Appunti di Anatomia Patologica

Canale B














A cura di:
G. Mazzanti
C.A. Mazzoli


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NOTA:
Gli appunti presenti in questo documento sono relativi al programma di Anatomia Patologica del
canale B.
Non tutti gli argomenti trattati corrispondono a lezioni svolte dai Docenti, per questo motivo alcuni
argomenti non sono altro che la schematizzazione ottenuta dalla lettura e dalla successiva
rielaborazione di pi testi trattanti la materia tra cui, soprattutto, il testo consigliato per la preparazione
dellesame (Robbins- Le basi patologiche delle malattie).
Questo non significa in nessuna maniera che questo documento si prefigge di sostituire il testo
consigliato!.
A causa della continua evoluzione della materia, dellaggiornamento dei testi consigliati e degli
argomenti trattati a lezione si consiglia di utilizzare questi appunti come un supporto allo studio della
materia e non come unico punto di riferimento nella preparazione dellesame.

Buona Lettura.










































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Cardiopatia ischemica
(Prof. XXX)

Termine generico utilizzato per indicare una serie di sindromi derivanti da
unischemia miocardica.

Con il nome ischemia non si considera solamente linsufficienza di ossigeno, cio
lipossiemia, ma anche una ridotta disponibilit di substrati nutritivi ed unindeguata
rimozione di metaboliti.
Dunque con il nome ischemia si considera la riduzione della perfusione rispetto alle
richieste nutritive del miocardio medesimo.

Le cardiopatie ischemiche sono la prima causa di morte nei paesi evoluti, costituendo
la causa di 1/3 dei decessi.


Le manifestazioni cliniche della cardiopatia ischemica possono essere divise in quattro
sindromi
- angina pectoris: lischemia non in grado di provocare la necrosi del muscolo
cardiaco
- infarto miocardico: la durata e la gravit dellischemia sono in grado di provocare la
morte del muscolo cardiaco
- cardiopatia ischemica cronica
- morte cardiaca improvvisa

Di queste linfarto miocardico acuto, langina pectoris di tipo instabile e la morte
cardiaca improvvisa sono dette sindromi coronariche acute.

CAUSE DELLE CARDIOPATIE ISCHEMICHE


Aterosclerosi delle coronarie

La principale causa delle cardiopatie ischemiche la riduzione del flusso ematico
coronarico dovuta ad aterosclerosi arteriosa coronarica.

Laterosclerosi, venendo ad essere un ostruzione al flusso sanguigno, costituisce di per
s una causa di ischemia miocardica, che per nelle fasi iniziali generalmente
compensata da meccanismi fisiologici.
Il passaggio ad un processo non pi compensato e dunque evidente clinicamente, pu
avvenire attraverso diversi meccanismi.
Restringimento aterosclerotico fisso di dimensioni tali da provocare stenosi
permanente delle arterie coronariche (pi del 75% del lume ostruito).
Modificazioni acute della morfologia della placca, che passa da una condizione di
stabilit ad una di instabilit. La placca pu andare incontro a:
a) emorragia interna dellateroma: conseguente crescita di dimensioni della placca che
pu dunque provocare stenosi permanente erosione/ulcerazione della placca:
vengono esposti i componenti della mbr basale endoteliale con conseguente
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attivazione di un processo di cicatrizzazione ed aumento delle probabilit di
formazione di un trombo.
b) Fissurazione: emorragie che espongono le strutture connettivali dellendotelio, con
conseguente cicatrizzazione ed aumento delle probabilit di formazione del trombo.
c) Rottura: esposizione delle strutture connettivali dellendotelio, con conseguente
cicatrizzazione ed aumento delle probabilit di formazione del trombo.

Dunque queste modificazioni acute della morfologia della placca si traducono in tutti i
casi in un processo trombotico che comporta ostruzione del lume e dunque stenosi
coronarica.

La trombosi intraluminale che sovrasta la placca aterosclerotica rotta o ulcerata pu
dare anche esiti di embolizzazione del trombo.
aggregazione piastrinica
vasospasmo

Normalmente questi quattro meccanismi interagiscono fra loro e concorrono
reciprocamente a causare un processo aterosclerotico.


Processo infiammatorio persistente

Un processo infiammatorio persistente e dunque cronico comporta una lesione
endoteliale a cui deve conseguire un processo continuo di riparazione.

Secondo una moderna teoria la lesione infiammatoria vedrebbe riparazione attraverso
la migrazione delle cellule muscolari lisce dello strato subendoteliale verso gli strati
superficiali dellendotelio.

Queste cellule mimano le normali cellule muscolari, ma si differenziano in modo tale
da avere nel citoplasma una minore quota contrattile ed una maggiore possibilit di
sintesi del connettivo e del collagene.

Sono denominate miofibroblasti: una volta giunte negli strati superficiali riparano la
lesione producendo grandi quantit di collagene di tipo I che pi fibroso del normale
collagene di tipo III prodotto dai fibroblasti e normalmente presente a livello
endoteliale.

La secrezione di collagene di tipo III si traduce dunque in un processo di fibrosi cronica
che comporta sclerosi della parete del vaso: la maggiore quantit di collagene fibroso
porta infatti ad una diminuzione dellelasticit della parete vasale.

Nel momento di insorge di una contrazione muscolare della parete vasale, dunque di
un vasospasmo, la perdita di elasticit provoca un ritorno elastico pi lento della
parete vasale e dunque uno stato di costrizione pi prolungato.

Oltre a queste cause primarie di cardiopatia ischemica vi sono condizioni che
concorrono ad aumentare lischemia:
- aumento della richiesta energetica cardiaca (ipertrofia, esercizio fisico, emozioni,
stress)
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- diminuzione della disponibilit di sangue ed ossigeno, per diminuzione della
pressione arteriosa sistemica (shock)
- ipossia
- aumento della frequenza cardiaca che:
aumenta la richiesta energetica cardiaca (maggior numero di contrazioni al
minuto)
riduce lapporto di sangue (diminuzione della durata relativa della diastole)


Restringimento aterosclerotico fisso

La placca aterosclerotica pu provocare progressiva ostruzione del lume che porta a
stenosi.

Le occlusioni che si sviluppano lentamente nel tempo possono stimolare lo sviluppo di
circoli collaterali che proteggono dallischemia miocardica distale.

Laterosclerosi coinvolge spesso tutti e tre i rami principali coronarici: discendente
anteriore sinistra, circonflessa sinistra, coronarica destra.
Talvolta sono anche interessate le principali diramazioni epicardiche secondarie..
Non vi solitamente aterosclerosid ei rami intramurali.

Lesione ostruttiva del 75% o maggiore: ischemia sintomatica indotta dallo sforzo.
Laumento del flusso coronarico fornito da meccanismi di vasodilatazione
compensatoria non sufficiente a fronteggiare anche modesti aumenti di richiesta del
miocardio
Lesione ostruttiva del 90%: ischemia sintomatica anche a riposo.


Modificazioni acute della placca

Le modificazioni acute della placca sono levento scatenante di quasi tutte le sindromi
coronariche acute.

La placca, precedentemente stabile, diviene una lesione aterotrombosica
potenzialmente pericolosa per la vita a causa di:
- emorragia intramurale
- erosione superficiale
- ulcerazione
- fissurazione
- rottura della placca aterosclerotica.

Stabilit della placca:

Le placche che:
- contengono grandi quantit di necrosi, di cellule schiumose e lipidi extracellulari
nel loro nucleo centrale
- sono provviste di un cappuccio fibroso molto sottile o con poche cellule muscolari
liscie
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- presentano ammassi di cellule infiammatorie nel nucleo centrale sono pi
predisposte alla rottura e dunque sono dette placche vulnerabili.

Influenze intrinseche sulla stabilit della placca:

Infiammazione:
la formazione di una placca aterosclerotica richiede comunque la presenza di un
lesione iniziale o comunque unalterazione dellendotelio che provoca aumento della
sua permeabilit, aumento dellespressione di molecole di adesione endoteliale, che
facilitano linterazione con cellule dellinfiammazione circolanti, aumento del rilascio
di chemochine.
Di conseguenza nel momento di creazione della placca aterosclerotica, si ha:
- Interazione cellule endoteliali-leucociti circolanti.
- Accumulo di cellule T e macrofagi nella parete dellarteria
- Fagocitosi di lipidi da parte dei macrofagi e trasformazione in cellule schiumose
- Danno tissutale mediato da fattori rilasciati dalle cellule infiammatorie e
comparsa di aree di necrosi.

Il cappuccio fibroso della placca si forma ad opera dei miofibroblasti, migrati
nellintima endoteliale dallo strato muscolare liscio dellendotelio stesso. Esso il
principae responsabile della stabilit della placca.

Il cappuccio fibroso per in continuo rimodellamento: continuamente prodotto dalle
cellule muscolari lisce e degradato ad opera di metallo proteasi secrete dai macrofagi.
Una destabilizzazione della placca pu facilitare il rilascio di metallo proteasi ad opera
dei macrofagi e di conseguenza spostare lequilibrio verso la distruzione del cappuccio
fibroso medesimo facilitando ulteriormente la rottura della placca.

Inoltre la presenza di forte infiammazione provoca aumento delle aree necrotiche nel
nucleo centrale della placca, ceh dunque diviene meno consistente e pi fragile agli
stimoli meccanici.

Uninfiammazione persistente provoca infine fibrosi e dunque sclerosi della placca, con
tardivo rilasciamento successivamente ad un vasospasmo.


Influenze estrinseche sulla stabilit della placca

Statine
Le statine sono farmaci con effetto ipolipemizzante e anti-infiammatorio.
Per queste due caratteristiche contribuiscono a stabilizzare la placca


Stimolazione adrenergica
Pu aumentare lo stress meccanico sulla placca attraverso vasospasmo ed induzione di
ipertensione.




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Trombosi

Leffetto delle modificazioni acute della placca in tutti i casi ( tranne emorragia
intraluminale) lesposizione delle componenti interne dellendotelio, con conseguente
esiti cicatriziali trombotici nella maggior parte dei casi.
Il trombo che si sovrappone alla placca rotta, prima solo parzialmente stenotica pu
provocare:
- occlusione completa trombo transmurale
- occlusione incompleta trombo murale che pu anche andare incontro ad aumento
o riduzioni nel tempo.

Il trombo murale pu andare incontro ad embolizzazione.

Il trombo inoltre potente attivatore di molti segnali che inducono proliferazione delle
cellule muscolari lisce, che possono contribuire alla crescita delle lesioni
aterosclerotiche.


Aggregazione piastrinica

Sempre presente in seguito a ulcerazione, fissurazione o rottura della placca, poich
queste modificazioni comportano la necessit di un processo cicatriziale.

Le piastrine attivate producono fattori pro-infiammatori e fattori che inducono
vasospasmo, dunque che contribuiscono alla destabilizzazione della placca e ad una
sotanziale ischemia cardiaca.


Vasospasmo

Fattori che stimolano un vasospasmo:
- Agonisti adrenergici circolanti
- Fattori rilasciati localmente in seguito allaggregazione piastrinica.
- Alterato rapporto nella secrezione endoteliale di fattori vasocostrittori rispetto a
quelli vasodilatanti, dovuta alle disfunzioni endoteliali associate alla formazione
dellateroma.
- Mediatori rilasciati dalle cellule infiammatorie

La vasocostrizione contribuisce al processo ischemico:
riducendo le dimensioni del lume
aumentando le forze meccaniche locali sulla placca e facilitandone la rottura.


Angina pectoris

Sindrome clinica caratterizzata da attacchi parossistici e recidivanti di dolore toracico
retrosternale o precordiale (descritto come oppressivo, costrittivo, soffocante o
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trafittivo) causati da ischemia miocardica transitoria (15 secondi-15 minuti) che dura
troppo poco per indurre necrosi del miocardio.

Langina pectoris si divide in:

Angina stabile
la forma pi comune anche detta angina pectoris tipica
provocata dalla riduzione della perfusione cardiaca ad un livello critico a
causa di aterosclerosi coronarica stenosante cronica e fissa
il cuore vulnerabile a qualsiasi aumentata richiesta energetica
una forma alleviata dal riposo o dalla nitroglicerina, potente vasodilatatore.

Angina variante di Prinzmetal
una forma rara
provocata da vasospasmo coronarico e si verifica a riposo
i soggetti affetti possono avere aterosclerosi coronarica ma ci non
determinante; dimostrato dal fatto che il dolore non influenzato da attivit
fisica, frequenza cardiaca, pressione arteriosa
alleviata dalla nitroglicerina a cui risponde prontamente

Angina instabile o ingravescete
una forma che presenta frequenza e durata progressivamente crescenti ed
scatenata da sforzi progressivamente minori.
indotta da rottura della placca a cui si sovrappone trombosi e successiva
embolizzazione e/o vasospasmo.
unischemia molto vicina ad indurre infarto acuto di cui spesso rappresenta il
prodomo tanto da essere anche definita angina preinfartuale.


Infarto miocardico

Necrosi di unarea del muscolo cardiaco causata da ischemia locale. Le dimensioni
dellarea necrotica perch si possa parlare di infarto devono essere maggiori di 3 cm.
Le lesioni minori di 3 cm. infatti non sono necessariamente dovute ad ischemia, ma
possono riconoscere altre causa

Incidenza e fattori di rischio

Si tratta della forma pi importante di cardiopatia ischemica essendo da sola la
principale causa di morte negli USA e nei paesi industrializzati.
I fattori di rischio coincidono con quelli dellaterosclerosi: ipertensione, diabete mellito,
ipercolesterolemia, iperlipoproteinemia, fumo.
Il rischio dunque cresce progressivamente con let.
I maschi sono pi colpiti delle femmine, le quali sono protette durante let fertile, ma
il cui rischio aumenta molto durante la menopausa per il calo dei livelli estrogenici.


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Interessamento della parete cardiaca


Gli infarti miocardici possono suddividersi in:

Infarti transmurali:
sono la prevalenza
la necrosi interessa lintero spessore della parete ventricolare
solitamente larea necrotica corrisponde al territorio di irrorazione di una
singola arteria coronaria
sono correlati allaterosclerosi coronarica, con rottura della placca e successiva
sovrapposizione trombotica.

Infarti subendocardici (non transmurali):
sono pi rari
larea di necrosi limitata al terzo pi interno della parete ventricolare
frequentemente larea necrotica si estende lateralmente rispetto al territorio di
irrorazione di un singola coronaria
la regione subendocardica la prima ad essere colpita da ischemia perch
sviluppa meno facilmente circoli collaterali e perch durante la sistole si ha
compressione delle strutture vascolari al suo interno con conseguente riduzione
della perfusione
le cause che possono determinare infarto subendocardico sono:
- rottura della placca aterosclerotica e formazione di un trombo che
va per incontro a lisi prima che la necrosi si sia estesa a tutto lo
spessore della parete ventricolare.
- stato ipotensivo importante e prolungato (shock) che causa ridotta
perfusione complessiva ed un infarto subendocardico
tendenzialmente circonferenziale
Eziologia

Le cause dellinfarto sono paincipalmente:

occlusione delle coronarie (85%)
tromboembolia (10%)
vasospasmo (5%)
inspiegati


Occlusione delle coronarie

- Formazione della placca aterosclerotica.
- Modificazione acuta della placca che implica esposizione del collagene
subendoteliale e del suo contenuto interno.
- Adesione delle piastrine, con formazione di un monostrato e loro attivazione con
rilascio di potenti fattori aggreganti (TXA2).
- Aggregazione piastrinica con rilascio di mediatori che inducono:
- vasospasmo: riduzione del lume endoteliale
- attivazione della via estrinseca della coagulazione: cicatrizzazione
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e formazione del trombo.
- In pochi minuti il trombo diviene occludente.

Tromboembolia

Per rottura di un frammento del trombo e formazione di un embolo


Vasospasmo

Isolato, intenso, relativamente prolungato, pu essere in associazione o meno con
aterosclerosi coronarica.
Spesso associato alluso di cocaina ed a fattori rilasciati dallaggregazione piastrinica.


Inspiegati
Sono infarti senza riscontro di aterosclerosi o trombosi, che possono essere causati per
esempio da malattie dei piccoli vasi coronarici intramurali.


Localizzazione del danno ischemico

Frequenza delle stenosi critiche e trombosi di ognuno dei tre tronchi coronarici
principali e corrispondenti aree di necrosi miocardica:

- coronaria discendente anteriore sinistra (40-50%): parete anteriore del ventricolo
sx ed apice; porzione anteriore del setto interventricolare.
- Coronaria destra (30-40%): parete inferiore/posteriore del ventricolo sx (base);
porzione posteriore del setto interventricolare
- Coronaria circonflessa sinistra (15-20%) parete laterale del ventricolo sx, senza
apice.


Risposta del miocardio


Generale

Locclusione di unarteria coronarica principale determina ischemia e potenzialmente
necrosi nellarea interessata dalla sua irrorazione.


Le lesioni ischemiche hanno inizio a livello subendocardico e mano a mano la necrosi
avanza come un fronte donda coinvolgendo progressivamente uno spessore pi ampio.


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Approssimativamente la risposta del miocardio pu essere cos schematizzata:

tempo Modificazioni chiave
secondi Cessazione della glicolisi aerobia
Innesco della glicolisi anaerobia, con mancata produzione di ATP ed
accumulo di prodotti tossici, come lacido lattico.
< 2 minuti Perdita di contrattilit del miocardio, che a volte pu provocare comparsa
di insufficienza cardiaca acuta prima dellinsorgenza della ncrosi
miocardica
10 minuti Diminuzione dellATP fino al 50% del normale
Alterazioni ultrastrutturali del danno reversibile (deplezione di
glicogeno, rigonfiamneto cellulare e mitocondriale)
40 minuti Diminuzione dellATP fino al 10% del normale
Alterazioni ultrastrutturali del danno reversibile (deplezione di
glicogeno, rigonfiamneto cellulare e mitocondriale)
20-40
minuti
Comparsa di danno cellulare irreversibile (principalmente difetti
strutturali del sarcolemma)
Necrosi coagulativa dei miociti (in minore misura anche apoptosi
> 1 ora Danno microvascolare


Dunque in sintesi si ha che
La necrosi coagulativa con morte dei miociti si verifica dopo 30 minuti dallinizio
dellinfarto.
Linfarto miocardico che pre nta una necrosi e tesa, si verifica in seguito ad
unischemia severa prolungata, per almeno 2-4 ore.
se s
La necrosi porta a perdita permanente della funzionalit della regione interessata.

In alcuni casi questa perdita di funzionalit si pu accompaganare anche a presenza di
aritmie.

In studi sperimentali in 6 ore si ha la necrosi dellintera regione irrorata dallarteria
coronarica occlusa.

In alcuni pazienti invece la necrosi completa insorge in tempi molto pi lunghi (10-12
ore o pi), perch la presenzadi stenosi parziale ed aterosclerosi ha indotto lo sviluppo
di circoli collaterali.


Modificazioni macroscopiche

Le modificazioni macroscopiche dovute a infarto miocardico sono cos schematizzabili:

tempo Modificazioni macroscopiche
1-4 ore Nulla
4-12 ore Occasionalmente si ha marmorizzazione scura: comparsa sui prelievi
fissati di chiazza rosso-bluastre, dovute alla presenza di sangue
stagnante o intrappolato
12-24 ore Evidente marmorizzazione scura.
Presenza di aree anemiche, pallide del mocardio
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1-3 giorni Comparsa di aree centrali di rammollimento necrotico, giallo-brunastre
3-7 giorni Estensione delle aree centrali di rammollimento necrotico, giallo-
brunastro
Comparsa di un bordo iperemico rosso, che delimita la zona necrotica,
costituito da abbondante tessuto di granulazione molto vascolarizzato.
Questo un momento pericoloso in quanto larea necrotica richiama
abbondante infiltrato infiammatorio.
Una situazione di infiammazione si accompagna dunque ad un
rammollimento della struttura ed alla mancanza di strutture resistenti.
Qui si rischia la rottura.
7-21 giorni Massima estensione dellarea necrotica giallo-bruna delimitata da bordi
iperemici depressi soffici colore rosso scuro
2-8
settimane
Cicatrice grigio-biancastra che progredisce dalla periferia verso il centro
dellinfarto.
Allinfiammazione segue dunque la riparazione in quanto non vi la
possibilit di sostituire i miociti, che sono cellule perenni
> 2 mesi Cicatrice completa
Una volta guarita la lesione non pi databile.


Modificazioni al microscopio ottico

Le modificazioni microscopiche visibili al microscopio ottico sono cos schematizzabili:

tempo Modificazioni microscopiche (m.o.)
1-4 ore Comparsa ai margini di fibrocellule ondulate, per leffetto delle fibre vive
hanno sulle fibre morte.
Le fibre morte non sono contrattili.
Le fibre vitali adiacenti alle fibre morte, stirano le stesse nella sistole
producendo effetto ondulato.
Miocitolisi: degenerazione vacuolare reversibile, con comparsa di vacuoli
entro le cellule.
pi frequente nella zona di miociti vitali subendocardici
4-12 ore Necrosi coagulativa iniziale evidente, con comparsa delle prime
alterazioni della colorazione
12-24 ore Estensione necrosi coagulativa ( nuclei picnotici e citoplasma eosinofilo).
Comparsa della necrosi a bande di contrazione: le bande di contrazione
sono bende trasversali, eosinofile, composte da pacchetti di sarcomeri
ipercontratti.
Sono probabilmente dovute allalterazione della permeabilit della
membrana che provoca esposizione delle cellule morenti ad elevate
concentrazioni di calcio, con conseguente ipercontrazione.
Iniziale infiltrato neutrofilo
1-3 giorni Necrosi coagulativa con perdita dei nuclei e delle striature trasversali.
Infiltrato neutrofilo
3-7 giorni Disintegrazione dei miociti e dei neutrofili morti.
Fagocitosi macrofagica delle cellule morte.
Formazione di tessuto di granulazione
7-21 giorni Tessuto di granulazione ben sviluppato con abbondante
vascolarizzazione e depositi di collagene
12
2-8
settimane
Aumento dei depositi di collagene con riduzione della cellularit
> 2 mesi Cicatrice densa collagene


Modificazioni l microscopio elettronico

Le modificazioni microscopiche visibili al microscopio elettronico sono cos
schematizzabili:

Fase reversibile: perdita di glicogeno, rigonfiamento cellulare e mitocondriale,
rilassamento delle miofibrille.
Fase iireversibile: rottura del sarcolemma

Riperfusione del miocardio

La perfusione del tessuto in corso di ischemia cardiaca consente di limitare al massimo
il danno prodotto dallinfarto.

