25-09-2019

ONCOLOGIA

Crescita patologica dei tessuti; moltiplicazione incontrollata di cellule

Il mestiere del medico consiste, sostanzialmente, nel ripristinare l’omeostasi, spesso in un punto
del suo organismo; spesso la localizzazione della disfunzione è difficile e gli effetti piuttosto
propagati, in virtù della stretta correlazione fra organi e distretti (esempio l’ipernatriemia per
disfunzione renale ed aritmie cardiache causate dall’alterazione della conducibilità del tessuto
cardiaco). I sistemi di controllo, fortemente intrecciati fra loro, fanno sì che si operi un’azione di
compenso per cui la disfunzione, specialmente se a carico di particolari organi e distretti, può non
rivelarsi per lungo tempo (concetto di motore d’emergenza negli ospedali). Ciò avviene con una
certa latenza, non immediatamente. Esempio l’endocardite, per cui un’infiammazione acuta causa
il deposito di tessuto connettivale duro, sclerotizzato, che compromette la tenuta della valvola e
causa reflusso di sangue dall’aorta nel ventricolo sinistro, che si rigonfia, la fibra si distende più del
normale e ne riceve un segnale fisico che innesca una risposta (anche e soprattutto, segnali
biochimici, ormonali). Questa risposta si produce a livello dell’espressione genica: il miocardicito
aumenta l’espressione per le proteine contrattili (si ispessice: ipertrofia del miocardiocito) ed
aumenta la forza di contrazione –base cellulare del pincipio di Starling. Spesso non v’è solo
insufficienza, ma stenoinsufficienza: si produce ipertrofia del ventricolo sinistro, per cui questo
riesce a svuotarsi efficacemente. Ipertrofia del ventricolo sinistro e cuore a scarpa. L’ipertrofia non
si riassorbe mai del tutto: il miocardiocito può ridurre il suo volume, ma il connettivo che lo riveste
non può ritirarsi, va considerato al pari di una cicatrice, è inerte. In ipertrofia, l’aumento della
massa muscolare, cambia e si modifica il connettivo, ma i vasi non si accrescono: viene così a
realizzarsi una situazione di debolezza del cuore, per cui l’ottimale ossigenazione del tessuto
cardiaco è a rischio. L’acidosi causa vasodilatazione (si accumula lattato): loop causa allargamento
dei vasi. Il cuore ipertrofico ha bisogno di più ossigeno, le dimensioni dei miocardiociti sono
aumentati, i vasi sono rimasti gli stessi. L’albero vascolare può dilatarsi, ma non espandersi. V’è
rischio di necrosi ischemica, si produce deficit di ossigeno e morte cellulare, addirittura. Equilibrio
morfo-funzionale.

Stress: lingua inglese è più contestuale della nostra. Concetto importante: causa ed effetto, in
medicina, della perdita dell’omeostasi. I sistemi di compenso si realizzano attraverso anse di
retroazione, feedback loop, in cui ad input si fa corrispondere un output. Imparare ad andare in
bicicletta significa imparare a non pensarci: lasciar fare alle anse di retrazione fra propriocezione e
uscita motoria.
Concetto di riserva funzionale e risposta omeostatica massima; entro quest’ultima, possono
venirsi a produrre effetti negativi, che divengono massimi quando la riserva funzionale è esaurita
(risposta omeostatica massima). Se la richiesta funzionale aumenta ancora, la riserva è esaurita, si
producono effetti patologici cui può conseguire scompenso.

La fisiopatologia studia come i processi patologici alterano le varie funzioni fisiologiche e

provocano la comparsa delle malattie; laddove la patologia generale si occupa dei processi
patologici dal punto di vista delle cause (eziologia) e meccanismi (patogenesi) a livello tissutale e
cellulare, la fisiopatologia analizza le modalità con cui i processi patologici si manifestano a livello
di organi ed apparati, alterandone la funzione in misura variabile nel tempo.
Oltre un certo livello di stress, la risposta compensatoria diviene insufficiente; quando la misura è
colma, la riposta compensatoria è insufficiente e gli effetti negativi acquisiscono rilevanza clinica.

Metaplasia-displasia-anaplasia-neoplasia
Lo stress, causato dalle variazioni dell’ambiente, fa sì che le cellule rispondano alterando il proprio
volume, o alterando i meccanismi di proliferazione. Alle alterazioni della crescita si
contrappongono il danno cellulare e tissutale, cui consegue morte cellulare per necrosi.
I principali fattori di crescita:
- I TGF-beta: se ne conoscono diversi.
- PDGF
- EGF
- TGF-alfa
- VEGF
- IGF-I
- FGFs
- Angiopoietina (sostiene l’angiogenesi)
- FGF-7 o KGF
- Endotelina
- TNF-alfa (macrofagi è una delle cellule che tiene accesi più geni, è cellula di coordinamento
delle azioni, invia segnali molto numerosi, ma è rilasciato anche da molte altre linee
cellulari, fra cui fibroblasti, cellule endoteliali…).
- IL1
- IL6
- IL4
- IL8 (chemochina: chemiotassi; fattore proinfiammatorio più potente).
- IL10
- SLPI

I fluidi dell’organismo contengono dunque un cocktail di fattori che indirizzano all’azione le varie e
numerose linee cellulari.

Cambiamenti di grandezza della cellula: atrofia: riduzione di grandezza delle cellule; ipertrofia.
Cambiamenti di numero: involuzione (riduzione del numero di cellule dopo che è stato raggiunto il
numero corretto); ipoplasia (non è mai stato raggiunto il numero corretto); iperplasia.

Tessuto stabile—stimolo abnorme (riduzione della richiesta funzionale: disuso, mancanza di

nutrimento, mancanza di stimolazione endocrina, riduzione dell’apporto ematico, denervazione,
invecchiamento).
Denervazione ed atrofia.
Mancanza di stimolazione endocrina: come nel caso di un tumore dell’ipofisi che colpisca le
popolazioni che secernano GH, ad esempio: esso funziona da segnale di sopravvivenza, che,
venendo meno, determina apoptosi. Un rene può perdere volume per atrofia e/o involuzione:
alcuni tessuti, venendo emno i segnali, danno atrofia, altri involuzione. Molto spesso avvegono
insieme. Esempi sono l’atrofia della ghiandola surrenale.

L’atrofia si associa a : invecchiamento, malattie croniche, ischemia, malnutrizione, diminuita

richiesta funzionale, interruzione di fattori trofici.
In ambito embrionale, i fini equilibri di segnali possono essere alterati cosicché l’abbozzo di un
organo può non formarsi si determina la cosiddetta agenesia; se l’alterazione interviene a livello
della differenziazione, può verificarsi aplasia (all’atto pratico, non v’è sostanziale differenza: in
campo medico non cambia niente, manca comunque l’organo e , spesso, non si riesce nemmeno
ad appurare se un caso ricada in una categoria o in un'altra); si parla di disgenesia se lo sviluppo è
disordinato (troppi tubuli per i glomeruli presenti); se la crescita dell’organo non lo porta a
grandezza definitiva, v’è ipoplasia.

Aumento della massa muscolare: aumento della richiesta di funzione, aumento della domanda di
lavoro, aumento domanda metabolica; eccesso di stimolazione endocrina, danno tissutale
persistente (infiammazione e deposizione di tessuto connettivo).

Ipertrofia patologica: ventricolo sinistro e destro: un cuore tagliato trasversalmente. A destra il

cuore patologico, con miocardiociti di spessore doppio. Potenzia e indebolisce al tempo stesso.

E’ dagli altri organi che arrivano segnali al miocardio: l’angiotensina II, ad esempio, agisce a livello
del miocardio inducendo l’espressione di proteine contrattili.

Il sollevatore di pesi aspira ad aumentare la propria potenza: aumenta IGF I, ha un ruolo PI3K;
aumenta la produzione di proteine, innescando crescita. mTOR ed autofagia: mTOR aumenta sotto
l’influenza di IGFI bloccando l’autofagia e consentendo l’aumento della massa muscolare, a livello
più macroscopico. mTOR causa l’attivazione di Akt-1;

L’allenamento alla resistenza, al contrario, non si associa a ipertrofia: i fattori mTOR e AKT non
vengono reclutati, ma piuttosto si attivano i perosissomi e TFAM (mitococondrial transciption
factor A) con aumento dell’attività del mitocondrio. Non aumenta la massa contrattile.

Allenamento alla potenza:

-aumentata secrezione di IGF-1: aumentata sintesi proteica(1), trasduzione del segnale(2) (mTOR
blocca l’autofagocitosi; AKT recluta FOXO inibendo la sintesi dei geni che promuovono
degradazione proteica; eIF2 promuove la trascrizione di geni che inibiscono la degradazione
proteica.

Allenamento alla resistenza:

-aumento del rapporto AMP/ATP; attivazione dell’AMP chinasi (attivatore della beta ossidazione)
aumento del [Ca++]: attivazione perossisomi: espressione di TFAM (fattore di trascrizione A
mitocondriale): aumento della trascrizione e della traduzione del DNA mitocondriale, aumento
della produzione energetica: non v’è ipertrofia, ma è accresciuta la sintesi della catena pesante
della miosina lenta (con collo più corto), con miglioramento della resistenza, senza ipertrofia.

Endocardio, pericardio, epicardio. In foto, straordinaria ipertrofia del setto : alla deformazione del
setto si associa deformazione del fascio di HIS, compaiono aritmie, la conduzione elettrica è
alterata. Cuore più forte, ma tendente all’aritmia e all’ischemia.
Ipertrofia ed iperplasia sono fisiologiche nella donna, incinta o non incinta; nell’utero, lo stroma
uterino, (ovvero l’endometrio e il connettivo che circonda i lumi ghiandolari) aumenta di spessore
ogni mese sotto l’influsso degli ormoni femminili. Se la fecondazione non avviene l’endoemtrio
crolla di spessore e sanguina.
E’ sostanzialmente fisiologica anche il caso dell’epidermide ispessita in seguito ad infiammazione
continuata: prelude questa situazione alla formazione del callo, che è risposta ai piccoli e continui
danneggiamenti. Gli strati superiori cheratinizzano e sono più abbondanti: in quel punto la mano
non è rosa, ma è grigiastra, dura ed asciutta: si è sviluppato un callo. Iperplasia dell’epidermide.

E’ iperplasia fisiologica quella ciclica dell’epitelio ghiandolare uterino.

