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Elettrofisiologia del cuore

Cellule differenti: Potenziali dazione


differenti

Quattro importanti caratteristiche elettriche dei


potenziali dazione cardiaci
Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker)
Innervazione neuronale non richiesta
Propagazione tra le cellule
Sincizio elettricamente accoppiato
Assicura unattivit ritmica continua
Fase di plateau lunga nei miociti (~200ms)
Assicura una forte contrazione
Periodo di refrattariet lungo nei miociti
Previene la sommazione di scosse muscolari semplici

Obiettivi
comprendere:
La specializzazione delle cellule cardiache
Il flusso di informazione elettrica nel cuore
Le basi ioniche del potenziale dazione in
queste cellule specializzate

Organizzazione multi-cellulare

= Giunzioni gap

Flusso dellattivit elettrica


cardiaca (potenziali dazione)
Nodo SA

Andatura (stabilisce il ritmo cardiaco)

Muscolo atriale

Contrazione

Nodo SA

Nodo AV

Nodo AV

Ritardo
Fascio AV

Fibre del Purkinje

Rapide, distribuite uniformemente

Muscolo ventricol. Contrazione

Fibre di
Purkinje

Potenziale dazione del nodo SA


un potenziale dazione
al Ca2+!!!!!

Potenziale di membr.
del nodo SA (mV)

Nodo SA

Depolarizzazione lenta e
Ca+2-dipendente
Ripolarizzazione
K+-dipendente

-50
200 msec

Non c potenziale di riposo


(prepotenziale)

Potenziale dazione del nodo AV


un potenziale dazione
al Ca2+!!!!!
Nodo AV

Potenziale di membr.
del nodo AV (mV)

nodo SA

-50

nodo AV
200 msec

Simile al nodo SA
Segnaritmo latente
Depolarizzazione lenta,
Ca+2-dipendente
Conduzione lenta (ritardo)
Ripolarizzazione K+dipendente

Potenziale dazione del muscolo atriale

Potenziale di membr.
del muscolo atriale (mV)

Muscol. atriale

-50

200 msec

Potenziale di riposo (-80 / -90 mV)


Attivazione rapida, Na+-dipendente
Spalla Ca2+-dipendente
Ripolarizzazione K+-dipendente
Contrazione e conduzione

Potenziale di membr.
delle fibre del Purkinje (mV)

Potenziale dazione delle fibre del


Purkinje

Fibre di
Purkinje

-50

200 msec

Un altro pacemaker latente


Attivazione rapida, Na+-dipendente
Plateau Ca2+-dipendente
Ripolarizzazione K+-dipendente
Conduzione rapida

PdA del muscolo ventricolare

Potenziale di membr.
del muscolo ventricolare (mV)

Muscolatura
ventricloare

-50

200 msec

Potenziale di riposo (-80 / -90 mV)


Attivazione rapida, Na+-dipendente
Plateau Ca2+-dipendente
Ripolarizzazione K+-dipendente
Contrazione

Il lunghissimo plateau del pda dei miociti ventricolari funzionalmente importante per
due buone ragioni:
a) il Ca2+ che entra attraverso i canali (L) della membrana plasmatica attiver il Caactivated Ca-release del reticolo sarcoplasmatico, quindi la contrazione del cuore;
b) mantenendo depolarizzata la membrana, la
rende ineccitabile per tutta la sua durata (perch
mantiene inattivati i canali del Na+).
In altre parole: durante il plateau, il cuore si
trova in uno stato di refrattariet assoluta,
quindi per tutta la durata della contrazione
(della sistole) non pu essere nuovamente
eccitato.

Abbiamo visto che la situazione molto


diversa da quella che si ha nel muscolo
scheletrico, nel quale la refrattariet assoluta
termina ancor prima che inizi la contrazione.

Potenziale di membrana
del muscolo ventricolare (mV)

Canali ionici nei muscoli ventricolare e atriale


Canali del K (KA)
Canali del K anomalus rectifier
0

Canali del Na
voltaggio-dip.