Tecniche per ripristinare il flusso:
Trombolisi: dissoluzione del trombo per azione della streptochinasi o
dellattivatore tissutale del plasminogeno, che consentono attivazione del
sistema fibrinolitico.
Angioplastica con il palloncino (percutaneous transluminal coronary
angioplastic o PTCA): consente non solo di eliminare il trombo, ma anche la
placca sottostante.
Bypass aorto-coronarico: consente di ristabilire il flusso a valle.


Poich ad un determinato momento dallinizio dellinfarto non tutto il miocardio
ugualmente ischemico (regione subendoteliale, colpit per prima, avr ischemia pi
avanzata etc..) gli esiti della riperfusione varieranno a seconda della rapidit con cui il
cuore viene riperfuso ed a seconda della regione miocardica.



Riperfusione miocardica entro 15-20 minuti:

Prevenzione della necrosi in tutto lo spessore della parete cardiaca.

Nelle aree pi danneggiate alla riperfusione segue stordimento miocardico o
disfunzione ventricolare prolungata post-ischemica.

Questo consiste nella persistenza di alterazioni biochimiche e funzionali dei miociti
salvati dalla riperfusione che si possono tradurre in uno stato di scompenso cardiaco
reversibile.

La situazione pu essere superata mediante temporanea assistenza cardiologica.

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Riperfusione miocardica entro 3-6 ore:

Salvataggio del tessuto ischemico ma ancora vitale, che per rimane stordito.

Le aree necrotiche non sono salvabili e tali rimangono anche dopo riperfusione

Riperfusione miocardica dopo 6 ore:

Non riduce apprezzabilmente le dimensioni dellinfarto.

Pu tuttavia avere un effetto benefico limitando lestensione dellinfarto.


Danni causati da riperfusione

Stravaso emorragico dellinfarto incompleto: alcuni vasi colpiti dallischemia
hanno alterate condizioni di permeabilit
Accelerazione della morte dei miociti gi danneggiati
Aumento della necrosi a bande di contrazione nei miociti gi danneggiati: per
leumentata esposizione al calcio dovuta alla maggiore presenza di sangue.
Lesione di una certa quantit di cellule ex-novo, per la maggiore produzione di
radicali liberi da parte dellinfiltrato leucocitario trasportato dal sangue: si
parla in questo caso di danno da riperfu ione. s
Riginfiamento endoteliale con occlusione dei capillari ed ostacolo alla
riperusione medesima (miocardio non perfuso, no-reflow.


Diagnosi
La diagnosi si fa in base a tre parametri:
Caratteristiche cliniche
ECG
Esami di laboratorio



Caratteristiche cliniche

Quelle tipiche di ogni infarto sono:
- polso debole e rapido
- profusa sudorazione
- dispnea

ECG

Comparsa di nuove onde Q


Esami di laboratorio

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Misurazione dei livelli plasmatici di alcune macromolecole plasmatiche che
fuoriescono dalle cellule danneggiate dallischemia. In partcolare si utilizzano:

TroponinaI e troponinaT
Sono i marker di danno cardiaco pi utilizzati in quanto altamente sensibili (non sono
normalmente dosabili in circolo) e specifici (sono assolutamente cardio-specifici).
Dopo infarto miocardico i loro livelli aumentano entro 2-4 ore raggiungendo il picco in
24-48 ore.
I livelli rimangono elevati nei 7-10 giorni dopo levento acuto.

Frazione MB della creatina chinasi
Questo isoenzima presente nel miocardio, ma anche in quantit variabili nel muscolo
scheletrico.
Il suo dosaggio dunque sensibile, ma non specifico (i livelli di CK-MB sono elevati
alche in condizioni di lesione del muscolo scheletrico).
Dopo infarto miocardico i loro livelli aumentano entro 2-4 ore raggiungendo il picco in
24 ore.
I livelli tornano normali dopo circa 72 ore.

In assenza di aumento dei livelli sierici delle CK-MB nei primi due giorni di dolore
toracico e delle troponine nei giorni seguenti si pu escludere la diagnosi di infarto.

Conseguenze e complicanze dellinfarto
Disfunzione contrattile: alterazioni della funzionalit ventricolare sx proporzionali alle
dimensioni della necrosi. Si pu giungere a scompenso cardiaco sx (ipotensione,
congestione ed edema polmonare) o addirittura nel 10% dei casi ad una grave
insufficienza di pompa, generalmente associata ad infarti di grandi dimensioni.
Aritmie: disturbi della conduzione o delleccitabilit miocardica dovuti a squilibri
elettrolitici, alluso di farmaci o allaumento della tensione del muscolo cardiaco. Le
aritmie possono tradursi in fibrillazione
Rottura del miocardio: avviene generalmente a 3-7 giorni dallinizio dellinfarto,
quando si ha necrosi ed infiammazione che rammoliscono il tessuto e non si ha
alcun processo riparativo completo. Pu avvenire:
nella parete libera del ventricolo: si ha emopericardio (versamento di sangue nello
spazio compreso fra pericardio e muscolo, spesso fatale).
nel setto interventricolare: shunt sx-dx.
nel muscolo papillare: insufficienza mitralica acuta, di grado severo a cui fanno seguito
rigurgiti.
Pericardite: negli infarti transmurali dopo 2-3 giorni sviluppo di una pericardite che
costituisce lepifenomeno della infiammazione evocata dal sottostante infarto
miocardico.
Estensione dellinfarto: nuove necrosi nelle aree adiacenti a quelle del precedente
infarto che infine confluiscono.
Re-infarto: dovuto ad una situazione di eccitabilit e di conduzione elettrica alterata.
Trombosi murale: la combinazione di anormale contrattilit miocardica regionale che
provoca stasi di sangue, con un danno endocardico, che crea una superficie
trombogenica porta alla creazione di un trombo murale che pu embolizzare.
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Cardiomiopatia ostruttiva: una complicanza tardiva che si pu verificare se le
cicatrici fibrotiche sono molte o molto estese. I miociti cercano di compensare la
mancanza di tessuto cardiaco funzionante andando incontro ad ipertrofizzazione,
con conseguente diminuzione delle dimensioni delle camere cardiache e possibile
ostruzione delle medesime.
Insufficienza cardiaca congestizia: una complicanza tardauva dovuta alla coesistenza
di fenomeni fibrotici e di ipertrofia (non ostruttiva), i quali provocano alterazioni
del rientro o diminuzione della compliance cardiaca, con conseguente aumento
della pressione polmonare ed eventualmente congestione ed edema polmonare.
Aneurisma ventricolare: dilatazione patologica circoscritta a carico della parete del
ventricolo, delimitata da miocardio cicatrizzato. Pu realizzarsi in due modi:
protrusione della parete ventricolare in corrispondenza dellarea dellinfarto
laneurisma produce irregolarit del profilo della parete e pu essere occupato da un
trombo murale.
Mancanza di protrusione e dunque di irregolarit del profilo della parete, che rimane abbastanza
omogenea. Presenza per di fibroblastosi e dunque inspessimento della parete senza trombosi
murale associata.

Cardiopatia ischemica cronica

la condizione dei pazienti, prevalentemente anziani, che sviluppano insufficienza
cardiaca p ogressiva, come conseguenza di danno miocardico da ischemia severa. r
Nella maggior parte dei casi si tratta di pazienti che sono andati incontro a grave
infarto pregresso, coinvolgente tutte le branche principali delle coronarie, con
conseguente inadeguato apporto sanguigno e perdita di miociti a livello dellintero
miocardio, fibrosi cicatriziale diffusa e diminuzione progressiva ed omogenea della
compliance cardiaca.

La reazione post-infartuale del cuore dunque quella di tentare un ipertrofia
compensatoria.
Lesaurimento funzionale dellipertrofia compensatoria comporta scompenso cardiaco,
conseguente cardiomiopatia dilatativa e dunque infine insufficienza cardiaca.

Il cuore di questi pazienti infatti si presenta sempre ingrossato e pesante (ipertrofia)
ed enormemente aumentato di dimensioni (dilatazione).
C sempre aterosclerosi stenosante grave, associata alle maggiori richieste
energetiche del cuore ipertrofico.
Solitamente sono presenti le cicatrici dei pregressi infarti.

Morte cardiaca improvvisa

Si tratta della morte inattesa per cause cardiache, che si verifica immediatamente
dopo la comparsa dei sintomi (entro 1 ora) o anche senza linsorgenza degli stessi.
Cause
Principalmente dovuta ad un ischemia cardiaca cronica che comporta come
complicanza la comparsa di aritmie letali, come asistolia o fibrillazione ventricolare.
16
La prognosi di questi pazienti migliorata dallimpianto di un defibrillatore elettrico.
Altre cause che si fanno via via pi frequenti con il decrescere dellet possono essere:
- malattie delle coronarie (malformazioni congenite, vasculiti, embolia)
- stenosi valvolare aortica
- alterazioni ereditarie o acquisite del sistema di conduzione
- altre malattie specifiche del miocardio (miocarditi, cardiomiopatie ipertrofiche o
dilatative)
- malattie valvolari (insufficienza valvolare, prolasso della mitrale)
- ipertensione polmonare














































17
Valvulopatie

Sono le patologie a carico delle valvole cardiache.

Possono determinare:
- stenosi: impossibilit della valvola di aprirsi completamente, ostacolando il
flusso anterogrado.
- Insufficienza: incapacit della valvola di chiudersi completamente
determinando flusso retrogrado.
Le anomalie delle valvole cardiache possono essere:
- pure: se presente solamente la stenosi o linsufficienza
- miste: se insufficienza e stenosi coesistono nella medesima valvola, con
prevalenza eventuale di uno dei due difetti sullaltro.
La patologia pu essere:
- isolata: se viene colpita una sola valvola
- combinata: se siano colpite pi valvole contemporaneamente (compromissione
plurivalvolare).
La patologia pu essere dovuta a :
- anomalia primitiva delle valvole: quasi sempre nella stenosi
- anomalia delle strutture di sostegno senza correlata anomalia delle valvole: pu
succedere nellinsufficienza cardiaca. Il flusso retrogrado infatti pu essere
causato anche da
Dilatazione della camera ventricolare con spostamento associato dei
muscoli papillari verso il basso e verso lesterno, impedendo
laccollamento dei lembi valvolari insufficienza atrio-ventricolare
Dilatazione dellaorta o dellarteria polmonare con conseguente
allontanamento delle commessure valvolari insufficienza aortica o
polmonare
Alterazioni nelle corde tendinee e nei muscoli papillari.


La patologia pu essere:
- congenita
- acquisita

Le alterazioni del flusso sono speso riscontrabili per la produzione di rumori cardiaci
detti soffi.

Le pi frequenti valvulopatie in assoluto sono:
- stenosi acquisita della valvola aortica: per calcificazione di una valvola aortica
normale o congenitamente bicuspide
- insufficienza aortica: per diltazione dellaorta ascendente conseguente
allipertensione arteriosa ed allet.
- Stenosi mitralica: conseguente a malattia reumatica
- Insufficienza mitralica: conseguente a degenerazione mixomatosi o prolasso
mitralico.


18
Degenerazione valvolare conseguente a calcificazione


Le valvole sono sottoposte a notevoli stress meccanici ripetitivi a causa di:
- > 40 milioni di cicli cardiaci/ anno
- deformazione tissutale meccanica ad ogni ciclo
- gradiente presso rio transvalvolare presente nella fase di chiusura.


Le valvole dunque soffrono di danno meccanico cumulativo, che viene ad esplicarsi
spesso in una calcificazione senile.
Stenosi aortica calcifica

Stenosi aortica acquisita conseguente al processo di usura e lacerazione progressivo e
conseguente linvecchiamento, con conseguente calcificazione della valvola aortica.

La valvola aortica interessata da stenosi calcifica pu essere:
- Normale: nella maggior parte dei casi. La stenosi aortica diviene evidente
intorno ai 70-80 anni.
- Congenitamente bicuspide:
presente nell1,4% dei nati vivi.
Formata solamente da 2 cuspidi, solitamente asimmetriche; la cuspide di
dimensioni > presenta spesso un rafe mediano, residuo dellincompleta
separazione delle cuspidi durante lo sviluppo.
Il rafe rappresenta la sede pi frequente di calcificazioni e predispone la
valvola congenitamente bicuspide ad una calcificazione pi precoce, che si
manifesta dunque intorno ai 60-70 anni.
Necessaria differenziazione con le valvole bicuspidi acquisite (divengono
bicuspidi in seguito a lesioni infiammatorie, a cui segue la fusione
cicatriziale), che presentano una cuspide di dimensioni dopie rispetto
allaltra, con commessura fusa nel suo centro.

Morfologia

Presenza di masserelle calcifichi soprattutto alla base delle cuspidi, con protrusione
allinterno dei Seni di Valsala, impedendo cos lapertura delle cuspidi.

Perch si parli di stenosi aortica larea valvolare funzionale si deve ridurre al punto di
costituire evidente ostacolo allefflusso, con progressivo sovraccarico del ventricolo sx.

Diagnosi differenziale con la stenosi aortica conseguente al malattia reumatica
rispetto alla quale la stenosi calcifica senile vede:
- mancanza di fusione delle commessure
- assenza di anomalie strutturali a carico della mitrale.



19
Clinica

i. Ostacolo allefflusso del ventricolo sx.
ii. Sovraccarico presso rio del ventricolo sx.
iii. Sviluppo compensatorio di ipertrofia concentrica per mantenere costante la
gittata cardiaca.
iv. Ipertrofia che predispone il miocardio allischemia angina pectoris e deficit
miocardio.
v. Insufficienza cardiaca cronica.
vi. Scompenso cardiaco.

In questo caso la presenza o lassenza di una sintomatologia evidente un fattore
predittivo fondamentale della prognosi:

- presenza di sintomatologia evidente: linizio della presentazione dei sintomi
preannuncia lesaurimento delle capaci compensatorie del cuore. Prognosi
sfavorevole, a meno di non intervenire chirurgicamente mediante sostituzione
valvolare.
- Assenza di sintomatologia evidente: prognosi favorevole.

Calcificazione anulus mitralico

Depositi calcifici degenerativi nellanello fibroso della valvola mitrale.

Pi comune:
- nelle donne, di et > 60 anni
- nei pazienti con prolasso mitralico (degenerazione mixomatosa)
- nei pz con elevata pressione interventricolare sx.

Morfologia: noduli di 2-5 mm. irregolari, duri, localizzati dietro ai lembi valvolari.

In genere non compromette la funzione valvolare.

Raramente provoca:
- stenosi: riduzione dellaperture dei lembi
- reflusso retrogrado: interferenza con la contrazione sistolica dellanello
valvolare
- aritmie
- morte improvvisa: molto rara, solo se i depositi di calcio sono cos profondi da
ledere il sistema di conduzione atrio-ventricolare.

I pz con calcificazione dellanello mitralico sono a maggiore rischio di:
- ictus: i noduli calcifici sono sede di apposizione trombotica con possibilit di
embolizzazione
- endocardite infettiva

20
Degenerazione mixomatosa (prolasso) della valvola mitrale

Processo patologico molto diffu o che denominato: s
o
s
e
- prolasso mitralico: punto di vista clinico
- degenerazione mixomatosi: punto di vista anatomo-patologico.
caratterizzato dal fatto che uno o entrambi i lembi mitralici sono di consistenza
molle (floppy) e prolassano, sporgendo come un palloncino nellatrio sx, durante la
sistole ventricolare.-

Morfologia

Caratteristiche primarie:
- lembi colpiti che si presentano slargati, ridondanti ( a cappuccio), ispessiti.
- Corde tendinee allungata, assottigliate, occasionalmente si rompono.
- Anello valvolare allargato
- Non vi fusione delle commessure (caratteristica della valvulopatia
conseguente a malattia reumatica)
Caratteristiche secondarie:
- ispessimento fibroso dei lembi valvolari, soprattutto nei punti di sfregamento ed
attrito reciproco
- ispessimento fibroso dellendocardio a livello del ventricolo sx, dove schioccano
le corde tendinee enormemente allungate
- ispessimento fibroso dellendocardio a livello dellatrio sx, per lo sfregamento dei
lembi che prolassano
- formazione di trombi nella spf atriale dei trombi

Eziologia
Associata a:
- disturbi ereditari del tessuto connettivo
- alterazione primitiva emodinamica, cellulare o metab lica che induce
danneggiamento e/o rimodellamento del tessuto valvolare mitralico

Clinica
La maggior parte dei pz si pre enta asintomatica.
A volte insufficienza mitralica:
auscultabile come soffio sistolico telesistolico
sintomatologia: dispn a, dolore simil-anginoso, affaticabilit, sintomi
psichiatrici

Nel 3% dei casi si sviluppa una di queste complicanze gravi
Aritmie
Ictus: per embolizzazione aprtire dai trombi valvolari
Endocardite infettiva
Insufficienza mitralica grave, chirurgica:
- ad inizio lento: deformazione delle cuspidi, dilatazione dellanello,
allungamento delle corde
- ad esordio improvviso e brusco: rottura delle corde

21
Febbre reumatica e cardiopatia reumatica

La febbre reumatica una malattia infiammatoria acuta, immunomediata,
multiorgano, che segue di alcune settiamn un episodio di faringite da streptococco di
gruppo A.
e
t
t
e
r
r

Si manifesta generalmente nei bambini tra i 5 ed i 15 anni, con un 20% degli episodi
che si verifica in et adulta.

Clinica

una malattia che colpisce mol i organi e che dunque caratterizzata da molti
elementi.

Manifestazioni maggiori (sintomatologia specifica):
- poliartrite migrante delle grandi articolazioni: una grande articolazione dopo laltra
diviene dolorante e gonfia per alcuni giorni, per poi guarire spontaneamente senza
limitazioni funzionali residue.
- Cardite acuta: infiammazione acuta che colpisce pericardio, miocardio ed
endocardio, da cui la comune denominazione di pancardite. Caratterizzata da
sfregamenti pericardici., rumori cardiaci deboli, aritmie. In alcuni casi la
miocardite acuta pu essere causa di dilatazione cardiaca, che pu evolvere in
scompenso cardiaco.
- Noduli sottocutanei
- Eritema migrante della cute
- Corea di Sydenham: anche detto Ballo di S. Vito, un disordine neurologico
caratterizzato da movimenti involontari, rapidi e non finalizzati.

Manifestazioni minori (sintomatologia non specifica):
- febbre
- artralgia
- livelli plasmatici elevati, per quanto riguarda le pro eine della fase acuta.

La febbre reumatica acuta, si sviluppa pincpalmente dopo 10 giorni, 6 settimane, dopo
lepisodio di faringite acuta da streptococco di tipo A.
Si ritiene che essa sia una reazione di ipersensibilit indotta dagli streptococchi di tipo
A.
Gli anticorpi diretti contro la proteia M streptococcica, cross-reagiscono con anitigeni
self del cuore, delle articolazioni e degli altri tessuti.
Si tratterebbe dunque di una reazione auto-immune.

Dopo il primo episodio acuto la vulnerabilit dellorganismo alla riattivazione della
malattia notevolmente aumentata e si verificano episodi ricorrenti.
Nel corso di questi episodi si pu avere una progr ssione da una cardite reumatica
acuta ad un quadro di cardiopatia reumatica cronica.
Questo generalmente asintomatcio, pur provocando valvulopatia fibrosa
deformante, che provoca in particolare stenosi mitralica, che pu comporta e a
distanza di decenni p oblemi cardiaci severi e talora fatali.
Diagnosi
Si basa sui criteri di Jones:
22
Storia di una precedente infezione da streptococchi di gruppo A associata a 2
manifestazioni maggiori o 1 manifestazione maggiore + 2 manifestazioni minori.

Morfologia


Cardite reumatica acuta:
Presenza a livello di endocardio, miocardio e pericardio (pancardite) di un quadro
infiammatorio acuto.

Le lesioni infiammatorie hanno morfologia caratteristica e vengono dunque
denominate corpi di Aschoff.
I corpi di Aschoff sono lesioni granulomatose, caratterizzate da focolai di collageno,
circondati da linfociti T, rare plasmacellule e macrofagi gonfi, patognomici di FR
(cellule di Anitschow), che talora divengono multinucleati diventando le cosiddette
cellule giganti di Aschoff.

Nel pericardio essudato fibrinoso o siero-fibrinoso (pericardite a pane e burro) che
generalmente si risove senza organizzazione e senza sequele.

Nel miocardio abbondanzadi corpi di Aschoff, soprattutto nel connettivo interstiziale
perivascolare.

Nellendocardio lesioni subendocardiche nellatrio sx, continuamente sollecitate dal
reflusso che danno luogo ad ispessimenti (placche di MacCallum).


Cardiopatia reumatica cronica:
Conseguente allorganizzazione dellessudato fibrinoso, con con eguente fibrosi e
deformazione permanente.
s
t

Caratterizzato da:
- lembi valvolari ispessiti e retratti
- fusione delle commessure stenosi a bocca di pesce o ad asola.
- accorciamento, inspessimento ed avolte fusione delle corde tendinee.
- Cicatrizzazione fibro ica dei corpi di Aschoff.

