CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE

GENETICHE
 Prevalenza delle malattie genetiche
MALATTIA PRESENZA ALLA NASCITA
(% SUI NATI)
Cromosomica 0,6-0,9
Monogenica

AD 0,3- 0,95

AR 0,2-0,25

Xlinked 0,05-0,2

Difetti cong. multifattoriali 2-5

TOTALE 3-7%
 Frequenza di alcune malattie su
base genetica
Autosomiche recessive
• Fibrosi cistica 1/ 2.500-3.000
• Fenilchetonuria 1/10.000
• Malattia da sciroppo d’acero 1/16.000
Autosomiche dominanti
• Neurofibromatosi 1/3.000
• Corea di Huntington 1/20.000
• Polidattilia 1/1.000
• Malattia renale policistica 1/500
• S. Marfan 1/10.000
X-linked
• Emofilia A 1/2.500
• Distrofia muscolare di Duchenne 1/3.600
Genoma umano
100.000 geni
10.000 geni operano per funzioni specifiche, gli altri non espressi.
DNA nucleare
DNA mitocondriale

Mutazioni geniche
Sostituzione
Delezione o perdita
Inserzione
Duplicazione
Inversione
Espansione di sequenze ripetute e
instabili
Variazione a carico di un gene:
• Può essere indifferente per il funzionamento del gene
(polimorfismi)
• Può portare a un difetto lieve nel funzionamento della
proteina (enzima)
• Può portare a un difetto grave nel funzionamento della
proteina (enzima)
• Crossing over ineguale (Hb Lepore)
• Espansione ripetuta di un trinucleotide (X fragile:
espansione CGG in posizione 5’)
• Difetti di riparazione del DNA (xeroderma pigmentoso)
 Ereditarietà mitocondriale
• DNA mitocondriale soggetto a mutazioni spontanee con
frequenza elevata, dotato di meccanismi di riparazione
poco efficaci
• Trasmesso con eredità materna non mendeliana
• Espressione fenotipica in rapporto alla quantità di
mitocondri mutati presenti in ciascuna cellula e al ruolo
che il metabolismo ossidativo svolge nel tessuto
interessato (cuore, muscolo scheletrico, cervello)
• Malattie associate a difetti del DNA del nucleo
• Malattie associate a difetti del DNA mitocondriale
• Malattie associate a difetti di comunicazione tra i due
genomi
 Alterazioni cromosomiche
• Malattie tra le più importanti cause di morte
prenatale e postnatale, per la presenza di gravi
anomalie congenite.
• Clinica: malformazioni a carico di organi e
apparati, ritardo mentale, aspetto tipico delle
orecchie e della loro inserzione, aspetto atipico
di mani e piedi con dermatoglifi (diverse
configurazioni delle creste dermiche), basso
peso alla nascita, malformazioni dei reni, delle
vie urinarie e del cuore.
 Incidenza delle alterazioni
cromosomiche tra i nati vivi
Aberrazioni cromosomiche numeriche
• Trisomia
• Monosomia
• Mosaicismo

Aberrazioni cromosomiche strutturali

• Delezione (es. sindrome del grido di gatto 5p-)
• Duplicazione
• Inversione pericentrica o paracentrica
• Isocromosoma
• Cromosoma ad anello
• Traslocazione ( reciproche, robertsoniana, bilanciata)

Fratture cromosomiche e “gap”

• Fratture cromosomiche: si verificano nei vari
periodi della divisione cellulare, sono riparate
spontaneamente con enzimi specifici.

• “gap”: attenuazione della colorazione di un tratto di

cromosoma che appare discontinuo.

• Siti fragili:
• Ereditati secondo il modello mendeliano,
• Sempre a carico del medesimo cromosoma e in
corrispondenza della stessa banda
• Appaiono come un gap scarsamente colorato
 SINDROME DI DOWN
•E’ la più comune aberrazione cromosomica e la più frequente forma di
ritardo mentale, di natura ereditaria, presente alla nascita, della specie
umana.
•L’incidenza complessiva, in tutti i gruppi razziali, è di 1: 750 nati vivi.
•La frequenza aumenta con l’aumentare dell’età della madre:
•1:2500 nati da madre < 20 aa.
•1:50-100 nati da madre > 40 aa.
•Il 78% dei casi di S. di Down si conclude con un aborto spontaneo
• l’incidenza reale dovrebbe risultare dalla somma dei nati vivi con gli
aborti spontaneiei.
 SINDROME DI DOWN
E GENETICA

Il cromosoma 21 è il più piccolo autosoma umano con 48 milioni

di nucleotidi e raffigura quasi 1-1,5% del genoma umano.