Canali del K delayed rectifier


Canali del Ca
voltaggio-dip.
L-type

-50

IK1

200 msec

Nota: Nel muscolo atriale il plateau meno pronunciato dovuto ad un


diverso equilibrio tra I canali del Ca e del K voltaggio-dipendenti

Canali del Na cardiaci

Quasi identici ai canali del Na dei neuroni


(strutturalmente e funzionalmente)

Apertura molto rapida (come nei neuroni)


Inattivano (come nei neuroni)
NON sono sensibili alla Tetrodotoxin

Espressi solo in tessuto non nodale


Responsabili dellinnesco e della propagazione
del potenziale dazione in cellule non nodali

Canali del Ca Cardiaci

Cellule nodali (SA-AV): principalmente T-type


innesco e propagazione dei potenziali dazione -LENTO

Cellule non nodali: L-type


controllano la durata del potenziale dazione
contrazione

Canali pacemaker f
Appartengono alla classe dei canali HCN: canali cationici attivati
dalliperpolarizzazione.
I canali del Ca2+ delle cellule nodali
sostengono il pda, ma per essere
attivati
necessitano
di
una
depolarizzazione della membrana.
Questa, nelle cellule autoritmiche,
avviene spontaneamente e si chiama
prepotenziale.
Nel tessuto pacemaker, il prepotenziale
(e con esso lautomatismo cardiaco)
generato dallapertura dei canali-f .
I canali f vengono attivati alla fine di ogni pda, quando la membrana si
iperpolarizza. La loro apertura genera una corrente cationica entrante che,
depolarizzando la membrana, produce il prepotenziale, e quindi innesca il pda
successivo.

Modulazione dei Canali f

Di grande importanza la modulazione (variazione della sensibilit al voltaggio) dei


canali f operata dallorto- e dal para-simpatico tramite i rispettivi neurotrasmettitori
<noradrenalina(+adrenalina) ed acetilcolina>.
Modulando i canali f, lorto- ed il para-simpatico regolano la frequenza cardiaca (!!),
come se fossero luno lacceleratore e laltro il freno di unautomobile.
Questi neurotrasmettitori agiscono su recettori accoppiati a proteine-G e fanno
rispettivamente aumentare e diminuire il livello intracellulatre di AMPc.

Lelettrocardiogramma

Jimmie

Dimostrazione di Waller
alla Royal Society 1909

LElettrocardiogramma (ECG)

Londa P dovuta alla depolarizzazione del nodo SA.


Il complesso QRS dovuto alla depolarizzazione ventricolare.
Londa T corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare.

Relazione tra sequenza dei potenziali


dazione nel cuore ed elettrocardiogramma
approx. 0.44 s

0.12-0.2 s

R
ECG

P
Q S

P depolarizzazione del nodo SA.

QRS depolarizzazione ventricolare.


T ripolarizzazione ventricolare.

SA

Atrii
AV

Nodo SA

Nodo AV

Purkinje
Ventricoli

Fascio AV

Fibre di
Purkinje

Eccitamento cardiaco correlato


allelettrocardiogramma
Il nodo SA genera
un impulso:
incomincia
leccitamento atriale

Nodo SA

Impulso ritardato al
nodo AV onda P
finisce

Nodo AV

Leccitamento
ventricolare
completo
complesso
QRS

Limpulso passa
allapice del cuore:
incomincia
leccitamento
ventricolare

Fibre del
Purkinje R

Rami del
fascio di His

P
Q

Londa T, che fa seguito allonda S, corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare

Q S

Intervalli dellECG normale


Lintervallo P-R normalmente
0.12-0.20 sec, gran parte di
questo tempo il ritardo con cui
leccitamento arriva al nodo AV.
Il complesso QRS dura
normalmente meno di 0.10 sec.
Un aumento nella durata del
complesso una caratteristica di
difetti a livello delle ramificazioni
del fascio o delle fibre del
Purkinje.
Lintervallo Q-T varia in maniera
inversamente proporzionale alla
velocit cardiaca.

Aritmie cardiache

La sindrome denominata Long QT una malattia definita da


un prolungamento dellintervallo QT dellelettrocardiogramma.
Elettrocardiogramma: lintervallo QT
approx. 0.44 s

R
ECG

P
Q S

Ventricoli
intervallo QT

Lintervallo QT inizia con il complesso QRS e termina alla fine dellonda T. Rappresenta il
periodo temporale tra la depolarizzazione (contrazione) ventricolare e la ripolarizzazione
(rilassamento).
Tutte le forme della sindrome del long QT coinvolgono una ripolarizzazione anormale
del cuore.

