La sindrome di Wernicke-Korsakoff

La sindrome di Wernicke-Korsakoff è una sindrome che deriva dalla

sovrapposizione clinica di due patologie: l’encefalopatia di Wernicke e la
sindrome di Korsakoff (Wijnia, 2022).

L’encefalopatia di Wernicke

L’encefalopatia di Wernicke è una condizione neurologica acuta caratterizzata da

una triade clinica di segni specifici, ovvero oftalmoplegia, atassia e stato
confusionale.

I dati sulla prevalenza dell'encefalopatia di Wernicke provengono principalmente

da studi autoptici con tassi compresi tra l'1% e il 3%.  Il rapporto
femmine/maschi per l'encefalopatia di Wernicke è 1:1,7 (Arts et al., 2017).

Caine e colleghi (1997) hanno proposto quattro criteri specifici per

l'identificazione clinica dell'encefalopatia di Wernicke negli alcolisti cronici che
consistono in: 1) presenza di carenze dietetiche, 2) anomalie oculomotorie, 3)
disfunzione cerebellare, 4) stato mentale alterato o lieve compromissione della
memoria. Per la diagnosi sono necessari due dei quattro segni sopra citati.

L’encefalopatia di Wernicke può essere ricondotta alla presenza di un delirio in

pazienti alcolisti malnutriti in cui si riscontrano difficoltà di deambulazione. In
questi pazienti, il delirio è spesso causato da carenza di tiamina, che può essere
erroneamente diagnosticato come delirio da astinenza da alcol (Rosenbaum,
2003). In questi pazienti la carenza di tiamina comporta inoltre perdita di
appetito, vertigini, tachicardia, confusione (Wijnia &Oudman, 2013).

Un segno distintivo dell'encefalopatia di Wernicke sono le anomalie oculari, in

particolare il nistagmo, ossia un’oscillazione ritmica e involontaria degli occhi.
Altri sintomi oculomotori comprendono le paralisi coniugate dello sguardo, la
diversa ampiezza delle pupille, meglio nota come anisocoria, la lentezza pupillare
e la ptosi, una condizione per cui una o entrambe le palpebre superiori sono
abbassate rispetto alla norma (Shabbir et. al, 2018).

L’andatura atassica è un altro segno identificativo dell'encefalopatia di Wernicke:

il paziente non percepisce più la posizione dei suoi arti; allarga la base di
appoggio divaricando i piedi. Inoltre, l'andatura può peggiorare e, in molti casi, i
pazienti perdono la capacità di camminare. 

Un evento scatenante comune che può far precipitare l’encefalopatia di Wernicke

è un'infezione acuta. Altri fattori scatenanti sono stati riconosciuti
nell’assunzione prolungata di carboidrati o di glucosio in presenza di carenza di
tiamina (Vasan & Kumar, 2017).

La tiamina svolge un ruolo centrale nel metabolismo cerebrale. Questa vitamina

agisce come cofattore per diversi enzimi nel ciclo di Krebs. La sua carenza
all’interno di un organismo può causare squilibri metabolici che portano a
complicazioni neurologiche tra cui la morte delle cellule neuronali. Gli studi con
tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (MRI) di pazienti con
encefalopatia di Wernicke hanno rivelato lesioni nel talamo con ventricoli dilatati
e perdita di volume nei corpi mammillari. Le lesioni sono solitamente
simmetriche nel mesencefalo, nell'ipotalamo e nel cervelletto (Kim & Kim,
2017).

Ci sono alcune prove che il trattamento per via endovenosa con tiamina in dosi
massicce può migliorare lo stato confusionale, può risolvere rapidamente
l’atassia, l’oftalmoplegia e il nistagmo. La tiamina viene generalmente
somministrata prima o insieme a soluzioni di glucosio. Anche i pazienti con
carenza di magnesio devono essere trattati in quanto ciò può comportare una
riduzione del recupero dall'encefalopatia di Wernicke, specialmente nei pazienti
con alcolismo (Onishi et al., 2019).