La lunghezza del 21q è 33,5 Mb mentre del 21 p è 5-15 Mb.

Più di 400 geni sono presenti sul cromosoma 21.

 SINDROME DI DOWN
E GENETICA

•TRISOMIA 21 (92%)
NON DISGIUNZIONE CROMOSOMICA DI UN CROMOSOMA 21
DURANTE LA GAMETOGENESI ALLA 1° DIVISIONE MEIOTICA
DELL’UOVO(95%) O PIU’ DI RADO DELLO SPERMATOZOO (5% DEI
CASI)

•TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA (5%)

•MOSAICISMO (<1%)
 SINDROME DI DOWN E GENETICA

TRISOMIA 21 (92%)
Presenza di un extracromosoma 21 in tutte le cellule dell’organismo

conta totale dei cromosomi = 47

SINDROME DI DOWN E GENETICA
NON DISGIUNZIONE CROMOSOMICA

La non- disgiunzione del cromosoma 21 durante la gametogenesi

avviene :

•nel 95% dei casi alla prima divisione meiotica dell’uovo

•nel 5% dei casi alla divisione meiotica dello spermatozoo
SINDROME DI DOWN E GENETICA
TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA (5%)

Il cromosoma 21 viene ad attaccarsi ad un altro cromosoma

acrocentrico (13,14,15,21,22)

conta totale dei cromosomi = 46

ma
la massa cromatinica del cromosoma 21 è rappresentata
3 volte invece di 2
 SINDROME DI DOWN E GENETICA
MOSAICISMO (<1%)

Cellule con corredo cromosomico tipico della S. di Down

si affiancano a cellule con cariotipo normale

le conseguenze cliniche dipendono da localizzazione e %

di cellule con corredo cromosomico normale
( se le cellule normali rappresentano un clone poco rappresentato, non
ci sono differenze con l’aspetto clinico di una trisomia completa )
SINDROME DI DOWN E GENETICA

Raramente entra in gioco la trisomia 21 parziale, riguardante il

segmento distale del braccio lungo, ritenuto probabilmente il
responsabile del quadro fenotipico, poichè in questi casi la
sindrome
clinica è completa
 SINDROME DI DOWN E CLINICA
Generale Ritardo mentale, ipotonia, lassità ligamentosa nei primi
anni, bassa statura
Faccia e testa Microcrania, occipite piatto, ritardo nella chiusura delle
fontanelle, rima palpebrale obliqua, epicanto, iridi
punteggiate (macchie di Brushfield), anomalie
dell’eruzione e dell’assetto dei denti (piccoli e mal
inseriti), lingua sporgente con movimenti afinalistici,
orecchie piccole e malformate, naso corto, dorso nasale
piatto
Torace Cardiopatia congenita ( canale atrio-ventricolare, difetto
interventricolare ed interatriale, persistenza del dotto
arterioso) nel 30-40% dei soggetti
 SINDROME DI DOWN E CLINICA
Addome/pelvi Diminuzione dell’angolo iliaco e dell’angolo
acetabolare; criptorchidismo, pene piccolo
Mani e piedi Mani corte e tozze; alterazioni dei dermatoglifi,
ipoplasia della seconda falange del quinto dito
con clinodattilia, profonda incisura fra il primo e il
secondo dito dei piedi; iperlassità ligamentosa
App.Scheletrico Displasia pelvica
App. Gastro-intest. Stenosi/atresia duodenale, ano imperforato,
Megacolon congenito
Altro Palato stretto e profondo, strabismo, collo corto e
largo, lingua scrotale, > rischio di LLA e di M. di
Alzheimer, sterilità maschile e scarsa fertilità
femminile
SINDROME DI DOWN E CLINICA
SINDROME DI DOWN E ACCRESCIMENTO

