi immediata: ad esempio, un coniglio geneticamente predisposto per minimizzare lo stress ossidativo, bench attrezzato per invecchiare pi lentamente, si vedr, probabilmente, penalizzato, qualora venga chiamato ad esprimere i fulminei guizzi di energia necessari per sfuggire alle zanne del lupo. Avr, quindi, notevoli probabilit di morire molto prima degli altri conigli, potenzialmente meno longevi, ma pi rapidi nella fuga. Viceversa, la selezione ambientale determina il successo e la trasmissione ai discendenti dei genomi che producono effetti positivi entro larco temporale strettamente necessario a mettere al mondo una prole, anche quando ci si associa alla comparsa di conseguenze deleterie in et pi avanzata4. Alcuni scienziati interpretano linvecchiamento generale come una ricaduta dei meccanismi di protezione anti-neoplastica5: il genoma cellulare, anche in condizioni perfettamente normali, soggetto ad una miriade di mutazioni somatiche, alcune delle quali interessano gli oncogeni e gli anti-oncogeni, avviando il processo multifasico della cancerogenesi. I dispositivi cellulari antitumorali si oppongono allo sviluppo di cloni potenzialmente maligni. Il prezzo pagato consiste in un pesante freno imposto alla capacit replicativa. In effetti, le cellule somatiche normali realizzano, in vitro, un limitato numero di cicli mitotici. Le culture di fibroblasti umani, ad esempio, mostrano una fase iniziale di rapida moltiplicazione, seguita da un rallentamento delle mitosi che, infine, cessano del tutto: le cellule entrano,

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allora, in un definitivo stato di quiescenza, denominato senescenza replicativa (o cellulare). Lesistenza di tale limite nella capacit proliferativa, definito limite di Hayflick, indica che linvecchiamento ha un suo corrispettivo a livello cellulare e si realizza, almeno in parte, sulla base di un programma genetico: a tutte le cellule dellorganismo concessa solo un certa quantit di mitosi, esaurita la quale, viene meno la possibilit di contribuire al ricambio tessutale. Si pensa che la senescenza replicativa sia conseguente alla progressiva erosione dei telomeri, segmenti di DNA a doppia elica, collocati ad entrambe le estremit della catena polinucleotidica cromosomiale. Sono formati da centinaia di ripetizioni di una stessa, breve sequenza. I telomeri costituiscono una sorta di involucro dei cromosomi, dei quali preservano lindividualit, impedendo fusioni anomale; sono, pertanto, indispensabili per la stabilit del genoma. La DNA-polimerasi, appena prima della mitosi, duplica i cromosomi: tuttavia non in grado di riprodurre il tratto terminale in 3, per cui ogni copia risulta pi corta delloriginale. I telomeri perdono, quindi, un segmento ad ogni divisione cellulare; in tal modo, essi funzionano come una specie di conta-scatti, un calendario biologico nel quale la cellula registra la propria et replicativa6. Gli elementi della linea germinale e quelli staminali, che hanno necessit di sostenere un numero pi elevato di mitosi, sono in grado si ricostituire i telomeri, grazie ad un enzima, la telomerasi, che manca, invece, nella maggior parte dei citotipi adulti somatici. Recenti studi portano a ritenere che la funzione dei telomeri non dipenda solo dalla lunghezza. Allestremit di questi segmenti stato individuato un tratto di DNA a catena singola che si ripiega in unansa, stabilizzata da proteine specifiche7. La perdita del loop terminale pu verificarsi non solo in seguito ad un accorciamento critico del telomero, ma anche per effetto di uno stress ossidativo o per liper-espressione di alcuni oncogeni. Levento viene percepito dalla cellula alla stessa stregua di una rottura della catena polinucleotidica ed innesca la sequenza delle reazioni che vengono abitualmente attivate in caso di danno genomico, al fine di impedire la degenerazione neoplastica: il ruolo determinante svolto dal fattore p53 che impone il definitivo arresto delle mitosi8. Le cellule entrate in senescenza non muoiono subito: rimangono vitali per 20-24 mesi, pur manifestando una serie di anomalie morfologiche e fisiologiche. Man mano che, nei tessuti, cresce il numero degli elementi senescenti, lomeostasi viene compromessa dalle alterazioni funzionali che questi manifestano: influiscono negativamente non solo linsufficiente ricambio cellulare e linadeguatezza dei processi di sintesi, ma anche la secrezione di fattori flogogeni che agiscono nel microambiente locale, fino a compromettere la fisiologia dellintero organo. Le anomalie divengono cos pronunciate che, nel connettivo, i fibroblasti senescenti, anzich curare la manutenzione della matrice, giungono a provocarne il degrado9. Anche la morte cellulare, in particolare quella che si realizza attraverso lapop-