Caratteristiche generali

(1)Malattia genetica, frequentemente autosomiale dominante.


(2)Predisposizione ad aritmie pericolose per la vita.
(3)Appare tra i 5 e i 15 anni di et.
(4)Manifestazioni iniziali sono sincope (perdita temporanea di
coscienza dovuta ad ischemia cerebrale), attacco
apoplettico, arresto cardiaco o morte improvvisa.
(5)Trattabile con antagonisti -adrenergici, pacemaker
cardiaci e denervazione delle terminazioni ortosimpatiche
sinistre del cuore.

Genetica della sindrome Long QT


Mutazioni nei geni che codificano i canali al K+ cardiaci sono le pi comuni cause
della sindrome Long QT. Difetti nei canali al Na+ cardiaci possono pure essere
causa di questa malattia.

Denominazione

gene

Proteina codificata, funzione

LQT1

KCNQ1

Canale del K+ (Ks - slow)

LQT2

KCNH2

Canale del K+ (Kr - rapid)

LQT3

SCNSA

Canale del Na+ Volt. Dip.

Biologia molecolare della sindrome Long QT


Mutazioni nei canali del K+ sono state identificate un po in tutta la molecola. Tuttavia il
numero pi elevato di mutazioni stato riscontrato nelle eliche S3 e S6 e nellansa
S5/S6 che forma il poro. Qui sotto sono riportate le mutazioni pi frequenti:

gene

proteina

mutazione

KCNQ

KvLQT1 Gly168Arg
Gly314Ser
Ala341Glu
Ala341Val

S2
Poro
S6
S6

KCNH

HERG

S6
S5
poro

Ala561Thr
Ala561Val
Ala614Val

Localizz.

FINE

Verifiche

Perch il potenziale dazione cardiaco, come


quelli neuronali presentano un periodo di
refrattariet?
Il periodo di refrattariet rappresenta il tempo necessario
per il ripristino della normale conformazione delle porte
(gates) del canale del Na+ (le porte di attivazione si
chiudono, quella dellinattivazione si apre.

La lidocaina un farmaco che blocca i canali


voltaggio-dipendenti del Na+ cardiaci. Cosa
succede al potenziale dazione di una cellula
miocardica contrattile se si applica lidocaina
alla sua membrana?
Se i canali del Na+ voltaggio-dipendenti sono bloccati la cellula non in
grado di depolarizzarsi e quindi di contrarsi

Ritenete che i canali del Ca2+ presenti nelle


cellule autoritmiche siano identici ai canali
del Ca2+ presenti nelle cellule contrattili?
Giustificate la risposta.
I canali del Ca presenti nelle cellule autoritmiche non sono identici a
quelli delle cellule contrattili. I primi si aprono rapidamente quando il
potenziale di membrana raggiunge il valore di -50 mV e inattivano
quando viene raggiunto il valore di +20mV. I secondi sono pi lenti ad
attivarsi e non si aprono fino a quando la membrana non sia
depolarizzata completamente.

Cosa succede al potenziale dazione di una


cellula miocardica autoritmica se viene
somministrata TTX che blocca i canali voltaggiodipendenti del Na?

Assolutamente nulla! Poich tali cellule non presentano canali


voltaggio-dipendenti del Na.

Indicare due funzioni del nodo AV. Qual lo


scopo del ritardo introdotto dal nodo AV nella
conduzione dei segnali elettrici?

Consente il trasferimento dei potenziali dazione dagli atri ai


ventricoli. Inoltre rallenta la conduzione di tali potenziali: in questo
modo la contrazione atriale si completa prima che quella ventricolare
abbia inizio.

Identificare le onde dellECG riportato qui sotto e spiegare cosa accade


quando unonda P non seguita da un complesso QRS.

Cominciando da sinistra: P, P, QRS, T, P, P, ecc.


