Università degli Studi di Padova

A.a. 2021-2022
CdL Terapia della Neuro e Psicomotricità dell’Età Evolutiva
Di Vita Marzia 2023259

L’EPILESSIA NELLA SCLEROSI TUBEROSA

Obiettivo: questo elaborato ha l’obiettivo di trattare l’epilessia come sintomo di una malattia genetica rara:
la sclerosi tuberosa. L'impatto negativo dell'epilessia refrattaria sullo sviluppo cognitivo, nonché sulla
qualità della vita, rende la prevenzione e la gestione delle crisi epilettiche uno degli obiettivi più impegnativi
nel trattamento dei pazienti con TSC. Da qui l'importanza della diagnosi precoce dell'epilessia e del
controllo sostenuto delle crisi.
PATOGENESI
Il complesso della sclerosi tuberosa è una malattia genetica multi-sistemica ad espressione fenotipica
variabile, con un'incidenza di circa 1 su 5800 nati vivi in tutto il mondo. Il disturbo risulta da una mutazione
nel gene TSC1 (nella regione cromosomica 9q34) o nel gene TSC2 (nella regione cromosomica 16p13) ed è
ereditato in modo autosomico dominante. Queste mutazioni causano l’iperattività della via di segnalazione
della mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi). La mTOR è una protein-chinasi che fosforila
serina e treonina che regola la crescita, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule, la
sintesi proteica e la trascrizione. L’iperattivazione precoce della mTOR potrebbe portare ad uno squilibrio
tra neurotrasmettitori inibitori ed eccitatori, che è un evidente fattore predisponente alle crisi epilettiche.
Dal punto di vista neuropatologico, la disregolazione precoce della via mTOR, che causa una migrazione e
una morfologia cellulare alterate, porta alla formazione di tuberi
tra cui diverse cellule anormali, come neuroni displastici e cellule
giganti. I tuberi sono il segno distintivo della TSC e possono essere
già visibili sulla risonanza magnetica fetale (MRI) durante la vita
prenatale. Si tratta di malformazioni focali dello sviluppo corticale
caratterizzate da perdita dell'architettura esalaminare e presenza di
un numero eccessivo di astrociti e neuroni dismorfici.
EVOLUZIONE DELL’EPILESSIA E SPASMI INFANTILI
Le principali manifestazioni neurologiche della TSC sono: epilessia, disabilità intellettiva, autismo, disturbi
del sonno e disturbi comportamentali, quali iperattività e deficit dell’attenzione. L'epilessia è il sintomo più
comune nella TSC, infatti fino all’80-90% degli individui con TSC sviluppa l'epilessia durante la propria
vita, con esordio tipicamente durante l'infanzia. La maggior parte dei bambini con TSC ha insorgenza di
crisi durante il primo anno di vita, e fino al 30% dei soggetti svilupperà spasmi infantili. Nei bambini e negli
adulti con TSC, sono tipiche le crisi focali, ma molti presentano anche crisi toniche, cloniche, tonico-
cloniche, miocloniche, atoniche e assenze atipiche.
Fattori prognostici sfavorevoli per l'epilessia nella TSC comprendono l'insorgenza di crisi nel primo anno di
vita, la presenza di più tipologie di crisi, scariche elettroencefalografiche multifocali da svegli che si
generalizzano nel sonno e/o sincronia bilaterale secondaria. Le mutazioni TSC2 sono associate a una
presentazione significativamente più precoce dell'epilessia rispetto alle mutazioni TSC1, una maggiore
probabilità di spasmi infantili e un esito peggiore per quanto riguarda il controllo delle crisi e lo sviluppo
neurologico.
Gli spasmi infantili sono caratterizzati da una triade di arresto e/o regressione dello sviluppo, spasmi
epilettici tipici e un pattern EEG caotico ad alta tensione noto come ipsaritmia. L'irritabilità può precedere
l'inizio degli spasmi; il bambino affetto mostra spesso una regressione comportamentale che si manifesta
come indifferenza per il suo ambiente e per i genitori, insieme alla cessazione o regressione di più ampie
capacità di sviluppo. Gli spasmi sono generalmente caratterizzati da contrazione tonica bilaterale dei
muscoli del collo, del tronco e delle estremità, che possono essere flessori e/o estensori. La contrazione
sembra avere due fasi con una fase intensa e rapida della durata di un paio di secondi, seguita da un
periodo più lungo di arresto motorio durante il quale viene mantenuta la postura acquisita nella fase
precedente. Sebbene gli spasmi infantili nella TSC siano clinicamente simili a quelli dovuti ad altre cause, ci
sono delle differenze: nella TSC, infatti, gli spasmi possono presentarsi molto presto ed essere preceduti da,