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tosi, pu contribuire al processo di invecchiamento dellorganismo. Nei tessuti mitotici, in cui le cellule possono essere rimpiazzate per divisione, lapoptosi di alcuni elementi costringe i superstiti ad accelerare il ritmo della proliferazione, cos da avvicinarsi pi in fretta al momento della senescenza. Nei tessuti post-mitotici (muscolare, cardiaco e nervoso), ove non possibile sostituire le unit perdute, lapoptosi determina un decadimento funzionale, conseguente allimpoverimento della popolazione. 2.1.2 Il danno stocastico La seconda teoria sullinvecchiamento intrinseco attribuisce la principale responsabilit del fenomeno al logorio che il substrato biologico subisce, in virt del suo stesso funzionamento, sulla base di un processo wear and tear. Anche in condizioni fisiologiche, il normale metabolismo sottopone lorganismo ad un ineluttabile decadimento, in quanto genera, come sottoprodotto obbligato, radicali liberi e ROS (reactive oxygen species)10, che contribuiscono allinvecchiamento, determinando, in modo casuale (stocastico) il degrado ossidativo delle proteine, dei lipidi e del DNA cromosomico e mitocondriale. I radicali liberi, fortemente instabili, innescano convulse reazioni a catena, che distruggono rapidamente tutte le molecole circostanti. Le proteine tessutali vengono, inoltre, lentamente denaturate dagli zuccheri semplici, che ad esse si legano, formando gli AGE (advanced glycation end-products); le catene polipeptidiche alterate perdono funzionalit e diventano refrattarie ai dispositivi cellulari di smaltimento, accumulandosi sotto forma di scorie lipofusciniche11. Anche gli acidi nucleici vanno incontro a continui danni spontanei (depurinazione, deaminazione ed alchilazione delle basi puriniche e pirimidiniche) e ad errori in fase di duplicazione. Gli organismi hanno sviluppato una serie di meccanismi di protezione; alcuni tendono alla prevenzione dei danni, impedendo la formazione di sostanze lesive od inattivandole, prima che possano agire. Altri sistemi sono, invece, preposti alla riparazione dei guasti. Le cellule sintetizzano, o ricavano dagli alimenti, fattori in grado di neutralizzare i radicali liberi (antiossidanti enzimatici e radical scavengers). Unintera famiglia di heat shock proteins si attiva, in risposta agli stress biochimici, al fine di recuperare la corretta conformazione sterica delle proteine cellulari12 e rimetterle in grado di funzionare. Il genoma umano codifica per almeno 100 enzimi che si occupano esclusivamente di correggere i difetti del DNA13. Altri apparati smaltiscono i componenti alterati, che vengono, poi, rimpiazzati. Particolare importanza assume, in base a recenti ricerche, lattivit degli organuli specializzati nella digestione endo-cellulare delle parti difettose: accanto alla ben nota funzione dei proteasomi14, molta attenzione viene oggi rivolta allattivit dei lisosomi, prota-

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gonisti primari dei processi di autofagia, grazie ai quali possono essere rottamati non solo elementi macromolecolari invecchiati, ma anche interi organuli, il cui materiale costitutivo viene opportunamente riciclato15. Lassunzione di nutrienti, per il tramite di sensori metabolici che convergono sulla proteina mTOR, inibisce lautofagia, la quale viene invece attivata durante restrizione calorica; i positivi effetti che questultima esercita sulla longevit trovano una delle pi convincenti spiegazioni proprio nellaccelerato ricambio dei componenti cellulari. Linvecchiamento pu, quindi, essere interpretato come un fenomeno complesso, il cui andamento dipende dal bilancio tra una miriade di micro-eventi di segno opposto: mentre gli uni portano al degrado delle strutture biologiche, gli altri fanno da scudo od operano un ripristino. Col procedere dellet, i danni molecolari tendono ad accumularsi, mentre i meccanismi di salvaguardia perdono efficacia16: in tal modo, gradualmente, le mutazioni del DNA nucleare e mitocondriale compromettono le attivit fisiologiche pi direttamente dipendenti dallespressione genica, mentre le proteine denaturate dai danni ossidativi e dalla glicazione provocano disfunzioni metaboliche e si depositano sotto forma di detriti citotossici. Il circolo vizioso precipita, infine, lorganismo verso il suo infausto destino. Si osservato che le specie pi longeve sono quelle il cui assetto genetico da un lato ottimizza il metabolismo energetico, cos da ridurre al minimo linquinamento da radicali liberi17 ed il danno stocastico, dallaltro predispone efficienti dispositivi per la protezione anti-ossidante, il DNA repair, il protein refolding18 ed il riciclo delle scorie. La cadenza con cui lorologio biologico scandisce il tempo della vita , quindi, sostanzialmente espressione dellusura biochimica che la programmazione genetica non ha consentito di evitare o di riparare. Le due teorie sul decadimento intrinseco (quella della programmazione ereditaria e quella stocastica) confluiscono, cos, in una visione unitaria. 