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Università degli Studi di Roma “Sapienza”

AA 2009-2010
I Facoltà di Medicina e Chirurgia
Scienze Infermieristiche

Biomarcatori di
necrosi miocardica
RUOLO DEL LABORATORIO NELL’INFARTO
ACUTO DEL MIOCARDIO: DIAGNOSI

Diagnosi richiede almeno 2 di 3 criteri:

1- sintomi tipici

2- alterazioni dell’ECG
(elettrocardiogramma)

3-aumento degli indici di necrosi miocardica


ovvero enzimi cardiaci o markers cardiaci
Il miocardio contiene:
1.fasci di fibre muscolari striate composte da proteine contrattili
(actina e miosina),
2.proteine regolatorie (troponine e tropomiosina),
3.proteine che sono richieste per la conversione dell’energia chimica in
lavoro (contrazione), ovvero mioglobina;
4.enzimi quali creatina chinasi e lattico deidrogenasi.
Pathophysiology of Acute Coronary Syndromes
Atherothrombotic Large
fissure
disease progression

Occlusive thrombus
(Q-wave MI)
Lipid pool

Macrophages

Stress, tensile, Small


internal fissure

Shear forces, Mural thrombus


external Fissure (unstable angina/
non-Q-wave MI)

Atherosclerotic Plaque Thrombus


plaque disruption

Fuster V et al NEJM 1992;326:310–318


Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46
• INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO
• occlusione acuta delle coronarie
• con persistente
• ↓ flusso ematico coronarico

• sofferenza grave del miocardio


• fino a morte cellule ovvero necrosi
INDICI DI NECROSI MIOCARDICA

Dopo infarto del miocardio


alcune proteine cellulari
passano in circolo dal
muscolo danneggiato o
necrotico per alterazione
della permeabilità delle
membrane cellulari

„ Queste proteine servono come markers


biochimici di lesione cardiaca.

La velocità di passaggio in circolo di queste proteine


dipende dalla sede, peso molecolare e flusso ematico
e linfatico
Fattori da cui dipende l’efficacia
diagnostica dei biomarcatori
1.Caratteristiche del marcatore utilizzato
- elevata concentrazione nel muscolo cardiaco
- specificità miocardica
- rapidità di rilascio
- proporzionalità di rilascio in funzione
dell'entità del danno
- lunga permanenza in circolo per permettere diagnosi
retrospettiva

2. Entità del danno miocardico


Requisiti di un marcatore ideale

SE: VP/(VP+FN) SP: VN/(VN+FP)

Poiché nessun marcatore possiede tutte queste caratteristiche le Società Scientifiche raccomandano per una diagnosi
precoce l’impiego di 2 marcatori : uno a rilascio precoce, es. mioglobina, ed uno cardiospecifico Troponina o CK-Mb
Il marker ideale di lesione miocardica dovrebbe consentire:
„ Diagnosi precoce
MA NON SOLO…..
„ Valutazione del successo della riperfusione dopo
trombolisi (riperfusione comporta aumento dei livelli dei
markers che vengono trasportati in circolo dall’area
ischemica. Un aumento rapido durante il 60-90 min. dopo
terapia trombolitica indica riperfusione ottenuta)
„ Valutazione della ri-occlusione e del re-infarto
„ Valutazione dell’estensione dell’infarto
„ Valutazione dell’infarto peri-operatorio durante chirurgia
cardiaca e non cardiaca.
DIAGNOSI DI INFARTO ACUTO DEL
MIOCARDIO

E’ possibile misurare queste proteine nel plasma


per avere indicazione su presenza ed entità
del danno cellulare
• Creatina (fosfo)chinasi (CK o CPK)
• Creatina (fosfo)chinasi isoenzima (CK-MB)
• Troponine cardiache T (cTnT) e I (cTnI)
• Mioglobina
• Latticodeidrogenasi

Oggi anche metodi su sangue intero al letto del


malato
MIOGLOBINA
Biomarcatore di necrosi cellulare
Mioglobina: marcatore precoce

Proteina citosolica trasportatrice di O2.