La diagnosi differenziale va posta con: encefalopatia epatica, sindrome da

astinenza da alcol, delirium tremens, ipossia cronica e idrocefalo normoteso.
Per quanto concerne la prognosi, l’encefalopatia di Wernicke è un grave disturbo
potenzialmente letale e che può comportare una importante disabilità. Mentre la
tiamina può indurre un miglioramento parziale, i deficit neuropsicologici in molti
casi persistono. Lo stato confusionale di solito migliora con la somministrazione
di tiamina, mentre i deficit di apprendimento e memoria regrediscono solo
parzialmente. Alcuni pazienti non migliorano in nessun dominio e possono
sviluppare la psicosi di Korsakoff che spesso richiede l’istituzionalizzazione
(Vasan & Kumar, 2017).

La sindrome di Korsakoff

La sindrome di Korsakoff è una sindrome neuropsichiatrica cronica associata a

confabulazione e deficit significativi nella memoria anterograda e retrograda,
causati dall’interazione tra le caratteristiche neurotossiche dell’alcol, la
predisposizione individuale allo sviluppo del disturbo e la carenza di tiamina,
meglio nota come vitamina B1 (Kopelman, 1995). Questa carenza comporta
lesioni in varie aree del cervello, che a loro volta causano amnesia e confusione
(Covell & Siddiqui, 2019). È una sindrome frequente negli alcolisti cronici,
caratterizzata dall’incapacità di fissare nuovi ricordi e dalla presenza di amnesia
per eventi remoti. In questi casi sono frequenti le confabulazioni in quanto i
soggetti affetti da questo disturbo presentano lacune mnesiche di cui sono
coscienti e che tentano di riempire con falsi ricordi. I ricordi spesso sono tra loro
contraddittori e mescolano stimoli ambientali e frammenti di eventi passati
(Siracusano, Ribolsi e Rubino, 2014).

La causa più comune della sindrome di Korsakoff è l'abuso cronico di

alcol. Quest’ultimo infatti interferisce con l'assorbimento da parte del tratto
gastrointestinale della tiamina e impedisce al fegato di immagazzinarla in modo
adeguato. Inoltre, la malnutrizione, che spesso aggrava gli effetti dell'alcolismo,
porta a un'ulteriore carenza di tiamina. Altre cause della sindrome di Korsakoff
sono state riconosciute nei disturbi alimentari, nel vomito cronico (compresa
l'iperemesi gravidica), nei disturbi psichiatrici, nella chemioterapia e nel cancro
(Nikolakaros et al.,2016).

La tiamina è un cofattore essenziale per numerosi enzimi che si occupano nel

metabolismo delle cellule cerebrali, in quanto media il metabolismo del piruvato
e la sua carenza può portare a un aumento del lattato, che può portare a edema,
perdita di neuroni e gliosi reattiva in tutto il cervello. 

Si ritiene che i deficit cognitivi che si manifestano nella sindrome di Korsakoff

siano dovuti a lesioni delle seguenti aree: nucleo anteriore del talamo, corpi
mammillari e corpo calloso (Oudman et al., 2015).

Sebbene i meccanismi del deterioramento cognitivo non siano perfettamente

compresi, le disfunzioni nel circuito di Papez e nelle aree frontocerebellari, che
includono il talamo bilaterale, sicuramente comportano i disturbi della memoria e
delle funzioni esecutive (Segobin et al., 2019). Le difficoltà di memoria
includono anche l’incapacità di identificare correttamente la sequenza temporale
degli eventi (Shimamura et al., 1990). La compromissione delle funzioni
esecutive invece coinvolge l’avvio, la pianificazione e l’organizzazione (Joyce &
Robbins, 1991).