2.2 Il danno estrinseco Fattori lesivi di origine ambientale (farmaci, fumo di tabacco, inquinamento, sostanze nocive, radiazioni ionizzanti, emissioni elettromagnetiche, condizioni climatiche avverse, agenti infettivi, carenze od eccessi alimentari, insulti meccanici, ecc.) contribuiscono ad amplificare il logorio biologico: al degrado intrinseco, inevitabile perch connaturato ai processi metabolici di base, se ne aggiunge un altro, di derivazione esterna. Nessun essere vivente pu, ovviamente, eludere tutti i contatti conflittuali con il mondo circostante: una certa quota di alterazioni da cause estrinseche risulta, quindi, inevitabile, tanto che il confine con il deteriora-

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mento intrinseco appare incerto. Una parte assai variabile delle offese esogene , per, chiaramente facoltativa, nel senso che queste non si produrrebbero in chi avesse la ventura di incontrare condizioni di vita sempre assolutamente ottimali. Lentit del danno aggiuntivo , quindi, influenzata dalla storia personale di ogni individuo, dai rapporti che, durante lesistenza, vengono stabiliti con lhabitat e dalle caratteristiche di questultimo. Il maggior nocumento di natura estrinseca viene subito da coloro che sono lungamente soggetti a circostanze particolarmente sfavorevoli. Lo stile di vita influisce fortemente sul tipo, sullintensit e sulla durata di tale esposizione. Anche le malattie intercorrenti agiscono come concause di invecchiamento: ogni patologia di una certa entit, soprattutto se tende a recidivare od a cronicizzare, determina, nellorgano che ne sede, una vasta e ripetuta serie di micro-eventi cito ed isto-lesivi, di natura flogistica, ischemica, tossica o meccanica, i quali causano guasti che, pur avendo unorigine distinta rispetto al decadimento senile intrinseco, si sommano ad esso, producendo unaccelerazione del regresso anatomo-funzionale. Un ruolo di primaria importanza viene attribuito ai fenomeni immunitari ed infiammatori, compresi quelli inapparenti, in quanto da un lato causano un danno tessutale cumulativo (inflammaging)19 dallaltro conducono, con le continue sollecitazioni imposte alle risorse difensive antimicrobiche, ad un loro progressivo esaurimento (immunosenescenza). Recenti ricerche portano a ritenere che leccessiva adiposit, specialmente quella viscerale, esplica la ben nota, negativa influenza sulla durata della sopravvivenza anche attraverso la capacit di indurre di una condizione flogogena cronica, a carattere sistemico. I soggetti pi longevi sono coloro che, non essendo stati affetti, nel corso della vita, da gravi e/o prolungate e/o ripetute patologie, subiscono uninvoluzione senile pi lenta e uniforme. 3. chronoaGInG cutaneo Come si detto, il Chronoaging cutaneo rappresenta lespressione, a livello locale, dei fenomeni connessi allinvecchiamento generale. 3.1 Aspetti clinici del Chronoaging Linvecchiamento intrinseco, tempo-dipendente, provoca, a carico di tutti gli strati dellintera superficie cutanea, alterazioni morfologiche e funzionali che si evidenziano in ogni persona, sia pur con differenze individuali per quanto riguarda la gravit e levolutivit del degrado. Gli aspetti peculiari possono meglio essere osservati sulla pelle delle zone abitualmente non fotoesposte, che appare sottile,

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pallida e secca, manifesta una perdita di tonicit, presenta una fine rugosit ed frequentemente soggetta allo sviluppo di neoplasie benigne. Nellepidermide dellanziano il turnover dei cheratinociti rallenta, cosicch, dopo un danno, la barriera si ripristina in ritardo20. Il tempo necessario per ricostruire un efficiente strato corneo , infatti, pi che raddoppiato: a ci contribuisce una diminuita sintesi dei lipidi. La riduzione dello spessore dellepidermide conferisce alla cute senile un aspetto traslucido. I corneociti tendono a rimanere coesi in piccoli ammassi, determinando un aspetto scabro e squamoso della superficie. La rarefazione delle ghiandole sebacee compromette la tenuta del film-idrolipidico. Tuttavia, la regolarit del processo di differenziazione e la polarit cellulare appaiono ben conservate. Il numero dei melanociti nello strato basale scende sensibilmente: gli elementi residui palesano attivit irregolari, rendendosi