Nel 65% dei casi vi interessamento della sola valvola mitrale (che sempre
deformata), nel 25% dei casi anche di quella aortica, a volte clinicamente pi
significativa.
Endocardite infettiva

Dovuta a colonizzazione o invasione delle valvole cardiache o dellendocardio parietale
da pare di microbi, con formazione di vegetazioni voluminose e friabili, formate da
fibrina, cellule infiammatorie e ricche di microbi, spesso associate alla distruzione dei
sottostanti tessuti.

Le endocarditi sono divise in :

23
Endocarditi acute:
infezione a carattere tumultuoso e distruttivo sostenuta da microrganismi molto
virulenti
colpisce generalmente valvole cardiache normali
porta a morte pi del 50% dei pz in giorni/settimane nonostante terapia
antibiotica o chirurgica.
Determina la formazione di lesioni necrotizzanti e ulcerative, difficili da trattare
con gli antibiotici e che dunque richiedono la chirurgia. Un esempio
rappresentato da un erosione a carico del sottostante miocardio, con creazione di
una cavit ascessuale (ascesso anulare).


Endocardite subacuta:
infezione a decorso insidioso che pu essere protratto per settimane o mesi
sostenuta da microrganismi meno virulenti
colpisce generalmente cuori gi affetti da lesioni, come deformit valvolari
il trattamento con antibiotici utile e spesso le lesioni guariscono anche
spontaneamente
causa minore distruzione valvolare dellendocardite acuta



Eziologia

Fattori predisponesti:
- diverse alterazioni cardiache: cardiopatia reumatica, prolasso mitrale, stenosi
calcifica aortica
- neutropenia, immunodeficienza
- diabete mellito
- abuso di alcolici o di droghe intravenose
- depositi sterili di fibrina e piastrine che si formano nelle sedi di lesione da urto del
flusso

Nella maggior parte dei casi neleziologia delle endocarditi infettive sono implicati i
batteri:

1. Streptococcus aureus:
colpisce valvole danneggiate, cos come valvole sane
responsabile del 10-20% di tutte le endocarditi infettive

2. Streptococcus viridans
o Colpisce valvole danneggiate precedentemente (endocardite
subacuta principalmente)

3. Batteri del gruppo HACEK (Haemophilus, Actinobacillus,
Cardiobacterium, Eikenella, Kingella)
Caratterizzati dallessere commensali del cavo orale.

4. stafilococchi coagulasi negativi
endocardite su protesi valvolari
24
Clinica

Sintomatologia generale:
- febbre
- astenia, perdita di peso, sindrome simil-influenzale
- soffi: nel 90% dei pz


Vegetazioni non infettive


Sono caratterizzate dalla assenza di microrganismi a livello delle lesioni valvolari.

Endocardite trombotica non batterica (ETNB)
Caratterizzata dalla deposizione di piccole (1-5 mm.) masserelle composte da materiale
trombotico (fibrina, piastrina ed altre componenti del sangue), singolarmente o a
gruppi lungo il margine di chiusura dei lembi delle valvole cardiache.
Le vegetazioni dellETNB non contengono microrganismi e non sono accompagnate da
reazione infiammatoria.

Eziologia e patogenesi

LETNB spesso associato a trombosi venosa o ad embolie polmonari e questo
suggerisce che la sua causa sia uno stato di ipercoagulabilit, come pu essere la CID,
con conseguente attivazione sistemica della coagulazione anche a livello del cuore.
Per questo motivo lETNB si riscontra spesso in pz debilitati da:
- neoplasie:
adenomi mucinosi: in relazione con leffetto
procoagulante della mucina circolante
leucemia promielocitica acuta

- stati di sepsi: danneggiamento dellendotelio liberazione fattore tissutale in
grandi quantit ipercoagulabilit
- ustioni estese: danneggiamento dellendotelio liberazione fattore tissutale in
grandi quantit ipercoagulabilit.

Endocardite in corso di lupus eritematoso sistemico (morbo
di Libman-sacks)

In corso di LES a volte si verifica una valvolite mitralica e tricuspidalica con piccole
vegetazioni sterili, detta endocardite di Libman-Sacks.

Morfologia

Lesioni singole o multiple di piccole dimensioni (1-4mm.)
25

Lesioni ste ili ( no microrganismi) a spf granulosa e di colore rosa r
e

Localizzazione: spf ventricolare delle valvole atrioventricolari e corde tendinee.

Pu essere associata unintensa valvulite, con necrosi fibrinoide del tessuto valvolare
adiacente le vegetazioni.

Diagnosi differenzial con endocardite infettiva ed endocardite trombotica non
batterica.

Talora gli esiti cicatriziali e la deformazione valvolare possono creare un problema di
diagnostica differenziale con la cardiopatia reumatica cronica.

Eziologia
Di tipo autoimmunitario.

Complicanze delle valvole artificiali

Tipi di pro esi t

1. protesi meccaniche: sono composte da biomateriali non fisiologici, come palline
ingabbiate in un anello, dischi inclinabili, lembi semicircolari incardinati
nellanello valvolare. Utilizzano sistemi di chiusura rigidi e mobili.
2. bioprotesi: lembi valvolari animali trattati chimicamente ( valvola aortica
porcina, conservata in soluzione diluita di gliceraldeide e poi montata su
supporto meccanico.

Complicanze

Sviluppate dal 60% di portatori di protesi entro 10 anni daalintervento sostitutivo.
i. Complicanze troboembolitiche:
ostruzione trombotica della valvola o tromboembolizzazione a distanza
problema principale delle valvole meccaniche
necessitano di terapia anticoagulante a lungo termine che a sua volta pu
creare problemi emorragici.

ii. Endocardite infettiva:
complicanza infrequente ma grave
infezione a livello dellinterfaccia protesi-tessuto, con formazione di
ascessi anulari ed eventuale perforazione della valvola con reflusso di
sangue. A volte vegetazioni anche sulle cuspidi proteiche.
Provocata principalmente da stafilococchi della cute (S. aureus, S.
epidermidis), streptococchi, funghi.

iii. Deterioramento strutturale:
principale causa di fallimento della bioprotesi: calcificazioni o rottura
responsabili di rigurgito.
Raramente nelle protesi meccaniche
26
Malattie primitive del miocardio

Miocarditi

Sotto questo processo sono raggruppati quei processi infiammatori a carico del
miocardio, che inducono danno ai miociti cardiaci.

Bisogna per sottolineare che la presenza isolata di uno stato infiammatorio non
diagnostica di miocardite: lo stato infiammatorio pu infatti essere la risposta e non la
causa di un danno al miocardio.

Nelle miocarditi lelemento caratteristico che il processo infiammatorio la causa del
danno miocardico.

Il processo infiammatorio che interessa il miocardio nelle miocarditi caratterizzato
da:
- infiltrato infiammatorio interstiziale leucocitario, costituito nelle forme pi comuni
prevalentemente da linfociti
- necrosi focale dei miociti adiacenti alle cellule infiammatorie.

Le miocarditi possono colpire qualsiasi fascia di et, in quanto molto spesso
costituiscono conseguenze di una malattia infettiva che viene a dare complicanze.

Sintomatologia:
La sintomatologia associata alla miocardite estremamente ampia.
Se da un lato la malattia pu essere completamente asintomatica, dallaltro pu
vedere rapida insorgenza di insufficienza cardiaca con conseguente morte improvvisa.

Tra i due estremi si colloca una sintomatologia generalmente caratterizzata da:
febbre
dolore toracico pericardico
segni di scompenso cardiaco: sincopi e palpitazioni
aritmie severe


Le caratteristiche cliniche della miocardite richiedono dunque diagnosi differenziale
con lo scompenso cardiaco di altra natura, dovuto a differenti cause.
Frequentemente la diagnosi differenziale fatta in base a queste caratteristiche
distintive delle miocarditi:
- insorgenza in et giovane
- frequenza di eiezione minore del 4,5%
- esclusione della presenza di malattie coronariche o valvulopatie


Clinicamente le miocarditi possono essere classificate in :
- miocarditi fulminanti
- miocarditi acute
27
- miocarditi subacute
- miocarditi croniche o ricorrenti
Generalmente le miocarditi vanno frequentemente incontro a guarigione completa.

A volte sono presenti esiti cicatriziali, per la formazione di una cicatrice fibrosa che
provoca alterazioni del meccanismo di pompa con rientri del sangue e dunque aritmie.

Se la miocardite va incontro a cronicizzazione si ha un continuo crearsi e ricrearsi di
aree di necrosi che vanno incontro a cicatrizzazione fibrotica.

Viene ad essere cos perso progressivamente tessuto contrattile con conseguente
ipertrofia compensatoria delle aree non fibrotiche.

Questa reazione ipertrofica pu comportare un insufficiente nutrimento della parete
cardiaca, ispessita con conseguente generazione dello scompenso cardiaco.

Il sovraccarico cardiaco non pi compensato genera dilatazione cardiaca, con
assottigliamento delle pareti e passaggio ad una cardiomiopatia dilatativa
inequivocabile.

Eziologia

Le miocarditi possono essere suddivise in:

Miocarditi ad eziologia nota:

infettive:
da batteri (Staphylococcus aureus, corynebacterium diphtariae, neisseriae
meningitidis, borrelia9
virali: sono le pi frequenti (coxsackievirus, echovirus, adenovirus,
citomegalovirus, HIV)
da parassiti (toxoplasma, tripanosoma malattia di Chagas-)
da funghi (candida)

tossiche:
da increzione di catecolamine
da antracicline
sali di litio: nei pz psicotici
interferone
cocaina nei tossico dipendenti

da ipersensibilit:
a farmaci: penicilline, sulfamidici, streptomicina, isoniazide, tetracicline


da agenti fisici
ipotermia
radiazioni
colpo di calore
28
Miocarditi idiomatiche:
Hanno causa sconosciuta e dunque sono identificate in base al tipo di infiltrato ad esse
associato.
Da sottolineare il fatto che anche le miocarditi ad eziologia nota danno infiltrato
differente a seconda dellagente eziologico.

infiltrato linfocitario:
infiltrato neutrofilo: importanti effetti tossici dei polimorfonucleati sul
miocardio
infiltrato eosinofilo
infiltrato a cellule giganti:
di origine miogena
di origine macrofagica

Diagnosi

La diagnosi di miocardite attualmente si basa sui criteri di Dallas, in accordo ai quali
la miocardite attiva viene definita come infiltrazione di cellule infiammatorie del
miocardio con associata necrosi e degenerazione dei miociti adiacenti, senza che si
realizzi il quadro tipico della lesione ischemica da malattia coronaria.

Secondo i criteri di Dallas linfiltrato deve trovarsi allinterno delle cellule contrattili.
La conseguenza la presenza di vacuolizzazione dei miociti, presenza di margini
cellulari irregolari, nuclei presenti.

Vi inoltre necrosi per disintegrazione dei miociti, con presenza di linfociti e macrofagi
dentro le cellule miocardiche.


La diagnosi viene sempre fatta mediante biopsia cardiaca.


Alla prima biopsia a seconda che la miocardite sviluppi o meno i criteri di Dallas si
pu avere:
- Certezza di miocardite (con o senza fibrosi)
- Miocardite border-line: vede assenza di degenerazione dei miociti, con
infiltrato infiammatorio moderato con linfociti scarsi. In questo caso pu essere
necessario ulteriore prelievo bioptico
- No miocardite



Alle successive biopsia si pu avere un quadro di:
- Miocardite persistente: quadro simile alla prima biopsia con o senza fibrosi
- Miocardite in via di risoluzione: con o senza fibrosi.
- Miocardite guarita: con o senza fibrosi.

29
Tutti i quadri di miocardite possono essere accompagnati da fibrosi, dunque presenza
di tessuto di connettivo che viene gradualmente a sostituire il tessuto necrotizzato,
formando focolai fibrotici confluenti.
Secondo i criteri di Dallas nel quadro istologico della miocardite abbiamo:
-

Infiltrato infiammatorio

Composizione prevalente:
linfociti ( prevalentemente linfociti T)
granulociti neutrofili (PMN)
granulociti eosinofili e plasmacellule e macrofagi.

Intensit
Lieve
Moderato
Severo

Estensione
Focale
Confluente
Diffuso

Si pu avere una progressione attraverso i tre stadi: inizialmente si hanno piccoli
infiltrati focali che confluiscono luno con laltro dando un quadro di infiltrato diffuso.

La diagnosi differenziale con un infiltrato di tipo ischemico pu essere fatta sulla base
di due caratteristiche istologiche delle miocarditi:
- presenza di depositi di emosiderina
- i miociti subendocardici, dunque quelli che sono rivolti verso la cavit, sono
risparmiati.


Necrosi

a singoli elementi miocitari
a gruppi


Fibrosi

Dipende dalla durata della malattia. Pu essere:
endocardica
sostitutiva
interstiziale



30
Grading delle modificazioni ultrastrutturali

0 Ultrastruttura normale
1 Alterazione di miociti isolati < 5%
Dilatazione reticolo sarcoplasmatico ed iniziale lisi miofibrillare
1,5 Alterazione di miociti isolati 6-15%
Dilatazione reticolo sarcoplasmatico ed iniziale lisi miofibrillare
2 Alterazione di aggregati di miociti 6-15%
Lisi miofibrillare, vacuolizzazione
2,5 Alterazione di numerosi miociti 26-35%
Lisi miofibrillare, vacuolizzazione
Necessaria dose aggiuntiva di farmco
3 Alterazione di miociti >35%
Danno severo
No dose aggiuntiva di farmaco

Diagnosi differenziale in associazione al tipo di infiltrato infiammatorio

Infiltrato linfocitario
Miocardite idiopatica ad infiltrato linfocitario
Miocardite provocata da virus
Miocardite provocata da sarcoidosi: si tratta di un granuloma del muscolo
cardiaco
Miocardite tossica, da svariati tipi di farmaci
Linfoma con metastasi al miocardio

Infiltrato neutrofilo
Miocardite idiopatica ad infiltrato neutrofilo
Miocardite provocata da batteri
Miocardite ischemica
Miocardite provocata da virus nella sua fase iniziale. Inizialmente la
miocardite virale vede un infiltrato formato da neutrofili e soltanto in un
secondo momento subentrano i linfociti.

Infiltrato eosinofilo
Miocardite idiopatica ad infiltrato eosinofilo
Miocardite da parassiti
Sindrome ipereosinofila che colpisce pi organi compreso il miocardio
Miocardite da ipersensibilit

Miocardite a cellule giganti
Miocardite idiopatica a cellule giganti
Miocardite da funghi
Malattia reumatica
Tubercolosi
Sarcoidosi: in questo caso le cellule giganti si ritrovano in associazione ai linfociti

31
Trattamento e prognosi
La miocardite si tratta pricipalmente con agenti immunosoppressivi essendo la sua
eziologia legata allinfiammazione.
A volte una miocardite fulminante pu presentare prognosi migliore a lungo termine e
migliore risposta ai farmaci rispetto ad una miocardite acuta che frequentemente
evolve in cardiomiopatia dilatativa.

Miocarditi virali

Le infezioni virali sono fra le cause pi comuni di miocardite, in particolare negli Stati
Uniti.

I maggiori virus responsabili sono:
- Coxsackievirus A e B ed altri enterovirus
- Adenovirus
- Herpes Simplex Virus
- Citomegalovirus (CMV) che provoca uno stato di immunosoppressione e meggiore
sensibilit ad ulteriori infezioni virali
- HIV che provoca uno stato di immunosoppressione e maggiore sensibilit ad
ulteriori infezioni virali
- Virus influenzali
- Agenti virali di malattie esantematiche dellinfanzia

Il meccanismo mediante il quale i virus provocano la miocardite non ancora chiaro.

Le ipotesi sono due:
- risposta auto-immune virus indotta contro le cellule miocardiche
- infezione miocardica diretta virale: nel modello murino un trattamento con
interferon inibisce la miocardite, dunque il virus medesimo, infettando le cellule
miocardiche a provocare linfiltrato infiammatorio.

Miocardite a cellule giganti

Pu essere:
- idiopatica (miocardite isolata di Fredor)
- secondaria a malattie sistemiche a patogenesi auto immune

Et: colpisce prevalentemente giovani o adulti (et media: 43 anni).

Prognosi: rapidamente fatale.

Istopatologia: esteso infiltrato infiammatorio cronico (cellule giganti multinucleate
frammiste a linfociti citotossici, eosinofili, plasmacellule, macrofagi), associato a
necrosi frequentemente estese.

Le cellule giganti si trovano nelle zone marginali della necrosi e possono avere origine:
- dai macrofagi: cellule giganti istiocitarie.
32
- dai miociti: cellule giganti miogene

Bisogna fare diagnosi differenziale con:
- malattia reumatica: nella quale le cellule giganti, o di Aschoff, si ritrovano al centro
del focolaio e vi sarcoidosi, fibrosi, presenza di granulomi e mancanza di eosinofili
- granuloma da funghi
- granuloma da micobatteri
- granuloma da corpo estraneo


Miocardite tossica da catecolamine

Le catecolamine hanno un effetto tossico diretto nei confronti dei cardiomiociti.

Questo tipo di miocardite riscontrabile nei pazienti affetti da feocromocitoma, a
causa delle catecolamine secrete dalla neoplasia e nei tossicodipendenti che fanno uso
di cocaina, che induce ipersecrezione di catecolamine.

Miocardite tossica da antracicline

Gli agenti chemioterapici della famiglia delle antracicline sono causa riconosciuta di
danno tossico, potenzialmente causa di cardiomiopatia dilatativa.

Leffetto tossico dose-dipendente ed attribuito soprattutto alla perossidazione
lipidica del sarcolemma miocitario, poich le antracicline, come farmaci anti-
neoplastici provocano la liberazione di radicali liberi.

Questo tipo di miocardite colpisce prevalentemente soggetti di et maggiore di 70 anni,
che siano stati sottoposti a cicli multipli di chemioterapia.

necessaria la diagnosi differenziale con la controparte da ipersensibilit, che si pu
fare per la frequente presenza di vasculite necrotizzante in questo tipo di miocardite.

Un altro farmaco chemioterapico dotato di cardiotossicit la ciclofosfamide che non
produce per tossicit diretta ai miociti, bens ha un effetto tossico sul sistema
vascolare, determinando emorragia miocardica.

Miocardite da ipersensibilit

correlata a reazioni allergiche nei confronti di un particolare farmaco, dunque
dose-indipendente e caratterizzata da alta percentuale di eosinofili nellinfiltrato
infiammatorio.

Nellinfiltrato infiammatorio vi possono anche essere granulomi

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Miocardite eosinofila idiopatica

Frequentemente conseguenza dellipereosinofilia idiopatica (malattia di Loeffler), che
provoca ipereosinofilia periferica in diversi distretti dellorganismo.

Da un punto di vista istopatologico, vi necrosi tossica dei miociti, provocata da
proteine contenute nei granuli liberati dagli eosinofili, che agiscono su sarcolemma e
mitocondri.
Vi la presenza di trombi eosinofili delle arterie coronariche miocardiche.

Miocardite neutrofila idiopatica

Pu rappresentare la fase inizialae di una miocardite massiva idiopatica, dato che i
granuli allinterno dei neutrofili inducono un danno molto abbondante oltre la normale
necrosi, che richiama molte cellule dellinfiltrato infiammatorio.

necessaria la diagnosi differenziale con la malattia reumatica nella sua variante a
decorso fulminante.

Miocardiopatie


Nella maggior parte dei casi le disfunzioni del miocardio insorgono secondariamente
ad altre patologie cardiache.


Con il termine cardiomiopatia si intende invece una cardiopatia derivante da
unalterazione primitiva del miocardio, dunque una malattia che coinvolge
primitivamente il miocardio.


Le cardiomiopatie si distinguono in tre profili clinici funzionali e patologici:
cardiomiopatia dilatativa
cardiomiopatia ipertrofica
cardiomiopatia restrittiva


La diagnosi delle cardiomiopatie viene fatta attraverso le biopsie endomiocardiche: inserimento
transvenoso di uno strumento detto biotomo, sino al cuore destro e prelievo con le pinze di piccoli
frammenti di miocardio settale, che dunque vengono analizzati dal patologo.

Cardiomiopatia dilatativa (CMPD)

la forma pi comune di cardiomiopatia costituendo il 90% dei casi.
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caratterizzata da progressiva dilatazione cardiaca e disfunzione della contrattilit
sistolica, solitamente associata ad ipertrofia.
Si pu verificare ad ogni et, ma colpisce pi frequentemente soggetti tra i 20 ed i 50
anni.

Morfologia

Cuore voluminoso (ampia dilatazione), con peso aumentato di 2-3 volte (ipertrofia e
dilatazione), flaccido (disfunzione della contrattilit sistolica).
Poich lipertrofia si associa alla dilatazione lo spessore delle pareti pu essere
maggiore, uguale o minore.
I trombi murali sono frequenti e possono dare origine a embolia.
Le arterie coronarie sono generalmente libere da stenosi significative.

Eziologia

Miocarditi: dimostrata una possibile progressione da miocardite a CMPD.
Frequentemente nei reperti bioptici delle cardiomiopatie dilatative sono stati
trovati reperti bioptici di coksackievirus B o di altri enterovirus.
Alcool: labuso di alcool fortemente associato a CMPD (anamnesi di etilismo
nel 10-20% dei pz). I metaboliti dellalcool hanno effetto tossico sul miocardio ed
inoltre labuso di alcool pu causare uno squilibrio nutrizionale a cui consegue
cardiomiopatia dilatativa.
Altre sostanze tossiche: per esempio agenti chemioterapici, come ladriamicina
che contribuiscono alla patogenesi delle miocarditi e dunque della CMPD.
Peripartum: frequentemente si verificano cardiomiopatie nelle fasi tardive della
gravidanza o dopo settimane o mesi dal parto, a causa di un insieme di
condizioni favorenti come ipertensione, sovraccarico di volume, carenze
nutrizionali, disordini metabolici o eventi immunologici non ancora chiariti
molto bene.
Fattori genetici: costituiscono il 25-35% dei casi. Si tratta nella maggior parte
dei casi di patologie a trasmissione autosomica dominante e di casi pi rari di
forme X-linked. Solitamente le alterazioni geniche sono correlate a difetti nelle
proteine del citoscheletro. La CMPD x-linked la forma meglio caratterizzata
ed associata al gene che codifica per la distrofina, colpendo tipicamente gli
adolescenti.
Idiopatica: causa sconosciuta.