• I bambini con S. di Down tendono in genere ad

essere piccoli alla nascita.
• L’accrescimento post natale è rallentato e la taglia
finale, per lo più ridotta, viene raggiunta a 15 anni.
• Lo sviluppo sessuale è a volte incompleto: le donne
hanno le mestruazioni e raramente possono essere
fertili; i maschi non sono mai fertili.
 SINDROME DI DOWN E
ASPETTATIVA DI VITA
La speranza di vita per le persone con sindrome di Down è
migliorata notevolmente negli ultimi decenni. Non esiste alcun
trattamento specifico ma al giorno d'oggi la cardiochirurgia, le
vaccinazioni, la terapia antibiotica, ormonale e i farmaci
anticonvulsivanti (ad es, vigabatrin) hanno notevolmente
migliorato la qualità della vita degli individui con sindrome di
down . In realtà, l'aspettativa di vita che era di appena 30 anni
nel 1960 è ora più di 60 anni di età.
 SINDROME DI DOWN E
TERAPIA
•Terapia medica di supporto
•Fisioterapia, logopedia
•Scolarizzazione con assistenza personalizzata

È importante promuovere la socializzazione

poiché nel soggetto Down sono conservate
l’affettività e la capacità di imitazione
 SINDROME DI DOWN E
DIAGNOSI
INDICAZIONI PER L’ESECUZIONE DELL’ANALISI CROMOSOMICA
SU CELLULE O TESSUTI FETALI
La madre ha 35 anni o più al momento del parto.
Un figlio precedente ha una sindrome trisomica o altre
abberrazioni cromosomiche.
In uno dei genitori è presente una alterazione cromosomica
come aneuploidia, traslocazione bilanciata o inversione,
clinicamente significativa.
Il feto è ha rischio di una grave malattia legata all’X e non è
disponibile una diagnosi prenatale specifica
Un genitore è portatore di un X fragile.
E’ presente un aumentato rischio di sindrome di down, sulla
base del Tri-test (alfa feto proteina, betaHCG, E2.
L’ecografia ha identificato nel feto una anomalia anatomica,
come onfalocele, idrocefalo o difetti renali, per cui sia possibile
sospettare una alterazione cromosomica.
 SINDROME DI DOWN E
DIAGNOSI
INDAGINE CITOGNETICA DIAGNOSI DI CERTEZZA

In epoca post-natale coltura di linfociti del sangue periferico

In epoca pre-natale coltura di cellule derivate da:

villi coriali liquido amniotico

(villocentesi) (amniocentesi)
(I trimestre di gravidanza) (II trimestre di gravidanza)
Sindromi da trisomia degli autosomi
Principali aneuploidie dei
cromosomi sessuali
 SINDROME DI TURNER

• 1/2000 femmine nate vive

• frequenza al concepimento 1,5%

• 95% dei casi  aborto spontaneo

5-10% di tutti gli aborti spontanei

 GENETICA
• 50% dei casi: mancanza del secondo cromosoma X
45,X (60% manca X paterno)
• 30% dei casi: mosaicismo 45,X/46,XX oppure
45,X/47,XXX oppure 45,X/46,XY oppure
isocromosoma o cromosoma ad anello
• mancanza parziale di uno dei due X (braccio corto
p; braccio lungo banda q13-q27)
• meccanismo patogenetico: alterazione della
divisione della cellula embrionaria e non errore della
gametogenesi (Down)
 Manifestazioni cliniche
In epoca neonatale possibili indicatori di SdT
sono varie associazioni tra le seguenti
caratteristiche:
• Note dismorfiche
•Malformazioni renali
•Malformazioni cardiache
•Linfedema
•Pterigium colli
•Neonato piccolo per età gestazionale (SGA)
 Manifestazioni cliniche
• Fenotipo femminile
• Deficit di accrescimento (altezza
finale <150 cm)
• Disgenesia gonadica (ovaie a
“strisce” con tessuto connettivo e
rare cellule germinali)
• Capezzoli allontanati dalla linea
mediana, invertiti
• Pterigio del collo, orecchie sporgenti
• Displasia delle unghie
• Difettoso sviluppo dei denti,
mandibola piccola
 Manifestazioni cliniche
• Disgenesia renale (rene a ferro di cavallo)
• Malformazioni cardiache (valvola aortica bicuspide,
coartazione dell’aorta)
• Disgenesie dello scheletro (scoliosi, cifosi), torace a
scudo
• Otite media bilaterale ricorrente
• Linfedema delle mani e dei piedi (scarso sviluppo vie
linfatiche)
• Alterazioni degli occhi (strabismo, ambliopia)
• Maggiore incidenza mal. autoimmuni (tiroidite
linfocitaria)
 Diagnosi
• Il riscontro alla nascita di edema a carico delle
mani e dei piedi:sospetto diagnostico