responsabili delle discromie caratteristiche dellet. Processi di invecchiamento si verificano anche a carico delle cellule di Langerhans, la cui presenza, nella maturit, cala di circa il 50 %, determinando un deficit dellimmuno-sorveglianza ed un aumento del rischio di tumore. Dal punto di vista istologico, uno dei cambiamenti pi evidenti consiste nellappiattimento della linea di giunzione dermo-epidermica: la minor superficie di contatto tra i due tessuti comporta una scarsa resistenza agli insulti meccanici ed una contrazione dellapporto dei nutrienti. A questultima contribuisce limpoverimento della rete capillare sub-epidermica. Nel derma si osserva una diminuzione del numero e dellattivit dei fibroblasti, una parte dei quali presenta il fenotipo morfologico e funzionale degli elementi senescenti, caratterizzato, tra laltro, da un elevato rilascio di metalloproteinasi. La matrice extracellulare risulta depauperata di tutti i componenti strutturali: linadeguata sintesi di sostanza fondamentale le toglie turgore; il contenuto di collagene decresce. I fasci di fibre si assottigliano e appaiono irrigiditi da un eccessivo numero di legami crociati. Si innalza il rapporto tra il collagene di tipo III e quello di tipo I21. Le delicate fibre elastiche ossitalane del derma papillare si diradano, fino a scomparire del tutto. Nello strato reticolare le fibre elastiche di elaunina e quelle, cosiddette, mature assumono un aspetto sempre pi frammentato, pregiudicando la risposta meccanica allo stiramento1. Inoltre, linvecchiamento intrinseco si associa, a livello del volto e delle estremit, ad un decremento del pannicolo adiposo ipodermico; la pelle appare, conseguentemente, pi lassa, manifestando uninsufficiente capacit di isolamento termico ed unaccresciuta suscettibilit ai traumi. Le alterazioni involutive della parete vasale concorrono a determinare la fragilit vasale. Il degrado istologico della cute senile si accompagna ad un maggior rilascio di matalloproteinasi, ad un ritardo nella guarigione delle ferite, un modificato pattern di produzione di citochine, ad una serie di difetti nella trasmissione dei segnali inter ed intra-cellulari .

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E ben documentato che gli steroidi sessuali femminili influenzano in modo significativo il trofismo della pelle22 e che, per converso, la caduta post-menopausale dei livelli ormonali contribuisce, nella donna, al decadimento cutaneo legato allet23. Gli estrogeni stimolano la proliferazione dei cheratinociti e li proteggono dallapoptosi, conservando, il normale spessore dellepidermide. Nel derma danno impulso alla neosintesi del collagene, mentre ne impediscono la lisi, in quanto inibiscono lattivit delle metalloproteinasi. Mantengono turgida la pelle, promuovendo una maggior rappresentazione dei mucopolisaccaridi della matrice; accelerano la guarigione delle ferite, attraverso una pi vivace produzione di fattori di crescita da parte di macrofagi, cheratinociti e fibroblasti. Nelle donne in postmenopausa la terapia ormonale sostitutiva per via orale e transdermica, come pure il trattamento topico con creme a base di estrogeni, hanno dimostrato di poter migliorare lidratazione, lelasticit e lo spessore della cute, ripristinare una sufficiente stratificazione di lipidi superficiali, rinsaldare la rete delle fibre collagene ed elastiche e arginare lo sviluppo delle rugosit, attenuandone la profondit24. 4. PhotoaGInG cutaneo Il termine photoaging viene usato per indicare il danno cutaneo a lenta evoluzione che risulta dalla cronica esposizione alla luce solare e si sovrappone al decadimento intrinseco; le alterazioni che lo caratterizzano non sono inevitabili, n sono estese allintera superficie. Interessano, invece, le sole aree soggette allirraggiamento, assumendo una gravit che dipende dallo stile di vita e dalla suscettibilit individuale: a parit di altre circostanze, maggiore negli individui di colorito chiaro25. 4.1 Fotobiologia La luce del sole costituita da uno spettro continuo di radiazioni elettromagnetiche: quelle a lunghezza donda inferiore veicolano una maggior quantit di energia e sono, quindi, in grado di produrre pi gravi alterazioni della materia vivente; la responsabilit principale degli effetti lesivi che i raggi luminosi esercitano sulla pelle attribuibile ad una componente a bassa lunghezza donda, non percepita dallocchio umano: la banda degli ultravioletti (UV), compresa tra 200 e 400 nm. Questo intervallo pu essere ulteriormente suddiviso in tre frazioni, dotate di attivit biologiche distinte: gli UV-A (320400 nm), gli UV-B (280320 nm), e gli UV-C (200280 nm). Lintera componente UVC fermata, nella stratosfera, dalla fascia di ozono26.

