Università degli Studi

di Pavia
Facoltà di Medicina e Chirurgia

Insegnamento di Medicina del Territorio

Prof. Maurizio Maria Coronelli

Anno Accademico 2018-2019

Aterosclerosi
28.03.2018
L’aterosclerosi è una patologia
dell’età moderna.
Zahi Hawass
Archeologo ed egittologo egiziano
Segretario generale del Consiglio Supremo
delle Antichità Egiziane
 Global Heart

n z a di
pr e s e
r a to la t i
im o s t o e re n
n n o d o n o c
d i h a i c h e s
s t i s tu c o l a r
Q u e n i v as
f ic a z i o i
calc i n z a dGlobal Heart ro s i
p r e s e r o s c l e
co n l a A t e
L’aterosclerosi è
una patologia
dell’età moderna
 Cos’è
l’aterosclerosi?

L'aterosclerosi è una malattia vascolare

cronica e progressiva che si manifesta
tipicamente nell'età adulta o avanzata.
 In
Gravidanza

L’ipercolesterolemia materna è associata ed

aumenta notevolmente la formazione di fatty
streak nelle arterie fetali e accelera la
progressione dell’aterosclerosi durante l’infanzia
The origins and roles of cholesterol and fatty acids
in the fetus.
LA Woollett
 Curr Opin Lipidol. 2001 Jun;12(3):305-12

J.Clin.Invest.1997
J.Clin. Invest. 1997Dec
dec1;1;100(11):
100 (11):2680–2690.
2680-2690
doi:10.1172/JCL119813
 Forte influenza della ipercolesterolemia
materna sul metabolismo degli steroli fetali
durante il 5° e 6° mese di gravidanza
1. Relazione tra il livello di
ipercolesterolemia materna e
l’aumento di aterosclerosi nella
progenie

2. L’effetto della ipercolesterolemia

materna e la funzione della
placenta

3. La correlazione tra
ipercolesterolemia materna e le
manifestazioni cliniche di
aterosclerosi
Nei Giovani
 November 2001Volume 322, Issue 5, Pages 267–274

Bogalusa Heart Study: A Long-Term Community Study

of a Rural Biracial (Black/White) Population

Gerald S. Berenson, MD

L’aterosclerosi non inizia in

età adulta e non è
assolutamente una
patologia che interessa
solo le persone anziane,
ma è un quadro clinico che
inizia dalla giovane età.
 le s io n i
n z a d i
in c id e di e t à
le v a t a gg e tt i
Una e e in s o a n n i
a s ic h e i 3 9
ater o m a i 2
es a t r
com p r
October 28, 2003 Arruolati 141 ragazzi tra i 17 e 18 anni
Vol 108, Issue 17

Gli Autori hanno dimostrato che il processo di

aterosclerosi inizia già dalla prima decade di vita e
che il sistema immunitario svolge un ruolo importante
soprattutto nell’aterosclerosi dei giovani
L’Aterosclerosi si
manifesta
tipicamente
nell’età adulta o
avanzata.
 Aterosclerosi…
Malattia
dell’invecchiamento ?
l’invecchiamento è un importante
fattore di rischio per l’aterosclerosi e
persiste anche quando tutti gli altri
fattori di rischio sono ben controllati
L’aterosclerosi è una malattia dell’invecchiamento
nella quale l’incidenza e la prevalenza aumentano con
l’età. Tuttavia è anche associata all’invecchiamento
biologico, manifestato da un certo numero di
caratteristiche,tipiche dell’invecchiamento, che si
riscontrano nella placca ateromasica
Poiché l’aterosclerosi si accompagna
alle alterazioni patologiche associate
al normale invecchiamento vascolare e
… l’invecchiamento vascolare promuove
l’aterosclerosi, questo porta in primo
piano…
E’ il biologico invecchiamento
a promuovere l’aterosclerosi
o è l’aterosclerosi a
promuovere l’invecchiamento
vascolare e la senescenza
cellulare?
July 6 2012
Vol. 111 issue 2