E’ patologica l’ipertrofia prostatica: la prostata è normalmente grande come una castagna; in caso
di iperplasia, essa diviene più grossa e bitorzoluta, con noduli che premono sull’uretra. A causa di
ritenzione idrica la parete della vescica, fatta di muscolo liscio, si ispessisce: vescica a colonne. Una
vescicola così conciata rischia molto di più il cancro: in molti anziani, venendo meno il
testosterone, prevale l’estrogeno che causa ingrossamento della prostata e, in molti casi, anche
ginecomastia.

Metaplasie e cambi di differenziamento: proliferazione dopo il differenziamento, dopo il

raggiungimento dello stato finale dello sviluppo.

A sinistra epitelio respiratorio bronchiale, cilindrico monostratificato, ciliato; accanto, il risultato di

infiammazione cronica, causante segnali di vario tipo scambiate fra cellule infiammatorie. Ne
risentono le cellule basali staminali che in risposta alle citochine perdono la bussola e proliferano
in maniera anomala, non dando la cellula cilindrica, ma altri tipi cellulari. Può originarne una
porzione di tessuto costituito da un epitelio pluristratificato squamoso (tipico della porzione più
prossimale del sistema digerente (cavità orale, esofago, cavità nasale), con addirittura accenni di
cheratinizzazione: questa situazione di metaplasia può sfociare in neoplasia. La metaplasia è
causata da un processo infiammatorio duraturo che si palesa al microscopio come addensamento
di nuclei di cellule infiammatorie nel connettivo. La biopsia consiste in un prelievo di tessuto
anomalo, che s’evidenzia spesso per colore ed aspetto macroscopico: dal punto di vista cromatico,
l’epitelio respiratorio normale è rosa, poiché ii ridotto spessore rivela la circolazione sottostante;
nel caso,invece, dell’epitelio pluristratificato metaplasico il colore è grigiastro: i macrofagi hanno
rilasciato un cocktail di fattori (citochine) che ha alterato il processo di differenziazione . Una
metaplasia del tipo in questione può dar luogo a carcinoma squamoso.

Nella figura accanto, formazione di osso in tessuto fibroso; avviene dunque calcificazione ectopica
in una cicatrice. Non ha significato clinico, non porta a conseguenze di alcuna importanza: i
fibroblasti hanno deposto accanto al collageno anche osteoide.
Metaplasia vescicale: l’epitelio normale della parete vescicale si trova al di sopra ad un connettivo
molto ricco di nuclei (segno di infiammazione); possono altresì apprezzarsi, in sezione, capillari
dilatati. L’infiammazione causa la metaplasia: un gruppo di cellule staminali dà epitelio squamoso
pluristratificato. Nella vescica, l’infiammazione cronica può derivare dalla presenza di un calcolo
che dalla pelvi renale sia finito in vescica attraverso gli ureteri: il calcolo, che ha superficie ruvida,
rotola sulla parete vescicale causando traumatismo cronico, da grattamento, ad ogni minzione.
L’epitelio squamoso dell’esofago, se aggredito dai succhi gastrici, (specialmente in caso di ernia
iatale –il diaframma non stringe come dovrebbe) vede le proprie cellule andare incontro a necrosi,
con infiammazione cronica. L’epitelio squamoso pluristratificato dell’esofago viene allora a
sviluppare zone metaplasiche con epitelio cilindrico: avendo perso la bussola è alto il rischio che si
sviluppi una neoplasia.
-Il cancro del polmone può occludere il bronco, causando chiusura di una porzione di polmone; in
caso di cancro alla vescica, la terapia è chirurgica: gli ureteri si attaccano alla sacchetta; tumore
dell’esofago: il pasto si introduce direttamente nello stomaco attraverso uno stoma

Cuore ipertrofico: problematiche di natura sostanzialmente vascolare e di conduzione. Per quanto

riguarda la conduzione, l’ipertrofia porta spesso a deformazione dell’organo cosicché le fibre di
conduzione del miocardio specifico vengono a essere stirate

Displasia:
Ulteriori anomalie rispetto alla metaplasia: si riscontra atipìa (disposizione del tutto disordinata e
casuale delle cellule), ovvero le cellule non sono più uniformi, non comunicano più fra di loro, non
presentano più le molecole con cui interfacciarsi con le cellule circostanti. Portio uterina: pap test
consiste nel grattare questa porzione dell’utero. Non è infrequente che vi si instaurino infezioni da
parte del virus del papilloma che causa carcinogenesi: a tutte le profondità le cellule hanno perso
ordine regolare, ogni cellula ha dimensione e localizzazione a sé. Displasia al grado più alto si
definisce carcinoma in situ (anaplasia citologica, ma non posizionale: non dà ancora metastasi.
Tumore dell’epitelio di rivestimento è carcinoma: le cellule sono dunque uguali a quelle del cancro
dell’utero, con la differenza che queste ultime penetrano attraverso la membrana basale , sono
contenute. Il passaggio attraverso lo stadio di metaplasia non è obbligato: può non cambiare la
natura del tessuto e comunque esserci displasia (tessuto resta della stessa natura, ma le cellule si
presentano disorganizzate e ciascuna prolifera indipendentemente da quelle circostanti).
In alcuni organi, la displasia obbliga intervento di asportazione; in altri casi è opportuno
controllare con periodicità costante.

Aspirina e carcirogenesi: secondo alcuni l’aspirinetta protegge dal cancro dell’intestino, tenendo
sotto controllo gli stati infiammatori.

La crescita neoplastica è progressiva, afinalistica, ignora i tessuti circostanti (leiomioma, ad

esempio, può premere sui vasi; non ha relazione coi normali bisogni del corpo), non risponde a
necessità dell’organismo, parassitaria (continua a crescere anche se la persona non mangia, trae
a sé il circolo –neoangiogenesi- e consuma i nutrienti e fa crescere il connettivo che deve
sostenerlo). E’ dunque sostanzialmente autonomo.

TUMORE UTERINO:
Considerazioni su tumore benigno e maligno. Il tumore benigno permane confinato una porzione
dell’organo, preme i tessuti accanto e ne causa l’atrofia (comprime i fasi e ne compromette il
trofismo); il tumore maligno comprime i tessuti circostanti, ma li invade perfino, senza che si possa
riconoscere un margine netto. Mescolandosi, uccide una porzione delle cellule intorno: infiltrano
anche la componente vascolare, determinando emorragie. I vasi vengono dunque aggrediti e
possono prestarsi a trasportare le stesse cellule tumorali: attraverso la vena cava raggiungono il
cuore destro e da questo il circolo polmonare. Raggiunto il letto capillare polmonare, possono
attecchirvi (che ciò avvenga è piuttosto difficile; nella gran parte dei casi vanno incontro ad
anoicosi (apoptosi indotta dal contesto estremamente diverso in cui sono pervenute). Nel caso in
cui la cellula tumorale abbia sviluppato resistenza all’anoicosi, può attecchirvi.

Ghiandola tiroide: neoplasia benigna. Nel tessuto tiroideo normale, si riconosce l’organizzazione in
follicoli; così anche all’interno del tumore benigno. Intorno a questo si organizza una
pseudocapsula, data dall’accumulo del tessuto connettivo della ghiandola: il tumore,
comprimendo i follicoli intorno ha indotto la morte di una porzione del parenchima: il connettivo,
la componente stromale, è metabolicamente inerte e non può essere eliminato per compressione
(è matrice extracellulare): si è dunque organizzato intorno alla neoformazione.
L’invasione del vaso arterioso è molto più difficile di quella di un vaso venoso: il primo ha una
tonaca muscolare piuttosto spessa, che ostacola l’invasione.

Anaplasia: la misura della differenziazione va diminuendo, le cellule di despecializzano; per

valutare la malignità si deve considerare un numero piuttosto ampio di vetrini, alla ricerca di
tracce di invasione.

Il tumore maligno non ha margini; il tumore della mammella è un adenocarcinoma. Questo può
arrivare ad affiorare, sostituendo perfino la cute e determinando ulcera neoplastica: può arrivarsi
ad avere ulcerazione a livello dell’ascella, dopo aver invaso i linfonodi vicino.

Classificazione istologica delle neoplasie:

-in base al tessuto di origine:
*tessuti connettivi mesodermici, incluso muscolo, osso e cartilagine;
*neuroectoderma
*epiteli
*tessuto ematopoietico
*vaso linfatico e sanguigno (vengono anche questi dal mesoderma, ma presentano caratteristiche
a parte)
*tumori originanti da anomalie dello sviluppo

tumori benigni:
Polipo o papilloma (epiteli): escrescenza molliccia, un gonfio pieno di cellule epiteliali nel primo
caso; insieme di rami organizzati in colonne, escrescenza non sferica ma bernoccoluta, più
frastagliata del polipo: proiezioni digitiformi.
Adenoma (ghiandolare);
nel caso di alcuni tessuti come i tubuli seminiferi, non si danno tumori benigni, solo maligni; quelli
maligni si definiscono seminomi e colpiscono la popolazione più giovane dei 30 anni; non esistono
tumori benigni del sangue, né della linea rossa né di quella bianca: sono queste cellule che per
definizione circolano, ergo non possono in alcun modo rimanere in situ.

Esempio di: adenoma tiroideo: si distingue dal restante parenchima poiché presenta
pseudocapsula esternamente e scarso connettivo al suo interno.
Adenoma ipofisario: preme sull’osso sfenoide che si ritira, rimanendo compresso; v’è
iperincrezione di ACTH con sviluppo di sindrome di Cushing. La pressione del tumore causa edema
con aumento della pressione: il paziente può esser deceduto per cause ormonali o a causa della
pressione.

Tumore dei connettivi:

vedi tabella.
Meningioma: le cellule delle meningi hanno caratteristiche peculiari importanti. Anche un tumore
benigno delle meningi può causare pressione sulle altre strutture ed indurre convulsioni… labile il
confine tra benignità e malignità; un conto è la considerazione istologica, un conto quella clinica.
Esiste anche il meningioma maligno ( o meningiosarcoma).
Osteosarcoma: estremità inferiore del femore. E’ ricco di cellule, da qui la variazione cromatica:
non è calcificato, è fragile. Le cellule hanno forme estremamente eterogenee, per via di una totale
anaplasia: non ricordano alcun altro tessuto.

Serie infinita di spazi vascolari nel parenchima epatico: le pareti che vedo sono vere pareti: non
vasi, ma spazi di forma totalmente casuale. E’ benigno ma rischia di causare la morte: è un punto
del fegato di assoluta debolezza: può capitare che si rompa con morte per emorragia (rottura del
fegato?).

Tumori di origine nervosa.

