Noduli tiroidei, guida pratica per un corretto iter

diagnostico
Tra le patologie della tiroide, la patologia nodulare tiroidea risulta essere degna di nota non solo per
il suo grande impatto epidemiologico ma anche per i problemi di diagnosi differenziale che essa
pone. Lo scopo di questo articolo è effettuare un rapido e pratico riepilogo dell’appropriato iter
diagnostico da seguire in presenza di un nodulo tiroideo.

Definizione
Per nodulo tiroideo si intende una lesione all’interno della ghiandola tiroide distinguibile
radiologicamente dal tessuto tiroideo circostante. Il criterio radiologico è importante dal momento
che le lesioni palpabili ma non radiologicamente distinguibili dal tessuto tiroideo circostante non
possono definirsi propriamente noduli [1].

Epidemiologia e fattori di rischio

I noduli tiroidei sono più frequenti nel sesso femminile, con un rapporto F/M di 4:1 [2]. La
prevalenza dei noduli tiroidei nella popolazione è del 5% nei paesi ad adeguato apporto iodico [3]
ma arriva fino al 20-30% nei paesi a deficienza iodica moderata-grave, tra cui l’Italia [4]. Studi
eseguiti su reperti autoptici hanno dimostrato una prevalenza di noduli tiroidei tra l’8% ed il 65%
[3]. Confrontando questi dati con la prevalenza del diabete (5.3%) o dell’ipertensione (17.4%) in
Italia [5], si capisce il forte impatto epidemiologico della patologia.

Tra i fattori di rischio più importanti per l’insorgenza dei noduli tiroidei vi è la iodio-carenza ovvero
l’inadeguato apporto iodico.

L’apporto iodico giornaliero raccomandato ammonta a circa 150 mcg/die nell’adulto [6] ed a 250
mcg/die nella donna incinta [4] ed è di fondamentale importanza per l’adeguata sintesi degli ormoni
tiroidei necessari, tra l’altro, ad un corretto sviluppo del sistema nervoso fetale durante la
gestazione.

La iodo-carenza in età adulta può causare l’ingrandimento della ghiandola tiroide (il cosiddetto
gozzo) che può essere globale (gozzo diffuso) o nodulare (uni- e multi-nodulare). Tale fenomeno
riguarda gran parte del mondo inclusa l’Italia ed è per contrastare la iodo-carenza ed i suoi effetti
che il Ministero della Salute ha introdotto la legge n° 55/2005 che ha regolamentato la vendita del
sale iodato, oggi accessibile in tutti i punti vendita e di cui si consiglia l’utilizzo a tutte le fasce della
popolazione. Il programma di iodio-supplementazione in Italia ha sortito degli effetti positivi come
dimostrato da diversi studi [7] anche se ancora solo il 50% della popolazione utilizza regolarmente
il sale iodato [8].
Clinica ed esame obiettivo
I noduli tiroidei sono pressoché asintomatici salvo quelli di grandi dimensioni che possono, per
fenomeni di compressione, dislocare le strutture adiacenti causando dispnea, disfagia e sensazione
di corpo estraneo. Talvolta è il paziente stesso che nel corso di un’autopalpazione volontaria o
accidentale percepisce la presenza di una piccola neoformazione nella regione anteriore del collo e
si rivolge al medico.

Il primo ed imprescindibile esame diagnostico da eseguire è la palpazione della regione anteriore

del collo. Durante la palpazione sarà possibile apprezzare le dimensioni e la consistenza della
ghiandola nella sua interezza. In seguito, sarà di fondamentale importanza rilevare le dimensioni del
nodulo, la sua localizzazione, la consistenza e la mobilità rispetto ai piani sottostanti. Infine, sarà
opportuno effettuare la palpazione dei linfonodi del collo.

Questa prima fase è molto importante, basti pensare che la presenza di un nodulo duro, poco
mobile, indolente alla palpazione associato a linfoadenopatia in pazienti con anamnesi positiva per
esposizione a radiazioni ionizzanti (ad esempio in età pediatrica per il trattamento di neoplasie
ematologiche) o con anamnesi familiare di carcinoma tiroideo, pone il sospetto di malignità.

