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LInvecchiamento

INVECCHIAMENTO

- Che cosa fisiologico? - Che cosa patologico?


Patologico da considerarsi linvecchiamento accelerato che si verifica in alcune condizioni, ad es. nel diabete o nelle infiammazioni croniche

Caratteristiche non direttamente patologiche dellorganismo che invecchia:


ingrigimento e rarefazione (perdita) dei capelli; progressivo decadimento della capacit visiva; interruzione nella donna del ciclo mestruale (menopausa), con alterazione del quadro ormonale e ripercussioni sulla calcificazione dellosso (osteoporosi). valori medi di pressione arteriosa progressivamente pi alti, fino a quadri di vera e propria ipertensione; alterazioni della matrice extracellulare quali laumento dei legami crociati nella struttura del collagene, la diminuzione di proteoglicani e glicosaminoglicani con riduzione complessiva del contenuto di acqua, la diminuzione delle componenti elastiche. Da queste alterazioni del tessuto connettivo discendono in misura significativa altri fenomeni: irrigidimento delle articolazioni, con limitazioni funzionali di grado variabile; perdita di elasticit e lindurimento (sclerosi) della parete arteriosa; perdita di elasticit dello stroma polmonare, con conseguente calo della capacit vitale respiratoria.

Teorie dellinvecchiamento
1. SISTEMICHE: Teoria dellautointossicazione (Metchnikoff 1904) error catastrophe (Orgel 1963) wear and tear (Sacher 1966) stress damaging (Selye 1970) Teorie evoluzionistiche (invecchiamento programmato?)

Sistemiche:
Teoria della auto-intossicazione intestinale (Metchnikoff, 1904) Le alterazioni asso ciate alli nvecchiamento sarebbero causate dalla produzione di sostanze tossiche nel lume intestinale, per laione proteolitica di microbi quali ad es. I Clostridi. Metchnikoff osservava che alcune z popolazioni europee (Russia, Bulgaria) abituate a consumare larghe quantit di latte e derivati fermentati da lattobacilli godevano di particolare longevit , e proponeva di adottare questo regime dietetico come misura anti-invecchiamento. Tutt ora gli alimenti contenenti lattobaci lli, lieviti ed altri microorganismi (alime nti probiotici) vengono utilizzati per la correzione della flora intestinale e come presidio dietetico anti-et . Teoria degli errori catastrofici(Orgel, 1963) Facendo tra i primi riferimento ad un possibile ruolo centrae del DNA, Orgel proponeva che l invecchiamento risultasse dallccumulo nelle cellule di enzimi malfunzionanti in quanto contenenti errori nella struttura a aminoacidica, a seguito di una inefficienza d i processi di sintesi proteica. e Teoria w and tear(Sacher, 1966) ear Letteralmente, wear and tear = usura. L effetto combinato di fattori di stress interni ed esterni porterebbe allccumulo intracellulare di metaboliti tossici e lesioni che il DNA non in grado di riparare, con progressivo a deterioramento delle funzioni e morte di un numero sempre maggiore di cellule. Teoria del danneggiamento da stress (Selye, 1970) Hans Selye fu tra i primi ad introdurre in biomedicina il concetto di stress, definendolo come risposta non la specifica degli organismi a qualunque richiesta gli venga fatta.Condizioni di stress cronico avrebbero effetti di danneggiamento sulle cellule, e il processo di invecchiamento viene interpretato come accumulo del danno cellulare nel tempo. Teoria genica (Hayflick, 1987) Viene ipotizzato che un certo numero di geni nocivi si attivino col procedere delle danneggiando t, progressivamente le cellule e I tessuti. Esisterebbero allora geni della giovinezza,attivi durante il periodo di svi luppo e mantenimento dellrganism o, in contrasto a veri e propri o geni della senescenza . Teorie evoluzionistiche ( invecchiamento programmato) Li nvecchiamento e la progressiva perdita di abilit degli individui, seguiti dalla loro scomparsa, si pu interpretare come un vantaggio evolutivo delle specie animali, un carattere selezionatosi durante l evoluzione in quanto mette a disposizione delle nuove generazioni gli spazi non pi usu fruiti da quelle precedenti. Alla base del processo ci sarebbero allora un certo numero di geni preposti specificamente alla esecuzione di un vero e proprio p rogramma di invecchiamento.

