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Gennaio-Marzo 2016 • Vol. 46 • N. 181 • Pp.

77-85 Prospettive in Pediatria

Frontiere

Paola Carrera1, 2
Chiara Di Resta3
Maurizio Ferrari1-3

Sindrome adrenogenitale: Laboratorio Biologia Molecolare


Clinica, IRCCS Ospedale San


Raffaele, Milano; 2 Unità di

più comune di quanto Genomica per la Diagnosi


delle Patologie Umane, IRCCS
Ospedale San Raffaele, Milano;

si pensi  Università Vita-Salute San


3

Raffaele, Milano

La sindrome adrenogenitale (SAG) comprende un gruppo di patologie ereditarie che cau-


Riassunto
sano una serie di deficit enzimatici della steroidogenesi del surrene. Tra questi, il deficit di
21-idrossilasi è il più frequente (circa 90% dei casi). Le caratteristiche più distintive della
patologia sono: i) la virilizzazione dei genitali esterni nelle femmine con la forma severa
classica; ii) l’incapacità di mantenere l’equilibrio salino a causa dell’inadeguata sintesi di
aldosterone nei pazienti con la forma classica con perdita di sali; condizione potenzial-
mente fatale in assenza di terapia. La malattia è ereditata come carattere recessivo; è
causata da varianti del gene CYP21A2 che codifica per l’enzima 21-idrossilasi. Le varianti
patogenetiche più frequentemente osservate sono la conseguenza di eventi di crossing
over ineguale durante la meiosi o di eventi di conversione genica tra il gene CYP21A2 e
lo pseudogene CYP21A1P, duplicato in tandem e altamente omologo al gene funzionale.
La presenza dello pseudogene complica l’analisi molecolare, richiedendo speciali accor-
gimenti per la selezione del gene.
Grazie a numerosi studi, si è visto che per le varianti patogenetiche, il grado di inattivazio-
ne enzimatica correla con la severità della malattia.
Durante gli ultimi venti anni molti progressi sono stati fatti nella conoscenza e nella cura del
deficit di 21-idrossilasi, nella possibilità di contenere la virilizzazione nelle femmine affette e
nell’identificazione precoce dei neonati affetti. La gestione di questa malattia rappresenta,
a nostro parere, uno degli esempi più evoluti di interazione multidisciplinare in medicina.

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) refers to a group of inherited disorders causing Summary
enzyme deficiencies that impair steroid synthesis in the adrenal cortex. More than 90%
of cases of CAH are caused by 21-hydroxylase deficiency. Hallmarks of the disease are:
i) virilisation of external genitalia in females in the severe, classic form; ii) inability to main-
tain sodium balance because of insufficient aldosterone synthesis in patients with the
severe, salt wasting form, which is a potentially fatal condition if not treated. The disease
is recessively inherited and is caused by variants in the CYP21A2 gene encoding the
21-hydroxylase enzyme. The most frequently observed pathogenic variants are due to
unequal crossing over during meiosis or to gene conversions between CYP21A2 and
the highly homologous in tandem duplicated pseudogene CYP21A1P. The presence of
the CYP21A1P pseudogene complicates molecular analysis, requiring special attention
in gene selection. Based on several studies, the degree to which pathogenic variants
compromise enzymatic activity correlates to clinical severity of the disease. Over the last
two decades, many improvements have been made in knowledge and treatment of 21-hy-
droxylase deficiency, in minimising virilisation in affected females and in early identifica-
tion of affected newborns. In our opinion, management of the disease is one of the most
evolved examples of multidisciplinary interaction in medicine.