• conferma con analisi cromosomica;se si riscontra

frammento cromosomico non identificabile

• esame del DNA per l’identificazione dell’ Y. I

soggetti con mosaico di cellule contenenti l’ Y
devono essere sottoposti ad asportazione delle
gonadi per l’elevato rischio di sviluppare un
gonadoblastoma
 Diagnosi

E’ raccomandata l’indagine citogenetica in tutte

le bambine che abbiano una bassa statura non
spiegabile in altro modo, con limite al di sotto
delle -2DS, o al di sotto dei limiti più bassi di
altezza dei genitori.
I genitori di una bambina con s. Turner
non presentano un rischio aumentato
di avere altri figli affetti dalla stessa
patologia.
 Trattamento
• Correzione della bassa statura con ormone
della crescita ricombinante umano (hGH) da
iniziare prima dei 5 anni alla dose di 0,375
mg/Kg/sett. corrispondente a 1 UI/Kg/sett. in 6-
7 iniezioni, associato a basse dosi di estrogeni
• Induzione delle caratteristiche sessuali
secondarie mediante combinazione di estrogeni
e progesterone da iniziare dopo i 12 anni
• sostegno psicologico
 SINDROME DI KLINEFELTER
INCIDENZA 1: 500 nati vivi
CARIOTIPO 47, XXY 80% dei casi
1 non disgiunzione meiotica
combina
1 gamete femminile con doppio cromosoma sessuale
con
1 gamete maschile normale
20% dei casi
mosaicismo
47XXY/46XY
oppure
47XXY/46XX oppure 48XXXY, 48XXYY, 49XXXXY
La compromissione dello sviluppo fisico e mentale aumenta con
l’aumentare del n. degli extra X: ogni extra X < QI di 15-16 punti
 SINDROME DI KLINEFELTER
FENOTIPO MASCHILE
•Aspetto eunucoide
•Sviluppo somatico normale o superiore alla norma
•Ginecomastia
•Peluria scarsa
•Genitali di ridotte dimensioni( insufficienza testicolare con difetto della
spermatogenesi e della produzione di testosterone )
•Libido diminuita
•Ritardo psichico
•Rischio di tumori del seno > 20 vv.
•Rischio aumentato di malattie autoimmunitarie
Nell’infanzia gli aspetti più spesso presenti sono:
• Ritardo nell’acquisizione del linguaggio
• Difficoltà di apprendimento e scolastiche
• Rapida crescita nella terza infanzia e a volte
obesità del tronco
• Problemi comportamentali
• Ritardo puberale
 SINDROME DI KLINEFELTER: TERAPIA

•Il trattamento con androgeni, testosterone, si adotta a partire

dagli 11-12 aa. per correggere l’ipogonadismo ed i connessi
problemi psicologici.

•Il trattamento non modifica né sterilità, né ginecomastia.

•Si descrivono rari casi in letteratura di figli nati da soggetti

affetti dalla sindrome, attraverso la tecnica dell’introduzione
intracitoplasmatica degli spermatozoi.
 Sindrome dell’ X fragile

Malattia legata al sesso,

ereditarietà dominante, a
penetranza incompleta
associata ad un sito fragile
(FRAXA) sul braccio lungo
dell’ X (banda Xq27.3)

Maschi 1/4000, femmine 1/8000

 Sindrome dell’ X fragile
QUADRO CLINICO

• nel maschio: ritardo mentale, alta statura, testicoli di

volume aumentato, macrocrania, ipotelorismo,
mandibola prominente, palato ogivale, orecchie
grandi
• nella femmina:fenotipo poco caratteristico, ritardo
mentale
• il ritardo mentale si associa ad alterazioni
comportamentali, instabilità psico-motoria e deficit
di attenzione che con l’età possono determinare
quadri simil-autistici
 Diagnosi e Trattamento
• Identificazione, nel gene FMR-1 (fragile X mental retardation
1),della espansione delle triplette CGG nella porzione 5’ (200
contro le 30 del soggetto normale).
• Esiste la condizione di portatore di premutazione nel quale il
numero delle ripetizioni varia da 50 a 200 e si associa a
fenotipo normale
• La sequenza mutata si espande per via materna ed aumenta
nelle generazioni

• Eseguire indagini sul feto di madre portatrice

• Non esiste trattamento (? L-acetilcarnitina)