Clinica

insufficienza cardiaca congestizia a lento sviluppo inizialmente compensata ma
comunque con sintomi evidenti: respiro corto, facile affaticabilit, capacit fisica
ridotta.
Passaggio in tempi brevi ad uno stato di scompenso.
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Riduzione della frazione di eiezione a causa della ridotta contrattilit sistolica fino
ad una frazione di eiezione < 25% (dove quella normale del 50-60%)
A volte presenza di insufficienza mitralica secondaria, aritmie ed embolie a
partenza dai trombi intracardiaci.

Cardiomiopatia ipertrofica (CMPI)

Presenta ipertrofia miocardica, con conseguenti alterazioni del riempimento diastolico
e circa in un terzo dei casi ostruzione intermittente del tratto di efflusso ventricolare
sinistro.
La disfunzione diastolica, mentre solitamente la funzione sistolica conservata
Richiede DD con amiloidosi e cardiopatia ipertensiva.
Morfologia
Cuore con ipertrofia massiva, ma non dilatato.
Ipertrofia settale asimmetrica: inspessimento del setto interventricolare
sproporzionato rispetto a quello della parete ventricolare sx libera, localizzato
prevalentemente nella regione sub-aortica.
Sezione trasversa: ventricolo sx che non ha pi la normale forma globosa, ma assume
forma a banana per la protrusione del setto interventricolare inspessito nel lume
ventricolare.
Frequenti inspessimenti dellendocardio o vere e proprie placche fibrose nel tratto di
efflusso del ventricolo sx, con associato inspessimento del lembo anteriore della
mitrale: ci dovuto al frequente contatto, durante la sistole del lembo mitralico
anteriore con il setto ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo in un terzo dei
casi.
Eziologia

La CMPI sempre dovuta ad una mutazione di uno dei qualsiasi geni che codificano
per le proteine strutturali dei sarcomeri, dunque sempre una malattia genetica
Clinica
riduzione del volume cavitario
scarsa compliance parietale
diminuzione della gittata sistolica dovuta allalterato riempimento diastolico, per la
massiccia ipertrofia ventricolare sx
ostruzione funzionale del tratto di efflusso ventricolare sx nel 25% dei casi aspro
soffio sistolico da eiezione allauscultazione.
Aumento secondario della pressione venosa polmonare (per la diminuzione della
gittata sistolica sx) con consgeuente dispnea da sforzo.
Ischemia miocardica focale, dovuta a massiccia ipertrofia (aumentate richieste),
aumento della pressione nella camera ventricolare sx, possibili anomalie a carico
delle arterie intraluminali. Conseguente dolore anginoso.
Complicanze: fibrillazione atriale, trombi murali con embolizzazione, insufficienza
cardiaca intrattabile, morte improvvisa.
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Terapia
Terapia medica che facilita il rilasciamento ventricolare.
Resezione chirurgica riduttiva della massa muscolare del setto ventricolare, effettuata
solo in alcuni casi.


Cardiomiopatia restrittiva

Riduzione primitiva della compliance ventricolare con alterato riempimento
ventricolare nella diastole, mentre la funzione sistolica generalmente mantenuta.
Morfologia
I ventricoli hanno dimensioni normali, le cavit non sono dilatate ed il miocardio ha
maggiore consistenza.
Frequentemente dilatazione di entrambi gli atri.
Eziologia
Pu essere idiopatica (cause sconosciute) o presentarsi in associazione con altre
malattie che colpiscono il miocardio.
































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Scompenso cardiaco

un risultato finale estremamente comune di molte patologie cardiache.

Scompenso cardiaco o insufficienza cardiaca congestizia:

- situazione di sovraccarico cardiaco non compensato.
- il cuore non pi in grado di pompare sangue in quantit commisurata alle
richieste metaboliche dei tessuti periferici o lo pu fare solo con elevate pressioni di
riempimento.

Il cuore possiede diversi meccanismi fisiologici di mantenimento della pressione
arteriosa e della perfusione periferica in condizioni di sovraccarico:

- meccanismo di Frank-Starling
- aumento della massa muscolare cardiaca
- attivazione di sistemi neurormonali (rilascio di noradrenalina, attivazione sistema
renina-angiotensina, rilascio del peptide natriuretico atriale).

Tuttavia se il cuore sottoposto troppo a lungo o in modo troppo intenso ad un
sovraccarico funzionale questi meccanismi di compensazione possono non bastare.

Si pu avere dunque
un progressivo deterioramento della funzione di contrazione cardiaca
disfunzione sistolica
unincapacit crescente delle camere cardiache ad espandersi e riempirsi
sufficientemente nella diastole disfunzione diastolica
a questo punto che soppraggiunge una situazione di scompenso cardiaco.

Qualunque ne sia la causa lo scompenso cardiaco viene per ad essere cartterizzato da:
diminuita gittata cardiaca (insufficienza anterograda) o da;
ristagno di sangue nella circolazione venosa (insufficienza retrograda) o da;
entrambe le situazioni


Dunque lo scompenso cardiaco una sindrome clinica che viene ad avere i suoi
maggiori risvolti soprattutto al di fuori del sistema cardiovascolare, sia in senso
anterogrado (scarsa perfusione dorgan), sia in senso retrogrado (dispnea, edema
periferico).

Avviene in molte situazioni patologiche che lo scompenso cardiaco sia preceduto da
ipertrofia cardiaca, essendo questa una delle risposte compensatorie principe del cuore
in una situazione di sovraccarico cardiaco.

Ipertrofia cardiaca: progressione fino allo scompenso

Il miocita cardiaco una cellula a differenziazione terminale, che non si pu dividere.
38

Di conseguenza in risposta ad un aumento del carico meccanico sul cuore i miociti non
possono rispondere con iperplasia, ma solo con ipertrofia, dunque aumento delle
dimensioni cellulari.

Grado dellipertrofia

Viene a variare in base alle patologie che sono alla base dellipertrofia medesima.
Il peso normale del cuore di 250-300g. nella donna, 300-350g. nelluomo.

Grado di ipertrofia (peso del cuore) Patologie alla base dellipertrofia
350-600g (fino a 2 volte il peso del cuore) Ipertensione polmonare
Cardiopatia ischemica
400-800g. (fino a 2-3 volte il peso del
cuore)
Ipertensione sistemica
Stenosi aortica
Insufficienza mitralica
Cardiomiopatia dilatativa
600-100g. (3 o pi volte il peso del cuore) Insufficienza aortica
Cardiomiopatia ipertrofica

Tipo di ipe trofia r

Viene a riflettere la natura dello stimolo.

1. Stimolo pressorio:
Se lo stimolo un sovraccarico di pressione si ha sviluppo dellipertrofia da
sovraccarico pressorio o ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro.
Questa caratterizzata da aumento della superficie trasversale dei miociti, senza
aumento della lunghezza cellulare.
Dunque si ha aumento dello spessore parietale del ventricolo sx che pu anche
comportare riduzione del diametro della cavit

2. Stimolo volumetrico:
Se lo stimolo un sovraccarico di volume si ha sviluppo dellipertrofia da sovraccarico
di volume.
Questa caratterizzata da un aumento della lunghezza dei miociti per deposizione di
nuovi sarcomeri, senza aumento delle dimensioni degli stessi.
Dunque si ha aumento del diametro del ventricolo sx: lo spessore parietale sarebbe
aumentato in proporzione al diametro della camera, ma data la dilatazione esso pu
risultare normale o inferiore alla norma.
Alterazioni che accompagnano lipertrofia

Le alterazioni che accompagnano lipertrofia sono le seguenti:

1. Alterazioni trascrizionali:
aumento della sintesi proteica con produzione di proteine anomale
attivazione dei geni precoci
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attivazione del programma genico tipico dello sviluppo cardiaco fetale

2. Alterazioni morfologiche: sono dovuta allaumento delle dimensioni dei miociti che
provoca
Riduzione della densit capillare
Aumento della distanza intercapillare
Deposito di tessuto fibroso

Una dunque ridotta perfusione cardiaca si accompagna ad un maggiore consumo di
ossigeno del cuore dovuto a:
- aumento della massa muscolare
- aumento della tensione parietale
- aumento della frequenza cardiaca
- aumento della contrattilit

Lipertrofia cardiaca dunque viene a costituire un meccanismo di adattamento
fisiologico al limite con una situazione potenzialmente patologica.
La formazione di nuovi sarcomeri o laumento delle dimensioni dei miociti rientrano
nelladattamento fisiologico.

Il ridotto apporto capillari-miociti, laumento del tessuto fibroso e le sintesi proteiche
alterate sono meccanismi potenzialmente dannosi.

Lipertrofia protratta dunque pu evolvere nello scompenso cardiaco, perch vi sono
una serie di alterazioni che inizialmente mediano laumento della funzione, ma che
possono col tempo contribuire allo scompenso.

Si possono verificare indipendentemente uno scompenso destro ed uno sinistro anche
se generalmente, poich il sistema cardiovascolare un circuito chiuso, linsufficienza
di una sezione (in particolare sx) comporta eccessivo carico sullaltra e conseguente
scompenso cardiaco globale.

Scompenso cardiaco sinistro
Cause
Cardiopatia ischemica
Ipertensione
Valvulopatie aortiche e mitraliche
Miocardiopatie non ischemiche

Effetti
Derivano principalmente da:
progressivo ristagno di sangue nel circolo polmonare ( il cuore sx non pi in grado
di raccogliere sangue dal circolo polmonare)
riduzione del flusso e della pressione sanguigna sistemica in periferia.

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Polmone
a. patogenesi:
i. progressivo aumento della pressione nelle vene polmonari
ii. trasmissione dellaumento pressorio per via retrograda a capillari ed arterie
iii. congestione polmonare ed edema

b. sintomatologia:
i. dispnea: esagerazione del noramle affanno dopo lo sforzo. il primo sintomo a
comparire
ii. ortopnea: dispnea che insorge quando ci si sdraia e trova giovamento da sdraiati o
da seduti. Insorge quando vi peggioramento ulteriore.
iii. dispnea parossistica notturna: estensione dellortopnea che consiste in attacchi di
dispnea notturna che arrivano quasi al soffocamento.
La tosse frequente sintomo

Reni
Patogenesi:
riduzione della gittata cardiaca
riduzione della perfusione renale
attivazione sistema renina-angiotensina-aldosterone
ritenzione di sale ed acqua
espansione del volume ematico
peggioramento delledema polmonare
Questa reazione controbilanciata dal rilascio di ANP

Cervello
Solo nello scompenso molto avanzato lipossia cerebrale pu causare encefalopatia
ipossica

Scompenso cardiaco destro
Cause
Generalmente secondario ad uno scompenso cardiaco sinistro per aumento del carico
sulle sezioni destre del cuore ad esso conseguente.
Primitivo tipicamente nel caso di ipertensione polmonare cronica per sovraccarico
della pressione sul cuore destro dovuto ad aumento delle resistenze polmonari.

Effetti
Generalmente vi una congestione polmonare minima, mentre la congestione
marcata a livello di altri tessuti.


Fegato
i. Aumento edematoso di dimensioni e peso eptomegalia congestizia
ii. Necrosi delle regioni pi distanti dalla vena centrolobulare che appaiono
giallastre.
iii. Nei casi pi gravi necrosi centrolobulare

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Sistema Portale
Vi elevata pressione nella vena porta e nei suoi rami tributari che comporta:
i. aumento edematoso di dimensioni e peso della milzasplenomegalia cronica
ii. edema cronico della parete intestinale, che pu influenzare lassorbimento di
nutrienti
iii. accumulo di trasudato nella cavit peritoneale

Reni
La congestione dei reni marcata

Cervello
Vedi scompenso cardiaco sx

Spazi pleurici e pericardici
Si pu avere accumulo di liquido nello spazio pleurico ( in maggiore misura in quello
destro) e nello spazio pericardico (effusioni).



Tessuti sottocutanei
Tipici edema delle porzioni declivi del corpo, soprattutto delle caviglie e degli spazi
pre-tibiali.
Si pu avere poi edema massivo e generalizzato del tessuto sottocutaneo (anasarca).






























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Patologia del pericardio

Generalmente le patologie del pericardio sono quasi sempre secondarie ad altre
malattie. La malattia isolata del pericardio rara.

Emopericardio

Pericardio normale: nel sacco pericardico normalmente vi sono circa 30-50 ml. di un
liquido limpido, trasparente, color paglierino.
In alcune situazione si ha versamento pericardico (accumulo di liquido nel sacco
pericardico):
- di sangue emopericardio
- di pus pericardite purulenta

Le conseguenze dellaccumulo di liquido dipendono:
- capacit di dilatazione del pericardio parietale
- velocit di accumulo del liquido
- quantit di liquido che si accumula

Se il liquido si accumula lentamente e non supera i 500ml. si ha solo ingrandimento
globoide dellombra cardiaca.
Se il liquido si accumula velocemente (emopericardio dovuto a rottura), anche un
versamento del volume di 200-300ml. pu determinare compressione sulle pareti degli
atri e dei ventricoli o delle vene cave, con conseguente ostacolo al riempimento
cardiaco tamponamento cardiaco potenzialmente fatale.

Pericardite

Infiammazione del pericardio.
Generalmente secondaria: solo raramente primitiva e generalmente di origine virale.

Cause di pericardite:
Agenti infettivi: virus, batteri piogeni, tubercolosi, funghi.
Cause immunomediate: febbre reumatica, lupus eritematoso sitemico, scerodermia,
post-infarto miocardico (sd di Dressler)
Altri: infarto miocardico, uremia (insufficienza renale che provoca pericardite), post
intervento cardiochirurgico, neoplasia, trauma.

Pericarditi acute

Pericardite sierosa

Caratteristica dei processi infiammatori , ma non infettivi.
Il liquido contiene rari leucociti e macrofagi, ha un volume modesto (50-200ml.) e si
accumula lentamente.
Non vi quasi mai organizzazione dellessudato con formazione di aderenzee fibrose.
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Cause:
- malattia reumatica, LES, sclerodermia
- insufficienza cardiaca congestizia
- ipoalbulinemia
- uremia

Pericardite fibrinosa e siero-fibrinosa

Sono i tipi pi frequenti di pericardite.
Il liquido sieroso e misto ad un essudato fibrinoso.
La fibrina pu essere digerita con risoluzione dellessudato oppure andare incontro ad
organizzazione.
Il segno pi caratteristico di pericardite fibrinosa la comparsa di rumore di
sfregamento pericardico, che per pu essere eventualmente mascherato da una
raccolta sierosa che separi i due foglietti pericardici.

Cause:
- malattia reumatica, LES, post-infarto miocardico
- infarto miocardico acuto
- uremia
- traumi

Pericardite purulenta

Caratteristica dei processi infiammatori infettivi, acuti.
Lessudato pu essere liquido o formato da un pus cremoso, con volume che pu
raggiungere i 500ml.
Il pericardio sieroso rossastro, granuloso e ricoperto dallessudato.

Cause:
- presenza di microrganismi infettivi nel cavo pericardico (batteri, funghi, virus) che
possono provenire anche da focolai infiammatori contigui

Pericardite siero-emorragiche

Essudato composto da sangue misto a fibrina o a pus

Cause:
- trauma
- neoplasia maligna che si estende al cavo pericardico.

Pericardite caseosa

Dovuta allinfezione tubercolare, che raggiunge il pericardio per diffusine diretta da
focolai tubercolari nei linfonodi tracheo-bronchiali.

Chilopericardite

Dovuta ad ostruzione linfatica mediastinica

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Pericarditi croniche

In alcuni casi il processo di organizzazione della fibrina pu portare a formazione di
- placche di inspessimento fibroso delle sierose
- formazione di aderenze
- completa obliterazione del sacco pericardico con adesione fra il foglietto parietale e
quello viscerale pericardite adesiva

Mediastinopericardite adesiva

Pu fare seguito a pericardite purulenta o caseosa.
Il sacco pericardico obliterato e presenta aderenze con le strutture circostanti.
Il cuore sottoposto ad un notevole incremento di lavoro poich per contrarsi deve
vincere le resistenze offerte dal pericardio parietale e la trazione esercitata dalle
strutture circostanti.

Laumento del carico di lavoro comporta ipertrofia e dilatazione cardiaca che possono
essere massive e mimare una cardiomiopatia dilatativa

Pericardite costrittiva

Il cuore intrappolato in una denso strato cicatriziale del pericardio, fibroso, o
fibrocalcifico, dello spessore di 0,5-1 cm., che in alcuni casi pu divenire un calco
calcifico (concretio cordis).
Il cuore dunque limitao nellespansione diastolica e la sua gittata cardiaca
severamente ridotta in modo da simulare una cardiomiopatia restrittiva.
La principale terapia la pericardiectomia, cio la rimozione chirurgica della corazza
di tessuto fibroso.
























45
Il polmone

Anatomia normale

Il polmone un organo formato da:
- 3 lobi a dx
- 2 lobi a sx
Sebbene la lingula presente a sx sia lequivalente del lobo medio a dx, il polmone
destro ha volume < rispetto al polmone sinistro.

Allo stesso modo il bronco principale dx pi diretto ed allineato con la trachea
rispetto al bronco sx (tendenza del materiale estraneo eventualmente aspirata ad
entrare nel polmone dx).

Allinterno del polmone si distribuiscono le vie aeree.
Si ha ramificazione e divisione dicotomica dei bronchi principali, a formare bronchi che
a loro volta si suddividono in modo dicotomico, dando luogo ad unestesa
arborizzazione. Il diametro e la lunghezza dei bronchi si riducono progressivamente ad
ogni successiva divisione, assieme al supporto cartilagineo, che scompare del tutto nei
condotti di circa 1mm.
Tutti i condotti aerei successivi sono detti bronchioli terminali e sono dunque
caratterizzati da:
- mancanza di scheletro cartilagineo
- piccolo diametro
- ghiandole sottomucose nello spessore delle pareti
- sono immersi nella matrice connettivale del polmone e dunque il loro diametro
dipende strettamente dal volume polmonare.
Dai bronchioli terminali hanno origine i bronchioli respiratori, cos chiamati perch
partecipano agli scambi gassosi; infatti nelle loro pareti si cominciano ad aprire i primi
alveoli, il cui numero va aumentando con le successive divisioni, fino a che le pareti dei
bronchioli sono quasi del tutto occupate dalle aperture degli alveoli.
Queste branche terminali sono dette dotti alveolari e proseguono in un sacco alveolare
a fondo cieco, la cui parete costituita da una successione di alveoli.

Si chiama acino polmonare la parte terminale del polmone (bronchioli respiratori-
sacco alveolare), che coinvolta attivamente negli scambi gassosi.

detto lobulo un gruppo di 3-5 bronchioli terminali ognuno con il rispettivo acino.

La ramificazione delle vie aeree accompagnata dalla doppia vascolarizzazione
arteriosa del polmone:
1. arterie polmonari
2. arterie bronchiali

Le vie aeree sono inoltre dotate di:
- nervi motori: il muscolo liscio innervato da fibre del nervo vago (divisione
parasimpatica)
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- nervi sensoriali: nelle giunzioni intercellulari e sotto le cellule epiteliali e sono
sensibili allo stiramento ed alle sostanze irritanti.

Mucosa bronchiale:
- epitelio colonnare ciliato pseudostratificato
- cellule caliciformi muco-secernenti nelle vie aeree con scheletro cartilagineo
- cellule neuroendocrine contenenti granuli neurosecretori (serotonina, calcitonina)

Pareti alveolari (versante ematicoversante gassoso)
- endotelio capillare
- membrana basale e circostante tessuto interstiziale: nelle parti pi sottili le mbr
basali dellendotelio e dellepitelio alveolare sono fuse, mentre nelle porzioni pi
spesse sono separate dallinterstizio polmonare
- epitelio alveolare: formato da
Pneumociti di tipo I: appiattiti e sottili, funzionali allo scambio gassoso,
ricoprono il 95% della spf delle pareti alveolari.
Pneumociti di tipo II: fonte del surfactante polmonare e principali cellule
coinvolte nella riparazione dellepitelio alveolare dopo eventule distruzione.
- macrofagi alveolari: adesi alle cellule epiteliali, o liberi nel lume alveolare


Pori di Kohn: perforazioni della parete dei diversi alveoli che permettono il passaggio
di batteri ed essudato tra alveoli adiacenti.


1. Danno polmonare acuto
In seguito a danno polmonare acuto possiamo avere uno spettro di manifestazioni
cliniche, a partire dalledema e congestione, che dunque possono progredire fino alla
sindrome da distress respiratorio acuto e fino alla polmonite acuta interstiziale.

1a. Edema polmonare

1) edema polmonare emodinamico o cardiogeno: dovuto a scompenso, insufficienza
cardiaca sx, o qualsiasi causa che comporti aumento della pressione idrostatica del
circolo polmonare con conseguente stravaso di essudato, che avviene prima nelle
regioni basali, dove la pressione idrostatica maggiore.
Macroscopicamente: polmoni pesanti ed imbibiti.
Istologicamente:
- capillari alveolari ingorgati
- lume alveolari con eventuali microemorragie e macrofagi ripieni di emosiderina
- fibrosi ed inspessimento delle pareti alveolari in caso di congestione cronica.
2) edema da leisoni microvascolari: lesioni dei capillari dei setti alveolari che
comportano aumento della permeabilit capillare, con consueguente fuoriuscita di
liquidi e proteine nello spazio interstiziale e dunque nello spazio alveolare. Pu
progredire nel caso di forme generalizzate in sindrome da distress respiratorio
acuto.