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La sindrome adrenogenitale del tubulo renale distale. Nei casi con virilizzazione
semplice (SV) invece, il livello dell’aldosterone è ade-
La sindrome adrenogenitale (SAG) è una malattia a guato. Nei neonati con la forma SW si osserva perdita
trasmissione autosomica recessiva, dovuta all’alte- di peso, ritardo della crescita, vomito, disidratazione,
razione della sintesi di alcuni enzimi coinvolti nella pressione bassa, bassi livelli di sodio e acidosi meta-
steroidogenesi, nella corteccia del surrene. Sono noti bolica dovuta ad alti livelli di potassio, situazione che
alcuni deficit enzimatici a carico di questa via meta- può portare a crisi surrenalica acuta tra la prima-se-
bolica, tutti a carattere autosomico recessivo. La for-
conda e la quarta settimana di vita. Queste crisi surre-
ma più frequente è il deficit di 21-idrossilasi (OMIM-
naliche possono essere fatali se non trattate adegua-
201910), che causa oltre il 90% dei casi di SAG. In
tamente (White e Speiser, 2000).
questa rassegna ci concentreremo quindi sulla SAG
I pazienti con SW rappresentano circa il 75% dei casi
causata dal deficit di 21-idrossilasi.
con forma classica, mentre il rimanente 25% dei pa-
Il deficit di 21-idrossilasi si presenta in varie forme
zienti presenta la forma SV (New, 1998).
cliniche. Il fenotipo clinico e biochimico dipende dal
La forma non-classica, (non-classic – NC), è una tra
grado di compromissione dell’attività enzimatica, a
le più frequenti patologie a trasmissione autosomica
sua volta correlato alla combinazione genotipica del-
le varianti geniche, dall’instaurarsi di meccanismi di recessiva. L’incidenza della forma non-classica è di
compenso extra-surrenalici non ancora chiaramente circa 1:1000, con una frequenza di 1:27 tra gli ebrei
definiti e da differenze individuali in risposta alle alte- Ashkenazi (Speiser et al., 1985). Gli individui con la
razioni metaboliche. I diversi quadri si riassumono in forma NC del deficit di 21-idrossilasi hanno solo un
due forme cliniche: la forma classica e la forma non- deficit enzimatico parziale. La forma non-classica si
classica. può presentare a qualsiasi età, con una vasta rosa
La forma classica, è la più severa. Studi epidemiolo- di sintomi dell’iperandrogenismo, tranne l’ambiguità
gici hanno indicato che l’incidenza nel mondo della genitale. Perciò le femmine con la forma NC non pre-
forma classica del deficit di 21-idrossilasi è variabile sentano virilizzazione alla nascita. Nei maschi, poi-
in diverse popolazioni, come illustrato nella tabella I ché la distinzione clinica tra forma SV e forma NC
(White e Speiser, 2000; Balsamo et al., 1996). I pa- non è sempre facile, sono utili alla diagnosi l’analisi
zienti affetti mostrano sintomi severi di iper-androge- genetica e il test dopo stimolazione con ACTH (ormo-
nismo. In epoca pre-natale e durante le fasi del diffe- ne adrenocorticotropo) (New, 1998; White e Speiser,
renziamento sessuale, l’esposizione a potenti andro- 2000).
geni (testosterone, alpha4-androstenedione), provoca Una parte dei soggetti con la forma NC è completa-
la virilizzazione dei genitali esterni nelle femmine, mente asintomatica (criptica).
con casi di ambiguità genitale alla nascita. La forma In Tabella  II riportiamo le caratteristiche cliniche di-
classica è suddivisa nelle forme virilizzante sempli- stintive per le forme classica e non-classica.
ce (simple-virilizing – SV) e con perdita di sali (salt- La relativa alta frequenza dello stato di portatore in
wasting – SW). una malattia, che se non trattata può avere esiti an-
Nella forma con perdita di sali (SW), oltre al deficit che molto gravi, ha portato alcuni studiosi a propor-
di cortisolo e all’aumento di androgeni, si osserva re l’ipotesi del vantaggio dell’eterozigote, secondo la
un’inadeguata produzione di aldosterone (Fig. 1), che quale l’elevata e veloce risposta al cortisolo, osser-
causa insufficiente riassorbimento di sodio a livello vata nei portatori, potrebbe garantire una rapida ri-

Tabella I. Frequenza del deficit di 21-idrossilasi, forma classica in alcune popolazioni (dati ottenuti da screening neo-
natali).

Regione Incidenza Riferimenti bibliografici

Alaska, Esquimesi 1:280 Pang, 1982


Isola La Reunion 1:2100 Pang, 1988
Svezia 1:9800 Thil’en, 1998
Stati Uniti (Wisconsin) 1:11000 Allen, 1997
Francia 1:13000 Cartigny, 1999
Giappone 1:18000 Tajima, 1997
Stati Uniti (Texas) 1:16000 Therrel, 1998
Scozia 1:17000 Pang, 1988
Italia 1:18000 Balsamo A, 1996
Nuova Zelanda 1:23000 Cutfield, 1995

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Sindrome adrenogenitale: più comune di quanto si pensi

Figura 1. Schema della steroidogenesi nel deficit di 21-idrossilasi.