Presente nel muscolo scheletrico e cardiaco dove
rappresenta il 5-10 % di tutte le proteine

Marcatore sensibile ma non specifico


aumenta in caso di:
ƒ Malattie o traumi del muscolo scheletrico
ƒ Disturbi neuromuscolari ( es. distrofia di Duchenne)
ƒ Scossa elettrica
ƒ Insufficienza renale (PM18kD il basso peso
molecolare ne determna l’eliminazione renale)
1. Alta sensibilità
2. La mancanza di specificità (presente nel muscolo
cardiaco e nel muscolo scheletrico ) è bilanciata dalla
rapidità della cinetica di dismissione:

„ Comparsa in circolo ca 4 h
„ Picco 9° ora
„ Ritorno alla norma 24° ora

3. La valutazione di 2 campioni a breve distanza di


tempo permettono di escludere l’infarto (valore
predittivo negativo vicino a 100%)

4. Utile nel valutare l’avvenuta riperfusione (T. 0


min / 90 min. > 4,6)
CPK
CK-MB
Biomarcatore di natura enzimatica
Markers di necrosi miocardica

CREATINA FOSFOCHINASI (CK o CPK)

- Il ruolo fisiologico è mantenere una


adeguata riserva di creatina fosforilata,
che è necessaria per ripristinare i livelli di
ATP esauriti durante la contrazione
muscolare.

- CK è composta da 2 subunità B ed M (B-


brain: cervello e M o muscolo).

- ciascuna con peso molecolare di 43 kDa .


Markers di necrosi miocardica

CREATINA FOSFOCHINASI (CK o CPK)


- Tre isoenzimi risultano dall’accoppiamento
di due differenti subunità (B- brain:
cervello e M o muscolo).
1.CK-MM predomina nel muscolo scheletrico
(~ 99% della CK totale) e muscolo cardiaco
(~ 55% della CK totale)
2.CK-BB predomina nel cervello (> 90% della
CK totale)
3.CK-MB è prevalente nel muscolo cardiaco
(fino al ~ 45% della CK totale).
Distribuzione d’organo degli isoenzimi
CK

Nella muscolatura scheletrica MB ~ 1-3%

Nella muscolatura cardiaca MB ~ 25%

In condizioni fisiologiche la CK totale plasmatica


è costituita da : > 97 % MM
< 3 % MB
In caso di aumento plasmatico della CK totale:
una % di MB > 5% probabile IMA
una % di MB < 5% probabile lesione muscolare
CREATINA FOSFOCHINASI (CK o CPK)
- aumenta entro 4-8 h e torna al normale
dopo 48-72 h
- Ma
- Non specifica per il muscolo cardiaco
- Aumenta anche dopo danno del muscolo
scheletrico (ad es. traumi, iniezioni IM x
2-3 volte)
- CPK isoenzima MB:
- più specifico per miocardio
- Dopo infarto , livelli elevati di CK-MB appaiono
entro 3 - 8 ore
- con picco tra 9-30 ore
- livelli tornano alla normalità dopo 48-72 ore.

„ E’ importante mostrare aumento sia CK-MB, e un


aumento del rapporto tra CK-MB e CK totale per la
diagnosi di infarto.
- E’ inoltre necessario avere prelievi seriati per CK-MB e
CK totale in un paziente con sospetto IMA per
dimostrare salita o diminuzione nella concentrazioni
dell’isoenzima.
- Misurazione CPK totale e CPK –MB:
- Se CPK_MB > 2.5% del CPK totale :
indicativo di danno miocardico

- si eseguono determinazioni seriate


del CPK-MB: picco a 20 ore
dall’infarto miocardico e poi
decremento

- Utile per diagnosi di infarto


miocardico acuto nelle prime 48-72
ore
Attenzione!!!!