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1b. Sindrome da distress respi atorio acuto (ARDS) r

Sindrome clinica caratterizzata da danno diffuso dei capillari alveolari.
Cause
Le principali cause, di cui lARDS rappresenta una complicanza, sono:
1. sepsi
2. infezioni polmonari diffuse
3. aspirazione di contenuto gastrico
4. trauma meccanico
Patogenesi
Stimoli infiammatori infettivi o non infettivi

Entro 30 minuti: attivazione della risposta infiammmatoria acuta:
produzione di citochine ad azione chemiotattica (IL-8)
produzione di citochine flogistiche (IL-1 e TNF)
sequestro di neutrofili a livello del microcircolo
polmonaremarginazionefuoriuscita nello spazio alveolareattivazione

liberazione di prodotti da parte dei neutrofili che causano:

danno alla mbr dei capillari alveolari
permeabilit vascolare
essudazione intra-alveolare
perdita della capacit di essudazione

diffusa distruzione tissutale
alterazioni della distribuzione del sulfactante


Dunque vi presenza di uno stimolo che induce danno iniziale che viene amntenuto
dalla risposta infiammatoria dellorganismo.

Lessudato e la diffusa distruzione tissutale in questo caso non sono facilmente
risolvibili ed il risultato unorganizzazione con cicatrizzazione, che conduce a
pneumopatia cronica.

Evoluzione clinica
Di solito i pz che sviluppano ARDS sono gi ricoverati per una delle condizioni
elencate prima.
Sintomi precoci: dispnea e tachipnea (difficolt negli scambi gassosi)
Sintomi tardivi: cianosi, ipossiemia ingravescente, refrattaria allossigenoterapia,
insufficienza respiratoria, che pu evolvere in insufficienza multiorgano (MOFS
Multiple Organ Failure Sindrome).
Radiografia: comparsa tardiva di infiltrazione radiografica diffusa.
Istologia: danno alveolare diffuso.
48
Morfologia
1. fase acuta.
- polmoni pesanti, rossi, imbibiti
- edema interstiziale ed intra-alveolaredepositi di fibrinaformazione di
membrane ialine (essudato ricco in fibrina, con residui delle cell epiteliali
necrotiche) nelle pareti alveolari.
2. fase organizzativa
- proliferazione pneumociti II per rigenerare il rivestimento alveolare
- organizzazione dellessudato fibrinosofibrosi alveolareinspessimento dei setti
alveolari.


1c. Polmonite acuta interstiziale

Lesione acuta del parenchima polmonare con decorso acuto e rapidamente progressivo,
simile a quello dellARDS.
Leziologia solitamente sconosciuta, ma spesso segue ad uninfezione delle vie
respiratorie superiori (rinite, faringite, laringite) di durata < alle 3 w.
I pz presentano un quadro di insufficienza respiratoria acuta.
Mortalit del 50% con la maggior parte dei decessi entro 1-2 mesi.

2. Malattia polmonare ostruttiva
caratterizzata da un aumento della resistenza al flusso, dovuto alla parziale o totale
ostruzione che si pu verificare ad ogni livello.
I test di funzionalit polmonare manifestano una riduzione del picco massimo di flusso
durante unespirazione forzata, misurata con il volume espiratorio forzato in 1 sec.

Le malattie ostruttive pi diffuse sono:
1. broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): vede frequentemente il sovrapporsi
di due patologie con caratteristiche cliniche ed anatomiche distinte: enfisema (a
livello acinare), bronchite (a livello bronchiale).
2. Asma: una patologia totalmente distinta e solo in alcuni casi pu sovrapporsi alla
BPCO.
3. Bronchiectasia.

Il rapporto tra BPCO, enfisema, bronchite ed asma piuttosto complesso. I pazienti
che manifestano segni di bronchite cronica o di enfisema senza ostruzione al flusso
aereo hanno una di queste patologie o entrambe ma non la BPCO.
La maggior parte dei pazienti con BPCO, che per definizione ha un'ostruzione al flusso
aereo, ha segni sia di bronchite cronica che di enfisema.
I pazienti affetti da asma caratterizzato da un'incompleta reversibilit dell'ostruzione
bronchiale sono considerati affetti da una forma di BPCO (chiamata bronchite
asmatica), dal momento che spesso non possono essere differenziati dai bronchitici
cronici ed enfisematosi con ostruzione bronchiale reversibile e iperreattivit
bronchiale.
Quelli con ostruzione bronchiale completamente reversibile senza segni di bronchite
cronica o di enfisema sono affetti da asma ma non da BPCO.

49
2a. Enfisema
Ingrandimento anomalo e permanente dello spazio aereo distale ai bronchioli
terminali, accompagnata da distruzione delle pareti alveolari, ma senza evidenza di
fibrosi.
Classificazione dellenfisema
Lenfisema viene caratterizzato secondo la sua distribuzione anatomica nel contesto
del lobulo.

1) enfisema panacinare: gli acini sono uniformemente e tutti dilatati, dal bronchiolo
respiratorio fino agli alveoli respiratori. pi comune e grave nelle regioni antero-
inferiori del polmone. associato a deficit di alfa1-antitripsina.
2) Enfisema centrolobulare: coinvolge solo le regioni centrali degli acini, in
corrispondenza dei bronchioli respiratori, mentre le regioni terminali sono
risparmiate. pi comune e grave nelle regioni apicali del polmone. Colpisce
soprattutto i forti fumatori, spesso in associazione a bronchite cronica; costituisce il
95% dei casi di enfisema causante ostruzione di flusso rilevante.
3) Enfisema lobulare distale (parasettale): coinvolge in modo > le regioni distali degli
acini, mentre la parte prossimale di solito risparmiata. Si manifesta in sede
sottopleurica o lungo i setti fibrosi interlobulari. Il resto del polmone spesso
risparmiato, cosicch la funzione polmonare pu essere ben conservata nonostante
molte aree di malattia localmente grave. Questo tipo di enfisema, che interessa
spesso gli apici, causa pneumotorace spontaneo nelle persone giovani e pu
produrre bolle giganti.
4) Enfisema irregolare: lacino interessato in modo irregolare in modo
invariabilmente associato a fenomeni di cicatrizzazione. Di fatto la forma pi
comune di enfisema, perch le lesioni cicatriziali sono un riscontro molto comune in
seguito a processi infiammatori guariti. Tuttavia nella maggior parte dei casi
asintomatico e clinicamente irrilevante.
Patogenesi
a. enfisema panacinare
La teoria pi accreditata che si tratti di uno squilibrio proteasi-antiproteasi, dovuto a
deficit genetico di alfa1-antitripsina, e che dunque coinvolge lintero acino.
Lalfa1-antitripsina una proteina plasmatica sintetizzata dal fegato: si tratta di una
proteina dellinfiammazione acuta dato il suo ruolo di grande importanza nella
regolazione del processo flogistico.
Su tratta infatti di una dei principali inibitori delle proteasi secrete dai neutrofili
durante linfiammazione e dunque anche dellelastasi, di cui i PMN sono fra i
principali produttori e che sarebbe in grado di degradare anche il tessuto polmonare.
Si spiega dunque come nei soggeti con carenza di alfa1-antitripsina qualsiasi stimolo
in grado di aumentare il numero di PMN nei polmoni e di provocare rilascio dei loro
granuli contenenti elastasi, provoca distruzione tissutale incontrollata, perch
- presente una bassa attivit anti-proteasica di regolazione
- i PMN attivati rilasciano radicali liberi che lattivit delle poche alfa1-
antitripsine presenti.

b. enfisema centrolobulare
In questo caso il fattore eziologico principale il fumo di sigaretta.
Nei fumatori si ha:
50
1. effetto chemiotattico della nicotina su PMN e macrofagi nellalveolo polmonare:
PMN produzione di elastasi
produzione di radicali liberi dellossigeno (ROI) che inibiscono alfa1-
antitripsina
macrofagi produzione di proteasi resistenti allazione dell alfa1-antitripsina e
in grado di esercitare attivit proteolitica su alfa1-antitripsina medesima.

2. Presenza di numerosi ROI nel fumo:
inibizione dellazione dell alfa1-antitripsina
consumo del corredo fisiologico di anti-ossidanti presenti a livello polmonare

3. Stimolazione dellattivit elastasica macrofagica da parte del fumo.

Il deposito delle particelle di fumo avviene principalmente a livello della biforcazione
dei bronchioli respiratori con conseguente aumento dellattivit proteolitica
soprattutto centroacinare
Morfologia
Macroscopica:
- enfisema panacinare: in fase avanzata volume dei polmoni con parziale
sovrapposizione al cuore.
- enfisema centroacinare: meno peculiare. Parte superiore del polmone pi colpita
- enfisema lobulare distale o irregolare: formazione di bolle (blebs), spazi aerei che
possono diventare enormi, occupando un intero emitorace. Le bolle possono essere
degli spazi completamente vuoti o attraversate da tralci di tessuto polmonare.
Microscopica:
- alveoli molto dilatati separati da setti sottili
- pori di Kohn enormemente ingranditi
- presenza di bolle talvolta
- spesso bronchioli respiratori e vasi alterati, compressi dallalterazione
enfisematosa.
Clinica
- Dispnea: il primo sintomo; compare insidiosa, ma sempre ingravescente.
- Tosse o sibili: presente di solito tardivamente e con scarso espettorato.
- Calo ponderale: sempre presente.
- Cuore polmonare (insufficienza cardiaca dx, dovuta a ipertensione polmonare
secondaria) ed insufficienza respiaratoria: in fase terminale ed associati a prognosi
infausta.

Il paziente con enfisema tipicamente presenta torace a botte, ed ha imparato a
compensare la sua patologia espirando lentamente ed in modo prolungato; si siede
dunque con il busto in avanti, in posizione incurvata ed espira attraverso le labbra
corrugate.
Tipicamente con la spirometria, si vede che il suo massimo flusso espiratorio
diminuito, ma in molti casi attraverso liperventilazione la sua ossigenazione pu
rimanere buona; questi pz sono detti pink puffers.

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2b. Bronchite cronica
Condizione caratterizata da una tosse cronica produttiva per almeno 3 mesi di 2 anni
successivi, quando altre possibili cause, come le infezioni da Mycobacterium
tuberculosis, il cancro del polmone o lo scompenso cardiaco cronico, sono state escluse.
definita:
- bronchite cronica semplice: tosse produttiva senza segni di ostruzione delle vie aree
- bronchite asmatica cronica: caratterizzata da iperreattivit delle vie aeree con
broncospasmo intermittente e sibili espiratori.
- Bronchite cronica ostruttiva: caratterizzata da ostruzione cronica del flusso.
Tipicamente associata allenfiema nella BPCO.
Patogenesi
Sostanze irritanti ( fumo, silicio, polvere di granaglie)che provocano lesione dei bronchi
e dei bronchioli

reazione dei PMN con conseguente produzione di proteasi che aumentano il danno ed
inducono
reazione metaplastica della mucosa bronchiale:
ipertrofia della ghiandole sottomucose di trachea e bronchi
ipersecrezione di muco delle grandi vie respiratorie

Lesione continua e ripetuta da parte delle sostanze irritanti
Sovrapposizione di infezioni batteriche e virali

Piccoli bronchi e bronchioli:
aumento in numero e dimensioni delle cellule caliciformi (metaplasia)
formazione di tappi mucosi nel lume
infiammazione e fibrosi della parete bronchiolare
ostruzione precoce e reversibile

Lesione continua e ripetuta (sosatnze irritanti) ed infezione continua e ripetuta

Bronchite cronica

Se la bronchite cronica comporta ostruzione delle vie aeree allora associata a
broncopneumopatia cronica ostruttiva.

Morfologia:
Macroscopica:
- iperemia tumefazione edema della mucosa (reazione flogistica)
- ipersecrezione mucosa o mucopurulenta
- bronchioli a volte ripieni di cilindri di materiale purulento

Microscopica:
- ipertrofia delle ghiandole sottomucose muco-secernenti di trachea e bronchi
- dimensioni e numero delle cellule caliciformi a livello bronchiale e bronchiolare
eventuale formazione di tappi mucosi
52
- marcato restringimento dei bronchioli con a volte obliterazione completa per fibrosi
bronchiolite obliterante
Clinica
- Tosse produttiva persistente: il sintomo cardinale
- Dispnea: lieve, si sviluppa tardivamente
- Infezioni: ricorrenti e recidivanti
- Insufficienza respiratoria con ipossiemia, ipossia e lieve cianosi: compaiono spesso
- Cuore polmonare: una complicanza frequente

I pazienti con questo tipo di patologia sono anche detti blue bloater per il qudro di
cianosi associato allespettorazione purulenta.

2c. Asma
Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree dovuta probabilmente al fatto che
linfiammazione provoca iperreattivit bronchiale (broncospasmo) a diversi stimoli,
altrimenti innocui. Di solito associata a broncocostrizione ed ostruzione diffusa e di
grado variabile, ma generalmente reversibile spontaneamente dopo adeguato
trattaemento.
Classificazione dellasma
Non esiste una vera e propria classificazione dellasma, ma ve ne sono molte nessuna
delle quali completa.
1. classificazione basata su frequenza e gravit dei sintomi
- lieve, moderata e grave
- intermittente, persistente
2. classificazione basata sulla terapia
- asma steroido-dipendente
- asma steroido resistente
- asma difficile
- asma instabile
3. classificazione su base eziologica
- asma estrinseca: iniziata da reazione di ipersensibilit di tipo I, indotta da
esposizione ad antigene estrinseco
- asma intrinseca: iniziata da meccanismi diversi da quelli immunitari: ingestione di
aspirina; freddo; infezioni; irritanti; stress; attivit fisica)
4. classificazione in base allagente scatenante
- asma stagionale, indotta dallattivit fisica, farmaco-indotta, professionale,
bronchite del fumatore
Patogenesi
Le principali condizioni che portano allo sviluppo di asma sono:
1. predisposizione genetica allipersensibilit di tipo I:
Poich la maggior parte delle asme di tipo estrinseco (atopico), un predisiposizione
allipersensibilit di tipo I comporta un fattore importante di genesi dellasma.
Normalmente esistono due classi di linfociti, TH1 e TH2, le quali rispondono a stimoli
differenti e cosituiscono un circuito di immunoregolazione, per cui le citochine secrete
da una delle due classi vanno ad inibire il differenziamento nellaltra classe e
viceversa.
53
Probabilmente la predisposizione allipersensibilit di tipo I nasce da uno squilibrio
della regolazione reciproca: i linfociti TH1 non secernono pi le citochine inibitorie
della risposta di tipo TH2 e dunque si ha differenziamento delle cellule T francamente
deviato in direzione TH2. Questo comporta il facile instaurarsi di:
2. stato di flogosi acuta o cronica delle vie aeree:
Lo stato infiammatorio che pu essere indotto anche in assenza di una ipersensibilit
di tipo I, in risposta a differenti stimoli (infezioni, farmaci, inalazione di sostanze
tossiche) un fattore chiave della patogenesi dellasma poich conduce alla sua
condizione caratteristica che quella di una
3. iperreattivit bronchiale: aumentato aumento della reattivit bronchiale
(broncocostrizione, secrezione di muco) in risposta a diversi stimoli.

Inoltre sembra sia possibile riscontrare la presenza di modificazioni strutturali delle
parete dei bronchioli (includenti ipertrofia della muscolatura liscia bronchiale ed
ipertrofia delle ghiandole), a seguito, ma anche precedentemente linstaurarsi dello
stato flogistico. Dunque sembra che questo rimodellamento bronchiale possa essere:
- una conseguenza dello stato infiammatorio
- in alcuni casi un fattore determinato geneticamente che predispone allo sviluppo di
infiammazione e dunque di asma.

1. Asma atopica
il pi comune tipo di asma ed insorge prevalentemente durante linfanzia.
frequente unanamnesi familiare positiva per atopia perch vi pu essere una
predisposizione genetica a questo tipo di patologie (vedi predisposizione verso la
differenziazione in direzione delle cellule TH2).
Il modello di patogenesi per lasma atopica il seguente:
A. sensibilizzazione allantigene:

inalazione di antigeni irritanti (allergeni)
risposta di tipo TH2 preponderante
attivazione delle cellule TH2 e rilascio di citochine, come:
- IL-4 che induce produzione di IgE da parte dei linfociti B; la porzione Fc delle IgE
si viene dunque a legare alla superficie dei mastociti, la cui proliferazione
indotta sempre dallIL-4
- IL-5 che induce reclutamento e proliferazione degli eosinofili

In questo modo la mucosa bronchiale sensibilizzata allantigene e pronta ad evocare
una risposta infiammatoria in seguito a successivo contatto.

B. asma scatenata dalla successiva esposizione allallergene:

a. risposta acuta (entro pochi minuti):
Lesposizione dei mastociti presensibilizzati e ricoperti di IgE al medesimo
antigene scatena cross-linking delle IgE e rilascio dei mediatori dei mastociti, che si
trovano sulle spf mucose (antigene inalato)
I mediatori provocano
- allentamento del le tight junction con passaggio degli allergeni verso i pi
numerosi mastociti nella sottomucosa
- stimolazione diretta dei recettori subepiteliali vagali che provocano
broncocostrizione.
54

Effetti complessivi della risposta acuta:
- broncocostrizione
- aumento della permeabilit vascolare ed edema
- ipersecrezione di muco
- ipotensione in condizioni estreme ( edema)

b. risposta tardiva (comincia dopo 4-6 e persiste fino a 12-24 h o pi)
Il rilascio di citochine dai mastociti nella risposta acuta provoca anche afflusso di
altri leucociti, soprattutto eosinofili e loro attivazione.
Si ha rilascio di nuovi mediatori da parte di leucociti, endotelio e cellule epiteliali.

Questi mediatori provocano la reazione tardiva o ritardata.
- leucocotrieni C, D, E: bronoccostrizione prolungata ed permeabilit vascolare
- acetilcolina; broncocostrizione
- istamina: broncocostrizione
- prostaglandina D: broncocostrizione e vasodilatazione
- PAF: aggregazione piastrinica e liberazione di istamina e serotonina dai granuli
piastrinici.

2. Asma non atopica
In genere scatenato dalle infezioni dellapparato respiaratorio, generalmente dovute a
virus e dunque alla conseguente flogosi virus-indotta della mucosa respiratoria che
riduce la soglia dei recettori vagali subepiteliali per gli stimoli irritanti
(iperreattivit).
Mentre nel caso precedente lo stato infiammatorio era dovuto alla esposizione agli
allergeni, qui lo stato infiammatorio dovuto ad uninfezione virale: c un elemento
predisponente in meno.

3. Asma farmaco-indotta
La pi comune quella indotta dallaspirina, poich laspirina inibisce la via
metabolica dellacido arachidonico nella sua variante ciclo-ossigenasica, senza tuttavia
influenzare la via lipossigenasica e spostando lequilibrio verso la sintesi di leucotrieni
broncocostrittori.

4. Asma professionale
Provocata dallesposizione ripetuta ad agenti irritanti che causa una iperreattivit nei
confronti dei medesimi
Morfologia
Macroscopica:
- iperdistensione dei polmoni
- occlusione di bronchi e bronchioli da parte di tappi mucosi

Microscopica:
- tappi mucosi formati da aggregati vorticoidi di cellule epiteliali ( spirali di
Curshmann)
- numerosi eosinofili
- numerosi aggregati di materiale cristalloide proteine di mbr degli eosinofili
- rimodellamento bronchiale:
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inspessimento mbr basale
edema ed infiltrato infiammatorio della parete dei bronchi e bronchioli
ipertrofia ghiandole sottomucose
ipertrofia parete muscolare liscia del bronco
Clinica
Tipicamente si intervallano crisi asmatiche ( specialmente durante la notte o alle
prime ore del mattino) tra le quali i pz possono essere del tutto asintomatici.
A volte si ha uno stato asmatico prolungato (giorni-settimane) che pu portare anche a
morte.
Attacco asmatico:
- dispnea
- sibili espiratori
- fame daria
- senso di costrizione
- tosse con eventuale espettorazione delle secrezioni mucose (notevole riduzione della
difficolt respiartoria)

Diagnosi: analisi dellespettorato e riscontro di eosinofili, spirali di Curshmann e
aggregati cristalloidi

Terapia: anti-infiammatoria, per alleviare gli attacchi. Di solito comunque la
broncocostrizione spontaneamente reversibile.

2d. Bronchiectasie
Dilatazione permanente di bronchi e bronchioli per distruzione del tessuto muscolare
ed elastico, associata ad infezioni croniche necrotizzanti.
Eziologia e patogenesi
Pu essere associata a :
1. malattie congenite o ereditarie: per esempio fibrosi cistica:
difetto genetico nel meccanismo di secrezione dei cloruri

secrezione di ioni cloruro nel muco e intake cellulare di sodio ed acqua

accumulo di secrezioni dense e viscose che ostruiscono le vie aeree

suscettibilit alle infezioni batteriche

ulteriore danneggiamento della parete bronchiale e distruzione del muscolo liscio, dei
tessuti elastici e fibrosi

dilatazione dei bronchi

progressiva ostruzione dei bronchi a causa della fibrosi di riparazione

2. stati postinfettivi: per ampia distruzione indotta direttamente dai patogeni o
indirettamente dalla reazione infiammmatoria
3. ostruzione bronchiale: neoplasie, corpi estranei, ritenzione di muco
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Morfologia
Macroscopica:
- vie aeree dilatate fino a 4x (bronchiecatsie cilindriche slargamenti a forma di
tubo; bronchiectasie sacculari slargamenti fusiformi o sacculari).
Microscopica
- intensa essudazione infiammatoria nelle pareti bronchiali desquamazione
epiteliale ulcerazione necrotizzante aree fibrotiche nei casi pi cronicizzati
- spesso flora mista che pu essere isolata dai bronchi
Clinica
- tosse intensa e persistente con espettorato maleodorante
- dispnea
- occasionalmente emottisi
- a volte febbre , nel caso vi siano patogeni virulenti

Comunque rimane sempre associata ad uno stato infiammatorio che comporta
distruzione delle pareti delle vie aeree.