Tabella II. Caratteristiche cliniche dei soggetti con il deficit di 21-idrossilasi, forma classica e non-classica.

Caratteristiche Forma classica Forma non-classica

Virilizzazione prenatale Nelle femmine Assente


Virilizzazione postnatale Nei maschi e nelle femmine Variabile
Perdita di sali ~ 75% dei casi Assente
Deficit di cortisolo ~ 100% Raro

sposta a stress infiammatori, infettivi o ambientali in mentata produzione di ACTH (noi diremmo: “la man-
genere, offrendo un vantaggio selettivo nel prevenire canza del feedback negativo”) e, di conseguenza,
risposte immunitarie eccessive o inappropriate, come stimola la sintesi eccessiva di prodotti surrenalici (o
avviene nelle malattie autoimmunitarie. del surrene) e porta all’accumulo di precursori nelle
vie bloccate dal deficit enzimatico, principalmente
di 17-idrossiprogesterone. Il 17-idrossiprogesterone
Steroidogenesi e fisiopatologia viene poi trasferito alla via degli androgeni, dove
del deficit di 21-idrossilasi viene normalmente convertito in testosterone, pro-
vocandone l’accumulo.
La 21-idrossilasi è uno degli enzimi coinvolti nella
Poiché la via dei mineralocorticoidi richiede una mi-
steroidogenesi surrenalica, che comprende tre vie
nima attività da parte dell’enzima 21-idrossilasi, la
principali: mineralocorticoidi, glucocorticoidi e or- perdita di sali è una caratteristica associata solo alle
moni sessuali (Fig.  1). Il pregnenolone è il princi- mutazioni che aboliscono completamente l’attività
pale substrato nella steroidogenesi e la sua produ- dell’enzima (alleli nulli) (New, 1998; White e Speiser,
zione è regolata dall’ACTH, prodotto e regolato dal 2000).
sistema nervoso centrale, nell’asse ipotalamo-ipo-
fisi-surrene. Il cortisolo, uno dei prodotti finali della
steroidogenesi, regola a sua volta la secrezione di Aspetti clinici
ACTH attraverso un meccanismo di feedback ne- I feti femmina affetti dalla forma classica sono esposti
gativo. Quindi, la diminuita secrezione di cortisolo ad alti livelli sistemici di androgeni; in particolare, il
nei soggetti con deficit di 21-idrossilasi, porta all’au- periodo di differenziamento dei genitali esterni è circa

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P. Carrera et al.