Tumori misti: ghiandole salivari (si gonfia la ghiandola salivare, si va a visita specialistica). Unico
caso di tumore istologicamente maligno che non dà metastasi, per quanto vi siano i vasi.
Teratoma: contiene tessuti originanti da tutti i foglietti embrionali. Quando benigno si definisce
cisti dermoide: vi sono spazi cistici, rivestititi da epiteli diversi fra loro, vasi, muscolo liscio,
muscolo striato, ammassi di cellule epiteliali che non fanno spazi ghiandolari, vasi linfatici, nervo,
tessuto cartilagineo. Mischiume senza struttura precisa: le cellule che hanno perso il controllo
sono evidentemente cellule totipotenti. Se maligno, si dice teratocarcinoma : è il tumore maligno
più maligno.

4 forme di tumore del pomone, estremamente dissimili dal punto di vista istologico e clinico e
farmacologico: carcinoma a cellule squamose del polmone: le cellule tumorali formano dei vortici
poiché iniziano a cheratinizzare in maniera casuale, in tutte le direzioni, fanno cheratina in qua e là
(perle cornee); carcinoma anaplastico a cellule piccole (cellule tutte uguali con nucleo rotondo);
carcinoma a grandi cellule anaplastico; adenocarcinoma del polmone: si mette a secernere
ormoni, deriva dalle cellule degli alveoli (aspetto grossolanamente ghiandolare, da qui il termine
adenocarcinoma).
Differenziamento: termine qualitativo; vi è sotteso il concetto di geni espressi e spenti.

Si dà gradazione nei tumori: cellula normale, cellula tumorale ancora ben differenziata, carcinoma
in situ, carcinoma poco differenziato, carcinoma molto poco differenziato (quest’ultima, la forma
più grave: ha presumibilmente perso anoicosi e guadagnato capacità di invasione).

Distretti a forte tasso proliferativo: ovaio, testicolo, midollo osseo, epiteli di rivestimento: sono
bersaglio collaterale della chemioterapia.

CAUSE DEL CANCRO

Cancer, tumor, onkòs.

Fattori che influenzano incidenza e mortalità: le statistiche sono sostanzialmente invariate rispetto
a quelle di 20 anni fa.
Pochi paesi hanno registro dei tumori: tra questi l’Italia. Registro della mortalità: ogni 100 persone
decedute, 31.6 sono morti per cancro del polmone (uccide più velocemente degli altri); 13 cancro
della prostata; 10 cancro del colon e del retto. Nelle donne 25 per polmone, 16 per la mammella,
11 per colon-retto. Registro dell’incidenza: 30 su 100 tumore della prostata (si cura bene); 15 al
polmone (si cura male perché a ben vedere il polmone consiste di vasi, sostanzialmente; da questo
può andare nelle vertebre dorsali e nel cervello, dove crea danni macroscopici, enormi). Molto
utile confrontare mortalità e incidenza. Sesso ed età: l’incidenza cresce con l’età, ciascun tipo di
tumore con la propria pendenza; le curve cambiano da uomo a donna. Seminoma e leucemie
hanno andamento particolare, degno di nota; Hodgekin ha due picchi.

Già nel 700 era cosa nota che la prostituta contraeva più facilmente il cancro dell’utero; una volta
finita la carriera, poiché andata incontro a gravidanza, raro il tumore della mammella. Al contrario,
nella suora tumore mammario molto più frequente.
La suora va incontro a tumore della mammella poiché ha avuto tutte le ondate ormonali possibili:
l’ormone estrogeno è un segnale di proliferazione per la mammella; 4 figli sono 8 anni di
stimolazione sulla mammella in meno (si allattava fino ai 4 anni): si risparmia un quarto del rischio
di cancro alla mammella, se sono saltate 100 mestruazioni.

ANDAMENTO dei tumori negli ultimi 80 anni: il retto è salito e poi si è stabilizzato; il tumore della
prostata sta salendo leggermente ?): ha cominciato a regredire negli anni 90, così da noi, ma
almeno 10-15 anni più tardi. Il calo nel tumore dello stomaco si spiega con igiene e migliore
conservazione dei cibi; nell’utero, stessa dinamica (i maschi e le femmine si lavano). Impennata
negli anni 60 (diffusione delle sigarette negli anni 30 con la militarizzazione).

Cancro del polmone e fattori culturali: impennata

Epidemiologia:
Cancro del fegato: africa subsahriana, cina e indonesia: diffusione del virus dell’epatite che spinge
le cellule a diventare maligne; melanoma maligno, in scandinavia e Australia (ozono è più sottile) e
california (molti svedesi sono emigrati in california, così come in Australia): effetti cancerogeni
dele radiazioni ionizzanti dello spettro alto ; tumore dello stomaco: Cina, Russia e molti paesi del
Sud America, da ricollegarsi nel prima caso a consumo di pesce inquinato, nel secondo al consumo
di superalcolici (in Russia, malformazioni neonatali in crescita: Putin ha implementato nuove
misure per combattere il consumo di alcolici).
Dato Californiano: sui bianchi (metà della popolazione totale), discendenti da inglesi, tedeschi e
scandinavi, per lo più, si studia l’incidenza dei tumori di stomaco, fegati, colon e prostata. Si
confronta allora l’incidenza di mortalità delle stesse paotlogie negli altri gruppi: i giapponesi hanno
bassissima incidenza di tumori della prostata e del colon molto basse; i giapponesi stanziati in
California, hanno un tasso di mortalità da tumore che si avvicina a quello dei bianchi; i figli di
giapponesi in California, hanno la stessa mortalità per colon e prostata, mentre stomaco e fegato
calano, ma di poco. Tumori dello stomaco e del fegato rispecchiano dieta ricca di pesce inquinato,
nonché il consumo di cibo molto caldo, senza masticarlo, praticamente; colon si associa al
consumo di carne, meno chiaro il dato della prostata.

Studio fatto 16 anni fa, pubblicato sul Lancet: uno degli autori è di quelle zone. Triangolo alle
spalle di Napoli, fra le zone più inquinate in Italia, riconosciute: si è studiata la mortalità per
tumore ogni 100mila abitanti in Italia. Paradossalmente, nel triangolo della morte, la mortalità
assoluta è più bassa, sensibilmente per le donne: la mortalità è superiore solo per i casi di tumore
epatico e tumore della vescica. Come spiegare dati così sorprendenti? Fegato e vescica risentono
dell’inquinamento chimico molto più di altri organi; il cancro del colon-retto è meno frequente,
per il consumo inferiore di carne ed il maggior consumo di frutta e verdura. Il tumore della
mammella ha incidenza minore per via della tendenza a un numero maggiore di gravidanze.

Declino dell’incidenza del tumore negli individui con età superiore agli 80 anni; le leucemie acute,
seminoma e morbo di Hodgkin presentano un’incidenza in funzione dell’età che presenta notevoli
peculiarità: le leucemie hanno un primo picco in età infantile e cresce poi in maniera pressoché
lineare con l’età, oltre i 30 anni.

Viaggiando col sangue venoso, le cellule maligne che si dipartono dalle pareti dell’intestino,
raggiungono il fegato attraverso il circolo portale: la portale riceve la mesenterica comune, la
lienale, la vena gastrica comune ed altre vene che drenano la porzione terminale dell’esofago: il
tumore del fegato, tumore epatocellulare, ha un’incidenza più bassa dei tumori “ maggiori”, in
occidente: è nettamente più elevato in Cina e Africa Subsahariana: in Africa, ciò si deve alla
diffusione dei virus epatici (dell’epatite) che portano capacità cancerogena indiretta.

Fattori cancerogeni:
Asbesto; benezene; fuliggine, catrame, oli minerali; 2-naftilammina; vinilcloruro (angiosarcoma
epatico. Nell’alimentazione: DDT, PCB, estrogeni sintetici (usati a lungo nella donna di una certa
età come farmaco antiostioporosi); nitrosammine; aflatossine (dalle muffe prodotte
dall’aspergillus flavus, sulle matrici alimentari conservate, grano e mais, non in Italia).

Più è alto il consumo di grassi animale, maggiore l’incidenza di cancro della mammella: nei paesi in
cui la cucina è molto grassa (Europa del Nord) l’incidenza è massima; l’Italia è a metà nelle
statistiche; molto basso in Asia, dove si nutrono di molto pesce e verdure. Motivi: 1)inquinamento
del mangime con cui si crescono gli animali (antiparassitarie d altre sostanze liposolubili: si
accumulano nel grasso dell’animale); 2)alterazione del metabolismo epatico: si rompono gli
equilibri enzimatici interni al fegato; 3) nitrosammine: nitriti e nitrati sono impiegati come
fertilizzanti. Già a partire dalla bocca, i nitrati si riducono a nitriti (batteri con enzimi che
catalizzano questa reazione); nello stomaco i nitriti, con l’acidità danno l’acido nitroso che, a
contatto con le amine secondarie derivanti dalla digestione dei peptidi, dà nitroso-composti,
nitroso-composti. La dietilnitrosammina (in slide la dimetilnitrosammina) è potentemente
cancerogena: le ammine pericolose non derivano dalla dieta, ma dagli additivi…
Alcuni studi suggeriscono che l’introito di nitrati, di per sé, sia benefico (produzione di NO e
controllo della pressione arteriosa): il nitrito libera già di per sé ossido nitrico. Studio sul colluttorio
antisettico: la pressione arteriosa in quanti usano il colluttorio è più elevata. La fonte principale di
nitriti sono i salumi italiani e spagnoli, in cui si aggiungono dei sali di nitriti come batteriostatici e
per mantenere il colore rosso della mioglobina : oltre le Alpi, il salame è nero.

Fattori cancerogeni: agenti cancerogeni o precancerogeni (additivi alimetari, conaminati); Agenti

biotrasformati da enzimi o da microrganismi del tubo digerente; prolungato contatto con la
parete intestinale: chi tiene le feci a contatto con la parete intestinale, va incontro a più danni. Da
qui l’azione proteggente di frutta e verdura che fluidificano e rendono più frequente
l’evacuazione; le sostanze, liposobuli, inoltre, si adsorbono su frutta e verdura: la molecola
cancerogena è portata via dalle fibre; deficit dei sistemi di detossificazione (selenio –glutatione
perossidasi e proteina E…); diminuito apporto di sostanze ad azione proteggente; ipernutrizione
(aumentata produzione dell’enzima p450 aromatasi e conseguente incremento della sintesi di
estrogeni).
Fattori cancerogeni culturali: promiscuità sessuale: rischio più elevato di cancro del collo
dell’utero (taluni ceppi di papilloma virus sono cancerogeni) nella donna che ha rapporti con tanti
uomini; prima gravidanza in età avanzata e tumore della mammella; nulli o pauciparità;
contraccettivi orali recenti (ideata negli anni 60, diffusa in Europa dagli anni 70: quelle di prime
generazione contenevano dosaggi molto elevati di estrogeni, fattore di rischio per il carcinoma
dell’utero); fumo di sigarette, sigari e pipa; tabacco da fiuto, tipico di paesi del Nord America,
predispone al cancro del naso e dei seni mascellari; dieta ipercalorica e iperlipidica.