3. Malattia polmonare restrittiva
Comprendono un gruppo di malattie caratterizzate da ridotta espansione del
parenchima con diminuzione della capacit polmonare totale, e della compliance
polmonare, mentre il flusso massimo espirato normale o proporzionalmente
diminuito.

Le malattie restrittive si possono osservare generalmente in due condizioni:
1) malattie della parete toracica in presenza di un normale parenchima polmonare
malattie neuromuscolari come la poliomielite, malattie della pleura.
2) Malattie infiltrative o interstiziali acute o croniche

Si tratter solo delle malattie interstiziali.

Acute: se ne gi parlato. Sono classici esempi di questo tipo di patologia lARDS e la
polmonite acuta interstiziale.
Croniche: sono un grande gruppo di malattie caratterizzate dalla compromissione
cronica del parenchima polmonare soprattutto a livello interstiziale.
Fisiopatologia: impedimento allespansione dei polmoni, per un aumento della rigidit
polmonare dovuto a incremento della componente collagene su quella elastica; ne
consegue riduzione della capacit polmonare totale e della compliance polmonare.
Manifestazione clinica: dispnea, tachipnea, difficolt nellinspirazione, senza sibili o
segno alcuno di broncocostrizione. La diffusa fibrosi o cicatrizzazione pu provocare
restringimento delle arterie con conseguente possibilit di ipertensione polmonare ed
insufficienza polmonare destra terminale (cuore polmonare).
RX: diffusa infiltrazione dellinterstizio polmonare (da cui il termine malattia
interstiziale infiltrativa).
Istologia: nelle fasi precoci sono distinguibili, nelle fasi tardive sfociano tutte in
cicatrici e distruzione massiva del polmone. In base alle carattersitiche istologiche
possono essere classificate in:
- malattia cronica polmonare interstiziale fibrosante (fibrosi polmonare)
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Polmonite interstiziale comune (fibrosi polmonare idiopatica)
Polmonite interstiziale aspecifica (fibrosi interstiziale diffusa)
Polmonite criptogenetica in via di organizzazione
Associata a collagenopatie
Pneumoconiosi
- malattia cronica polmonare interstiziale granulomatosa
sarcoidosi
polmonite da ipersensibilit
- malattia cronica polmonare interstiziale eosinofila
- malattia cronica polmonare interstiziale correlata al fumo
Patogenesi: indipendentemente dallagente eziologico noto o sconosciuto di ognuna di
queste patologie, si ritiene che la patogenesi di tutte le interstiziopatie converga in
unalveolite, cio in un infiammazione a livello delle pareti e degli spazi alveolari. Si
ha dunque accumulo di cellule dellinfiammazione e immunitarie nella parete e negli
spazi alveolari che comporta:
- distorsione della normale struttura alveolare
- rilascio di mediatori infiammatori con conseguente danno del parenchima
Se questo danno e questa condizione infiammatoria cronica la risposta del tessuto
il tentativo di riaparazione attraverso la formazione di una cicatrice e dunque la
fibrosi.

FIBROSI POLMONARE
3a. Fibrosi polmonare idiopatica
La fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF), o alveolite
sclerosante criptogenica , un termine che si riferisce ad una specifica sindrome
causante il 50-60% di tutti i casi di malattia polmonare interstiziale idiopatica.
La IPF ha specifiche caratteristiche cliniche e anatomo-patologiche, perci questo
termine non deve essere utilizzato per descrivere tutte le malattie interstiziali
polmonari di eziologia ignota.
La polmonite interstiziale comune (Usual Interstitial Pneumonia, UIP), un particolare
quadro istopatologico di polmonite interstiziale, il classico quadro osservato alla
biopsia polmonare nella IPF.
Il riscontro di questo quadro necessario ma non sufficiente a fare diagnosi di IPF: un
quadro simile infatti si pu riscontrare anche in altre patologie (patologia polmonare
associata a collagenopatie ed asbestosi).
Patogenesi
Gli agenti eziologici sono sconosciuti.
Si pensa per che la genesi dellIPF sia dovuta a cicli ripetuti di infiammazione
alveolare acuta (alveolite), provocata da stimoli non identificati.
La riparazione del danno provocherebbe proliferazione fibroblastica con formazione di
foci fibroblastici.
Alla formazione di queste zone di proliferazione fibroblastica seguirebbe dunque la
fibrosi e dunque la formazione di aree di collagene denso, con perdita della
funzionalit polmonare.
Morfologia
Macroscopica
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- spf pleurica con aspetto ad acciottolato, per la retrazione cicatriziale lungo i setti
interlobulari
- la fibrosi del parenchima polmonare diffusa soprattutto lungo i setti e nelle
regioni subpleuriche
Microscopica
- presenza di fibrosi interstiziale a chiazze, non omogenea
- le lesioni fibrotiche variano dintensit con il tempo.
Lesioni precoci: foci fibroblastici caratterizzati da alta cellularit e proliferazione
fibroblastica esuberante
Lesioni tardive: cicatrizzazione e formazione di aree di fibrosi pi ricche di
collagene e meno cellulari
Infine: la densa fibrosi pu provocare collasso della parete alveolare e formazione
di aree a nido d'ape, formate da spazi aerei fibrotico-cistici, frequentemente rivestiti
da epitelio bronchiolare e pneumociti di tipo II iperplastici (riparazione)e riempiti di
muco polmone a favo dapi.
- infiltrato flogistico lieve delle aree necrotiche

La distribuzione sottopleurica e parasettale, il carattere disomogeneo e l'eterogeneit
temporale sono le caratteristiche pi utili per identificare la UIP.
Clinica
Le manifestazioni cliniche della IPF comprendono la dispnea da sforzo, la tosse non
produttiva e i crepitii inspiratori simili al suono del velcro all'auscultazione del torace.
Nelle fasi avanzate della malattia, possono comparire i segni dellipossiemia ,
l'ippocratismo digitale (perdita del normale angolo a livello del letto ungueale) e la
cianosi.

Il decorso della IPF nella maggior parte dei casi progressivo, nonostante la terapia
farmacologia e la media di sopravvivenza < 3 anni.
Lunica terapia definitiva il trapianto di polmone.
3b. Polmonite interstiziale aspecifica
Gruppo di malattie interstiziali polmonari diffuse, ad eziologia del tutto sconosciuta.
Le biopsie polmonari non riescono a dimostrare un quadro sovrapponibile a nessuna
delle patologie interstiziali ben caratterizzate.
La diagnosi molto importante per perch questi pz presentano una prognosi
decisamente migliore rispetto ai pazienti con UIP.
Morfologia
Flogosi interstiziale cronica lieve o moderata, con distribuzione uniforme.
Fibrosi interstiziale diffusa ed uniforme, senza eterogeneit temporale (assenza di
focolai fibroblastici)
Clinica
Dispnea e tosse per molti mesi.
Prognosi decisamente migliore rispetto a quello della UIP.
3c. Polmonite criptogenetica in via di organizzazione
La polmonite criptogenetica in via di organizzazione (Cryptogenic Organizing
pneumonia COP) anche detta bronchiolite obliterante evolutiva in polmonite.
59
Clinica: dispnea e tosse
Rx: aree non uniformi di addensamento parenchimale in sede subpleurica o
peirbronchiale
Istologia: fibrosi intralveolare formazione di tappi polipoidi di connettivo lasso
fibrotico nei dotti alveolari e negli alveoli, mentre la sottostante architettura
polmonare mantenuta normale.
Non vi fibrosi interstiziale o polmonite a favo dapi.
Terapia: guarigione spontanea o dopo trattamento steroideo.
3d. Interessamento polmonare nelle collagenopatie vascolari
Sclerosi sistemica: malattia cronica ad eziologia sconosciuta caratterizzata da abnorme
accumulo di tessuto fibroso nella cute ed in molti organi. Probabilmente dovuta ad
accumulo di risposte immunitarie anomale e danno vascolare, che portano ad
accumulo locale di fattori di crescita che agiscono stimolando la produzione di
collagene.
I polmoni sono coinvolti nel 50% dei pz: pu provocare ipertensione polmonare
(disfunzione endoteliale vascolare dei polmoni vasocostrizione polmonare) e fibrosi
polmonare.
Il quadro della fibrosi polmonare, quando presente indistinguibile da quello della
polmonite interstiziale aspecifica.

Lupus eritematoso sistemico: malattia di origine multifattoriale che vede attivazione
delle cellule T helper e B con conseguente produzione di auto anticorpi di diverse
specie e che reagiscono contro numerosi organi. Il polmone frequentemente coinvolto
con pleurite e versamenti pleurici e meno frrequentemente con fibrosi interstiziale
cronica, che si manifesta istologicamente con un quadro di infiltrati parenchimali
disomogeni e transitori.

Artrite reumatoide: malattia infiammatoria cronica, dovuta a meccanismi autoimmuni
a loro volta scatenati dallesposizione di un ospite geneticamente sensibile ad un
antigene artritogenico. Aggredisce principalmente le articolazioni anche se pu colpire
in realt molti organi, fra cui anche il polmone. A livello polmonare pu causare:
1. pleurite cronica, con o senza versamento
2. fibrosi interstiziale diffusa
3. noduli reumatoidi intrapolmonari
4. ipertensione polmonare

Linteressamento polmonare in queste malattie solitamente associato a prognosi
peggiore, anche se sempre migliore della UIP idiopatica
3e. Pneumoconiosi
Termine che comprende uno spettro di patologie causate dallinalazione di particelle
organiche e inorganiche, fumo, vapori chimici.
Patogenesi
La patogenesi risulta differente per ogni tipo di pneumoconiosi, ma alcune
caratteristiche patogenetiche accomunano tutte queste patologie.
Lo sviluppo e la gravit della pneumoconiosi dipendono da:
a. quantit di polvere trattenuta nei polmoni: a sua volta influenzata da
concentrazione della polvere nellaria
60
durata dellesposizione
efficacia dei meccanismi di clearance.
b. Dimensioni, forma e galleggiabilit delle particelle:
le particelle pi dannose hanno diametro di 1-5 m. riescono a raggiungere gli
alveoli e possono localizzarsi nei setti
in condizioni normali i macrofagi alveolari sono pochi, ma se la polvere raggiunge gli
alveoli il loro numero aumente rapidamente induzione di una risposta
infiammatoria
c. Solubilit e reattivit biochimica delle particelle
Tanto pi piccola e pi solubile la particella, tanto pi facilmente si scioglie nei
liquidi polmonari, raggiungendo rapidamente effetti tossici danno polmonare acuto
Se invece la particella grande e poco solubile, resiste con facilit alla dissoluzione e
persiste nel parenchima polmonare per molto tempo danno polmonare cronico
Il tutto anche influenzato dalla reattivit della particella
d. possibili ulteriori effetti di altri irritanti (fumo)
Il fumo di tabacco peggiora gli effetti di tutte le polveri minerali inalate, poich blocca
le ciglia dellepitelio respiratorio e dunque diminuisce la clearence delle vie
respiratorie nei cfr delle particelle inalate.
Tuttavia il fumo viene ad esercitare il > effetto peggiorativo se sommato agli effetti
dellasbesto.

Alcune particelle non vengono ad esercitare solo unazione irritante locale, ma possono
scatenare reazioni infiammatorie sistemiche, una volta raggiunto il circolo linfatico o
ematico (direttamente o trasportate dai macrofagi).

PNEUMOCONIOSI da MINATORI DI CARBONE
Si possono presentare 3 quadri clinici in seguito allesposizione prolungata a polvere di
carbone nelle miniere di carbone:
1) antracosi asintomatica: di comune riscontro in tutti coloro che vivono in un
ambiente metropolitano.
2) pneumoconiosi semplice dei minatori di carbone (coal workers pneumoconiosis
CWP) scarsa o assente disfunzione polmonare
3) CWP complicata o fibrosi progressiva polmonare (progressive massive fibrosi PMF)
funzionalit polmonare compromessa. Il termine PMF genereico e caratterizza una condizione
istologica che si pu verificare come complicanza di qualsiasi pneumoconiosi


Morfologia
1) antracosi:
- facogitosi ed accumulo del carbone inalato da parte dei macrofagi alveolari o
interstiziali.
- Deposito dei macrofagi lungo i linfatici o nel linfoide organizzato lungo i bronchi o
allilo strie lineari ed aggregati di pigmento antracotico nei linfatici e linfonodi
polmonari.
2) CWP semplice:
- macule di carbone (1-2mm.): macrofagi ripieni di carbone
- noduli di carbone (> 2mm.) : macrofagi ripieni di carbone tenuti insieme da una
sottile rete collagene
61
- lesioni distribuite uniformemente nel polmone, ma con > concentrazione nei lobi
superiori, soprattutto vicino ai bronchioli respiratori, sede delliniziale accumulo di
polvere.
3) CWP complicata:
- cicatrici nere (> 2 cm e fino a 10 cm) multiple formate da collagene denso e
pigmentato, con al centro spesso aree di necrosi
- la fibrosi coinvolge gradualmente vasi sanguigni e vie aeree.
Clinica
La CWP semplice non si associa ad alcun sintomo respiratorio o la riduzione della
funzionalit polmonare davvero modesta
La CWP complicata mostra disfunzione polmonare, ipertensione e cuore polmonare nel
10% dei casi associato a PMF

SILICOSI
La silicosi, la malattia professionale respiratoria pi diffusa al mondo, insorge in
genere dopo inalazione prolungata di piccole particelle di silice cristallina libera nelle
miniere di metalli (di piombo, antracite, rame, argento, oro), nelle fonderie, nelle
fabbriche di ceramica e vetro e nelle industrie estrattive delle rocce arenarie e del
granito.
Dunque le categorie professionali pi a rischio sono minatori e soffiatori di vetro.
Di solito, sono necessari 20-30 anni di esposizione prima che la malattia si renda
manifesta, sebbene si sviluppi in < 10 anni quando l'esposizione alle polveri molto
alta.
Molto meno comunemente, lesposizione da mesi fino a pochi anni pu provocare
silicosi acuta.
Patogenesi
La silice presente in forma cristallina e amorfa; le forma cristalline ed in particolare
il quarzo che ne la pi diffusa, sono molto pi fibrinogeniche di quelle amorfe.

Le particelle di silice respirabili sono fagocitate dai macrofagi alveolari: parte dei
macrofagi muore per gli effetti tossici della stessa silice ma rimagono macrofagi vitali,
nei quali la silice causa attivazione e rilascio di enzimi citotossici e mediatori che
inducono fibrosi del parenchima polmonare. Quando un macrofago muore, le particelle
di silice vengono liberate e fagocitate da altri macrofagi e il processo pu ripetersi.

Se unito ad altri minerali il quarzo ha ridotto effetto fibrogenico e questo importante
perch negli ambienti lavorativi esso non quasi mai puro.
Morfologia
Macroscopica
- Fasi iniziali: noduli piccoli e ialini appena palpabili nelle zone superiori dei polmoni
- Fasi successive: fusione dei noduli fibrotici con formazione di cicatrici dure e
fibrotiche che possono presentare rammollimento centrale (sovrapposizione di TBC
o di ischemia) marcata distorsione dell'architettura polmonare
- Eventuale presenza di calcificazioni a guscio duovo nei linfonodi: sottili lamine di
calcificazioni che circondano aree dove la calcificazione assente.
- Fase terminale: PMF
Microscopica
62
- noduli: strati concentrici di collagene ialinizzato circondati da una capsula di
collagene pi denso.
Clinica

I pazienti con silicosi nodulare semplice non presentano n sintomi n, solitamente,
compromissione respiratoria. Essi possono lamentare tosse ed espettorazione, ma tali
sintomi sono dovuti alla bronchite industriale e si presentano con la stessa frequenza
nei soggetti con rx normale.

La silicosi a noduli confluenti, al contrario, pu determinare grave dispnea, tosse ed
espettorato. La gravit dell'affanno correlata alla dimensione delle masse confluenti
nei polmoni. Quando le masse sono molto estese, il paziente raggiunge una grave
invalidit. Man mano che le masse invadono e obliterano il letto vascolare, si
instaurano ipertensione polmonare e ipertrofia ventricolare destra.
Lesordio clinico comunque avviene sempre con dispnea ed avviene negli stati finali
della malattia: da quel momento in poi la malattia progressiva anche se il paziente
non pi esposto.

La silicosi porta ad aumentata predisposizione alla TBC che molto spesso si
sovrappone al quadro di silicosi.
Questo avviene perch la silicosi deprime la risposta cellulo-mediata e perch i cristalli
di silice inibiscono la capacit, gi limitata, dei macrofagi di uccidere i micobatteri.

controverso un eventuale ruolo della silicosi nella patogenesi del carcinoma
polmonare.
Malattie legate allasbesto
Asbesto (amianto): cristalli idrati di silice

Lesposizione professionale allasbesto pu provocare:
- placche pleuriche: placche ben circoscritte di collagene denso e calcio sulla zona
anteriore e postero-latreale della pleura parietale e sulla cupola diaframmatica.
Non contengono evidenze che le correlino alla patologia da asbesto (corpi
asbestosici), ma si manifestano quasi sempre in pz con storia di esposizione
allasbesto.
- Fibrosi pleurica viscerale diffusa: molto rara, pu portare alla formazione di
aderenze polmone-cavit toracica
- Versamenti pleurici: solitamente sierosi, a volte ematici
- Carcinoma polmonare: rischio 5x nei lavoratori dellasbesto. Se in associazione con
fumo di sigaretta rischio 55x
- Mesoteliomi: sono rari tumori del tessuto mesoteliale (pleura e peritoneo). Rischio
1000x. Il fumo di sigaretta non aumenta il rischio
Patogenesi
Vi sono 2 distinte forme di asbesto:
1) serpentino: fibre ricche e flessibili, pi frequenti negli ambienti lavorativi.
La struttura flessibile ed allungata rende pi facile il loro intrappolamento nelle vie
respiratorie superiori ed eliminazione dallapparato mucociliare.
63
Sono maggiormente solubili, dunque anche se penetrano a livello polmonare, vengono
gradualmente eliminati.
Di conseguenza sono fibre meno patogene; in elevata concentrazione sono comunque
associate a tutte le patologie amianto-correlate, tranne che al mesotelioma

2) anfibolo: fibre dritte e rigide, fragili, meno frequenti negli ambienti lavorativi.
La struttura dritta e rigida permette loro di rimanere nel flusso aereo e di essere
trasportati in profondit nei polmoni, dove possono penetrare nelle cellule epiteliali e
raggiungere linterstizio.
Sono poco solubili, dunque non vengono facilmente eliminati.
Di conseguenza sono fibre pi patogene, in particolare associate allinduzione di
mesoteliomi.

Il meccanismo patogenetico il seguente:

arresto delle fibre asbestosiche a livello della biforcazione delle piccole vie aeree

penetrazione delle fibre con lesione

attivazione di macrofagi che tentano di fagocitare ed eliminare le particelle

produzione di citochine pro-infiammatorie (amplificazione della risposta) e
fibrogeniche da parte dei macrofagi.

Deposizione di fibrina e instaurarsi di una reazione infiammatoria cronica, dunque
persistente, che mantiene lo stimolo flogistico e fibrogenico

Fibrosi interstiziale

Se le fibre asbestosiche assorbono sostanze potenzialmente tossiche e cancerogene,
come quelle contenute nel fumo, potenziano i loro effetti, trasportandole nella
profondit del polmone: per questo che lesposizione ad asbesto associata al fumo
aumenta in modo cos ingente il rischio di carcinoma polmonare.
Morfologia
- fibrosi interstiziale polmonare diffusa, indistinguibile da quella dovuta ad altre
cause
- patognomonica la presenza in grande quantit di corpuscoli asbestosici: corpi
filiformi marroni-dorato, traslucidi. Sono formati da fibre di asbesto ricoperte da
materiale proteinaceo contenente ferro. Si formano nel tentativo dei macrofagi di
fagocitare ed eliminare le fibre di amianto (ferro dalla ferritina dei macrofagi)
- inizia intorno ai bronchioli respiratori e poi diffonde a sacchi alveolari ed alveoli,
dando luogo ad un quadro molto simile alla UIP: presenza di focolai fibroblastici
alternati a vari gradi di fibrosi fibrosi diffusa che distorce larchitettura
polmonareformazione di spazi cistici racchiusi in pareti fibrose polmonite a
favo dapi
- la caratteristica distintiva la presenza di corpuscoli asbestosici.
Clinica
La dispnea il primo sintomo ( di solito dopo 10-20 anni dalla prima esposizione).
64
La malattia pu rimanere stabile o progredire verso insufficienza respiratoriacuore
polmonaremorte.