Teorie dellinvecchiamento:
2. A LIVELLO DI ORGANI SINGOLI teoria endocrina (Korencheysky 1961) teoria immuno-biologica (Waford 1969)

Di organo/apparato:
Teoria immuno-biologica (Walford, 1969) Negli organism i superiori la durata della vita prese nta una certa correlazione con il corrispondente grado di sviluppo dei sistemi immunitari. Alla base dell accumulo del danno cellulare e tissutale caratteristicio delli nvecchiamento potrebbe esserci dunque un progressivo calo con l delle et fficienza delle difese immunitarie. Teoria neuroendocrina (Dilman & Dean, 1970-1988) La teoria mette in relazione le disfunzioni progressive nella regolazione del sistema endocrino da parte dei centri ipotalamici, il calo di sensibilit nei recettori per neurotrasmettitori ed ormoni compresi quelli per l insulina, la ipercortisolemia relativa e v arie altre alterazioni metaboliche dell anziano, descrivendo cos un complesso quadro di metabolismo d elli nvecchiamento.

Teorie dellinvecchiamento:
3. A LIVELLO CELLULARE: teoria delle mutazioni somatiche (Szilard 1959) teoria della plasma membrana (Zs.Nagy 1978) teoria mitocondriale (Miquel et al. 1980) t. dellasse mitocondri-lisosomi (Brunck et al. 2002)

Cellulari:
Teoria delle mutazioni somatiche (Szilard, 1959) Molto simile alla teoria degli errori catastrofici, questa teoria suggeriva che l esposizione ad agenti mutageni (sostanze chimiche, radiazioni) durante il corso della vita adulta porterebbe ad un accumulo di alterazioni cromosomiche, con riduzione progressiva del numero delle cellule funzionali nei tessuti e negli organi. Teoria della plasmamembrana (Zs.Nagy, 1978) Zs. Nagy pone l accento sul progressivo irrigidimento delle membrane plasmatiche dovuto a modificazioni della composizione lipidica, il quale finisce per alterarne le propriet elettriche e di permeabilit compromettendo cos le funzioni cellulari. Teoria mitocondriale (Miquel et al., 1980) Lacento viene posto sul DNA mitocondriale, che sarebbe pi facilmente danneggiabile da radicali liberi e c specie reattive dell ossigeno in quanto non associato a proteine di tipo istonico. La maggiore vulnerabilit sarebbe anche dovuta al fatto che proprio la respirazione mitocondriale na fonte intracellulare di specie u reattive dellssigeno, l o anione superossido in primo luogo. L accumularsi con gli anni di m utazioni nei geni mitocondriali determinerebbe il progressivo deterioramento delle loro funzioni energetiche, con ripercussioni sulli nsieme delle funzioni cellulari. Teoria dell asse mitocondri-lisosomi, ovvero teoria autofagica (Brunk et al., 2002) Un certo grado di disfunzione mitocondriale si accompagna sempre alli nvecchiamento, anche se resta da chiarire se il primo sia causa del secondo o non sia piuttosto vero il contrario. Il fenomeno evidente soprattutto nelle cellule perenni (miocardiociti, neuroni), dove si notano alterazioni dei mitocondri e dei liso somi. Estao ipotizzato da Brunck ed altri che li nvecchiamento comporti una ridotta efficienza dei liso somi nelle liminazione dei mitocondri danneggiati e senescenti, che costituirebbero la matrice principale nella formazione della lipofuscina.