Si distinguono fattori endogeni, quali sesso ed età e patrimonio genetico, da fattori esogeni
(alimentazione): fra i fattori endogeni, le varianti isoenzimatiche del citocromo 450. Il gene
CYP1A1, ad esempio, se omozigote per valina in una data posizione, codifica un enzima che
metabolizza rapidamente gli idrocarburi policiclici, ottenendo subito il mutageno dal benzapirene
(la concentrazione nel tessuto raggiunge valori più elevati del normale); NAT2 (n acetil transferasi
numero 2, assente nel 55% della popolazione): non averla fa sì che l’acetilazione di arilamine e
idrazine sia più lenta, ergo la difesa è meno efficace: maggiore suscettibilità al carcinoma vescicale
e al mesotelioma; GSTT1 (glucosil solfo transferasi): non possno sintetizzare transferasi theta1, più
soggetti ad astrocitoma, meningioma e sindromi mieloplastiche; GSTM1 manca nel 50% della
popolazione… Gli enzimi in questione sono molto numerosi, è difficile definire la propria sensibilità
tramite tipizzazione degli enzimi di detossificazione.

Carcerogenesi Sperimentale:

Prende le mosse dall’opera del dottor Pott, il quale scrive un articolo in cui riporta l’alta incidenza
di ulcere nello scroto nei giovani spazzacamini (piccoli per introdursi nei camini, scarsa igiene).
Contaminazione ingente da fuliggine e benzoapirene: è il primo a suggerire la natura chimica della
problematica. E’ il primo a suggerire che una sostanza chimica può provocare tumore. Tutt’ora
l’animale da allevamento è fondamentale, non vi si possono sostituire gli esperimenti in vitro.
Induzione sperimentale di tumori nell’animale da laboratorio: si rasa l’animale in un punto e si
applica una molecola disciolta nell’olio. Possono osservarsi, a volte, dei polipi, ovvero tumori
benigni; se oltre ad applicare la sostanza gli somministro una seconda sostanza subito dopo, o
aspettando un lasso di tempo, rilevo la formazione di tumori, dapprima benigni. Ciascuna delle
due sostanze, di per sé, non è cancerogena: concetto di cocangerogenità. La cancerogenità non
dipende solo dal tipo di molecole, ma anche dall’ordine con cui le due sostanze vengono
somministrate: viene definita, nei primi esperimenti, una sostanza iniziante, l’altra promuovente.
Molecole alchilanti: causano reazione di aggiunta di gruppo alchile; molecole aralchilanti; aril-
idrossil-amine. Primo importante concetto per cui certe sostanze sono cancerogene solo se
seguite da altre sostanze. Si attaccano sul DNA, risultano mutagene: i meccanismi di riparazione
possono tamponare, riparando i danni. Se i danni si concentrano, i meccanismi di riparazione non
riescono a reggere il passo: può originarsi una mutazione, risultato della mancata riparazione (nel
caso in cui non sia ben fatto poiché le basi “sporcate; lo xenobiotico non causa direttamente la
mutazione, è l’enzima di riparazione che non capisce più niente e causa materialmente la
mutazione). Sono queste le sostanze inizianti che si attaccano sul DNA; le molecole promuoventi
sono invece accomunate dalla capacità di stimolare la mitosi , spingendo la duplicazione di un DNA
alterato.

La carcerogenesi s’è studiata nel topo, nel cane, nel ratte; l’azione cancerogena della naftilammina
sulla vescica, s’è studiata nel cane; la dietalimina fortunatamente non è presente nella nostra
dieta; agenti promuoventi danno stimolo alla mitosi: tra questi barbiturato di sodio, acido
litocolico, ma anche ormoni quali la prolattina, l’L-triptofano, grassi insaturi. Topolino e schiena
rasata: formazione di polipi: 1)applico benzapirene; 2)sulla pelle, che appare normale, ma ha
subito importanti cambiamenti genetici; 3) promozione: osservo iperplasia e displasia (il polipo
deirva dal numero eccessivo di cellule che non trovano più spazio e si sollevano sulla cute, in
questo caso (sono cocangerogeni la trementina e l’olio di croton, ad esempio: leggero danno,
processo infiammatorio che richiama monociti, macrofagi che rilasciano fattori promitotici, alcuni
dei quali a significato promitotico. Tetraclorobenzoparadiossina: forma di diossina, ma anche
aflatossina, asbesto, minerali cancerogeni (cadmio, nikel...).
Se la cellula è alterata e una sostanza promuovente aumenta il tasso mitotico, spinge alla mitosi,
allora s’avvia il percorso: iperplasia, metaplasia, displasia, anaplasia. Iniziazione---promozione---
progressione---invasione, malignità conclamata.
Cancerogeno:attivazione metabolica (in parte escreto tramite detossificazione efficace): legame
con DNA: riparazione del DNA/morte cellulare//lesione permanente del DNA: proliferazione del
DNA con alterato differenziamento e mancato controllo sul nucleo: formazione di clone
protoneuoplastico:mutazioni addizionali:neoplasia maligna.

Cancerogeni diretti. Non hanno bisogno di trasformazione: sono già cancerogeni di per sé. Il
benzoapirene, ad esempio, di per sé, non è cancerogeno prima di essere attivato: sono questi
quelli più pericolosi: è molto difficile che i cancerogeni diretti riescano a pervenire ad agire
sull’uomo: reagiscono col dna degli organismi ce noi ingeriamo, sono legati.

Cancerogeni si dividono in genotossici e non genotossici: i secondi, favoriscono selettivamente la

crescita di cellule tumorali.

Diossine sono famiglia di sostanze promuiventi: non sono mutagene, non alchilano il DNA. Non
sono ormoni, non inducono infiammazione: trovano sulle cellule l’AhR (arilhidrocrbon), recettore
per gli idrocarburi aromatici. Se ne formano tante negli impianti di produzione dell’acciaio, quale
l’ilva di taranto. E’ l’AhR una proteina che lega le diossine, per legare poi l’XRE, da cui parte la
sintesi di diversi geni (TNF, segnale infiammatorio; la ciclina B2; aumento della sintesi dei
citocromi. Mentre aumenta la sintesi dei citocromi, aumentano anche quelle di stimolazione della
mitosi. AhR citoplasmatico lega Arnt, insieme agiscono su XRE, che aumenta la sintesi degli enzimi
di detossificazione di fase I e II, ma anche dei fattori che causano differenziazione, proliferazione
ed, in generale, metabolismo. AhR lega: diossina, benzapirene ed altre molecole inquinanti.

Il beznzoapirene è un cancerogeno completo: ha azione doppia, sia promuovente che iniziante ed

è per di più il più diffusoe facilmente trovabile.

Fra le molecole che controllano l’espressione dei geni ci sono i miRNA, derivanti da frammenti
intronici che modulano, frenano la trascrizione di porzioni di Dna e la sitnesi di date proteine;
sostanze nei riquadri neri: benzoapirene; fumo; NNK; DEP (particelle di scarico dei diesel); SEOM
(materiale estraebili con solventi dalle polveri sottili, tra cui PM2.5: queste sostanze agiscono
direttamente sui miRNA. Alterazioni a questo livello, influisce sull’espressione dei geni, senza
coinvolgere direttamente i geni o le proteine di regolazione.

Precancerosi

I tumori benigni regrediscono, in larga misura: una parte subisce transizione a tumore maligno. Un
tumore benigno è dunque nel modello sperimentale di cancerogenesi una condizione di
precancerosi. E’ frequente rilevare lesione preneoplastiche, che possono evolvere in neoplasie
vere e proprie. Esempi: nel caso della cute, può prodursi cheratosi attinica (da esposizione alla
luce del sole), ovvero ispessimento della cute che può evolvere in epitelioma spinocellulare,
tipicamente sulla nuca; nevi melanocitici, di colore bluastro, preneoplastici, che facilmente
possono divenire neoplastici; nevo displastico: il margine è frastagliato, è più scuro in alcune zone,
disomogeneità. Leucoplachia: guancia interna, sul labbro…: l’epitelio della bocca va incontro a
cheratinizzazione. La metaplasia può andare incontro a sviluppo in carcinoma squamocellulare.
Lesione preneoplastica, causata da fumo di pipa, nella slide: il dente scheggiato , vicino a quello
caduto, hanno causato promozione su un dato punto della lingua su cui il fumo ha fatto
iniziazione. In caso leucoplachia, il tessuto viene cauterizzato. Si presenta nella bocca, ma anche in
cervice e vagina. La portio uterina è anch’essa soggetta a leucoplacosi.
Metaplasia di Barrett: all’endoscopio, si visualizza la mucosa normale. In slide, la piega, lo sfintere
funzionale dato dal passaggio attraverso il diaframma: può ritrovarsi metaplasia di Barrett al
vetrino. L’esofago sviluppa un epitelio ghiandolare come quello dello stomaco: in persone di
mezza età, di sesso femminile e sovrappeso/obese, è favorito il reflusso. L’esofago non è protetto
di muco: l’acido dà sensazione di bruciore, danneggia l’epitelio che richiama processo
infiammatorio… le staminali si disorientano e sviluppano epitelio ghiandolare: metaplasia di
Barrett.