o coesistere con, crisi focali.
EEG E IPSARITMIA
L'ipsaritmia è il quadro elettrofisiologico tipico degli spasmi infantili. È un
modello di EEG in cui si registrano onde lente di alto voltaggio, associate
ad onde acute anomale a punta. Il tracciato cambia irregolarmente ad ogni
istante, sia in durata sia in forma, senza mai prendere un aspetto ritmico
ripetitivo. Questo pattern EEG si verifica sia durante la veglia che nel
sonno con una marcata attenuazione nel sonno REM. Le caratteristiche
tipiche dell'ipsaritmia possono essere evidenti solo durante il sonno nella
fase iniziale degli spasmi infantili, rendendo essenziale una registrazione
EEG del sonno.
TRATTAMENTO
Gli spasmi infantili nella TSC aumentano il rischio di successive difficoltà intellettive, disturbi dello spettro
autistico, problemi comportamentali ed epilessia difficile da controllare. Tuttavia, diversi studi hanno
dimostrato che alcuni bambini con TSC e spasmi infantili hanno esiti cognitivi normali, in particolare se il
controllo delle crisi viene raggiunto precocemente.
Il trattamento cardine dell’epilessia nella TSC riveste i farmaci antiepilettici tra cui il Vigabatrin, che
controlla efficacemente gli spasmi infantili fino al 96% dei casi di TSC e sembra avere un impatto positivo
sull'esito neuro-cognitivo. Tuttavia, molti soggetti con TSC si rivelano farmacoresistenti, perché è stato
dimostrato che sia i trasportatori di multi-resistenza MDR1 che la proteina 1 associata alla multi-resistenza
sono espressi in alcuni tuberi corticali. Vengono quindi presi in considerazione trattamenti alternativi ai
farmaci antiepilettici. Gli attuali trattamenti non farmacologici includono la chirurgia resettiva
dell'epilessia, la dieta chetogenetica e la stimolazione del nervo vago.
l ruolo della chirurgia resettiva dell'epilessia nella TSC è stato alquanto controverso, poichè molti
pazienti presentano più tuberi corticali, non una singola "lesione" epilettogena identificabile. Inoltre,
spesso può rivelarsi molto difficile o non è possibile localizzare l'insorgenza delle crisi in molti individui
con TSC utilizzando tecniche di valutazione come il monitoraggio video-EEG continuo o la risonanza
magnetica. Tuttavia, numerosi studi clinici hanno mostrato che la chirurgia resettiva dell'epilessia è
spesso associata a un miglioramento significativo nei bambini e negli adulti con TSC, inclusa la libertà
dalle crisi.
Una dieta chetogenica può essere utilizzata indipendentemente o combinata con altre modalità di
trattamento per gestire le crisi epilettiche difficili da trattare. È una dieta ricca di grassi, povera di
carboidrati e proteica adeguata che si traduce in chetosi; questo può esercitare i suoi effetti
antiepilettici attraverso meccanismi che includono livelli aumentati di GABA, ridotta eccitabilità e
scarica neuronale, stabilizzazione della funzione sinaptica e inibizione della via mTOR e trasmissione
sinaptica eccitatoria glutaminergica.
La stimolazione del nervo vago viene utilizzata come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche focali
intrattabili in pazienti di età superiore ai 12 anni. Gli effetti antiepilettici della stimolazione del nervo
vago sono mediati da attività afferenti alterate nel sistema di attivazione reticolare, nella rete
autonomica centrale e nel sistema limbico.
CONCLUSIONI
Nonostante i significativi miglioramenti nella comprensione della TSC, il trattamento dell'epilessia negli
individui affetti da questa condizione rimane impegnativo. Poiché il 71% dei pazienti sviluppa epilessia nei
primi 24 mesi di vita contribuendo in modo significativo al ritardo neuro-cognitivo, una questione della
primaria importanza è il riconoscimento precoce delle convulsioni e il trattamento tempestivo.
BIBLIOGRAFIA
Epilepsy in Tuberous Sclerosis: Phenotypes, Mechanisms, and Treatments Anurag Saxena, MD (Pediatrics),
MRCPCH1 Julian R. Sampson, DM, FRCP, FMedSci
Managing Epilepsy in Tuberous Sclerosis Complex Elizabeth Anne Thiele, MD, PhD
Current concepts on epilepsy management in tuberous sclerosis complex Maria Paola Canevini | Katarzyna
Kotulska-Jozwiak | Paolo Curatolo | Francesca La Briola | Angela Peron | Monika Słowinska | Jolanta
Strzelecka | Aglaia Vignoli | Sergiusz Jóźwiak
Medical treatment of tuberous sclerosis-related epilepsy Shimrit Uliel-Sibony & Veronika Chernuha &
Hadas Meirson & Aviva Fattal-Valevski