dalla 9 alla 15 settimana di gestazione. Ciò determina lungo termine hanno indicato che, se trattati adegua-
uno sviluppo dei genitali esterni con fenotipo maschi- tamente, essi mostrano uno sviluppo puberale nor-
le a vari livelli di gravità, dalla semplice clitoridomega- male, così come normale spermatogenesi e fertilità
lia alla scrotalizzazione delle strutture labiali e a seni (Trinh et al., 2006). Al contrario, se la patologia non è
urogenitali, che possono portare a errori nell’identifi- ben controllata con la terapia, si possono osservare
cazione del sesso. Il grado di virilizzazione genitale è un ridotto numero di spermatozoi e testicoli di ridot-
classificato in cinque stadi, secondo la scala di Prader te dimensioni o con noduli iperplasici (Cabrera et al.,
(Prader e Gurtner, 1955). I genitali femminili interni 2001).
(utero, tube di Falloppio e ovaie) sono normali. L’alta
frequenza di queste forme porta a riconoscere il defi-
cit di 21-idrossilasi come la causa singola più comune Terapia
di pseudo-ermafroditismo femminile. I neonati maschi L’obiettivo della terapia nella sindrome adrenogenitale
non mostrano anormalità alla nascita; si evidenzia è di correggere il deficit di cortisolo e di abolire l’iper-
una virilizzazione precoce attorno al 18°-24° mese. produzione di ACTH. Un trattamento adeguato con
Nei pazienti con la forma classica trattati adeguata- corticosteroidi riduce la stimolazione della sintesi de-
mente, la pubertà si presenta come atteso (Ghali et gli androgeni, prevenendo un’ulteriore virilizzazione e
al., 1977), o con un po’ di anticipo rispetto alla popo- normalizzando le fasi dello sviluppo. Lo scopo della
lazione generale, sia nelle femmine che nei maschi terapia è di somministrare la minor dose richiesta per
(Trinh et al., 2006). Se non trattato rapidamente, in un controllo ottimale. Nei bambini la terapia deve es-
entrambi i sessi, l’eccesso di androgeni può portare a sere monitorata spesso nelle prime fasi, più raramen-
pubarca precoce e a un anticipato sviluppo nell’accre- te in seguito. Negli adulti, è consigliato il monitoraggio
scimento. I soggetti affetti mostreranno una precoce a lungo termine per problemi di sovrappeso, densità
comparsa dei peli del pube e delle ascelle, saranno ossea, fertilità e rischio cardiovascolare. Nei periodi di
ad alta statura durante l’infanzia ma rimarranno bassi, malattia o particolare stress o in occasione di un inter-
come risultato della prematura chiusura dei centri di vento chirurgico la dose di mantenimento può essere
crescita epifisari delle ossa, circa 1,1-1,5 deviazioni
aumentata.
standard sotto la media dell’altezza dei genitori (Bru-
nelli et al., 2003). Nelle femmine, i segni dell’iperan-
drogenismo possono includere anche alopecia, acne, Trattamento chirurgico
irsutismo, infertilità, amenorrea o disfunzione del ciclo
Nel passato, nei neonati con genitali ambigui era rac-
mestruale. Inoltre è stata descritta l’associazione tra
comandata la correzione chirurgica precoce. Più re-
SAG e sindrome dell’ovaio policistico (Barnes et al.,
centemente, questa pratica è diventata controversa a
1994).
causa della mancanza di dati sugli effetti funzionali a
lungo termine. Pertanto per accompagnare le scelte
Identità di genere dei genitori dei pazienti nel caso di assegnazione del
I maschi, al contrario delle femmine, non mostrano sesso e correzione chirurgica, è consigliato un ap-
alterazioni del comportamento per quanto riguarda proccio multidisciplinare, che coinvolga l’endocrinolo-
l’identità di genere, l’orientamento sessuale e il gio- go pediatra, l’urologo, il genetista, e lo psicologo nella
co nell’infanzia (Hines et al., 2004). Nelle femmine, valutazione del singolo caso (Schnitzer e Donahoe,
è stata identificata una correlazione tra orientamento 2001).
sessuale, esposizione agli androgeni in epoca prena-
tale e comportamento mascolino nell’infanzia (Meyer- Diagnosi ormonale
Bahlburg et al., 2008).
La diagnosi biochimica del deficit di 21-idrossilasi può
essere confermata dalla valutazione ormonale. Misu-
Fertilità rando la concentrazione di 17-idrossiprogesterone (il
Le femmine affette da sindrome adrenogenitale pos- precursore dell’enzima) su un prelievo di sangue, si
sono avere problemi di fertilità per varie ragioni, in- può fare diagnosi di forma classica. Il test di elezio-
clusa non-ovulazione, sindrome dell’ovaio policistico, ne per la diagnosi ormonale nella forma non-classica
irregolarità mestruali, alti livelli di progesterone non è il test da stimolo con l’ormone adrenocorticotropo
soppressi dalla terapia. La fertilità è ridotta special- (ACTH-test), nel quale i livelli di 17-idrossiprogestero-
mente nelle femmine con la forma classica (Mulaikal ne e di alpha4-androstenedione vengono misurati al
et al., 1987). Studi recenti hanno dimostrato che l’a- tempo zero e dopo 60’ dalla stimolazione endoveno-
deguatezza della terapia con i glucocorticoidi è una sa con ACTH. Per definire la gravità clinica, i valori
variabile importante, capace di migliorare i livelli di ottenuti sono confrontati con quelli di riferimento, ri-
fertilità individuale (Premawardhana, et al., 1997). portati in letteratura (nomogramma di New) (New et
Anche nei maschi affetti dalla forma classica, studi a al., 1983).