Formazione di addotto: formazione di molecola unica, in seguito all’adesione di due molecole

presistenti. Un’agente iniziante può proprio agire formando addotti chimici; in alternativa, la
radiazione ionizzante può causare fotolisi dell’acqua, formazione delle ROS che aggrediscono il
DNA. La cellula può riparare efficacemente il danno o, in alternativa, dar luogo ad apoptosi ( o
partanotosi). Se la cellula è danneggiata e sopravvive, la cellula può proliferare, dando luogo a
metaplasia e displasia. Se la cellula aumenta il proprio tasso mitotico, il rischio si concretizza, ed
avviene la vera e propria catastrofe (azione questa dei promuoventi).
L’azione dei promuoventi causa, dunque, la formazione di tessuto displastico, od anche un
papilloma. Il tessuto displastico può aggredirsi chirurgicamente o con la cauterizzazione: è
fondamentale agire prima che diano luogo ad invasione.
Gli agenti inizianti sono dunque genotossici: non è la sostanza di per sé ad avere proprietà
cancerogene, ma piuttosto i suoi metaboliti, che possono distinguersi in cancerogeni prossimali o
terminali, in base al numero di processi di trasformazione cui sono andati incontro. Esempio del
cloruro di vinile monomero: è procancerogeno. Questo viene ossidato dalle reazioni di
ossidazione: si forma dunque il cancerogeno prossimale, prodotto di biotrasformazione. Se questa
lega una base, la DNA polimerasi che deve procedere alla replicazione, non agisce correttamente:
sulla base alterata (addotto) la polimerasi introduce una base a caso: in una cellula possono
trovarsi 200 mila. Chi è esposto a inquinamento da cloruro di vinile monomero, è esposto a
migliaia di miliardi di molecole: gli enzimi di riparazione sono molto veloci, ma vanno incontro a
saturazione, proprio perché enzimi (limite intrinseco). L’attacco sulle basi, avviene a carico delle
cellule del fegato: serve ora che agisca un promuovente, quale gli estrogeni contenuti in carne di
pollo, il quale stimoli proliferazione delle cellule del fegato. Se la mutazione (alchilazione) ha
interessato un gene che non è espresso nel fegato (come il gene della catena alfa della
esoaminidasi A, implicati nella produzione di GM2:non importa, non deve sintetizzare membrana).
I cancerogeni, possono interagire direttamente col trascritto o col proteoma: in quest’ultimo, sono
di importanza cruciale gli enzimi di riparazione o proteine che regolano l’espressione
dell’informazione genetica, con potenziale derepressione del gene trasformante. Benché dal
punto di vista didattico, si distinguano tre modalità di danno, nella realtà queste si verificano in
contemporanea, amplificando gli effetti deleteri gli uni degli altri.
Recettore AhR: recettore degli aril-idrocarburi. Recettore citosolico, che, quando la sostanza è a
ridosso della membrana citoplasmatica, possono legare idrocarburi con anelli arilici. La proteina
recettoriale, allora, aggancia altre proteine: questo complesso, tramite Arnt , penentra nel nucleo
dove lega un sito, detto XRE. La cellula risponde attivando la sintesi di CYP1A1, 1 A2, 1B1;
glutatione transferasi e le glucoronil transferasi (dunque, enzimi associati alle reazioni di fase 1 e
2). Normalmente, la sintesi di questi fattori è una risposta appropriata:purtroppo, in
contemporanea, è attivata la produzione di geni associati a crescita, differenziazione e
metabolismo. Tra i cancerogeni di questo tipo: le diossine, tra cui la più pericolosa TCDD,
fortissimo promuovente e il B(a)P , benzoapirene, presente nei prodotti della combustione.

Lesioni preneoplastiche, segue da metaplasia di Barret.

Cirrosi: è questa condizione di precancerosi. COnseguena di infiammazione cronica, causata da
virus dell’epatite e/o abuso cronico di alcol. Il tessuto perde l’architettura normale (non più
muralia ordinati, ma “palloccoli”, cirri. Se il paziente sopravvive, sviluppa cancro epatocellulare.
Poliposi adenomatosa: forte familarità (poliposi adenomatosa familiare). Tumori benigni molto
numerosi a carico del colon: compaiono per la piena estensione del colon: si interviene
rimuovendo la porzione di colon in cui i polipi sono più concentrati. La probabilità che si sviluppi
un adenocarcinoma del colon, è molto molto elevata. Controlli molto frequenti: di fronte ad
ulcerazione e sanguinamento, si esegue biopsia e si procede a rimozione.

Lesione preneoplastica nel seno: mastopatia fibrocistica. Dilatazioni dell’albero ghiandolare

ripiene di liquido. Sono queste formazioni benigne, che vengono a deformare il profilo della
mammella. Nel maschio la condizione preneoplastica è la ginecomastia, che si produce per via
della diminuzione degli androgeni od aumento degli estrogeni. Nella persona anziana, compare
leggera ginecomastia. E’ invece più importante nel caso di chi sia stato trattato per tumore della
prostata: oltre all’exeresi della prostata, si rimuovono anche i testicoli (testosterone è fattore

Scheletro: malattia di Paget o osteomelite deformante. Scoperta da James Paget, padre di Steve
Paget: al primo si deve la descrizione dell’osteite deformante. La scintografia rende ben
apprezzabli le alterazioni legate alla malattia: il tracciante si concentra nel tessuto osseo attivo.
Negli affetti, vi sono zone di turnover ossei di molto aumentato: l’osso si mantiene in continuo
rimodellamento, con dolore ed incapacità della struttura di sostenere il peso. Il tracciante
radioattivo, segnala anche la tiroide: decade a iodio e viene assorbito dalla tiroide – non è
significativo nella valutazione clinica della scintografia. Mutazioni a carico del gene ZNF687 –
allusione al motivo zync finger.
Stomaco: gastrite atrofica consegue all’infezione da parte di Helycobacter, che deve essere
soppiantato con terapia antibiotico. Il batterio promuove la formazione del cancro dello stomaco.
Testicolo: criptorchidismo. Laddove i testicoli non sia discesi; se non sono discesi, i controlli si
devono susseguire peridoicamente. Se a 2 anni non è ancora disceso, il bambino va operato: in
addome, a 37 gradi, il testicolo sviluppa in seminoma.
Slide illustrante l’andamento temporale del tumore: non è una cellula a mutare, ma milioni di
cellule. Tra quelle mutate, la stragrande maggioranza va incontro a morte, diremo il 99,99%. Stadi
di progressione: normale, iniziata, displasia leggera, displasia moderata, displasia severa (compare
angigogenesi); carcinoma in situ, tumore maligno (è avvenuta la rottura della membrana basale, le
cellule possono invadere i tessuti sottostanti).
Per ciascun organo, la progressione avviene con un proprio andamento temporale: 6-10 anni fino
a displasia severa; 5-10 anni da questa al tumore invasivo; la cancerogenesi di ciascun organo
richiede periodi di tempo diversi. Se la cancerosi, dunque, si avvia in un quarantenne, lo sviluppo.
Il numero delle cellule aumenta non soltanto per aumentata mitosi, ma anche per diminuita
apoptosi: entrambi questi meccanismi causano un aumento del numero delle cellule. Richiamo a
Virchow: è l’oncologia il campo in cui si rivela maggiormente la verità del suo assunto, per cui è su
scala cellulare che deve concnentrarsi lo studio; cellula come unità di vita.
Le cellule vengono condizionate da segnali di 3 tipologie: segnali endocrini, paracrini, segnali
cellula-cellula (tipica del Sistema Immunitario). Questi segnali agiscono su recettori generalmente
localizzati sulle membrane: le citochine sono secrete da cellule infiammatorie, così come i fattori
di crescita (anche i fibroblasti, possono agire come cellule infamamtorie, venire a secernere fattori
di questo tipo, durante la fase di riparazione della lesione).
Il segnale, colpiti i recettori sulla membrana, induce, sul versante interno, procesis di trasduzione,
alimentati da enzimi del tipo Chinasi (chinasi A e C; protein tirosinchinasi, fosfolipasi, ioni calcio,
fattori di trascrizione; i recettori di altri ormoni (come i corticosteroidi) sono intracellulari,
citosolici, che, legato l’ormone, traslocano nel nucleo dove legano il DNA e ne alterano la
trascrizione. Esistono centinaia di proteine della terasduzione…: slide: in blu i recettori delle
citochine, agganciati alla membrana cellulare. La proteina blu subisce cambiamenti di
conformazione: la fosforilazione della porzione intracitoplasmatica, recluta JAK, che fosforila STAT,
dove entra nel nucleo ed agisce da fattore di trascrizione. Recettori anche del tipo tirosin-chinasici:
legato il fattore di crescita, la coda citoplasmatica fosforila una nutrita serie di fattori, attivando
diverse vie, tra cui la via del RAS, che , da ultimo, attiva il fattore di trascrizione ELK1; i recettori
serin-treonin chinasici fosforilano Smad. Nei tumori maligni, le cellule perdono la capacità di
capire cosa stia accadendo fuori, non rispondo più alla segnalazione: comprendere quale sia il
complesso sistema di interazioni a livello dei fattori citoplasmatici che vengono reclutati dalle tre
tipologie di recettori di membrana è estremamente difficile.
Izoelectrofocusing? Ottengo immagine ove possono contarsi centinaia di proteine: come risalire
agli schemi? Si studia come le macchie si spostino dopo aver trattato le cellule: nel tessuto
trattato, rilevo la comparsa di macchie nuove, che possono essersi spostate e possono aver dato
degli aggregati. Si arriva alla ricostruzione delle interazioni: il computer realizza esso stesso uno
schema completo. Esistono siti capaci di dare un quadro delle interazioni che ciascuna proteina
intrattiene. Il software, fra i primi, potva interrogare le banche dati cercare gli articoli relativi ad
unaproteina, leggendo esso stesso, da solo, l’abstract, ragionandole e creandone uno schema (gli
abstract sono realizzati sempre con lo stesso liguaggio, cosicché la macchina possa facilmente
legegrli. Importante la rpoteina del Ras: scoperta nel nellacancerogenesi nel ratto: dà luogo ad un
intrico molto articolato di fattori.se fermo una di queste, fermo tutto a valle:: se le cose stanno
così, che Bcl2 sale per azione di BAG1, posso sapere qundo una molecola e formando BAG1 posso
fermare Bcl2, che a sua volta chiude i pori mitocondriali. Se apro i pori, induco apoptosi.
Manca.

Sgaurdo sinottico su proteine e chinasi, in ampio numero. Manca, s’era spento PC.

Recettore che innesca enzima ad attività adenilato-ciclasica. Quando la proteina G, legata al

recettore, perde il GDP a favore di GTP, la proteina G è attiva, cosicché può svolgere azione di
segnalazione (Ras è una forma di proteina G). Il segnale si spegne laddove sia stato rimosso il terzo
fosfato dal GTP. L’AMP viene convertito a AMP ciclico, che lega la PKA, attivandola… attivazione di
CREB.