Teorie dellinvecchiamento:
4. A LIVELLO MOLECOLARE
teoria dei radicali liberi (Harman 1953-2003) formazione di legami crociati (Bjorksten 1968) teoria immuno-biologica (Waford 1969) accumulo di alterazioni sul DNA (Vilenchik 1970) teoria degli oligo-elementi (Eichhorn 1979) t. della glicosilazione non-enzimatica (Cerami 1985) teoria dello stress ossidativo (Sohal & Allen 1990) t. dellintossicazione da carbonili (Yin & Brunck 1995) garbage catastrophe (Terman 2001)

Molecolari:
Teoria dei radicali liberi (Harman, 1956) Dato che nei tessuti invecchiati si riscontra lacumulo di danni di tipo ossidativo a diverse categorie di c macromolecole biologiche, Harman per primo sugger che questo processo potesse essere responsabile delli nvecchiamento. Radicali liberi ed agenti proossidanti possono originare da fonti esogene (ad es. radiazioni ionizzanti, agenti xenobiotici), ovvero endogene (ad es. respirazione mitocondriale, catabolismo della xantina). Teoria del cross-link, ovvero del connettivo (Bjorksten, 1968) La teoria si riferisce in particolare alle caratteristiche del collagene e dell elastina: il progressivo aumento di legami crociati tra le macromolecole sp iegherebbe la minore solubilit , espandibilit e suscettibilit allaione z di proteasi che si riscontrano nella sostanza fondamentale dei connettivi invecchiati. Le alterate caratteristiche dei tessuti connettivi sarebbero alla base delle disfunzioni di organi ed apparati dellnziano. a Teoria dell accumulo di alterazioni a carico del DNA (Vilenchik, 1970) Si fa riferimento sia a mutazioni che ad alterazioni di altre macromolecole, capaci di interferire ad es. con la replicazione del DNA. Li nefficienza dei meccanismi di riparazione porterebbe col tempo al loro accumulo, con progressiva alterazione e perdita di funzione delle proteine codificate. Teoria degli oligoelementi (Eichhorn, 1979) Sulla base del fatto che gli ioni metallici interagiscono col DNA in vario modo, e che le loro concentrazioni intracellulari variano con l et, si ipotizza che squilibri nei loro livelli si ripercuotano sul processo di invecchiamento tramite una disregolazione della trascrizione dell informazione genetica. Un caso particolare sarebbe quello del morbo di Alzheimer, nel quale so no descritti accumuli di alluminio nei neuroni centrali.

Teoria della glicosilazione non enzimatica (Cerami, 1985) Alla base del processo di invecchiamento ci sarebbero i prodotti avanzati di glicosilazione (AGEs) originanti per effetto di reazioni del glucosio con le proteine, con progressiva formazione di legami crociati, polimeri e pigmenti brunastri. Lo stesso processo di deterioramento strutturale e funzionale delle proteine si ritiene contribuisca alla comparsa di complicanze in corso di diabete mellito. Teoria dello stress ossidativo (Sohal & Allen, 1990) Li nvecchiamento non sarebbe altro che la continuazione del processo di svuluppo, durante il qu ale si attivano secondo sequenze preordinate numerosi programmi di esp ressione genica. Dato che lo st ress ossidativo u dei fattori che influenzano l no espressione genica, ad es. durante la differenziazione cellulare, esso avrebbe un ruolo durante l invecchiamento non tanto perch produce danni casuali al DNA, ma piuttosto perch va ad interferire con specifici programmi di esp ressione genica. Teoria dell intossicazione da carbonili (Yin & Brunck, 1995) Caratteristica chimica comune un poa tutte le sostanze che costituiscono i p igmenti delli nvecchiamento (lipofuscine) la formazione di composti derivanti dalla reazione di gruppi carbonilici (di aldeidi e composti glicidici) con gruppi aminici (di proteine e acidi nucleici). Si ipotizza che proprio queste reazioni carbonili aminogruppi costituiscano un meccanismo fondamentale del processo di invecchiamento. Teoria della catastrofe di rifiuti (Terman, 2001) A fronte della continua esposizione delle strutture biologiche ad agenti proossidanti (teoria dei radicali liberi), numerosi meccanism i sono predisposti nella cellula per la riparazione delle strutture danneggiate e/o la loro demolizione. Li nvecchiamento sarebbe dovuto ad un imperfetto funzionamento di questi meccanism i, con accumulo progressivo dopo il completamento dello svi luppo dello rganismo di materiale ossidato e relativamente indigeribile ( rifiuti) che ostacola ulteriormente i meccanismi di ri parazione e pulizia , innescando una sorta di circolo vizioso.