Questi scenari non si escludono a

vicenda ma entrambi si verificano
contemporaneamente
E’ o non è
l’aterosclerosi una
patologia dell’età
avanzata?
L’aterosclerosi è una malattia comune
ed è una delle principali cause di
morbilità e mortalità in tutto il
mondo.
In molti casi, gli individui, sono
asintomatici e la malattia non è
pertanto riconosciuta fino a quando
una manifestazione trombotica acuta
come l’ima, lo stroke o la morte
improvvisa non si verifica
L'aterosclerosi è caratterizzata da infiammazione;
cronica dell’intima delle arterie di grande e medio
calibro che è dovuta fondamentalmente, ma non solo,
all'accumulo e alla ossidazione delle lipoproteine nella
parete arteriosa (chronic lipid-driven inflammatory
disease)] e che produce un insieme dinamico di lesioni
multifocali, la più tipica delle quali è la placca
aterosclerotica.
L’infiammazione è una componente
importante dell’aterosclerosi ed è
considerata svolgere un ruolo in
tutte le fasi di sviluppo della
malattia.
 Si instaura a causa di fattori di
rischio cardiovascolare:

1. Fumo
2. Ipercolesterolemia
3. Diabete mellito
4. Ipertensione
5. Obesità
6. Iperomocisteinemia

Si sospetta ci possano essere anche altre

cause in particolare di natura infettiva ed
immunologica
Studio delle modificazioni
ereditabili che comportano
alterazioni nella espressione dei
geni in assenza di alterazioni della
sequenza del DNA
 Sono modificazioni che
possono rimanere anche dopo
le divisioni cellulari, per tutta
la vita cellulare, e possono
anche durare per molte
generazioni
Il danno al DNA
nelle cellule
vascolari può
derivare da
esposizione a
stress ossidativo
 Epigenesi
Invecchiamento e fattori ambientali

Alterazioni cromatiniche
(in particolare perdita di metilazione globale del DNA ed
ipermetilazione dei promoter di geni specifici)

Patologie età-correlate
Senescenza cellulare

Genesi tumorale
Epigenetica e sistema vascolare
 Alterazioni epigenetiche sono direttamente
coinvolte nello sviluppo del sistema vascolare fin
dall'embriogenesi.

 Nelle fasi successive della vita l'epigenetica gioca

un ruolo fondamentale nell'adattamento del
sistema vascolare agli stimoli ambientali, nella
regolazione del tono vasale e nella
neoangiogenesi.

 Lo sviluppo dell'aterosclerosi e il rischio di ri-stenosi

dopo accidente vascolare sono almeno in parte
riconducibili ad alterazioni cromatiniche indotte
dall'invecchiamento e da fattori ambientali
sfavorevoli.
 Sviluppo della placca e ristenosi
Elevati valori
di
omocisteina, Numerosi geni coinvolti nei processi aterosclerotici subiscono
provocando una regolazione a livello epigenetico:
ipermetilazio
ne del
DDAH2,
interrompe la
I meccanismi di riparazione endoteliale in risposta ad un
funzione del evento lesivo dipendono in larga misura dai livelli
EPCs circolanti di EPCs (Endothelial Progenitor Cells)

Metilazione
promotore DDAH2

Omocisteina Hypermethylation of DDH2 promoter contributes to

the disfunction of endothelial progenitor cells in
coronary artery disease patients.
Pan-Pan Niu et al.
Journal of Translational Medicine 2014, 12:270
 Sviluppo della placca e ristenosi
Il fumo
provoca Numerosi geni coinvolti nei processi aterosclerotici subiscono
ipermetilazi una regolazione a livello epigenetico:
epigenetico
one del
DNA che a
sua
volta,provo La risposta infiammatoria ad un danno endoteliale correla
cando con il rischio cardiovascolare
danno
endoteliale,
aumenta la
risposta
infiammato alt. metilazione
ria globale del DNA

Fumo? On the epigenetics of vascular regulation and

disease
Schleithoff C. et al
Clinical Epigenetics 2012, 4:7
 ne Sviluppo della placca e ristenosi

Numerosi geni coinvolti nei processi aterosclerotici subiscono

zio

una regolazione a livello epigenetico:

il a
et
e rm
Ip

La disregolazione di formazione, infiammazione e

proliferazione della matrice extracellulare è centrale
nello sviluppo della placca ateromatosa

HDAC
(Histone deacetylase)

Epigenetic histone acetylation modifiers in vascular

remodelling: new targets for therapy in cardiovascular disease.
Pons D. et al.
Eur Heart J 2009, 30(3): 266-77
 Dimensione del problema
Causa oltre 20 patologie
- Neoplasie: polmone, cavo orale, esofago, ...