Alla presenza di un rilievo palpatorio più o meno specifico, sarà necessaria un’ecografia tiroidea
mirata, per confermare il sospetto diagnostico ed avere una migliore caratterizzazione morfologica
del nodulo ed un dosaggio dei parametri di funzionalità tiroidea, per inquadrare la patologia sotto il
profilo funzionale.

Caratterizzazione morfologica: il ruolo dell’ecografia

L’esame ecografico della tiroide e dei linfonodi del collo è di fondamentale importanza e per
effettuare un’accurata caratterizzazione del nodulo e del suo potenziale di malignità sarà opportuno
considerare:

 la composizione dei noduli, che si dividono in:

1. a) solidi: noduli ricchi di elementi cellulari, nell’82-91% dei casi si associano a neoplasia
tiroidea [9] [10] [11].
2. b) Spongiformi: noduli in cui più del 50% della struttura è costituita da multiple componenti
microcistiche [12]. Sebbene questi noduli si associno a benignità, nella parete posteriore
dell’area microcistica si potrebbe osservare un rinforzo acustico posteriore che mima l’aspetto
delle microcalcificazioni ma che è dovuto a cristalli di colloide, inducendo in errore
l’esaminatore inesperto [13].
3. c) Cistici: noduli costituiti da pochissimi elementi cellulari, costituiscono meno del 2% dei
noduli tiroidei e si associano a benignità [13] [14] [15].

 L’ecogenicità.
Mentre l’iperecogenicità rispetto ai tessuti circostanti è indice di benignità, l’ipoecogenicità rispetto
al circostante tessuto tiroideo o rispetto allo strato muscolare sovrastante la ghiandola, rappresenta
un carattere di sospetta malignità. Poiché fino al 55% dei noduli benigni può essere ipoecogeno,
l’ipoecogenicità non gode di alta specificità ed a ciò si aggiunge che i noduli più piccoli, e quindi a
minor rischio di malignità, sono frequentemente ipoecogeni [12].
  I margini che possono essere regolari o irregolari.
I margini irregolari a loro volta possono essere infiltrativi, microlobulati o spiculati e sono indicativi
di possibile malignità. È importante ricordare che il margine irregolare è definito come un margine
in cui la demarcazione tra il nodulo ed il parenchima è ben visibile ma di morfologia irregolare. I
margini scarsamente definiti o mal identificabili non devono essere considerati come irregolari [9].

 La presenza ed il tipo di calcificazioni divise in macro- e micro-calcificazioni.

Mentre le prime non sono indicative di malignità [16] le seconde, associate o meno alle prime,
possono essere associate ad un nodulo di natura non benigna [17]. Inoltre, i noduli con guscio
calcifico periferico interrotto da una rima di tessuto molle protruso al di fuori dello stesso, sono
associati a malignità e ad invasione del tessuto perinodulare [18] [19].

 La forma.
Quando il diametro antero-posteriore (DAP) è maggiore del trasversale (DT) si parla di forma
“taller-than-wide” e si associa a sospetta malignità; questo vale soprattutto per i noduli neoplastici
da cui originano i carcinomi papillari della tiroide [20]. Tuttavia, i noduli maligni da cui originano i
carcinomi follicolari della tiroide sono più frequentemente di forma ovalare con DT > DAP [18]
[21].

 La vascolarizzazione divisa in intra- e peri-nodulare.

La vascolarizzazione intra-nodulare si assocerebbe a malignità ma, dal momento che in alcuni studi
fino al 98% dei carcinomi papillari della tiroide era privo di vascolarizzazione intra-nodulare, la
sensibilità e la specificità della vascolarizzazione al Doppler-sonografico si sono ridotte [20].

Ognuna di queste caratteristiche non deve essere considerata da sola ma in associazione con le altre,
dal momento che l’associazione di microcalcificazioni, margini irregolari e forma taller-than-
wide ha una specificità per diagnosi di carcinoma tiroideo che raggiunge il 90% [9] [10] [12] [17]
[20].
Ricordiamo che i carcinomi follicolari della tiroide e le varianti follicolari del carcinoma papillare
presentano caratteri ecografici diversi: i noduli sono iso- o iper-ecogeni, non calcificati, ovoidali
(DT > DAP) e i margini sono spesso regolari [18] [21].