Inv = (D x P) R
D = fattori endogeni o esogeni di danno P = fatt. genetici che predispongono allaccumulo del danno R = meccanismi di riparazione

I BERSAGLI MOLECOLARI COINVOLTI SONO INNANZITUTTO

DNA E PROTEINE

Linvecchiamento come programma biologico:

I Geni dellinvecchiamento
age-1 Chico clk-1 daf-2, daf-16, daf-23 inR isp-1 KLOTHO lag-1 Pcmt pit-1 Prop-1 ras2p

eat-2
gro-1 hsf-1

lac-1
MsrA mth

spe-26
sag sir2

hsp-16, hsp-70
Igflr+/indy

MUPA
old-1 p66sh

SIRT1
sod1

eccetera

Geni collegati con linvecchiamento, individuati in modelli animali

(Segue: Modelli murini)

Sindromi umane con invecchiamento precoce (PROGERIA)

Riassumendo, i Geni dellinvecchiamento codificano per :


proteine coinvolte nelle reazioni da stress (es. hsf, hsp) metabolismo energetico (signalling di insulina/IGF-1, equilibrio calorico, funzioni mitocondriali) difesa dalle mutazioni (riparazione del DNA) mantenimento dellequilibrio ormonale funzioni ancora sconosciute

Linvecchiamento come processo indesiderato:

Accumulo progressivo di danno non riparato

Modificazioni indesiderate della struttura delle proteine a livello post-traduzionale


NON UNA O POCHE SPECIFICHE MUTAZIONI A LIVELLO DEL GENOMA MA PIUTTOSTO ALTERAZIONI ASPECIFICHE E GENERALIZZATE ACCUMULATE SUI PRODOTTI DELLESPRESSIONE DEI GENI

Linvecchiamento come processo indesiderato:

Accumulo progressivo di danno non riparato

Sostanzialmente 2 meccanismi: 1. azione di RADICALI LIBERI 2. glicosilazione non-enzimatica (GLICAZIONE)

Azione dei Radicali Liberi


radicali liberi dellossigeno e dellazoto sono continuamente prodotti durante il normale metabolismo aumentati livelli si hanno in corso di infiammazioni, acute e croniche

effetti sul DNA: mutazioni / alterazioni della trascrizione effetti sulle proteine: ossidazione di cisteine ed altri aminoacid / formazione di legami crociati / cambi conformazionali / perdita di funzione

GLICAZIONE
(glicosilazione non-enzimatica)
in determinate condizioni il Glucosio pu reagire con i gruppi NH2 (aminoacidi, peptidi, proteine) il fenomeno accentuato e pi rapido nei pazienti diabetici

le reazioni di Maillard (1912) portano alla formazione di basi di Schiff e prodotti di Amadori (stabili)
si formano anche carbonili insaturi (gliossale, metil-gliossale, deossiglucosoni) simili ai prodotti della perossidazione lipidica

nel complesso questi prodotti sono denominati AGEs: Advanced

Glycation End-products

La reazione di Maillard

glucosio

asparagina

<<< ossidrile

<<< CARBONILE

AGEs: pirraline e pirroli, pentosidine, vesperlisine, sali di naftiridinio, carbossimetil-lisina (CML) ALEs (Advanced Lipoxidation End-products): aldeidi e
carbonili idro- e liposolubili, saturi ed insaturi, pi o meno reattivi

AGEs ed ALEs formano aggregati macromolecolari: le LIPOFUSCINE

Lipofuscina in miocardiociti

Depositi in neuroni gangliari

Depositi autofluorescenti in un neurone

Corpo residuo in un neurone (ME)