MALATTIE GRANULOMATOSE
3f. Sarcoidosi
Malattia sistemica ad eziologia ignota, caratterizzata dalla formazione di granulomi
non caseosi in molti tessuti ed organi. Linteressamento polmonare si pu vedere nel
90% dei casi.
Prevalenza pi alta nelle donne e nei neri americani degli Stati Uniti. invece molto
rara nei cinesi e negli abitanti del Sud Est asiatico.
Eziologia e patogenesi
Leziologia sconosciuta. Sono stati individuati alcuni fattori sicuramente
predisponenti:
1. fattori immunologici: nel granuloma sarcoidotico vi sono numerose alterazioni
immunologiche che suggeriscono sviluppo di una risposta cellulo-mediata di tipo
TH ad antigeni ambientali, come base per la formazione del granuloma medesimo.
Questi fattori sono:
- accumulo di cellule T CD4+
- espansione oligoclonale delle cellule T
- livelli di citochine prodotte dai TH1 (IL2 espansione T-cellulare;
IFNattivazione dei macrofagi)
2. fattori genetici: la predisposizione genetica dimostrata da
- raggruppamento di casi in gruppi familiari
- associazione con alcuni genotipi HLA
3. Fattori ambientali: ruolo incerto
Morfologia
Granuloma non caseoso: caratterizzato dalla presenza di:
- cellule epitelioidi molto raggruppate
- cellule di Langhans o cellule giganti da corpo estraneo
- rara necrosi centrale
- reazione fibrosclerotica perifierica o, nelle fasi pi avanzate, cicatrici fibrose ialine
che sostituiscono completamente il granuloma
- corpi di Schaumann: concrezioni lamellari composte da calcio e proteine
- corpi asteroidi: inclusioni stellate dentro le cellule giganti.
Nessuno di questi reperti patognomonico di sarcoidosi perch pu essere riscontrato
anche a livello di altri tessuti.

Il quadro suddiviso per i diversi organi interessati il seguente:
a. polmone:
macroscopica non vi sono alterazioni dimostrabili. Raramente piccoli noduli dovuti
alla coalescenza dei granulomi
microscopica granulomi diffusi soprattutto lungo i linfatici, i bronchi ed i vasi
sanguigni. Forte tendenza a guarire delle lesioni a livello polmonare, dunque marcata
fibrosi e ialinizzazione
b. linfonodi:
interessati nel 90% dei casi (soprattutto ilari e mediastinici).
65
Sono aumentati di volume, separati, talvolta calcificati
c. milza:
coinvolta microscopicamente in dei casi.
Ingrandita macroscopicamente in 1/5 dei casi
d. fegato:
coinvolto un po meno della milza.
Pu essere leggermente ingrandito
e. midollo osseo:
frequente sito di coinvolgimento
f. lesioni cutanee
assumono aspetti macroscopici diversi noduli sottocutanei palpabili, placche
eritematose leggermente rilevate, lesioni piane un poco arrossate e desquamate
g. occhio, ghiandole lacrimali, ghiandole salivari:
h. interessamento muscolare:
spesso sottodiagnosticato, perch pu essere asintomatico
Clinica
La malattia ha diverse presentazioni cliniche a causa della variet di organi e tessuti
interessati.
Gli esordi clinico pi diffuso sono insidiosi e vedono:
- alterazioni respiratorie: affaticamento, tosse, dolore toracico
- sintomatologia generale: affaticamento, febbre, calo ponderale, anoressia,
sudorazioni notturne
Il decorso pu essere anchesso molto vario:
- progressivo e lentamente peggiorativo
- presenza di periodi di acutizzazione alternati a remissione
Il 70% dei pz guarisce con reliquati minimi o nulli.
20% guarisce con alterazioni permanenti della funzionalit polmonare o visiva
10-15% morte per fibrosi polmonare progressiva, o pi raramente per patologia
cardiaca.

3g. Polmonite da ipersensibilit
una malattia granulomatosa interstiziale diffusa del polmone, determinata da una
reazione allergica all'inalazione di polveri organiche inalate o, meno frequentemente,
di sostanze chimiche semplici.
In realt definisce uno spettro piuttosto ampio di malattie, provocate da prolungata
esposizione (mesi o settimane) a polveri.
Le pi comuni sono:
- polmone del contadino: per inalazione di polveri generate dal fieno raccolto umido e
tiepido, che ospita e permete la proliferazione di spore di actinomiceti termofili.
- Polmone dellallevatore di piccioni: per inalazione di polveri contenenti le proteine
del siero, delle secrezioni o delle piume dei piccioni
- Polmone da aria condizionata/umidificatore: inalazione di polveri contenenti batteri
termofili presenti nellacqua riscaldata dei serbatoi.

La caratteristica comune che la sovraesposizione provoca aumento della risposta
immunomediata contro lantigene inalato e dunque infiammazione ed iperreattivit
che si manifesta a livello alveolare; lesposizione continua anche successivamente agli
attacchi acuti, pu determinare progressione verso malattie polmonari croniche
66
fibrotiche. Lallontanamento dallagente ambientale una forma di prevenzione
sempre efficace, previo sviluppo della forma cronica.
Patogenesi
La polmonite da ipersensibilit considerata immunologicamente mediata, sebbene la
patogenesi non sia completamente chiarita.
Di solito si dimostrano Ac precipitanti contro gli Ag responsabili, il che depone per una
reazione allergica di tipo III, sebbene la vasculite non sia un reperto frequente.
La risposta granulomatosa primaria del tessuto e i riscontri nei modelli animali
indicano una reazione di ipersensibilit di tipo IV.
Si pensa dunque che rappresenti una risposta immunomediata ad un Ag estrinseco
che stimoli sia reazione da immunocomplessi, sia reazione di ipersensibilit ritardata.
Morfologia
1) polmonite interstiziale con accumuli di linfociti, plasmacellule e macrofagi
(ipersensibilit III)
2) granulomi non caseosi molto frequenti
3) nelle fasi avanzate fibrosi interstiziale ed eventuale bronchiolite obliterante
Clinica
Nella forma acuta si manifestano episodi di febbre, brividi, tosse e dispnea in un
soggetto gi sensibilizzato, tipicamente 4-6 h dopo la riesposizione all'Ag. Possono
essere presenti anche anoressia, nausea e vomito.
Alla radiografia del torace si vedono infiltrati diffusi e nodulari.
Le prove di funzionalit respiratoria mostrano un quadro restrittivo con volumi
polmonari ridotti
L'ostruzione delle vie aeree infrequente nella malattia acuta, ma pu svilupparsi
nella forma cronica.

Nella forma cronica, si possono sviluppare nel giro di mesi o anni di prolungata
esposizione, dispnea da sforzo ingravescente, tosse produttiva, astenia e perdita di
peso; la malattia pu evolvere fino all'insufficienza respiratoria.
Nella forma cronica non si hanno pi riacutizzazioni in deguito allesposizione
allantigene.
4. Malattie di origine vascolare
4a. Ipertensione polmonare
Si parla di ipertensione polmonare quando la pressione polmonare media raggiunge o
supera di quella sistemica (normalmente 1/8).

Pressione polmonare normale:
<25 mmHg a riposo
<30 mmHg sotto sforzo
Ipertensione:
lieve; 26-35 mmHg
moderata: 36-45 mmHg.
Severa: >45 mmHg.

Lipertensione polmonare pu essere
67
1) primaria o idiopatica: rara e si presenta in pz in cui tutte le cause note di
ipertensione polmonare sono state escluse. Pu essere a sua volta:
familiare (6% delle cause totali di ipertensione): dovuta a trasmissione
autosomica dominante. La dominanza per incompleta, dunque di fatto solo
il 20-30% dei membri familiari sviluppa malattia conclamata
sporadica: dovuta a disordini autoimmuni, sostanze tossiche o altro che
provocano probabilmente una mutazione ex novo. molto rara
2) secondaria: la pi frequente ed dovuta a condizioni strutturali
cardiopolmonari che aumentano il flusso o la resistenza ad esso, o la resistenza
al flusso ematico nel cuore sinistro. L e condizioni comprendono:
precedenti cardiopatie congenite o acquisite: pz con stenosi mitralica,
incremento della pressione striale sinistra, incremento della pressione
venosa e dunque arteriosa polmonare.
Malattie diffuse ostruttive e restrittive: comporta riduzione dellarea
totale del letto vascolare, a causa della distruzione del parenchima
polmonare con riduzione del letto capillare alveolare (patologia restrittiva) o
della riduzione del lume delle vie aeree(patologia restrittiva). La
conseguenza laumento della pressione venosa polmonare e dunque
aumento anche della pressione arteriosa polmonare.
Tromboembolie ricorrenti: pazienti con embolie polmonari ricorenti
vedono diminuzione dellarea totale del letto vascolare polmonare, ostruito
dagli emboli ricorrenti e conseguente aumento delle resistenze.
Disturbi autoimmuni: molte malattie autoimmuni interessano il circolo
polmonare causando patologia di tipo restrittivo e dunque fibrosi ed
ipertrofia anche a livello vascolare.


Patogenesi

IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVA
a) Familiare
Causata da mutazione del gene che codifica per il recettore di tipo2 della proteina
morfogenica dellosso (BMPR2). Normalmente la BMPR2 una proteina
recettoriale di superficie, che lega una variet di citocchine tra cui il BMP, cio la
proteina morfogenetica dellosso. La via di segnalazione innescata dal legame BMP-
BMPR2, non coinvolta esclusivamente nellaccrescimento dellosso, ma anche
nelembriogenesi, nellapoptosi e nella proliferazione e differenziazione
cellulare.Nelle cellule muscolari lisce dei vasi, il meccanismo di trasmissione del
segnale per la BMPR2 causa inibizione della proliferazione e favorisce lapoptosi.
Liperetnsione polmonare primitiva dunque causata da mutazioni inattivanti del
gen della BMPR2, con conseguente proliferazione delle cellule muscolari liscie, e
delle cellule intimali e restringimento del lume dei vasi con aumento della
resistenza al flusso.
b) Sporadica:
Dovuta a mutazioni insorte ex.novo del gene che codifica per la BMPR2.

La manifestazione clinica di entrambi i tipi di ipe tensione polmonare primitiva
richiede lassoziazione con una serie di fattori genetici ed ambientali:
r
68
- esistenza di geni modificatori, principalmente quelli che controllano il tono
vascolare
- farmaci: anfetamine, triptofano, anoressanti che stimolano tutti la produzione di
serotonina (vasocostrittrice, effetto fitogeno sul muscolo liscio, aumenta
aggregazione piastrinica)
- condizioni fisiche: sesso femminile ( pi frequente), gravidanza, splenectomia.
- Patologie associate: infezione da HIV, collagenopatie ecc

IPERTENSIONE POLMONARE SECONDARIA
Il danno tipico della patologia associata comporta infine aumento del flusso o della
resistenza al flusso.
Da un punto di vista molecolare frequentemente si ha:
- aumento della produzione di endotelina ( sostanza vasocostrittri e) c
c
r
tr
r
- riduzione della produzione di prostaciclina ed NO (sostanze vasodilatatri i):
questa riduzione comporta inoltre stimolo dellativazione ed aggregazione
piastrinica, con eventuale trombosi sovrapposta ed ulteriore riduzione del lume.
- Produzione e rilascio di Gf e di citochine che stimolano la migrazione e la
replicazione delle cellule muscolari lisce dei vasi.
Morfologia
Lipertensione provoca disfunzione e danno a livello endoteliale: da esso deriva la
caratterizzazione morfologica dellipertensione.
Il danno vascolare pu interessare lintero albero vascolare polmonare ma
generalmente vengono colpite soprattutto a teriole e piccole arterie. Frequentemente
si ha:
- ipertrofia della tonaca media ed iperplasia intimale delle medesime
- eventuale fibrosi intimale con ulteriore restringimento del lume
- nei casi es emi si ha arteriopatia plessogenica polmonare: ciuffo di vasellini a
plesso (tessuto di granulazione) che circonda i lumi delle piccole arterie e pu
arrivare ad occluderne i lumi
Nei casi pi gravi sono interessate le grandi arterie polmonari con:
- aterosclerosi, del tutto simile allaterosclerosi sistemica.
In ogni caso la risposta endoteliale allipertensione polmonare, comporta ulteriore
ispessimento delle pareti arteriolari (raramente delle grandi arterie), con conseguente
ulteriore riduzione del lume ed aggravamento dellipe tensione.

IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVA
- danno arteriolare severo

IPERTENSIONE POLMONARE SECONDARIA
- danno arteriolare meno severo ed associato a segni della patologia che lha
indotto (trombi, interstiziopatia, enfisema)
Clinica
Lesordio clinico avviene sempre nella fase avanzata della malattia

IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVA
Colpisce soprattutto donne fra 20 e 40 anni.
Sintomi allesordio: dispnea ed affaticamento, eventualmente dolore toracico di tipo
anginoso
69
Sintomi successivi: grave difficolt respiratoria e cianosi
Sintomi terminali: ipertrofia ventricolare dx e cuore polmonare.
Se non viene eseguito trapianto si ha morte tra i 2 ed i 5 anni nell80% dei pz.


IPERTENSIONE POLMONARE SECONDARIA
Colpisce soprattutto gli anziani, a vote in modo quasi parafisiologico.
Il decorso lento e la prognosi ampiamente dipendente dalla patologia che ha indotto
lipertensi ne medesima. o
r

4b. Embolia, emorragia ed infarto polmonare
I trombi che occludono le arterie polmonari sono quasi sempre di origine embolia e
dunque si pu parlare tranquillamente di embolia polmonare riferendosi ad essi.
Il tipo pi comune di embolia polmonare un trombo migrato comunemente da una
vena degli arti inferio i o della pelvi (95%).

Larresto dellembolo pu avvenire a livello di
- tronco dell'arteria polmonare, oppure a livello dell
- arteria polmonare destra o sinistra oppure ad uno dei
- rami di suddivisione periferici e dunque pi piccoli.

Alle diverse localizzazioni corrispondono quadri differenti per sintomatologia e per
svolgimento.
L'embolia polmonare un'emergenza cardiovascolare grave, non infrequente, con una
mortalit del 30% nei casi con riconoscimento e trattamento precoce, che arriva quasi
al 100% quando la diagnosi viene effettuata tardivamente.
Fattori predisponesti allo sviluppo di embolia polmonare sono:
- presenza di una malattia cronica, come cardiopatie o tumori che provocano gi
un quadro di circolazione insufficiente a livello polmonare
- pz immobilizzati per giorni osettimane: il maggiore rischio si ha in quelli con
frattura del bacino
- stati di ipercosgulabilit primaria o secondarai
- cateteri venosi centrali a permanenza, che possono essere causa di trombi
nellatrio dx che danno origine ad emboli.
Morfologia

EMBOLO di GRANDI DIMENSIONI
Si pu fermare nel tronco dellarteria polmonare, localizzarsi a livello della
biforcazione (embolo a sella), o nei due rami principali dellarteria polmonare.
Ne consegue spesso ostruzione al flusso dellintero polmone che causa in modo molto
veloca:
- compromissione respiratoria totale del polmone: tutto il polmone dx o sx, oppure
entrambi sono ventilati ma non per fusi.
- Compromissione emodinamica acuta: aumento critico della resistenza
polmonare. Insorgenza di cuore polmonare, morte praticamente istantanea.
In questo caso durante la rianimazione si osserva caratteristicamente una
dissociazione elettromeccanica: lECG mostra una traccia, ma mancano i polsi
periferici a causa di massiccio arresto di sangue nella circolazione venosa.
70

EMBOLO di PICCOLE DIMENSIONI
Si ferma nei vasi periferici.
- nei pz con fnz cardiovascolare n rmale, le arterie bronchiali sostengono
temporaneamente lapposrto sanguigno al parenchima polmonare. Gli emboli spesso
si risolvono attraverso fibrinolisi. A volte la sovrapposizione di numerosi emboli
ripetuti pu provocare ipertensione polmonare, che pu poi dare luogo a sclerosi
vascolare polmonare e cuore polmonare cronico.La cosa importante che
linsorgenza di un picclo embolo pu fare prevedere linsorgenza di un successivo
embolo pi grande che si verifica nel 30% dei casi.
o
c

- Nei pz con circolazione gi insufficiente, si verifica invece infarto polmonare,
classicamente emorragico ( per necrosi delle cellule endoteliali a valle
dellocclusione). Classicamente linfarto emorragico a forma di cuneo, dalla
periferia del polmone con apice diretto verso lilo; il vaso occluso vicino allapice
dellinfarto.
Si ha conservazione della struttura alveolare pre-esistente.
Sono interessati i lobi inferiori e frequentemente si hanno lesioni multiple.
Fasi preco i: area rilevata di colore rosso-bluastro.
Entro 48 ore: inizio della lisi dei globuli rossi . gradualmente linfarto diviene pallido
ed infine di colore rosso-marrone per la produzione di emosiderina. Quindi inizia la
sostituzione fibrosa che porta infine linfarto a divenire una cicatrice.
- se lembolo setticoe causa infarto (infarto settico) si ha maggiore infiltrazione di
neutrofili, ed possibile evoluzione in ascesso polmonare.
Clinica
EMBOLO di GRANDI DIMENSIONI
- morte istantanea nella >parte dei casi
- se il pz sopravvive si pu sviluppare una sd clinica che simula linfarto miocardio
(dolore anginoso, dispnea, shock, aumento della temperatura e della LDH sierica.

EMBOLO di PICCOLE DIMENSIONI
- in mancanza di infarto: dolore toracico transitorio, tosse e brevi emorragie
polmonari
- se presente infarto: dolore toracico, tosse, dispnea, tachipnea, febbre.
La radiografia pu evidenziare linfarto 12-36 h dopo, come addensamento a forma
di cuneo.

La TAC o il dosaggio del D-dimero possono diagnosticare embolia. Langiografia
polmonare lesame pi specifico, ma rischioso per il pz.


La prevenzione dellembolia si pu fare con:
- precoce ripresa della deambulazione nel post-operatorio e nel post-partum
- utilizzo di calze elastiche a compressione graduata nei pz allettati
- uao di anticoagulanti

Terapia con antitrombotici ed anticoagulanti
71
4c. Sindrome emorragica polmonare diffusa

SINDROME di GOODPASTURE
Rara malattia autoimmune caratterizzata da auto-Ac circolanti contro la catena 3 del
collagene IV.
Gli epitopi che scatenano la reazione autoimmune sono normalmente nascosti
allinterno della molecola, dunque per lo sviluppo della malattia necessaria
lesposizione a fattori ambientali (infezioni, idrocarburi solventi, fumo) che
smascherino lantigene.
Gli anticorpi determinano distruzione delle mbr basali di:
- glomeruli renali glomerulonefrite rapidamente progressiva
- alveoli polmonari polmonita interstiziale necrotizzante emorragica
La maggior parte dei casi si sviluppa durante ladolescenza con prevalenza nel sesso
maschile
Morfologia
Macroscopica: polmoni pesanti, con aree rosso-marroni
Microscopica:
- necrosi delle pareti alveolari con emorragie intra-alveolari
- presenza di macrofagi ripieni di emosiderina
- reazione di riparazione negli stdi avanzati; fibrosi dei setti, ipertrofia pneumociti di
tipo II, organizzazione del sangue negli spazi alveolari.
Immunofluorescenza:
- depositi lineari di immunoglobuline, lungo le membrane basali delle pareti dei setti
Clinica
Esordio clinico tipico: sintomatologia polmonare emottisi, e addensamenti polmonari
focali alla rx
Manifestazioni successive: sintomatologia renale insufficienza renale rapidamente
progressiva
Morte frequentemente per uremia

Terapia:
- plasmaferesi: eliminazione degli auto-Ac circolanti e dei mediatori
dellinfiammazione
- terapia immunosoppressiva

EMOSIDEROSI POLMONARE IDIOPATICA
Rara malattia ad eziologia sconosciuta (si ipotizza meccanismo immunologico) che
vede emorragia alveolare diffusa ed intermittente.
Colpisce pi frequentemente i bambini.
Lesordio insidioso con tosse produttiva, emoftoe, anemia e calo ponderale. Alla rx del
torace addensamenti polmonari diffusi.
Terapia: vi risposta favorevole allimmunosoppressione e questo favorisce lipotesi di
una eziologia immunitaria della malattia.

GRANULOMATOSI di WEGENER
una malattia autoimmune che interessa soprattutto tratto aereo superiore (orecchio,
naso, seni paranasali) e polmoni, con presenza di:
- granulomi necrotizzanti acuti; diffusi, indefiniti
72
- capillarite; vasculite necrotizzante che colpisce i vasi di piccole dimensioni.
Di solito nella triade presente anche interessamento renale con glomerulonefriti
necrotizzanti, focali e spesso a semilune.
I maschi sono pi colpiti, tipicamente intorno ai 40 anni, con picco nella quinta
decade.
Clinica
Lesordio spesso con emoftoe.
Tipicamente poi si ha:
- polmonite persistente con infiltrati nodulari bilaterali che spesso vanno incontro a
cavitazione
- sinusite cronica
- ulcerazioni del rino-faringe
- sintomi renali
Senza terapia la malattia ha decorso maligno con morte entro 1 anno.
Diagnosi
Per la diagnosi necessario fare una biopsia polmonare transbronchiale: tuttavia
poich il materiale che puoi prelevare con questo esame piccolo rischi di prelevare
campioni privi del quadro istologico caratteristico e dunque non identificativi.

5. Infezioni polmonari
Le infezioni dellapparato respiratorio in generale sono le pi rilevanti dal punto di
vista epudemiologico e costituiscono la prima causa di interessamento medico nei
bambini e negli anziani

Le infezioni che si verificano a livello del polmone inoltre hanno spesso conseguenze
gravi, in particolare se associate ad altre patologie, ed hanno ancora un discreto grado
di morbidit e di mortalit; la polmonite dunque ancora gravata da unalta
percentuale di prognosi infausta.

Le vie respiratorie sono dotate di importanti meccanismi di difesa naturali; dunque
la polmonite pu insorgere in seguito a:
- compromissione dei meccanismi di difesa
- compromissione locale o generale delle difese immunitarie.