Alcuni pazienti con questa la sindrome presentano ulteriori lesioni del

cervelletto. Questa configurazione di sintomi spesso è accompagnata da disturbi
nella regolazione del comportamento, che possono aumentare il carico emotivo
sul caregiver (Winjia, 2022). Inoltre questi pazienti non riconoscono le loro
difficoltà nel funzionamento della vita quotidiana a causa della limitata
consapevolezza della loro malattia, meglio nota come anosognosia.

Per quanto riguarda il trattamento, è emerso in numerosi studi che una cospicua
somministrazione di tiamina può aiutare questi pazienti. I regimi tipici includono
alte dosi di tiamina a 500 mg-1500 mg, in modalità endovenosa, tre volte al
giorno per almeno 3 giorni (Sharp et al., 2016). È inoltre molto importante curare
l’ipoglicemia il prima possibile.

Dopo una prima fase acuta di trattamento per riequilibrare vitamine ed elettroliti
si può passare alla riabilitazione mirata della memoria dichiarativa, che è quella
maggiormente colpita in questa sindrome, a discapito di quella procedurale che
rimane intatta. Le ricerche in merito hanno evidenziato che tecniche di
compensazione della memoria e strategie di apprendimento senza errori hanno
dato risultati promettenti per il recupero delle funzioni mnesiche in questi
pazienti (Oudman et al., 2015).

La diagnosi differenziale per la sindrome di Korsakoff va posta con infezioni,

convulsioni, intossicazioni, disturbi metabolici, intossicazione da farmaci, ictus,
traumi cranici, sclerosi multipla, emicrania, vertigini, schizofrenia e
neurotossicità da etanolo (Sharp et al., 2016).

La Sindrome di Wernicke-Korsakoff

Definizione ed incidenza

La sindrome di Wernicke-Korsakoff si verifica in individui che presentano

carenza di vitamina B1. Le persone che seguono una dieta malsana sono a rischio
di sviluppare questa malattia. Il fattore sociale più comune associato alla
sindrome di Wernicke-Korsakoff è l'abuso cronico di alcol, che porta ad una
riduzione dell’assorbimento della tiamina. Esistono però altre condizioni che
possono condurre ad una carenza di tiamina come la malnutrizione, la
schizofrenia, l’anoressia nervosa, gli interventi di chirurgia bariatrica ed i tumori
maligni terminali. La sindrome di Wernicke-Korsakoff può verificarsi anche
durante il primo trimestre di gravidanza nelle donne con iperemesi gravidica
(McGlacken-Byrne & Wallace, 2018).

La prevalenza è compresa tra lo 0 e il 2% in tutto il mondo (Arts et al., 2017).

Fisiopatologia

La carenza di tiamina legata alla sindrome di Wernicke-Korsakoff provoca

atrofia cerebrale, che colpisce principalmente i corpi mammillari. Tuttavia, può
anche causare danni ad altre regioni, tra cui il talamo dorsomediale, le pareti del
terzo ventricolo e il grigio periacqueduttale. Insieme a questo danno, potrebbe
esserci una lesione della corteccia, che potrebbe essere dovuta alla tossicità
diretta dell'alcol invece che alla mancanza di tiamina.

Il quadro neuropsicologico di questa sindrome prevede: compromissione della

memoria, disturbi oculari e atassia.

La compromissione della memoria tipica di questa sindrome è conseguenza del

danno al lobo temporale mediale e dell’atrofia delle strutture diencefaliche
(talamo, ipotalamo e corpi mammillari); i disturbi oculari invece sono dovuti a
lesioni dei nuclei abducenti e dei centri del movimento oculare che si trovano nel
mesencefalo. L’atassia viene riconosciuta come un effetto di una lesione del
verme superiore.

Manifestazioni cliniche

Un individuo con la sindrome di Wernicke-Korsakoff si presenta classicamente

con disturbi oculari che possono includere diplopia, perdita della vista o
strabismo, anomalie dell'andatura che includono un'andatura a passo largo e corto
e l'incapacità di stare in piedi o deambulare senza assistenza e cambiamenti dello
stato mentale che includono apatia, scarsità di linguaggio e indifferenza per
l'ambiente.  Con il progredire del disturbo possono insorgere altri sintomi quali
agitazione, ira, allucinazioni e confabulazioni.