Sulla coda della molecola a valle del segnale, domini SH2, che legano fosfato … MANCA.
Fosfolipasi C-gamma: presenza di dominio che riconosce PIP2 –nel gruppo caratteristico hanno
l’inostiolodifosfato- (fosfatidinilinositolodifosfato), dando IP3, messaggero che mobilita il calcio
dal RE. Il DAG, rimasto sulla membrana, può diffondere ed attivare protein chinasi, per lo più del
tipo C.
PI3 chinasi: porta i fosfati a 3. Esistono tumori, in cui il guasto è localizzato sulla PI3K: come
restauranre la giusta funzionalità?
Fosforilazioni legate, a catena (?).
Recettore delle citochine: JAK si attacca e lavora. La chinasi JAK di un lato fosforila quella
controlaterale: si agganciano allora le proteine STAT, che a loro volta vengono fosforilate. Essendo
fosforilate, possono a questo punto riconoscersi reciprocamente, formando il dimero di STAT, che
può agire come fattore di trascrizione.
MKK, MEK: m sta per mitosi, K per chinasi. Quasi tutti i fattori di crescita usano la via del RAS,
attivando, da ultimo ERK; gli altri fattori convergono sulla via del… , che si conclude con JNK e p38.
Tutto questo gioco di fattori regola infiammazione, crescita e sopravvivenza, intesa come
resistenza all’apoptosi.
Via del RAS: v’è enzima, detto farnesil-transferasi, che aggancia un residuo di acido farnesilico, su
RAS, che resta attaccata alla membrana: quando legata a GTP (il GTP viene legata a RAS da parte
dei fattori della famiglia dei GEF), lega a sua volta Raf, che fosforila MEK, consumando ATP. Il
segnale è dunque arrivato: un segnale normale, deve normalmente spegnersi
Sui tumori dell’intestino si impiega farmaco antitumorale che spegne RAS, recidendo l’ancora di
farnesile. Questi farmaci inibitori sono ancora prototipi. GRB2 lega la porzione citoplasmatica del
recettore: recluta SOS, una GEF, che attiva RAS. In fondo alla via di trasduzione, ERK entra nel
nucleo e qui fosforila Elk-1.
NF-kB: fattore di trascrizione localizzato nelle cellule in forma di dimero, legante una terza
proteina che blocca (IkB): se arriva una fosforilazione su Ikb, questo è avviato a proteolisi da parte
del proteasoma: NfKb allora entra nel nucleo e induce fattori dell’infiammazione, fra cui IL .

Ras, Sos, Grb2 e FAKle integrine, molecole di adesione, sono ferme nella plasmamembrana,
riconoscendo sull’esterno proteine delle Matrice extracellulare. Il legame al citoscheletro sul
versante interno, da parte delle integrine, fa sì che citoscheletro e ECL siano fortemente vincolate:
la FAK, in base all’attacco o meno dell’integrina alla ECL, si fosforila o meno. Grb2, se FAK è
fosforilata, recluta SOS, molecola GEF che attiva RAS.

L’aumento dell’incidenza dei tumori è legata, per moltissimi distretti, ad una maggiore attenzione
alla prevenzione e allo screening (sovradiagnosi). E’ calata la mortalità di tutti i tumori, tranne
quello del mesotelioma: la latenza è lunghissima (30anni), il picco di mesotelioma si avrà nel 2025.

Discorso su fasi… G0, G1…

Cellule staminali, cellule transitorie, suddivise in stabili e perenni;

tessuti senza ricambio (cellula perenni), tessuti a ricambio condizionato (cellule stabili); tessuti a
ricambio steady state (cellule labili).

Eziologie delle neoplasie:

fattori esogeni: agenti cancerogeni chimici, agenti fisici (radiazione ionizzazione), agenti biologici
(virus oncògeni);
 fattori endogeni :anomalie genetiche, età e sesso, risposta locale dei tessuti normali
(proliferzione di vasi capillari, ovvero angiogenesi; deposizione di tessuto connettivo fibroso;
rispsota immunitaria ed infiltrazione cellulare (linfociti e macrofagi). Alcuni tumore, beneficiano
della presenza di macrofagi e linfociti: contrariamente a quanto si pensasse all’inizio, per alcuni
tumori, la presenza di questi leucociti non migliora la prognosi, ma la peggiora.

-Ormono/dipendenza di alcuni tumori: quello alla mammella può rispondere agli estrogeni:
talvolta, insieme alla mammella, si rimuove per sicurezza anche l’ovaio. Non posso sapere dove
siano finite le cellule metastatizzate, ergo per sicurezza abolisco chirgucamente la produzione di
estrogeni. I tumori ormono-dipendenti sono, sia nella donna che nell’uomo, quelli a maggiore
incidenza, venendo a crescere bene sotto stimolazione rispettivamente da parte degli estrogeni e
degli androgeni: è stato per lungo tempo praticata l’ovariosterictemia, in associazione al
trattamento chirurgico del tumore della mammella ; l’orchictomia è talvolta ancora praticata
nell’uomo affetto da tumore, per annullare la produzione di androgeni.

-corredo genetico e biotrasformazione degli xenobiotici. Alcuni polimorfismi di enzimi della

biotrasformazione (citocromi-CYP -isoenzima 1 A 1 (alcune reazioni, fra cui quelle di idrossilazione
sono catalizzate da più isoenzimi, ciascuno dei quali presenta diverse forme alleliche): l’assetto
omozigote Val/Val e l’eterozigote Ile/Val, in una data posizione, evidentemente in prossimità o
all’interno del sito attivo, si associa a metabolizzazione rapida di idrocarburi policiclici, con rapida
formazione di diidrodioloepossido (che forma addotti sul DNA); isoenzima 2E1: catalizzano le
Nnitrosamine, che vengono idrossilate e divengono mutagene glucoronil-tranferasi; chi non
presenta NAT2 (genotipo 0/0), ovvero il 50% della popolazione, presenta acetilazione lenta di
arilamine e idrazine (la NAT1 ha cinetica molto più lenta) , con maggiore probabilità di sviluppo del
carcinoma vescicale e del mesotelioma

-Avere certi MHC di classe 2 o 1 in una variante piuttosto che in un’altra, espone alla comparsa del
cancro: le cellule immunitarie lavorano meglio con alcuna: alcuni sono dunque associati a
particolari fenotipi HLA. Evidentemente, alcuni alleli di HLA rendono meno efficiente il
riconoscimento delle cellule tumorali da parte dei linfociti

Due indirizzi differenziati dei macrofagi: il monocito, una volta entrato nel tessuto, può
differenziare nel macrofago a fenotipo M1, un macrofago classicamente infiammatorio, che
produce, IL1 e IL2, nonchP specie reattive dell’ossigeno, o nel macrofago a fenotipo M2, forma per
così dire “riparativa”, responsabile della secrezione di fattori di crescita per i vasi e, in generale,
produce fattori di crescita, fattori immunosoppressivi e fattori che promuovono direttamente
l’invasione e la metastasti (metallo-proteasi della matrice!). M2, fisiologicamente presiede dunque
alla riparazione tissutale e stempera la reazione immunitaria,e con essa l’infiammazione.
Nell’ambito di un tumore, vengono detti TAM (tumor-associated macrofage). Il tumore stesso
secerne chemoche (CCL2 e CCL5) che richiama monociti e li fa specializzare in macrofagi, i quali
innescano l’angiogenesi di cui le cellule tumorali beneficiano grandemente; in parallelo le TAM
secernono segnali di anergia per i linfociti, sbaragliando la reazione immunitaria.

Mantovani et alii, Nature 2017: professore di patologia generale: recettore numero 8

dell’interleuchina 1 è un interessante bersaglio: blocca la trasduzione del segnale mediata da TLRs
e da recettori attivati dalle interleuchine. Ciò porterebbe al risveglio delle NK, capaci di
raggiungere ogni distretto corporeo ed uccidere le cellule tumorali, anche laddove abbiano
sviluppato metastasi.
Neoplasie ereditarie: sono dovute a mutazioni trasmesse per via germinativa ergo a carico del
germa e non del soma. Sono queste piuttosto rare, più rilevanti in ambito sperimentale e di
ricerca, che in ambito clinico. Condizioni ereditarie che predispongono allo sviluppo di neoplasia:
- lo xeroderma pigmentoso, “dermatite asciutta”; atassia (coordinamento della contrazione
muscolare), teleangectasia (dilatazione dei vasi sottocutanei, con petecchie), anemia di Fanconi,
poliposi familiare giovanile; neurofibromatosi (tumori benigni dei fibroblasti delle guaine
connettivali dei nervi periferici: disturbi di vario genere). A volte le malattie hanno ereditarietà di
tipo dominante.

Invasività: hanno la capacità di farsi strada nei tessuti e di sopravvivere in sedi tissutali diverse da
quelle in cui sono originate.

Anomalie cromosomiche: anomalie casuali, che possono raramente avere significato causale e
specifico.
Alterata espressione dei geni, : alcuni retrovirus, infettando le cellule ne cambiano il
comportamento, la funzionalità e ,talvolta, la morfologia stessa. Causano la comparsa di:
immortalizzazione, pleiomorfismo, rapporto nucleo-citoplasmatico elevato, anomalie
cromosomiche, espressione anomala di geni usualmente silenziati, perdita di proteine di
superficie, anche della categoria MHC (non ho riconoscimento da parte dei CD8+, che non può
indurre morte della cellula); alterata permeabilità di membrana; la crescita diventa indipendente
dall’ancoraggio (in coltura, cellule che conservano questa caratteristica non crescono se il
contenitore è siliconato); perdita della inibizione da contatto (1); tumorigenicità in topi atimici,
cosiddetti nudi.

(1) Cellule trasformate crescono indipendentemente dal contatto con altre cellule: in coltura si
formano tappeti di cellule sovrapposte. Ciò può causarsi, in vitro, applicando alla coltura
virus infettanti. L’inibizione da contatto dipende dall’azione delle nectine e caderine
(dietro cui si ponfono le catenine), ma anche integrine che aderiscono alla ECM; all’interno
della cellula azione della molecola FAK. Le cellule si urtano: se il contatto avviene molte
volte al secondo, le interazioni fra le proteine di membrane suddette inibiscono la
proliferazione.

Trasformazione sperimentale: inizialmente praticata in ambito virologico; i virologi si incontrano

con i patologi generali, impiegati nello studio della cancerogesi sui topi: Premio Nobel nel 1989:
virologo e studioso della cancerogenesi, che con esperimenti congiunti, sviluppano un modello che
integra l’azione degli agenti chimico-fisici con quella dei virus .
-divagamento: Transfezione: se si versa del DNA sciolto su cellule in vitro, alcune di queste lo
importano: una parte di queste,a sua volta, lo integra nel proprio DNA (trasfezione): DNA libero
interagisce col genoma delle cellule, al pari degli agenti chimici, fisici e virali.