Aumenti pronunciati ( LRS >5)


„ Distrofia muscolare di Duchenne Cause di
Polimiosite
elevazione
„
„ Dermatomiosite
Infarto del miocardio
della CK
„

Aumenti lievi o modesti ( LRS x 2-4)


„ Esercizio fisico severo , iniezioni intramuscolari
„ Traumi . interventi chirurgici
„ Miopatia alcolica,delirium tremens,psicosi acute con agitazione
„ Infarto polmonare , infarto del miocardio

„ Alcolismo
„ Uso di farmaci morfino-simili
„ Corridori professionisti
„ Ipotiroidismo Interferenze nella valutazione
„ Uremia di CK-MB
Troponina
Proteina strutturale
• Troponina T (39.7 kd) lega il complesso delle troponine al filamento di
tropomiosina
• Troponina C (18 kd) lega il calcio e inizia la contrazione muscolare
• Troponina I (22.5 kd) inibisce la contrazione in stato di riposo
Complesso troponinico

1.Tn C è comune a tutta la muscolatura

2.TnT e TnI nell'adulto sono presenti nella muscolatura


scheletrica e nel miocardio come espressione di 2 geni
diversi che le rende immunologicamente differenziabili.

cTnI 3 % presente come frazione solubile - T 1/2 ca 6gg


cTnT 6 % presente come frazione solubile - T 1/2 7gg
(cinetica di rilascio bifasica)
TROPONINE CARDIACHE T (cTnT) e I (cTnI)
Diversa sequenza aminoacidica rispetto a
forme scheletriche
Test con anticorpi monoclonali

cTnT e cTnI: non sono presenti in circolo e


sono specifici per miocardio

cTnI: più specifica perché cTnT può


aumentare anche in malattie renali o
traumi muscolari
Troponin I (cTnI) cardiaca
„ Isoforma specifica per il miocardio (24 kDa)
ha circa il 60% di omologia per le isoforme
scheletrice (sTnI)
„ In contrasto con tutti gli altri markers
cardiaci compresa la cTnT, cTnI non è
espressa dal muscolo scheletrico leso o in
rigerazione
„ Non aumenta in paz. con malattie scheletrica
o renale
„ Markers con elevatissima specificità per il
miocardio
„ Consente distinzione da altre condizioni con
aumento di markers di lesione muscolare
Troponin I (cTnI) cardiaca
„ Dopo infarto acuto, livelli elevati
compaiono entro 3 - 6 ore
„ Picco entro 14-20 ore
„ Ritornano al normale dopo 5-7 gg
„ cTnI aumenta dopo mioglobina e non è
marker precoce di lesione
„ Ma il calo più lento consente di superare
il limite delle 48 ore della CK-MB per la
diagnosi di IMA
Cause non ischemico-coronariche di elevazione
della Troponina
Danno sottoendocardico da aumentato stress parietale
- Scompenso cardiaco
- Ipertensione ed ipertrofia ventricolare Sn
- Shock
- Embolia polmonare

Danno da trauma diretto

Danno tossico (chemioterapici o shock settico)

Danno iatrogeno
Ablazione con radiofrequenza
Cardioversione elettrica esterna
Defibrillazione

Danno da infezioni virali cardiotrope


Miocardite
Pericardite
cTn: indicazioni

9 Esclusione / conferma di IMA

9 Valutazione di rischio in pz con angina instabile

9 Diagnosi di microinfarti

9 Monitoraggio esito terapia trombolitica

9 Diagnosi di danno miocardico perioperatorio


Finestra diagnostica dei marcatori cardiaci
relativamente alla diagnosi di
sindrome coronarica acuta
Marcatore Finestra

Mioglobina 2,5 – 20 h
CK-MB massa 3 – 24 h
Troponina T 3h – 5° giorno
Troponina I 3 h – 4° giorno

Per finestra diagnostica si intende l’intervallo di tempo durante il quale


la misura dei livelli di un marcatore consente di dimostrare
la presenza di una lesione d’organo o di tessuto
50
Myoglobin

Cinetica dei markers


CK-MB
15 Troponin T or I
Multipli LD1
dei limiti
superiori di 10
I
riferimento
T
5
Normal Range

0 1 2 3 4 5 6 7 10
Giorni dopo insorgenza di IMA

Wu, A. H., Journal of Clinical


Immunoassay 1994;17, 45-48