Valutazione e Diagnosi
La diagnosi della sindrome di Wernicke-Korsakoff è fatta principalmente
dall'anamnesi e dai risultati clinici integrati da esami di laboratorio e
neuroimaging. 

Per escludere altre cause, in genere si ricorre a esami come quelli per la
misurazione dei livelli glicemici e di elettroliti, emocromo completo, test di
funzionalità epatica ed esami di diagnostica per immagini del cervello. A volte
viene misurato anche il livello di tiamina presente nel sangue.

Trattamento

Sfortunatamente, è raro che l'individuo con la sindrome di Wernicke-Korsakoff si

riprenda completamente anche con un trattamento aggressivo. Dopo il
trattamento con tiamina, i sintomi dell'encefalopatia miglioreranno in 5-12
giorni. Al paziente dovrebbe essere offerta tiamina per via orale e consultato per
la riabilitazione e il trattamento di altre condizioni di comorbilità. La maggior
parte dei pazienti con sindrome di Wernicke-Korsakoff necessita di cure a lungo
termine in una struttura di assistenza cronica. 

La confusione globale spesso si risolve gradualmente dopo il trattamento con

integrazione di vitamina B1 in dosi massicce. Un paziente su cinque che mostra i
segni dello stato amnesico dopo l'inizio del trattamento avrà un recupero
completo. I restanti pazienti avranno vari gradi di apprendimento persistente e
disturbi della memoria. Il recupero completo può richiedere anni e dipende
dall'astinenza dall'alcol.

Circa la metà dei pazienti con sintomi atassici guarirà completamente. L'altra

metà avrà un recupero incompleto, con un'andatura residua lenta, con
trascinamento dei piedi. La disfunzione vestibolare migliora in circa la metà di
tutti i pazienti.
Dopo l'inizio del trattamento, i pazienti in genere guariscono dalla sindrome di
Wernicke-Korsakoff secondo uno schema prevedibile. Il miglioramento delle
anomalie oculari è il più evidente, di solito si verifica entro poche ore dalla
somministrazione di tiamina. Se l'anomalia oculare non migliora dopo la
somministrazione di tiamina, la diagnosi di sindrome di Wernicke-Korsakoff
deve essere rivalutata. Il nistagmo verticale può persistere per mesi, mentre il
sottile nistagmo orizzontale può persistere indefinitamente. Le paralisi del sesto
nervo, la ptosi e le paralisi dello sguardo verticale in genere guariscono
completamente

La prognosi dipende dallo stadio della malattia al momento della presentazione e

dal momento del trattamento. Il tasso di mortalità è del 10% al 15% nei casi più
gravi.

BIBLIOGRAFIA PARAGRAFO

Siracusano, A., Balestrieri, M., Bellantuono, C., Berardi, D., Di Giannantonio,

M., Rigatelli, M., & Zoccali, R. A. (2014). Manuale di psichiatria. Rome: II
pensiero scientifico.

Gerridzen, I. J., Joling, K. J., Depla, M. F., Veenhuizen, R. B., Verschuur, E. M.,
Twisk, J. W., & Hertogh, C. M. (2019). Awareness and its relationships with
neuropsychiatric symptoms in people with Korsakoff syndrome or other alcohol‐
related cognitive disorders living in specialized nursing homes. International
Journal of Geriatric Psychiatry, 34(6), 836-845.

McGlacken-Byrne, D., & Wallace, E. (2018). Vitamin Deficiency and Systemic

Failure: The Case For Greater Focus On Wernicke-Korsakoff Syndrome. Irish
medical journal, 111(10), 848.