Unonda P non seguita da un complesso QRS indice di un blocco
intermittente della conduzione a livello del nodo AV.

Potenziale di membrana
del muscolo ventricolare (mV)

Canali ionici nel muscolo ventricolare


Canali del K inattivanti (ITO)
Canali del K ultra-rapidi (IKur)
Canali del K rapidi (IKr)

Canali del Na
voltaggio-dip.

Canali del K lenti (IKs)


Canali del Ca
voltaggio-dip.

-50

IK1

200 msec

Canali ionici nel muscolo ventricolare


Corrente

Geni

Corrente di Na

SCNA5

Corrente di Ca

CACNL1A1

IK1

Kir2.1 (KCNJ2)

ITO

Kv4.3 (KCND3)

IKur

Kv1.5 (KCNA5)

IKr
IKs

HERG (KCNH2) + miRP1 (KCNE2)


KvLQT1 (KCNQ1) + minK (KCNE1)

Canali del K inattivanti (ITO)


Canali del K ultra-rapidi (IKur)
Canali del K rapidi (IKr)
Canali del K lenti (IKs)

Canali del K
cardiaci
voltaggiodipendenti

Tutti strutturalmente simili ai canale del K dei neuroni


ITO un canale del K inattivante - rapida ripolarizzazione al
plateau
IKur funziona come il canale del K neuronale compete con
il Ca per mantenere il plateau
IKr, IKs strutturalmente e funzionalmente complessi; I Kr
aumenta allaumentare della concentrazione esterna di K

Struttura dellInward Rectifier (IRK1)


Nota: non ha un
sensore del voltaggio

Regione P
Fluido
extracellulare

M1

M2

membrane

Interno

H2N
HO2C

Corrente

Canali Inward Rectifier

-120

-100

-80

-60

-40

-20

Vm (mV)

20

40

60

Ruolo dellInward Rectifier


Espresso primariamente nel tessuto non nodale
Stabilisce il potenziale di riposo nei muscoli
atriali e ventricolari
Contribuisce allultima fase della ripolarizzatione
del potenziale dazione in cellule non nodali

Canali ionici nelle cellule nodali

Corrente

Corrente di Ca
Correnti di
K
If
(corrente pacemaker)

Gene

CACNL1A1

Various
HCN4

Canali del Ca della muscolatura cardiaca

L-type (sensibili alle di-idropiridine)


Strutturalmente abbastanza simili ai canali del Na
Somiglianza funzionale con i canali del Na:

la depolarizzazione apre i canali del Ca

Differenze funzionali con i canali del Na:

Apertura pi lenta
Inattivazione molto lenta e incompleta
Generano un flusso di corrente molto minore

Canali ionici nel cuore


Ruolo fisiologico

Obiettivi da comprendere
Le pi importanti propriet dei canali ionici
nelle diverse regioni del cuore
Il ruolo di questi canali nel modellare la forma
dei potenziali dazione in regioni diverse del
cuore

Potenziale di membr. del nodo SA (mV)

Canali ionici nelle cellule nodali


Canali del Ca+2 volt.-dip. (T)
Canali del K+ volt.dip.

-50

Canali If (pacemaker)
200 msec

Canali ionici nelle fibre del Purkinje


Gli stessi delle cellule ventricolari
Pi una quantit molto piccola di canali I f
(pacemaker)

Farmaci antiarritmici

Classe I: Azione di anestetici locali, riducendo la


corrente di Na

Classe III: prolungamento del potenziale dazione


di solito inibendo canali del K cardiaci

Quinidina
Lidocaina

Amiodarone

Classe IV Antagonisti del canale del Ca

Verapamil

Domande a cui occorre rispondere quando si analizza un ECG:


Qual la frequenza? compresa nellambito normale di 60-10 battiti al
minuto?
Il ritmo regolare?
Tutte le normali onde dellECG sono chiaramente identificabili?
C un complesso QRS per ogni onda P? in caso affermativo il segmednto P-R
di lunghezza costante?
Se non c un complesso QRS per ogni onda P, contate la frequenza cardiaca
utilizzando le onde P, poi utilizzando le onde R. la frequenza la stessa?
Quale onda corrisponde alla pulsazione avvertita al polso?