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La superficie terrestre viene, invece, raggiunta da una piccola porzione dei fotoni UVB e da quota assai superiore di UVA, raggi pi lunghi e meno aggressivi. Conseguentemente, la radiazione ultravioletta che la cute riceve, a livello del mare, costituita per il 90-99% dagli UVA e per il 1-10% dagli UVB. Gli UVB, pi corti e biologicamente pi aggressivi, vengono quasi completamente captati dai costituenti molecolari delle cellule dellepidermide: esercitano attivit di lungo periodo soprattutto sui cheratinociti, nei quali promuovono anche lo sviluppo di tumori. Le basi azotate degli acidi nucleici (DNA ed RNA) sono forti cromofori nel range UVB (massimo assorbimento a 260-265 nm)27. Il quantum di energia ceduto dal fotone induce la formazione di legami anomali tra basi pirimidiniche adiacenti, dando origine ai dimeri di timina e ai fotoprodotti 64. Tali alterazioni distorcono la doppia elica del DNA e, se non vengono prontamente riparate, ne bloccano la trascrizione e la duplicazione (impedendo lo scorrimento dei relativi apparati enzimatici) o portano ad errori nellincorporazione dei nucleotidi, rendendosi responsabili della comparsa di mutazioni. Gli UVA, ultravioletti lunghi, arrivano pi in profondit, raggiungendo il derma, ove provocano le principali alterazioni che sono alla base del foto-invecchiamento28. I meccanismi lesivi innescati dallesposizione cronica agli UVA sono piuttosto articolati; entrano in gioco lossidazione di molecole biologiche essenziali, liper-attivazione dei dispositivi di degrado della matrice connettivale, linterferenza nel delicato network dei segnali inter ed intracellulari (compresi quelli coinvolti nella regolazione del metabolismo del collagene), la compromissione dei processi di riparazione tessutale29. Lo stress ossidativo rappresenta la principale causa del danno cutaneo. Gli ultravioletti A sono assorbiti da cromofori presenti nella pelle (ad esempio, lacido trans-urocanico30), i quali trasferiscono lenergia incamerata allossigeno; questo si converte in forme reattive31, dotate di forte avidit per gli elettroni (ROS). Dopo aver superato i sistemi di difesa antiossidante, i ROS aggrediscono i lipidi, le proteine32 e gli acidi nucleici33. Nel DNA le interruzioni della doppia elica (DNA nicks) e le alterazioni ossidative delle basi (con formazione, ad esempio, di 8-idrossi-2 deossiguanosina) generano una serie di mutazioni. I fibroblasti delle aree cutanee cronicamente fotoesposte mostrano telomeri pi corti rispetto agli elementi prelevati, negli stessi individui, da zone abitualmente coperte; inoltre vanno incontro alla senescenza dopo aver realizzato un minor numero di cicli replicativi34. Con notevole frequenza, in queste cellule, stata riscontrata una delezione del DNA mitocondriale, definita, pertanto, common deletion, la quale interessa la coppia di basi n. 4977 e viene oggi considerata un marker del danno cutaneo da UVA35. Gi in condizioni normali, i mitocondri rappresentano unimportante fonte di ROS: poich molti degli enzimi coinvolti nella catena respiratoria sono codificati dal DNA mitocondriale, lalterazione ossidativa dei relativi

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geni determina un malfunzionamento di questi organuli, i quali rilasciano un maggior numero di radicali liberi. La pelle danneggiata dagli ultravioletti mostra un aumento dei fenomeni di glicazione non enzimatica, come dimostrato dalla elevata concentrazione degli specifici markers, gli AGEs (advanced glycosilation end-products)36. Di conseguenza, le proteine nella sostanza intercellulare sono intrappolate da un intreccio di legami crociati anomali, determinando lirrigidimento e la perdita di elasticit della matrice. Allinterno delle cellule, il materiale proteico alterato si accumula in ammassi di scorie che agiscono come fotosensibilizzanti endogeni, incrementando ulteriormente la produzione fotoindotta di ROS. Gli eventi ossidativi innescati dagli UVA, oltre a produrre lesioni tessutali, assumono in vario modo, la valenza di segnali biologici. Ad esempio, linibizione che i ROS esercitano sulle tirosin-fosfatasi conduce allauto-fosforilazione del versante intracellulare dei recettori di membrana per le citochine, i quali vanno incontro ad un anomala attivazione, in assenza del ligando. Ci condiziona pesantemente il comportamento cellulare, dando inizio ad una serie di risposte improprie, aventi per effetto: riduzione della sintesi di collagene; processi litici a carico della matrice connettivale; disordinato accumulo di componenti e precursori delle