Proprio dallo studio dei tumori animali, ha inizio la scoperta dei tumori. Peyton Rous descrive per
primo la comaprsa di fibrosarcomi nei polli. I tumori vengono prelevati, centrifugati, omogenizzati
e filtrati, così da non far passare micorrganismi, ma solo i virus. Il filtrato, iniettato nei polli, causa
la comparsa di fibrosarcoma nel pollo sano. I tumori sono dunque contagiosi: solo 40 anni dopo,
negli anni ’50, viene identificato il virus associato al tumore. Negli anni ’70 viene sequenziato il
genoma di RSV (virus del sarcoma di Rous), il virus responsabile del cancro virale e viene
identificato il gene dell’oncogenicità: la stessa sequenza, si ritrova nel genoma del pollo. In termini
filogenetici, il virus, vertebrato, è lontanissimo dal virus: l’src, deriva probabilmente da evento di
ricombinazione, è stato incorporato nel genoma del virus durante la sua replicazione in cellule
eucariote.
V-src e C-src sono in realtà dissimili per alcune sequenze: evidentemente, dopo evento di
ricombinazione, il gene è mutato. V-SRC è privo del dominio con funzione regolatoria negativa e
contiene 12 AA sostitutivi, che causano un netto aumento dell’attività di tirosin-chinasi.

E’ retrovirus: evento chiave: se è trascritto solo il provirus (episoma), il virus si replica tale e quale:
se invece la trascrizione procede anche a carico dei geni propri della cellula, del vertebrato, il virus
finisce per inglobare DNA della cellula che infettato.
Virus oncògeni: virus dell’epatite, virus di Epistein Barr (linfoma di Burkitt e craniofaringioma)

Esistono indizi dell’utilità, nell’ambito dell’evoluzione della specie homo sapiens, di sequenze a
provenienza virale; la stessa evidenza è presente per quanto riguarda l’ontogenesi.
Lentivirus: virus lenti, che provocano danni neurologici e polmoniti croniche: vi si comprende l’HIV;
spumavirus…

Molti virus oncogeni non sono retrovirus: per lo più, papilloma ed hepadnavirus per quello che
riguarda i tumori maligni. Quale il meccanismo sotteso? Codificano proteine che si legano a ??
Tornando a v-src: c-src si definisce protoncogene, che se alterato può diventare un “oncogene
attivato”.

Bishop e Varmus: i due studiosi di cui sopra: ragionando insieme, meccanismo che dà origine ai
tumori. Provengono questi dalle mutazioni che colpiscono geni normali, anche se, nei 35 mila
totali, un paio di centinaia hanno proprietà protoncogeniche. Rivoluzione copernicana: il cancro si
sviluppa dall’interno.

I virus a DNA infilano nelle cellule genoma a DNA:

-papillomavirus: alcuni ceppi codificano per proteine E6-E7. E6 blocca p53; E7 blocca rB. Il virus
del polioma sintetizza col suo DNA una grossa proteina che blocca anch’essa proteine
fondamentali al controllo (Quali? Indaga).
Linfoma di Burkitt: EBV (epstein-BArr): si sintetizza EBNA3C, che aggancia complessi cicline-CDK di
vario tipo; sregola p16 che interagisce con p53; blocca le funzioni di p27…

Oncogeni e protoncogeni: in frequenti tumori umani:

-è rilevante la presenza di APC mutata; nel tumore del colon;

-di BRCA1,2, TP53 e PTEM/MMAC1 per la mammella;
-ovaio: BRCA1;
Pancreas: BRCA2.

I casi ereditari sono fra il 5 e il 15 %

Descrizione di acquisizione di protoncogene cellulare da parte del virus.

Elenco dei protoconegeni:
v-ONC:
ABL, codifica per una tirosina chinasi mutata. Perfetta analogia con src: provoca leucemia nel topo
secono un meccanismo molto simile a quello in cui src causa sarcoma nel pollo.
Geni della famiglia ERB (ritrovati e descritti nel virus dell’eritroblastosi; ERB-A codifica per recettori
nucleari degli ormoni tiroidei; gli ERB-b coficano per recettore membranario per EGF (importanti
nello sviluppo dei carcinomi)
Ha-RAS1, Ki-RAS2: due sarcomi diversi del ratto (scoperti da Harvey e Kirsten): Ras è molto
importante per i tumori solidi. Un gene molto simile al gene del RAS presente nell’uomo: un
retrovirus deve averlo acquisito nel corso della storia. E’ perfettamente possibile che un giorno il
virus del sarcoma di Harvey muti così da poter infettare le cellule umane e da dare sarcoma, anche
nell’uomo.

JUN
MIC
RAF
SRC

c-ONC, non trovati nel genoma di nessun virus:

BCL-1
BCL-2_ : prende il nome dal linfoma follicolare. Si trova mutazione a caric di questo gene sui
linfociti B leucemici: scoprono che la proteina chiude i pori sui mitocondri, inibendo l’apoptosi.
BCR: mutato in alcune leucemie: fa sia da GAP che da GEF.
ELK 1: fattore di trascrizione beraglio ultimo della cascata del RAS.
MET: mutazioni tipiche delle cellule metastatiche. Gene per HGF, fattore di crescita per eptociti.

La suddivisione fra v-ONC e c-ONC non è fissa: la situazione è fluida. La materia biologica è
dinamica.

Alcuni sono fattori di crescita; altri codificano per recettori membranari (ERB-B e MET, ad
esempio); recettori nucleari (ERB-A); proteine G, fattori associati (BCR e RAS); fattori attivi nel
ciclo mitotico (BCL-1). I geni codificanti per queste proteine si dicono protoncogeni: quando vanno
incontro a mutazione ed esprimono la proteina correlata con lo sviluppo di processi neoplastici, si
dicono protoncogeni attivati.
Gene ABL: aspetti storici. Leucemia mieloide cronica.

ERB-B: proteina protoncogenica, ovvero codificata da un protoncogene. Copia mutata nei virus
dell’eritroblastosi. Normalmente, ERB è attivato da EGF che lega due recettori, inducendone
dimerizzazione ed inducendone l’attività chinasica… Se c’è mutazione sul gene, la RNA polimerasi
può incepparsi e non continuare (non v’è replicazione, la cellula muore: non si forma tumore);
alterazione della proteina, con modificazione della porzione che sporge sul versante extracellulare,
cosicché l’EGF non si leghi più; l’interruzione della lettura a metà sequenza, invece, con
produzione di proteina più corta che va incontro a dimerizzazione spontanea, senza segnale, così
che l’attività chinasica è sempre accesa, come se vi fosse stimolazione continua. Dunque, alcune
modificazioni causano l’interruzione della trascrizione del gene da parte dell’RNA polimerasi, con
due esiti possibili: recettore tronco, non funzionante; recettore tronco che dimerizza
spontaneamente (sono preservati il segmento transmembrana ed il segmento citosolico, così che
vi sia dimerizzazione spontanea). La sua alterazione porta a sviluppo di carcinoma.
RET: recettore della plasmamembrana. Non riceve segnali: vi si agganciano addosso recettori dei
fattori gliali, che ricevono segnali originanti dalle cellule gliali, provenienti dal sistema nervoso.
Ricevuto il ligando, RET dimerizza: favorisce proliferazione, sopravvivenza, metastasi, alterazioni
dell’equilibrio endocrino, invasività tumorale, invasione perineurale.

RET normale dimerizza per intervento di fattori gliali: quando è mutato il gene, può sintetizzarsi in
forma alterata, tale da essere sempre attiva. Il segnale, costituito da un fattore di crescita, si lega a
un recettore che a sua volta lega insieme due recettori RET. Il segnale è costituito da GDNF o NRTN
(glial derived neurotrofic factor: sono responsabili delle interazioni fra ghiandole e tessuto
nervoso), i quali legano un recettore apposito; i recettori dimerizzano ed a loro volta causano
dimerizzazione di due RET (legano dunque altri recettori). RET gioca un ruolo di primo piano in un
nele patologie endodcrine (coMEN: multiendocrine neoplasia) e in diverse forme di cancro, fra cui
quello della tiroide. Causa resistenza endocrina, induce proliferazione-sopravvienza-metastasi,
invasione da parte del tumore, causando fuoriuscita dele cellule, invasione della regione e
invasione perineurale; in parallelo partecipa a creare qel “contorno”, quell’ambiente di
infiammazione che facilita al processo di formazione del tumore.
In base a dove si localizzi la mutazione, sulla catena amminoacidica ( in slide si pongono in
raffronto le singole mutazioni e la porzione della proteina transmembrana in cui si produce
l’alterazione. Lungo il gene sono indicati i codoni delle regioni codificanti su cui si producono le
mutazioni; le frecce verdi indicano il tipo di patologia. Ogni malattia corrispnde dunque ad un
“pacchetto” di codoni mutati: mutazione su 804 cambia la valina con la metionina. Concnetrandosi
sulla MEN2A (tumori di diverse ghiandole endocrine, fra cui tiroide, paratioride, surrene…) e
FMTC, vi sono mutazioni a carico di numerosi geni.

Su ciascuna proteina della via del RAS possono trovarsi mutazioni, ciascuna associata
principalmente ad una forma di tumore, nelle percentuali riportate in tabella: K-RAS pancreas nel
90% dei casi…; PTEN, la cui mutazione a livello germinale è associata all’80% dei casi di sindrome di
Cowden (tumore di endoemtrio, tiroide, mammella…); accanto a mutazione somatica(non
ereditaria) e germinale (ereditaria), possono crearsi alterazioni a livello epigenetico (metilazione,
perdita di eterozigosi, diminuita espressione); indaga differenza fra amplificazione e
sovraespressione.
Percentuali di frequenza di una data mutazione nelle varie forme di tumore: IMPORTANTE, vedi
tabella. Subito dopo: altra tabella, altrettanto importante. Sindrome di Cowden: sindrome del
bambino da mutazione acquisita nelle cellule germinali dei genitori: innata, ma non ereditaria.
AKT è implicata in
Stessi discorsi per PI-3K (vedi libro): vari domini, fra cui quello chinasico; alterazione a carico della
“porzione di legame a p85”: non è accelerata la capacità di fosforilazione, ma viene portata in
aggregati di proteine diversi da quelli normale, andando a fosforilare substrati anomali.

Tre modalità di attivazione dei protoncogeni, fra cui, da ultimo, l’azione dei miRNA (microRNA), da
aggiungere alla tabella 4.4, in slide.