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Sindrome adrenogenitale: più comune di quanto si pensi

Genetica nello pseudogene CYP21A1P (Fig.  3A). Le varianti


patogenetiche derivate dallo pseudogene sono le più
Il gene codificante per la 21-idrossilasi è un citocromo frequenti e mostrano una distribuzione variabile nelle
P450 (citocromo P450, famiglia 21, subfamiglia A, po- varie etnie (Wilson et al., 2007; Carrera et al., 1996;
lipeptide 21, CYP21A2), localizzato sul braccio corto Bobba et al., 1999; White e Speiser, 2000; New et al.,
del cromosoma 6, all’interno della regione dei geni di 2013). Il rimanente 5% delle varianti patogenetiche
classe III del complesso maggiore di istocompatibilità sono varianti puntiformi, rare o private, più spesso lo-
(MHC) (Fig.  2) (Dupont et al., 1977). CYP21A2 e il calizzate nella regione 3’ del gene.
suo omologo, lo pseudogene CYP21A1P, sono alter- In figura 4 sono riportate le varianti patogenetiche co-
nati ai geni C4B e C4A, che codificano due isoforme muni raggruppate in base all’attività enzimatica resi-
del quarto componente del sistema del complemento. dua, misurata attraverso studi di espressione in vitro
CYP21A2 e il suo pseudogene contengono 10 esoni (White e Speiser, 2000). Poiché il deficit di 21-idros-
ciascuno e sono omologhi al 98% negli esoni, e al silasi è una malattia autosomica recessiva, è neces-
96% negli introni (White et al., 1986). saria la combinazione di due varianti patogenetiche
Nel gene CYP21A2 sono state descritte più di 200 va- per dare il fenotipo affetto e, generalmente, è la va-
rianti patogenetiche, tra queste, sostituzioni nucleoti- riante meno severa che determina il fenotipo (Fig. 4).
diche puntiformi, piccole delezioni e inserzioni e riar- Possiamo quindi affermare che la forma clinica del
rangiamenti complessi (Human Cytocrome P450 Alle- deficit di 21-idrossilasi è dipendente dalla combina-
le Nomenclature Committee Institute of Environmen- zione delle varianti alleliche nel genotipo del soggetto
tal Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Swe- in esame. Anche se la predizione del fenotipo è ri-
den  – www.cypalleles.ki.se/cyp21.htm) (The Human sultata inizialmente non del tutto accurata (Speiser et
Gene Mutation Database (HGMD), Cardiff  –  www. al., 1992), studi recenti hanno permesso di stabilire
hgmd.cf.ac.uk/ac/all.php) (New et al., 2013). Le va- con più precisione la correlazione genotipo-fenotipo e
rianti patogenetiche più comuni, identificate in circa struttura proteica-fenotipo nel deficit di 21-idrossilasi
il 95% dei pazienti, sono il risultato di due tipi di riar- (Haider et al., 2013; New et al., 2013).
rangiamento tra il gene CYP21A2 e lo pseudogene
CYP21A1P: i) crossing over diseguale, in seguito a
un anomalo appaiamento durante la meiosi, che ha
Diagnosi molecolare
come conseguenza la generazione di estese delezio- L’identificazione delle varianti patogenetiche è pos-
ni; ii) eventi di conversione genica che provocano il sibile attraverso il test molecolare. Esso prevede la
trasferimento nel gene CYP21A2 di varianti patoge- combinazione di due protocolli: i) per l’identificazione
netiche puntiformi o di piccola-media scala presenti dei grossi riarrangiamenti, come la delezione genica

5' 3'

Figura 2. Viene mostrata la localizzazione del gene CYP21A2 all’interno dei geni HLA del complesso maggiore di isto-
compatibilità sul cromosoma 6.

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P. Carrera et al.

Figura 3. A. Assetti genomici osservati in alleli normali e in alleli con riarrangiamenti patogenetici. B. Esempio di uno
studio familiare per l’analisi dei grandi riarrangiamenti mediante Southern blotting. I genitori sono portatori (eterozigoti) di
una delezione estesa di 30 kb che coinvolge I geni CYP21A2 e C4B; il soggetto affetto (SAG) ha ereditato da entrambi
i genitori la delezione estesa; il fratello è sano-non portatore, avendo ereditato da entrambi i genitori l’allele non-mutato.