fibre elastiche nel derma profondo (elastosi solare); modifiche nel contenuto di glicosaminoglicani (GAGs) e di acqua nella sostanza fondamentale della matrice; difetti nei processi di riparazione, cui conseguono anomalie strutturali del derma (cicatrici solari); rilascio di citochine che, con meccanismo autocrino e paracrino, amplificano alcuni dei meccanismi patogenetici del danno. a) lisi della matrice extracellulare Leccitazione dei recettori di membrana indotta dagli UVA avvia la sequenza di attivazione delle chinasi MAPK (mitogen-activated protein kinases), la quale, a sua volta, accende una serie di canali di comunicazione intracellulare, che mettono in moto la produzione delle metalloproteinasi della matrice (MMPs). Le MMPs sono una famiglia di proteasi contenenti zinco: tra esse la collagenasi, la gelatinasi da 92 kDa, la stromelisina e la matrilisina. Ognuna dotata di una diversa specificit: lavorando in associazione o in sequenza, sono in grado di digerire il collagene, lelastina e gli altri costituenti proteici della matrice37. Durante laccrescimento e la guarigione delle ferite le MMPs sono adibite al remodelling tessutale38. La loro attivit comunemente regolata dal rilascio di citochine39 e viene repressa da spe-

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cifici inibitori (TIMPs: tissue inhibitors of matrix metalloproteinases)40. Piccole dosi di ultravioletti, corrispondenti, alle nostre latitudini, a 5-15 minuti di sole estivo (meno del minimo necessario per produrre un eritema cutaneo), sono gi sufficienti per scatenare, nelle cellule della cute, una forte espressione delle MMPs, che viene potenziata da una contemporanea soppressione della sintesi di TIMPs41. Ripetendo questo modesto irraggiamento a giorni alterni, si ottiene di cronicizzare liperproduzione degli enzimi. Reiterata nel corso degli anni, linduzione delle MMPs porta ad un degrado ingravescente del derma cutaneo. Pure il fattore di trascrizione NFk-B, anchesso attivato dagli UV, in grado di esasperare lespressione di alcune metalloproteinasi, in particolare della MMP-942. LNFk-B, inoltre, amplifica il danno cutaneo fotoindotto, stimolando il rilascio di citochine infiammatorie; queste attirano un infiltrato di neutrofili43, i quali liberano altre citochine ed enzimi proteolitici: in particolare, la collagenasi neutrofila (MMP-8) e lelastasi. b ) riduzione della produzione di collagene Il degrado enzimatico della matrice dermica indotto dagli UV si associa ad una contemporanea diminuzione della sintesi di collagene, dovuto a: espressione fotoindotta della proteina c-Jun44; diminuita espressione del TGF-b e del suo recettore45, sia nellepidermide che nel derma. deficit di stimolazione meccanica dei fibroblasti46: mediante svariati dispositivi di ancoraggio, queste cellule si agganciano alle fibre di collagene, esercitando su di esse una trazione. In tal modo, sono in grado di percepire le sollecitazioni dinamiche cui il tessuto sottoposto e di reagire ad esse. Molte osservazioni stanno a dimostrare che la sintesi di collagene pi vivace nelle cellule che mantengono unelevata tensione meccanica 47. Nella cute danneggiata dagli ultravioletti, i fibroblasti, trovandosi a contatto con un materiale fibroso frammentato dallazione litica delle MMPs, avvertono il rilasciamento e riducono la neosintesi di collagene. Si pongono, cos, i presupposti per la nascita di un circolo vizioso, in base al quale la degenerazione della matrice provocata dallesposizione solare, alterando le propriet meccaniche del tessuto ed i segnali di contatto tra cellule e sostanza intercellulare, porta ad un blocco dellassemblaggio di nuovo collagene48. c) elastosi solare La radiazione ultravioletta provoca la rarefazione sia delle fibre ossitalane, a decorso verticale, presenti nelle papille dermiche, sia delle fibre di elaunina, ricche di fibrillina, disposte al confine tra derma papillare e reticolare49. Suscita, invece, effetti di segno opposto sui diversi componenti delle fibre elastiche mature:

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da un lato, determina unaumentata espressione del mRNA della tropoelastina50, dallaltro inibisce la sintesi delle proteine che costituiscono il rivestimento esterno; lalterato rapporto stechiometrico degli elementi costitutivi delle fibre ne compromettere il corretto assemblaggio. Nel derma profondo vengono, cos, generati disordinati accumuli di tropoelastina e componenti microfibrillari che danno vita a masse di aspetto amorfo (elastosi); a formare il complesso miscuglio del materiale elastosico concorre anche la degenerazione della preesistente matrice (frammenti di collagene, glucosaminoglicani, MMPs). Un ulteriore contributo dato dal deposito di composti di origine plsmatica: anticorpi anti-tropoelastina ed anti-fibrillina, lisozima, proteine amiloidi51. d) alterato contenuto di GAGs ed acqua A differenza di quanto avviene nelle zone in cui prevale linvecchiamento intrinseco, la cute cronicamente fotoesposta manifesta un elevato contenuto di glicosaminoglicani (GAGs), pressoch simile a quello che si riscontra nei bambini. Il paradosso di tale somiglianza istochimica, a fronte dellenorme diversit dellaspetto clinico, stato recentemente risolto con una spiegazione basata sullalterazione dellarchitettura tessutale. Nel derma dei soggetti giovani, i GAGs e le proteine della matrice assumono una conformazione distesa, che consente a queste macromolecole di esprimere notevoli capacit idrofile, trattenendo, mediante forze di attrazione elettrostatica, un notevole elevato tasso di umidit, cui si d nome, appunto, di acqua legata. Nella cute foto-danneggiata, le proteine, in parte denaturate e ripiegate su se stesse, acquisiscono, invece, caratteri di maggior idrofobicit. A loro volta, i GAGs si trovano imprigionati nel contesto delle masse elastosiche, cosicch, nonostante il loro incremento quantitativo, non riescono ad assolvere ai normali compiti di idratazione. Nel derma cronicamente alterato dal sole, i fluidi interstiziali non trovano, cos, un facile ancoraggio sulle macromolecole idrofile. Le particelle dacqua tendono, piuttosto, a legarsi le une alle altre, formando depositi della cosiddetta bulk water, organizzata secondo una disposizione molecolare tetraedrica. Questa anomala conformazione contribuisce a determinare il diminuito turgore e la xerosi che si osservano nella cute interessata dal photoaging21. e) riparazione imperfetta La proteolisi del collagene seguita dallavvio di tentativi di neosintesi riparativa che, come avviene in tutti i casi di guarigione delle lesioni tessutali, non riescono mai a ottenere una completa restitutio ad integrum52; ogni volta lasciano, come esito, una serie di difetti nella composizione e nellorganizzazione della matrice. Mentre, nel derma delle zone coperte dagli abiti, il passare degli anni determina

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una diminuita operosit dei fibroblasti, questi, nella cute lungamente fotoesposta, appaiono fin troppo dinamici. I processi di sintesi non sono ridotti, ma, al contrario, appaiono disordinatamente aumentati. Lalterato rapporto quantitativo tra i costituenti della matrice di nuova produzione e le irregolarit nella fase di assemblaggio delle strutture sopramolecolari portano, per, con il tempo, ad uno scadimento funzionale ad allaccumulo di materiali difettosi. Ciascuna delle innumerevoli esposizioni alla luce solare che si succedono durante la vita dellindividuo provocano, nel derma, una serie di danni, cui fanno seguito riparazioni imperfette. Il ripetersi di questo ciclo genera, infine, un deterioramento strutturale massivo, che assume il significato di una cicatrice solare41 e si esprime, clinicamente, con la grossolana rugosit del foto-invecchiamento. Lapplicazione topica di acido retinoico in grado di arrecare giovamenti, in senso preventivo e curativo, nei confronti delle manifestazioni del photoaging. La tretinoina ha la capacit di inibire lespressione, innescata dagli UV, delle MMPs. In osservazioni sperimentali stato documentato che, durante la fase di riparazione dei danni causati dagli UV, lacido retinoico d impulso alla trascrizione del mRNA del collagene; si ritiene che un aumentato rilascio di TGF-b contribuisca a determinare tale risultato53. 4.2 Aspetti clinici del photoaging La cute che ha subito, per anni, il danno della fotoesposizione si presenta secca ed irregolarmente pigmentata; alle grinze sottili, tracciate dallinvecchiamento cronologico, si sovrappone una serie di incisure grossolane, che affonda in un tessuto irrigidito ed ispessito, del tutto privo di elasticit. Il colorito giallastro fa da sfondo a una costellazione di macchie e ad una rete di teleangectasie. Con notevole frequenza si riscontrano lesioni precancerose, come le cheratosi attiniche, le quali, non di rado, sfociano in carcinomi. Sulla nuca i solchi cutanei sono spesso disposti secondo un disegno romboidale, che prende il nome di cutis rhomboidalis nuchae. La syndrome di Favre-Racouchot caratterizzata da rughe profonde e placche nodulari di elastosi nelle regioni periorbitali e zigomatiche, associate a dilatazione degli orifizi pilo-sebacei, comedoni e cisti sebacee. La patogenesi di queste ultime lesioni viene ascritta al cedimento dellimpalcatura stromale della parete follicolare. Le cicatrici stellate, pi frequenti sul dorso delle mani e sugli avambracci, sono conseguenti alle piccole lacerazioni cui il derma va incontro per la sua fragilit54. Nella pelle affetta dai segni del photoaging gli esami istologici mostrano una perdita di polarit dei cheratinociti. Si osserva un aumento di spessore dellepidermide, dovuto alla sovrapposizione di un maggior numero di piani cellulari a livello sia del corneo (ipercheratosi) sia del malpighiano (acantosi). Soprattutto negli strati