Onishi, H., Ishida, M., Uchida, N., Shintani, D., Nishikawa, T., Hasegawa, K., ...
& Akechi, T. (2019). Subclinical thiamine deficiency identified by preoperative
evaluation in an ovarian cancer patient: Diagnosis and the need for preoperative
thiamine measurement. Palliative & Supportive Care, 17(5), 609-610.

Shabbir, S., Tong, O., Gluck, L., & Robbins, M. (2018). Convergence spasm in
Wernicke encephalopathy. The Neurohospitalist, 8(1), NP1.

Sukop, P. H., Kessler, F. H. P., Valerio, A. G., Escobar, M., Castro, M., &
Diemen, L. V. (2016). Wernicke’s encephalopathy in crack–cocaine
addiction. Medical Hypotheses, 89, 68-71.

Kim, W. J., & Kim, M. M. (2017). Wernicke's encephalopathy presenting with

bilateral complete horizontal and downward gaze palsy in a malnourished
patient. Korean Journal of Ophthalmology: KJO, 31(4), 372-374.

Arts, N. J., Walvoort, S. J., & Kessels, R. P. (2017). Korsakoff’s syndrome: a

critical review. Neuropsychiatric disease and treatment, 2875-2890.

Vasan, S., & Kumar, A. (2017). Wernicke encephalopathy.

Sharp, C. S., Wilson, M. P., & Nordstrom, K. (2016). Psychiatric emergencies

for clinicians: emergency department management of Wernicke-Korsakoff
syndrome. Journal of Emergency Medicine, 51(4), 401-404.

Oudman, E., Nijboer, T. C., Postma, A., Wijnia, J. W., & Van der Stigchel, S.
(2015). Procedural learning and memory rehabilitation in Korsakoff’s syndrome-
a review of the literature. Neuropsychology Review, 25, 134-148.
Rosenbaum, M. (2003). Change diagnosis to “alcohol withdrawal
delirium”?. American Journal of Psychiatry, 160(7), 1357-a.

Wijnia, J. W., & Oudman, E. (2013). Biomarkers of delirium as a clue to

diagnosis and pathogenesis of W ernicke− K orsakoff syndrome. European
Journal of Neurology, 20(12), 1531-1538.

Wijnia, J. W. (2022). A Clinician’s View of Wernicke-Korsakoff

Syndrome. Journal of Clinical Medicine, 11(22), 6755.

Caine, D., Halliday, G. M., Kril, J. J., & Harper, C. (1997). Operational criteria
for the classification of chronic alcoholics: identification of Wernicke's
encephalopathy. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 62(1), 51-
60.

Covell, T., & Siddiqui, W. (2019). Korsakoff syndrome.

Kopelman, M. D., Thomson, A. D., Guerrini, I., Marshall, E. J., (2009), The
Korsakoff Syndrome: clinical aspects, psychology and treatment, Alcohol and
Alcoholism, 44(2): 148-154

Nikolakaros, G., Ilonen, T., Kurki, T., Paju, J., Papageorgiou, S. G., & Vataja, R.
(2016). Non-alcoholic Korsakoff syndrome in psychiatric patients with a history
of undiagnosed Wernicke's encephalopathy. Journal of the Neurological
Sciences, 370, 296-302.

Segobin, S., Laniepce, A., Ritz, L., Lannuzel, C., Boudehent, C., Cabe, N., ... &
Pitel, A. L. (2019). Dissociating thalamic alterations in alcohol use disorder
defines specificity of Korsakoff's syndrome. Brain, 142(5), 1458-1470.

Shimamura, A. P., Janowsky, J. S., & Squire, L. R. (1990). Memory for the
temporal order of events in patients with frontal lobe lesions and amnesic
patients. Neuropsychologia, 28(8), 803-813.
Joyce, E. M., & Robbins, T. W. (1991). Frontal lobe function in Korsakoff and
non-Korsakoff alcoholics: planning and spatial working
memory. Neuropsychologia, 29(8), 709-723.