- CVD: IMA, ictus, AOCP, ...

- Patologie croniche: BPCO, ...

Aggrava molte altre...

Asma, carie dentarie, impotenza

sessuale, malattie infiammatorie
croniche intestinali, ...
 Dimensione del problema

2a causa di morte in assoluto

1a causa di morte prevenibile

2/3 di queste morti sono legate all'aterosclerosi !!!

Coronaropatia +80% Stroke +100%

 Composizione del fumo
4000+ sostanze

Corpuscolato
Idrocarburi aromatici policiclici, nitrosamine, cadmio, ecc...
Responsabile prevalentemente degli effetti cancerogeni.

Frazione gassosa
Nicotina,CO, idrossido di cianuro, benzene, formaldeide, ecc...
Spiccatamente tossica e ricca di radicali liberi.
Composizione del fumo
Nicotina:
Alcaloide volatile
Assorbimento transmucoso e transcutaneo

- Modulazione trasmissione sinaptica a livello dei

gangli del sistema nervoso autonomo.
- Dipendenza dipende soprattutto da effetti sul SNC
(aumento dell'attenzione e della concentrazione,
riduzione dello stress, …).

Effetti sul sistema cardiovascolare:

vasocostrizione, tachicardia, aumento del flusso
coronarico (cui però non corrisponde una opportuna
vasodilatazione) ed incremento della pressione
arteriosa.
Composizione del fumo
Radicali liberi:
Sono in parte prodotti della combustione del tabacco, in
parte provengono da sintesi endogena in risposta allo
stress ossidativo che essi stessi inducono.

Specie reattive
dell'ossigeno

Citotossicità Cambiamenti nel network

diretta delle citochine

Stress
ossidativo
 Fumo e aterosclerosi

evento

Meccanismi in gioco:
Ridotta vasodilatazione

Infiammazione

Dislipidemia

Effetto protrombotico
 Perdita dei normali
meccanismi di vasodilatazione

X
Enzima NO-sintetasi
Ossido
X
Nitrico
X
Vasodilatazione

Vasocostrizione

Nicotina
Ipertensione
Azione proinfiammatoria

Danno endoteliale

TNFα
Citochine
proinfiammatorie

IL - 6
PCR

Leucociti

+++
Formazione della placca
Recettori di
ateromatosa
superficie
 Dislipidemia

Colesterolo LDL e Trigliceridi

Colesterolo HDL

Insulinoresistenza

+++ Perossidasi

--- Enzimi antiossidanti LDL ossidate

 Effetto pro-trombotico

Aumento fibrinogeno Aumento ematocrito

Disregolazione recettori Ridotta trombolisi

dell'endotelio
 Effetto pro-aggregante

X
Enzima NO-sintetasi
Ossido
X
Nitrico

X
Antiaggregante

Disregolazione
Prostaglandine-trombossani
Piastrine

Stato
proinfiammatorio
 Destabilizzazione placca
Radicali liberi

Evento
acuto!
Nicotina Vasocostrizione
e ipertensione
 Stop smoking!

“Già un anno dopo aver cessato di fumare si assiste ad una

riduzione significativa del rischio di eventi cardio- e
cerebrovascolari, rischio che diminuirà drasticamente dopo 10
– 20 anni di astinenza dal tabacco pur senza eguagliare quello
dei non fumatori”.
Ministero della Salute,
2009
 Pre
rediman Krish
an Shah

ApoB peptide sequences used in prototype

atherosclerosis vaccines