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pi profondi frequente incontrare singoli elementi che mostrano anomalie della differenziazione o atipie citologiche. Vaste aree di atipia, ricoperte da un eccesso di corneociti paracheratosici, rappresentano il quadro istologico delle cheratosi attiniche. Nello strato basale, i melanociti sono irregolarmente distribuiti, aumentando la loro presenza in alcune zone, diminuendola in altre. Ne conseguono discromie di tipo diverso, distribuite a spruzzo: vanno dalle macchie iperpigmentate (lentiggini solari) alle chiazze ipocromiche (ipomelanosi guttata)55. In seguito allesposizione agli UV, le cellule di Langerhans subiscono alterazioni numeriche, morfologiche e funzionali, che sfociano in un deficit delle risposte dellimmunit ritardata56. Questo effetto immuno-soppressivo, che compromette notevolmente anche le attivit di immunosorveglianza anti-neoplastica, sembra dovuto, in parte ai danni fotoindotti del DNA, in parte al pool di citochine che le cellule dellepidermide secernono in seguito allirraggiamento; in particolare, stata descritto un aumentato rilascio dellIL-1057. Nellasse delle papille dermiche, le fibrille ancoranti, che sono costituite da collagene VII e contribuiscono alla solidit della giunzione dermo-epidermica, appaiono fortemente ridotte157. Una simile rarefazione interessa le fibrille elastiche ossitalane a decorso verticale. La prolungata esposizione al sole causa il degrado delle fibre collagene, che rappresentano il principale costituente del derma. Per effetto dellinvecchiamento intrinseco, nella cute, si verificano un progressivo impoverimento del contenuto di collagene ed un parallelo incremento del rapporto tra collagene di tipo 3 e di tipo 1; tale involuzione acquisisce un andamento assai pi rapido ed intenso nelle aree cronicamente irradiate. I fasci connettivali residui assumono caratteristiche tintoriali basofile ed appaiono assottigliati e frammentati. Il collagene pi solubile, mentre il numero dei doppi legami decresce76. Laspetto pi caratteristico del photoaging, dal punto di vista istologico, lelastosi che consiste nel deposito, entro il derma medio e profondo, di un materiale amorfo, addensato ed aggrovigliato. Per le sue propriet immuno-isto-chimiche, rivela di essere costituito, in gran parte, da componenti delle fibre elastiche: tropoelastina e proteine microfibrillari, soprattutto fibrillina I. Lorganizzazione sopramolecolare di queste sostanze appare, per, severamente disturbata, per cui la struttura che esse formano risulta non funzionale: invece di attribuire capacit elastiche al tessuto, lo rendono pi rigido. Negli ammassi elastosici presente anche una gran quantit di glicosaminoglicani, tra cui versicano ed acido jaluronico. Contrariamente a quanto avviene nel chronoaging, la popolazione cellulare del derma cresce. I fibroblasti sono numerosi, ipertrofici, allungati. Insieme ad essi si trova un abbondante infiltrato infiammatorio (eliodermatite) il quale, rilasciando continuamente enzimi proteolitici, radicali liberi e citochine,

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amplifica il danno tessutale58. A determinare questultimo concorre anche un incremento del numero e dellattivit dei mastociti59. Il photoaging promuove la neoangiogenesi cutanea, sostenendo lo sviluppo di teleangectasie e la crescita di eventuali neoplasie. La luce del sole induce, infatti, il rilascio di VEGF (vascular endothelial growth factor)60, mentre inibisce quello della trombospondina, un inibitore angiogenetico. Un altro attivatore della neoformazione vasale, il PDGF (platelet-derived endothelial cell growth factor) iperespresso nei cheratociti irradiati. Lo stimolo angiogenetico, favorendo la diapedesi di leucociti produttori di elastasi, aggrava il danno cutaneo. La parete dei microvasi appare, in genere, ispessita dal deposito di un materiale simile a quello delle membrane basali.

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