Alla luce di ciò si potrebbe pensare che nodulo tiroideo sia sinonimo di neoplasia tiroidea. In realtà
solo lo 0.3% dei noduli alla fine è di natura maligna [22] ed è per questo che una volta identificati, i
noduli vengono stratificati seguendo tutti i criteri di cui sopra in noduli a rischio alto, intermedio,
basso, molto basso e noduli benigni [14] [15] [23] come riassunto nella Tabella 1 [24].
Nel sospetto di malignità, sarà opportuno effettuare anche un’ecografia dei linfonodi del collo. Per
quanto riguarda l’ecografia dei compartimenti centrali e laterali dei linfonodi cervicali, gli aspetti
ultrasonografici predittivi di metastatizzazione linfonodale da considerare sono le
microcalcificazioni, l’aspetto cistico, la vascolarizzazione periferica, l’iperecogenicità e la forma
ovoidale. Di fronte ad un linfonodo sospetto si raccomanda l’esecuzione di un esame citologico e la
determinazione della tireoglobulina (proteina prodotta dai tireociti normali e dai carcinomi
differenziati della tiroide) sul liquido di lavaggio dell’ago utilizzato; se positivo, potrebbe indicare
la presenza di metastasi linfonodali [25].

Solo dopo aver caratterizzato il nodulo, il medico potrà orientarsi verso l’esecuzione di ulteriori
approfondimenti diagnostici, primo fra tutti l’ago-aspirato tiroideo (Fine Needle Aspiration Biopsy,
FNAB) in modo da confermare il sospetto diagnostico.

Caratterizzazione funzionale: il dosaggio della tireotropina

Prima di passare all’eventuale caratterizzazione citologica mediante FNAB, è importante
considerare anche il contesto funzionale nel quale si inserisce il nodulo confermato e caratterizzato
ecograficamente. Mediante un semplice dosaggio della tireotropina (TSH, thyroid stimulating
hormone) sarà possibile stabile se il nodulo si associa ad un quadro di ipertiroidismo o meno. In
caso di TSH soppresso sospetteremo una condizione di ipertiroidismo ed il principale sospetto
diagnostico sarà quello di un nodulo autonomo ipersecernente (adenoma tossico o morbo di
Plummer). In tal caso sarà opportuno confermare la diagnosi mediante una scintigrafia con
tracciante radioattivo (I131, I123, Tc99) che viene captato dalla tiroide e fornisce informazioni sulla
funzionalità tiroidea. A seconda della captazione del radiotracciante avremo noduli caldi, freddi e
isocaptanti. I noduli caldi sono dotati di autonomia funzionale, inibiscono totalmente o parzialmente
la captazione del radiotracciante da parte del tessuto tiroideo sano e sono caratteristici dell’adenoma
tossico. I noduli isocaptanti sono indice di tessuto normofunzionante mentre i noduli freddi sono
indice di tessuto ipo- o non funzionante. Qualora il quadro scintigrafico confrontato con la
nodularità evidenziata alla precedente ecografia dovesse confermare il sospetto di adenoma tossico,
si ricorrerà alla terapia radiometabolica o chirurgica, a seconda dei casi.

Caratterizzazione citologica: il ruolo dell’agoaspirato

Alla luce di quanto esposto, nel caso in cui il TSH sia normale o aumentato ed in seguito
all’accurata caratterizzazione ecografica del nodulo, si potrà considerare l’esecuzione di un
agoaspirato che consiste in un’aspirazione mediante ago sottile a livello del nodulo tiroideo in grado
di prelevare un campione di cellule che poi verranno osservate all’esame citologico, che darà
informazioni sulla natura neoplastica o meno del campione.

Sulla base delle linee guida più recenti, l’ago aspirato dovrebbe essere effettuato nei seguenti casi
(Tabella 1) [24]:
 Noduli maggiori o uguali di 1 cm con caratteri ultrasonografici altamente o moderatamente
sospetti di malignità.
 Noduli maggiori o uguali di 1.5 cm con caratteri ultrasonografici scarsamente sospetti di
malignità.
 Noduli maggiori o uguali di 2 cm con caratteri ultrasonografici estremamente poco sospetti di
malignità (in questi pazienti si potrebbe anche non eseguire l’ago aspirato).
In tutti gli altri casi e per i noduli puramente cistici le linee guida non consigliano l’esecuzione di
alcun agoaspirato.