Modificazoni epigenetiche: l’eucromatina, materiale nucleare ben colorabile; le doppie eliche sono
srotolate dalla proteine istoniche, cui possono agganciarsi delle molecole segnale, dette tags;
ciascuna proteina istonica possiede una catena su cui possono essere legate piccole molecole, tra
cui acetili, metili, ubiquitine, proteine SUMO e fosfati. Viene a costituirsi un vero e proprio codice
epigenetico, che modula l’espressione delle diverse porzioni di DNA. La dieta, gli inquinanti
ambientali ed il fumo di sigaretta, al pari di alcool, xenobiotici e radiazioni interferiscono
pesantemente a livello epigenetic.
Per ciascun istone, possono tracciarsi i siti di modificazione, con relativo tipo di alterazione: sulla
serina 10 può esservi fosforilazione, sulla lisina 36 metilazione…
L’epigenoma è determinato da 3 ordini di enzimi: enzimi scriventi (wirters) -istone
acetiltransferasi, metiltransferasi-, cancellatori (erasers) – tra cui sirtuine, deacetilasi- e demetilasi
e lettori (readers).

Anomalie citogenetiche (anomalie dei cromosomi): aneuploidie si rinvengono in forme disparate

di tumori. Leucemia mieloide cronica: cromosoma Philadelphia, in seguito a traslocazione di
porzione di braccio lungo del 9 sul 22: il gene ABL si viene a localizzare accanto a BCR. Come
risultato, è aumentata la sopravvivenza, compromessa l’apoptosi, la differenziazione…: la proteina
chimerica BCR-ABL fosforila diversi substrati, degradando l’ATP ad ADP: possiede dunque un sito
di legame per l’ATP. Colpire con un farmaco il sito di legame dell’ATP ( farmaco inbiitore) può
compromettere la funzionalità della proteina chimerica: il farmaco è detto LIVEC (?) e non guarisce
la malattia, ma la tiene sotto controllo. ABL ( di cui esiste l’analogo virale, vABL) e BCR sono
protoncogeni. La stessa tarscolazione e la stessa proteina chimerica compare nel 15/20% dei casi
di leucemia linfoblastica acuta B.
Il LIVEC costituisce uno dei numerosi farmaci antitumorali oggi esistenti:
-anticorpi monoclonali che neutralizzano proteine attivate, come ERB-B2; EGFR; VEGF: il nome di
questi farmaci finisce con la desinenza -ab. Il nome commerciale cambia.
-small molecules, la cui desinenza è -ib, i quali inibiscono ABL, recettore KIT, del recettore delle
EGF, del recettore del VEGFR.

Traslocazione 8:14: myc si porta in una porzione del genoma codificante la catena pesante o
leggera degli anticorpi.

Tabelle: leucemia; linfomi: numero molto alto di tipologie. Focus su linfoma di Burkit:
traslocazione 8:14 nel 75% dei casi; traslocazione 8:22 nel 16%; traslocazione 2:8 nel 9%.
Scendendo, tumori solidi: molti di questi sono sarcomi.

Accanto al cromosoma philadelphia, altre alterazione: tetrasomia dell’8; reduplicazione dle braccio
lungo nel 17. A volte le traslocazioni provocano la malattia tumorale, sono causative della malattia
stessa; altre alterazioni, casuali, sono il risultato di alterazioni random. La tetrasomia può derivare
da problemi a livello della mitosi, nella costituzione del fuso mitotico: si verifica ripartizione
ineguale dei cromatidi. Il maneggiamento dei cromatidi, gli attacchi e gli spostamenti sono regolati
da una folta serie di proteine: ne sono esempio, la coesina in metafase, che tiene insieme i
cromatidi, poi digerita da separasi, a sua volta bloccata dalla sicurina, che al momento oppotuno
viene ubiquitinata da APC/C, a sua volta… schema complesso. La neoplasia, dopo essere insorta a
causa di una mutazione, presenta un’importante predisposizione allo sviluppo di ulteriori
mutazioni, con anomalie ella ripartizione, nella separazione dei cromatidi: mutazioni portano ad
altre mutazioni, che da ultimo si palesano su scala cromosomica , in un processo per così dire
“esponenziale”.
Multiple mechanism leading to aneuploidy: disponibili in e-learning.
Geni cosiddetti caretakers:

Insiemi die enzimi:

BER: base excision repair. Dna N-glusoilasi, AP endonucleasi II, Dna polimrasi beta, DNA ligasi.
Interviene su nucleotide alchilati, consentendo alla ligasi e polimerasi di porre la abse giusta.
MMR: mismatch repair. Elimina la basi appaiate scorrettamente. Polimerasi e ligasi, di seguito,
inseriscono quella corretta. Elimina catene intere di nuova sintesi, segmenti.
NER: nucleotide excision repair: elimina un nucleotide per volta, non solo la base.

Lunga serie di tumori di cui sono responsabili geni caretakers:

ATM (atassia-telangectasia mutato), XPA (xeroderma pigmentoso A); BRCA1 (protoncogene che
svolge funzioni miste: presiede alla riparazione del DNA, ergo è in parte caretaker, ma ha anche
altre funzioni per cui può dirsi anche protoncogene); TP53.
Tumori causati da ATM e BRCA1 si considerano ora ereditari.
La mutazione sul gene caretaker causa un aumento del tasso di mutazioni, con andamento di fatto
esponenziale: tutte le mutazioni del tipo che viene corretto dal fattore caretaker mutato non
possono essere corrette. Deficit degli enzimi di riparazione del DNA; deficit dei meccanismi di
checkpoint mitotico. Aggregato di proteine tiene sotto controllo il complesso APC/C…: nel passare
da metafase precoce a metafase avanzata, laddove si deve digerire la coesina, mediante
disinibizione della separasi: i checkpoint sono momenti in cui la mitosi rischia di fermarsi se i
processi non sono avvenuti nelle giuste modalità. I movimenti, le dinamiche si guastano con
mutazioni. Il processo di alterazione del genoma delle cellule tumorali è progressivo e procede a
velocità sempre maggiore: gli effetti sultano progressivamente amplificati. Da ultimo, la
proliferazione eccessiva delle cellule, le porta in uno stato di ipossia che si associa essa stessa a
mutazione geniche e anomala segregazione cromosomica.

Geni oncosoppressori: termine ambiguo. Non reprimono il processo neoplastico dopo che questo
si è avviato, ma piuttosto evitano che si isntauri:
APC
BRCA1:già visto come protoncogene, come gene caretaker
NF1 (neurofibromatosi): mutazioni a carico di questo gene sono dominanti. NF1 agisce da gene
GAP, ovvero fa da fosfatasi a carico GTP e spegne la via di segnalazione del RAS. E’ la GAP presente
nei nervi periferici: da qui l’attivazione continua di RAS nel tessuto nervoso dei nervi periferici e la
loro incontrollata proliferazione.
RB1: controlla la trascrizione genica; particolarmente importante nel retinoblastoma.
WT1: fattore di trascrizione; la mutazione causa nefroblastoma o tumore di WIlms (una delle tre
forme di tumor che occorrono nel bambino, insieme alla leucemia linfatica acuta ed il tumore del
cervello).
TP53: guardiano del cancello.

Modello di Fearon e Vogelstein:

-aumento del numero delle cellule; adenoma, ovvero tumore benigno: adenoma intermedio, con
progressivo depauperamento delle cellule mucipare; adenoma avanzato, in cui le anomalie nella
disposizione delle cellule è evidente -si è vicino alla rottura della membrana basale-; carcinoma. Il
modello deriva dallo studio di reperti chirurgiic in pazienti affetti da polipomatosi familiare. Si
esaminano diverse porzioni di tessuto e se ne studia le condizioni del genoma: l’epitelio
iperproliferativo si accompagna allamutazione del gene APC (gene dell’adenopolipomatosi del
colon). Nell’adenoma iniziale, si ritrova anche la demetilazione dell’adenoma; nell’adenoma
avanzato, si aggiungono mutazioni sul gene RAS. Nel carcinoma, si ritrova la mutazione di p53.
Dunque, progressione attraverso tre stadi successivi.
Beta catenina si attiva a seguito di diversi segnali extracellulari: in condizioni normali, viene
continuamente ubiquitanata, così da evitare la sua penetrazione nel nucleo e la sua azione da
fattore di trascrizione. Se è alterata APC, allora la catenina penetra nel nucleo…
Specifiche mutazioni devono essersi accumulate nell’ordine specifico. La progressione moelcolare,
può visualizzarsi in termini istologici: breakthrough phase: mutazione su un gene cosiddetto driver
da cui si dipartono vie di controllo per molti altri geni, expansion phase: le mutazioni si creano a
catena; invasive phase: un ultimo guasto determina peggioramento per così dire definitivo.
Perdita della funzione di 2 concosoppressori; il carcinoma del pancreas e il melanoma partono da
attivazione del protoncogene RAS e RAF: si passa poi ad alterazioni di un secondo ordine di fattori:
le sequenze di tre tappe sono specifiche per ciascun tipo di tumore. Può affermarsi che:
esponendo un tessuto con milioni di cellule all’azione di una sostanza chimica o fenomeno fisico
che causa mutazioni (radiazioni ionizzanti, eg):

-mutazione di un gene gatekeeper non porta a effetti, finché la mutazione non è presente in
entrambe le copie alleliche.

Le sequenze: devono disporsi nell’ordine preciso.

Frecce che salgono: percorsi che il genoma di una cellula può seguire mentre si osservano
cambiamenti a livello istologico. L’accumulo di mutazioni può seguire percorsi alternativi, per cui
segue un percorso peculiare: da ultimo, si hanno differenti combinazioni di mutazioni. Il processo
è determinato da microambiente circostante, plasmata da: risposta immune, molecole stromali,
ipossia e molecole di adesione. Solo quelle cellule che risalgono fino all’ultimo stadio sviluppano in
cellule cancerose metastatiche. Discorso già fatto sulla lotteria.

SCHEMA FINALE:

sostanze promuoventi..

MiRNA: comandano anche loro, hanno effetto di agente ambientale cancerogeno non
genotossico, poiché pass; indubbiamente alcuni alchilanti legano i miRNA; enzimi dell’epigenetica
pure sono colpiti dai cancerogeni non genotossici.
Frecce viola: il professore è convinto che si scopriranno tumori ereditari per cui si eredita
mutazioni a carico enzimi dell’epigenetica!...
E’ stato stimato da alcuni biologi e genetisti che i tassi mutazione spontanea del DNA: in dei
momenti, la forma dell abse è legegrmentte storta, causando appaiamento sbagliato: questi
studiosi stimano che circa il 40° dei tumori acquisiti viene da sé, per errore intrinseco.