e le conversioni geniche estese sono utilizzati proto- Diagnosi e terapia prenatale


colli basati su Multiple Ligation Probe Assay (MLPA)
oppure Southern blotting; in figura 3B un esempio di Nelle famiglie con un precedente figlio affetto da for-
uno studio familiare per l’identificazione dei grossi ma classica, e nella quale sono state identificate le
riarrangiamenti; ii) per l’identificazione delle varia- due varianti patogenetiche, si può offrire la diagno-
zioni puntiformi e di piccole indels (riarrangiamenti si prenatale e la terapia con desametasone (Fig. 5).
che sono costituiti da inserzioni o delezioni nucleo- La terapia prenatale prevede una somministrazione
tidiche), la metodica di elezione è il sequenziamento orale di desametasone alle madri a rischio per ri-
diretto con il metodo Sanger. Affinché il risultato del durre la virilizzazione nelle femmine affette; l’indica-
sequenziamento sia corretto, è cruciale selezionare zione è di iniziare il trattamento prima della settima
in modo specifico la sequenza del gene CYP21A2, ed entro l’ottava settimana di gestazione, (Forest et
ad esempio mediante amplificazione con Polymerase al., 1989). Dopo il risultato della diagnosi prenatale,
Chain Reaction (White e Speiser, 2000). il trattamento è sospeso in caso di feto maschio o di
Per quanto riguarda il test genetico per il deficit di femmina sana, mentre continuerà per tutta la gra-
21-idrossilasi, l’accesso al test è sempre preceduto da vidanza in caso di feto femmina affetta. Sono stati
consulenza genetica. Generalmente, essendo l’esor- riportati risultati contrastanti sull’effetto della terapia
dio neonatale o pediatrico, la consulenza coinvolge i prenatale sulle madri e sul feto (New et al., 2003;
genitori. Quando viene identificato un soggetto affetto, Pang et al., 1992). Gli effetti collaterali riportati in-
in base alla diagnosi clinica o in seguito a screening cludono un eccessivo aumento di peso, un aumento
neonatale, si esegue il test genetico per conferma- delle strie gravidiche, una risposta iperglicemica al
re la diagnosi e vedere quali varianti sono presenti. carico orale di glucosio.
Il test è richiesto anche nei familiari e nei partner dei Più recentemente, alcuni studi sugli effetti a lungo ter-
soggetti affetti o portatori, allo scopo di sapere se si mine nei bambini trattati con desametasone non han-
è portatori sani e quindi stabilire se esiste un rischio no evidenziato in generale criticità tranne un effetto
riproduttivo. a lungo termine a livello cognitivo (New et al., 2003;

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Sindrome adrenogenitale: più comune di quanto si pensi

Figura 4. Le varianti patogenetiche più comuni del gene CYP21A2 sono raggruppate in base all’attività enzimatica re-
sidua. In rosso, le varianti severe (nulle); in arancione, le varianti intermedie; in giallo, le varianti meno gravi. La variante
c.293-13A-C > G è un caso particolare in quanto si associa più spesso alla forma SW ma anche alla forma SV.

Figura 5. Studio familiare: famiglia con due figli affetti da forma classica SW (II.1, II.2), inviata al test genetico per con-
ferma diagnostica. Identificate le mutazioni: padre asintomatico con genotipo criptico (combinazione di una variante
severa, CV, con una variante lieve, p.Val281Leu). Madre eterozigote per la mutazione severa CV. Figli affetti entrambi
omozigoti per la variante severa CV (conversione genica estesa). Questo caso evidenzia l’importanza dello studio familia-
re; se avessimo fatto il test genetico solo ai due soggetti affetti non avremmo definito correttamente il rischio riproduttivo
della famiglia.
Diagnosi prenatale (II.3): in una gravidanza successiva, la madre ha iniziato la terapia per la prevenzione della virilizza-
zione. La DPN: risultato genotipo non-classico (combinazione della variante paterna lieve, p.Val281Leu, con la variante
materna severa, CV); fenotipo atteso: forma non-classica, quindi sospensione terapia desametasone.

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Meyer-Bahlburg et al., 2004; Hirvikoski et al., 2007). dita molto nel corso del tempo, con un impatto molto
Gli autori concludono che questi dati andranno tutta- positivo sulle procedure diagnostiche e terapeutiche.
via verificati in ulteriori studi. In particolare, grazie a una gestione multidisciplinare
integrata (endocrinologo, chirurgo, genetista, psicolo-
go), è ora possibile ottenere un normale sviluppo dei
Conclusione pazienti, così come il mantenimento della loro salute
La conoscenza del deficit di 21-idrossilasi è progre- nel corso della vita.

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Corrispondenza
Paola Carrera
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