Sospetto Caratteristiche Rischio FNAB in

ecografico ecografiche di rapporto alle
malignità dimensioni

Alto Nodulo solido ed >70-90% FNAB per

ipoecogeno o noduli > 1 cm
parzialmente cistico con
componente solida
ipoecogena associata ad
una o più delle seguenti
caratteristiche: margini
irregolari (infiltranti o
microlobulati),
microcalcificazioni,
forma taller-than-
wide(DAP>DT), guscio
calcifico interrotto da
tessuto, estensione extra-
tiroidea

Intermedio Nodulo solido ed 10-20% FNAB per

ipoecogeno con margini noduli > 1cm
omogenei senza
microcalcificazioni,
estensione extra-tiroidea
o forma taller-than-wide

Basso Nodulo solido 5-10% FNAB per

isoecogeno o iperecogeno noduli > 1,5cm
o parzialmente cistico
con aree solide
eccentriche senza
microcalcificazioni,
margini irregolari o
estensione extratiroidea,
o forma taller-than-wide

Molto Nodulo spongiforme o <3% Considerare

basso parzialmente cistico FNAB per
senza nessuna delle noduli > 2 cm,
 caratteristiche descritte anche il solo
per i noduli con sospetto monitoraggio
alto, intermedio e basso senza FNAB
può essere
considerato

Benignità Nodulo puramente cistico <1% No FNAB, salvo

e privo di componente che per
solida aspirazione del
contenuto cistico
per motivi
clinici o estetici
Tabella 1. Stratificazione dei noduli tiroidei secondo il loro aspetto ecografico e correlazione con il
rischio di malignità con indicazioni all’esecuzione del FNAB. Tratta e modificata da [24].

Una volta eseguito l’ago aspirato, sarà opera del citologo analizzarlo mediante l’utilizzo di diverse
classificazioni riconosciute internazionalmente tra cui la classificazione della Società Italiana di
Anatomia Patologica e Citologia (SIAPEC) o la classificazione Bethesda (Bethesda System for
Reporting Thyroid Cytopahtology). La classificazione SIAPEC ad esempio dà indicazioni non solo
sul rischio di malignità del nodulo ma anche sull’approccio diagnostico-terapeutico da adottare,
come riassunto nella Tabella 2 [26].

Classe di Categoria Rischio di Approccio

rischio diagnostica malignità suggerito

TIR1 Non diagnostico Non Ripetere

definito FNAB eco-
guidato a
distanza di
almeno 1
mese

TIR1C Non Basso Valutare gli

diagnostico, (variabile altri dati
cistico sulla base clinici e/o
di altri dati ripetere
clinici) FNAB

TIR2 Non <3% Sorveglianza

maligno/benigno strumentale
periodica
TIR3A Lesione <10% Ripetere
indeterminata a FNAB e/o
basso rischio di sorveglianza
malignità strumentale
periodica

TIR3B Lesione 15%-30% Chirurgia

indeterminata ad
alto rischio di
malignità

TIR4 Malignità 60%-80% Chirurgia

sospetta

TIR5 Malignità >95% Chirurgia

Tabella 2. Classificazione SIAPEC ed approccio terapeutico suggerito. Tratta e modificata da [26].

Una panoramica dell’iter diagnostico può essere riassunta nella flow-chart sottostante.

Conclusioni

I noduli tiroidei sono epidemiologicamente ben rappresentati nella popolazione generale e

costituiscono spesso fonte di preoccupazione sia per il paziente che per il medico alla luce del loro,
seppur modesto, rischio di malignità. È grazie alla identificazione precoce dei noduli maligni che la
prognosi di molti pazienti affetti da neoplasie tiroidee è radicalmente cambiata negli anni arrivando
a tassi di sopravvivenza a 5 anni del 90% nei pazienti affetti da carcinoma papillare della tiroide,
l’istotipo più comune [27].

Ciononostante è importante eseguire le varie indagini diagnostiche volte a stabilire la natura dei
noduli tiroidei in modo appropriato.

È solo mediante un’adeguata stratificazione morfo-funzionale del nodulo che sarà possibile evitare
di sottoporre i pazienti con noduli benigni che non richiedono approfondimenti diagnostico-
terapeutici ad esami invasivi e superflui evitando al contempo l’allungamento delle liste d’attesa ed
i tempi di latenza per quei pazienti i cui noduli richiedono ulteriori accertamenti.