Alcuni dei meccanismi pi implicati nella compromissione dei meccanismi di difesa
sono:
Perdita del riflesso della tosse: nel coma, nellanestesia, in presenza di alterazioni
neuromuscolari, dovuta a farmaci. Pu provocare aspirazione del contenuto gastrico
Danno e compromissione della funzionalit dellapparato mucociliare: fumo di
sigaretta, inalazione di sostanze tossiche, patologie pregresse.
Interferenze con la capacit battericida dei macrofagi.
Congestione ed edema polmonare
Accumulo di secrezioni

Alcuni dei meccanismi pi implicati nella compromissione dei meccanismi immunitari
sono:
deficit immunologici genetici
73
deficit immunologici indotti da patologie
trattamenti immunosoppressivi

Si ha prevalenza di queste infezioni nei mesi freddi (> probabilit di sovraffollamento
in ambienti chiusi, < movimento delle ciglia, > probabilit di situazioni di flogosi
indotte dal freddo).
Solitamente la trasmissione avviene per inalazione di aerosol infetti (goccioline di
Plflugge).
Raramente si ha polmonite secondaria alla diffusione ematogena di unaltra infezione

5a. Polmoniti acute comunitarie
Per polmonite comunitaria si intende una polmonite riscontrata al di fuori dellambito
ospedaliero.
Le polmoniti comunitarie acute, possono essere batteriche o virali.
Le virali sono racchiuse nel capitolo delle polmoniti comunitarie atipiche.
Linfezione batterica spesso segue infezione virale del tratto respiratorio superiore
Nellinfezione batterica si ha formazione di essudato infiammatorio di tipo acuto
allinterno degli alveoli polmonari, con addensamento del tessuto polmonare, e
scomparsa del murmure vescicolare (crepitio riscontrabile a causa dellestensione degli
alveoli) allauscultazione.
Agenti eziologici
- streptococcus pneumoniae
- staphylococcus aureus
- Haemophylus influenzae
- Enterobatteri gram
- Pseudomonas aerugionosa specie negli immunodepressi
- Legionella pneumophila
- Moraxella catarrhalis
- Klebsiella pneumoniae
Morfologia
Allesame radiologico e macroscopico la polmonite batterica presenta due quadri:
1) broncopolmonite lobulare: formazione di foci multipli di infiltrazione ed
addensamento a livello peribronchiolare, opacit focali allrx
2) polmonite lobare: addensamento fibrinoso suppurativo di gran parte o di tutto il
lobo, con opacizzazione lobare allrx.
Molto spesso una broncopolmonite lobulare, vede espansione e convergenza degli
infiltrati multifocali, determinando addensamento lobare totale e dunque evolve verso
in una polmonite lobare. I due quadri clinici non sono cos distinti.
Clinicamente ci che pi importante e determina differenziazione della prognosi e
della terapia lidentificazione dellagente eziologico e dellestensione della malattia.

Broncopolmonite lobulare
Aree addensate di infiammazione suppurativa acuta, con diametro fra i 3-4cm.
Addensamento a chiazze e multilobare, presente soprattutto in zona basale.
Presenza di essudato purulento che riempie bronchi, bronchioli e alveoli adiacenti al
focolaio stesso.

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Polmonite lobare
Sono stati descritti 4 stadi della risposta infiammatoria, applicabili soprattutto alla
polmonite lobare:
d) congestione congestione vascolare ed edema, dovuta alla risposta infiammatoria
allinvasione batterica.
macroscopica: polmone pesante, edematoso, rosso
microscopica: essudato intra-alveolare con molti batteri e pochi neutrofili che stanno
cominciando ad accumularsi.
e) epatizzazione rossa la risposta infiammatoria prosegue con aumento
dellessudazione
macroscopica: polmone rosso, duro, di consistenza epatica
microscopica: essudazione massiva di globuli rossi, neutrofili e fibrina negli spazi
alveolari
f) epatizzazione grigia progressiva lisi dei g.r. e essudazione fibrinosa che prosegue
macroscopica: polmone di colore marrone grigiastro, con spf asciutta
microscopica: disgregazione dei globuli rossi, essudato ricco di fibrina che comincia ad
organizzarsi, iniziale presenza di macrofagi
g) risoluzione progressiva digestione enzimatica dellessudato intra-alveolare, fino
alla produzione di una sostanza semifluida che:
- viene fagocitata dai macrofagi
- viene espettorata
- viene organizzata dai fibroblasti

Vi pu essere pleurite, cio reazione fibrinosa della pleura al di sopra
dellinfiammazione: pu risolveri venendo riassorbita, ma pi frequentemente causa
aderenze.

Complicanze
- formazione di ascessi danno e necrosi tissutale
- empiema reazione fibrinoso-suppurativa intrapleurica dovuta a diffusione
dellinfezione alla cavit pleurica
- organizzazione dellessudato trasformazione di una parte del polmone in tessuto
solido
- disseminazione batterica
Clinica
Esordio clinico:
- febbre alta progressiva o con brividi (infezione da pneumococco),
- tosse che pu essere produttiva, con escreato muco-purulento, a volte con strie
ematiche,
- emottisi in alcuni casi
Se vi pleurite associata si hanno dolore e sfregamenti pleurici
Terapia
Nella maggior parte dei acsi antibiotica, dopo identificazione dellagente eziologico
tramite indagine sullespettorato


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5b. Polmoniti atipiche comunitarie
Vengono cos denominate, le polmoniti caratterizzate da:
- modesta quantit di escreato
- radiografia rx che evidenzia: mancanza di opacizzazione del parenchima, ma
presenza di infiltrato infiammatori e fibrosi a livello interstiziale e nei setti
alveolari.
- moderato aumento della conta leucocitaria
- scarso essudato alveolare
Agenti eziologici
- Mycoplasma pneumoniae: la pi comune forma di polmonite atipica, presente
soprattutto tra bambini ed adolescenti
- Chlamydia pneumonia
- Coxiella Burnetii
- Virus: influenzali e parainfluenzali, adenovirus, rinovirus, coronavirus
Patogenesi
Frequentemente secondaria ad uninfezione delle vie respiratorie superiori causata dai
medesimi virus, che si estende a livello polmonare, con flogosi interstiziale degli
alveoli.
Morfologia
- la reazione infiammatoria prevalentemente interstiziale, allinterno delle pareti
degli alveoli
- la reazione infiammatoria prevalentemente di tipo mononucleato, vedendo un
infiltrato nei setti alveolari formato da limfociti, istiociti e solo a volte
plasmacellule (poco presenti neutrofili)
- i setti alveolari sono inspessiti ed edematosi inizialmente e poi possono andare
incontro ad organizzazione fibrotica
- gli alveoli hanno essudato assente o scarso e costituito da materiale proteinaceo e
cellule mononucleate.
- Presenza di mbr ialine di colore rosa che rivestono le pareti alveolari (come
nellARDS)

Leradicazione dellinfezione vede il normale reinstaurarsi dellarchitettura polmonare.
Le sovrainfezioni batteriche modificano il quadro istologico.
Clinica
Caratteristicamente questo tipo di infezioni presenta un esordio clinico con pochi
sintomi che permettono di identificare la localizzazione polmonare.
Lesordio pu essere anche senza tosse e caratterizzato solo da febbre, cefalea, dolori
muscolari ed alle articolazioni.
Seguono i sintomi tipici del ridotto scambio gassoso: dispnea, tachipnea, dolore
toracico ed eventualmente cianosi.
5c. Polmoniti nosocomiali
Per polmonite nosocomiale si intende una polmonite contratta in ambito ospedaliero,
cio almeno dopo 48h di ricovero.
Condizioni predisponenti sono:
- laffollamento che si ha in ambito ospedaliero
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- la presenza di infezione cronica pre-esistente o di condizione di immunodepressione
- la presenza di ascessi o cateteri intravascolari che possono frequentemente portare
allinterno dellorganismo (nel sangue) patogeni
- le procedure invasive a livello respiratorio (come intubazioni)
Inoltre i batteri che causano infezioni nosocomiali spesso hanno acquisito antibiotico-
resistenza nellambito ospedaliero e spesso vanno ad instaurarsi su pz gi debilitati:
questo spiega perch le infezioni nosocomiali siano un reale problema sanitario che
frequentemente pu portare anche a morte.
Gli agenti eziologici pi comuni sono: batteri gram (enterobatteri gram-,
pseudomonas, legionella) e Staphylococcus aureus.
5d. Polmonite da aspirazione
Si verifica in pz molto debilitati, che hanno riflessi della deglutizione anormali, per:
- aspirazione di contenuto gastrico dovuta a stato di incoscienza (coma, ictus,
anestesia)
- episodi di vomito ripetuti
La polmonite viene ad essere contemporaneamente:
- chimica effetto estremamente irritante del succo gastrico acido sul polmone
- batterica contaminazione da parte della flora batterica orale (organismi
anarerobi)
In entrambi i casi la polmonite causa rapida necrosi e il suo decorso clinico pu essere
fulminante o causare, nei soggetti che sopravvivono, formazione di ascessi.
5e. Ascesso polmonare
Processo suppurativo locale del polmone, caratterizzato principalmente dalla presenza
di necrosi purulenta del parenchima polmonare.
Eziologia e patogenesi
Le cause pi comuni associate ad ascesso polmonare sono:
- aspirazione di materiale infetto motivazioni viste precedentemente. pi
frequente nel polmone dx (bronco principale dx pi verticale) ed spesso singola.
Gli agenti eziologici sono organismi anaerobi, normalmente commensali del cavo
orale.
- Infezioni batteriche precedenti generalmente da S. Aureus, Klebsiella
Pneumoniae o pneumococchi. Sono pi facili nei soggetti sottoposti a trapianto o
immunodepressi. Sono di solito ascessi basali e diffusi.
- Embolia settica emboli settici provenienti da tromboflebiti o da endocardite
batterica del cuore dx. Sono generalmente ascessi numerosi (embolia ricorrente)
che possono interessare qualsiasi zona del polmone.
- Neoplasia nella zona a valle dellostruzione neoplastica (polmonite
postostruttiva).
- Miscellanea trauma diretto penetrante dei polmoni; diffusione per contiguit di
infezioni extra-polmonare; disseminazione ematogena al polmone di germi piogeni.
Morfologia
- lesioni di alcuni mm-6 cm che interessano qualsiasi parte del polmone, singole o
numerose.
- Si ha necrosi purulenta della zona centrale dellascesso e infiltrazione essudativa di
neutrofili e detriti suppurativi nellintorno.
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- Se c comunicazione con una delle vie aeree lessudato purulento pu essere
parzialmente drenato creando una cavit piena di aria
- Se linfezione persiste si ha formazione di cavit grandi, fetide, di colore verde-
nerastro, con scarsa demarcazione dei margini (gangrena polmonare).
- Facile colonizzazione da parte di infezioni saprofitiche.
Clinica
- tosse con abbondante escreato fetido purulento o ematico
- febbre, dolore toracico, calo ponderale
- ippocratismo digitale di mani e piedi entro alcune settimane adllesordio
La diagnosi clinica e confermata da rx.
Dopo la diagnosi importante escludere la presenza di carcinoma sottostante,
presente nel 10-15% dei casi.

6. Pleura
Linteressamento patologico della pleura pu essere:
- secondario alla presenza di malattie sottostanti : occasionalmente la patologia
pleurica viene ad avere ruolo dominante nelle manifestazioni cliniche polmonite
batterica che provoca empiema
- primitivo: principalmente dovuto a
infezioni batteriche intrapleuriche primitive batteriemia transitoria che nel suo
passaggio viene ad interessare solo la pleura come focus isolato
neoplasie primitive della pleura mesotelioma
6a. Versamento pleurico
Manifestazione frequente di molte patologie polmonari, primitive o secondarie.
Normalmente il liquido pleurico costituito da non pi di 15ml di siero chiaro,
relativamente acellulare.
Il versamento pleurico pu essere:

a) infiammatorio
b) non infiammatorio

VERSAMENTI PLEURICI INFIAMMATORI
Sono le cosiddette pleuriti:
sierosa
siero-fibrinosa
fibrinosa
che riflettono la formazione di essudato infiammatorio precoce (sierosa) o
relativamente pi tardiva (fibrinosa) nella cavit pleurica.
Le cause pi comuni sono le malattie infiammatorie polmonari bronchiectasie,
infarto polmonare, polmonite, ascesso polmonare, tubercolosi
Anche alcune malattie sistemiche che interessano secondariamente il polmone possono
provocare pleurite sierosa o siero-fibrinosa lupus eritematoso, srtrite reumatoide,
infezioni sistemiche diffuse, interessamento metastatico della pleura.
Laccumulo di grandi quantit di liquido pu determinare compressione polmonare.

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Un caso particolare lempiema: essudato pleurico purulento dovuto a disseminazione
batterica o micotica della cavit pleurica, per diffusione dei microrganismi da contigua
infezione intrapolmonare.
caratterizzato da raccolta di pus saccata (localizzata a formare dei sacchi), giallo-
verdastra, cremosa, formata da neutrofili associati ad altri leucociti.
Lempiema pu risolversi ed essere riassorbito, ma pi facilmente si avr
organizzazione dellessudato e formazione di aderenze fibrose dense ridotta
espansione polmonare

Un altro caso particolare rappresentato da pleurite emorragica, poco frequente ed
associata a diatesi emorragiche (deficit generale della cascata della coagulazione),
nelle rickettsiosi e nellinteressamento neoplastico del cavo pleurico.
Si tratta di unessudazione siero-ematosa ad origine infiammatoria e non di un
emotorace.

VERSAMENTI PLEURICI NON INFIAMMATORI

Idrotorace
Raccolta non infiammatoria di liquido sieroso, chiaro, di colore paglierino, nella cavit
pleurica.
La causa pu essere:
- aumento della pressione idrostatica insufficienza cardiaca congestizia che
provoca prima edema polmonare e dunque idrotorace
- Diminuzione della pressione osmotica sindrome nefrosica ( escresione di
proteine plasmatiche) o cirrosi epatica ( sintesi proteine plasmatiche) che causano
edema generalizzato e dunque idrotorace.
La raccolta di liquido di solito non saccata, ma diffusa alle regioni basali, quando il
pz in posizione ortostatica.
Vi compressione ed atelettasia (incompleta espansione del polmone) nelle regioni
adiacenti al versamento.
Se la causa si risolve, lidrotorace si riassorbe senza reliquati

Emotorace
Fuoriuscita non infiammatoria di sangue entro la cavit pleurica.
complicanza fatale di aneurisma aortico o trauma vascolare.
La risposta infiammatoria generalmente assente perch la morte subentra in
minuti-ore.

Chilotorace
Raccolta non infiammatoria di liquido lattesecente, per la presenza di grassi finemente
emulsionati, nella cavit pleurica.
Le cause principali sono:
- traumi del dotto toracico
- ostruzione dei principali dotti linfatici (neoplasie che si formano nella cavit
toracica e che comprimono i dotti) con loro conseguente rottura.

6b. Pneumotorace
Il termine pneumotorace si riferisce alla presenza di aria o gas nelle cavit pleuriche.
Pu essere:
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- spontaneo
- spontaneo idiopatico
- traumatico
- terapeutico

PNEUMOTORACE SPONTANEO
Pu essere la complicanza di qualsiasi malattia polmonare che vede rottura di un
alveolo.
pi frequente se vi sono cavit ascessuali che comunichino con lalveolo e con lo
spazio pleurico.
Frequentemente associato anche ad asma, enfisema, tubercolosi.
Il riassorbimento dellaria lento, se le comunicazioni si chiudono spontaneamente

PNEUMOTORACE SPONTANEO IDIOPATICO
Si presenta di solito in soggetti relativamente giovani, ed probabilmente dovuto alla
rottura di piccole bolle periferiche subpleuriche ed apicali; la regressione spontanea
ed il riassorbimento dellaria pi rapido.

PNEUMOTORACE TRAUMATICO
Causato da lesioni perforanti la parete toracica che possono:
- non attraversare il polmone una via di ingresso dellaria alle cavit pleuriche
- attraversare il polmone due vie di ingresso dellaria alle cavit pleuriche
Il riassorbimento dellaria lento, se le comunicazioni si chiudono spontaneamente

Clinica: compressione, atelettasia, fino al marcato collasso polmonare importante
distress polmonare.
In particolare se il difetto che provoca pneumotorace consente lingresso di aria
nellinspirazione e non consente la fuoriuscita di aria nellespirazione si ha importante
distress polmonare.
In particolare se il difetto che provoca pneumotorace consente lingresso di aria
nellinspirazione e non consente la fuoriuscita di aria nellespirazione si ha
progressivo della quantit di aria e della pressione intrapleurica. Si parla di
pneumotorace iperteso e questo pu comprimere le strutture vitali mediastiniche e
laltro lobo polmonare.

6c. Neoplasie della pleura
Solitamente secondarie a metastasi ( di solito da tumori primitivi del polmone o della
mammella)
Fra le primitive riscontriamo solo la presenza di

1. tumori fibrosi solitari localizzati
2. mesotelioma

TUMORI FIBROSI SOLITARI LOCALIZZATI
Sono tumori benigni del connettivo che hanno come sede preferenziale di insorgenza la
pleura e meno comunemente il polmone o altri organi.

Sono tumori circoscritti e delimitati, che tendono a rimanere limitati alla spf
polmonare.
80
Possono essere piccoli o di dimensioni enormi, ma generalmente non causano
versamento pleurico.

Morfologia macroscopica: noduli di tessuto fibroso denso, con occasionali cisti piene di
liquido viscoso
Morfologia microscopica: rete di fibre reticolari e collagene tra le quali cellule fusate
simili a fibroblasti
Immunoistochimica: CD34+, cheratina-

MESOTELIOMA MALIGNO

Rari tumori maligni che originano dalla pleura viscerale o parietale.
La loro incidenza:
- molto aumentata in persone con esposizione cronica allasbesto
- non ulteriormente aumentata in seguito ad esposizione allasbesto sommata a
fumo di nicotina, a differenza del carcinoma polmonare correlato allasbesto, la cui
incidenza molto aumentata dal fumo.

un tumore molto diffuso e molto esteso nella cavit pleurica, che dunque quasi
sempre associato a versamento pleurico.
Invade direttamente le strutture toraciche (polmone soprattutto) e metastatizza con
facilit ai linfonodi ilari, dunque al fegato e ad altri organi a distanza.
Morfologia
Macroscopica:
- il polmone interessato avvolto da spesso strato di tessuto tumorale soffice,
gelatinoso, grigiastro.
Microscopica:
nella loro perdita di differenziazione le cellule mesoteliali hanno la possibilit di
svilupparsi in due modi:
- cellule di rivestimento simil-epiteliali predominano nel tipo epitelioide di
mesotelioma
- cellule mesenchimali stromali predominano nel tipo sarcomatoide di
mesotelioma

Tipo epitelioide:
cellule colonnari, cubiche o appiattite epiteliali che formano strutture tubulari o
papillari simili alladenocarcinoma.
La DD con ladenocarcinoma polmonare si fa perch le cellule del mesotelioma
presentano:
1. Alla colorazione immunoistochimica:
positivit per il mucopolisaccaride acido
negativit per Ag glicoproteici epiteliali generalmente espressi dal ca polmonare
positivit molto forte per la cheratina (DD con tumori fibrosi solitari localizzati)
2. Alla microscopia elettronica (glod standard
Cellule con lunghi microvilli ed abbondanti tonofilamenti, prive di corti microvilli
e corpi lamellari

Tipo sarcomatoide:
aspetto di sarcoma a cellule fusate, simile al fibrosarcoma
81
Clinica
Esordio clinico: dolore toracico, dispnea, versamenti pleurici ricorrenti.
Asbestosi (fibrosi) polmonare concomitante nel 20% dei casi.
Morte del 50% dei pz entro 1 anno dalla dg e della quasi totalit entro i 2 anni.



















































82
Neoplasie dellesofago

Generalit

Lesofago rappresenta la porzione del tubo digerente che congiunge lorofaringe con lo
stomaco e serve a veicolare il materiale deglutito dentro a questo ultimo.

La mucosa esofagea caratterizzata da due tipi di epitelio:
I 2/3 superiori sono tappezzati da un epitelio squamoso pluristratificato non
cheratinizzante
Il 1/3 inferiore presenta un epitelio colonnare specializzato

Le neoplasie che possono colpire questo tratto sono fondamentalmente di tre tipi:
Carcinoma squamoso: con origine dallepitelio nativo
Adenocarcinoma: con origine dalle ghiandole del 1/3 inferiore
Tumori della muscolatura liscia della tonaca muscolare o dei vasi


Carcinoma squamoso

Sono i tumori esofagei pi frequenti e coprono il 90% delle neoplasie dorgano anche se
ultimamente stanno cedendo il passo agli adenocarcinomi che sono, quindi, in forte
ascesa.

Colpisce prevalentemente maschi oltre la 5 decade di et.

Anche in questo caso come in tanti altri esiste il concetto di precancerosi, esistono
lesioni che precedono la neoplasia conclamata che, se tempestivamente riscontrate,
possono essere trattate e prevenire linsorgenza del tumore.

Il problema la diagnosi precoce visto che non usuale effettuare unendoscopia di
controllo e, spesso, sia le lesioni precancerose che le neoplasie a stadi iniziali vengono
osservate in corso di endoscopia per gastrite da H. Pylorii o per altri problemi correlati
allo stomaco.

Questo tumore ha unalta incidenza nel Nord Italia e nel Nord della Francia, in Cina
(a causa del consumo frequente di cibi bollenti), in Sud Africa e nel Sud del Brasile.

Fattori predisponenti

Abuso di alcool
Tabagismo
Fattori ambientali
Abuso di bevande calde
HPV (20-40%) riscontrato per ora solo in Cina dove, in questi casi, la malattia
conseguente a una condilomatosi esofagea.



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Precancerosi

Le avvisaglie di una neoplasia in atto di sviluppo sono due:
Neoplasia intraepiteliale: espandendosi via via a tutto lepitelio da origine al
carcinoma squamoso
Iperplasia delle cell basali: pu assomigliare a una displasia di basso grado
dellepitelio squamoso in realt una cancerogenesi che porta al carcinoma
basalioide e che si pu verificare anche a livello del canale anale. Inoltre questa
patologia fa parte delle cos dette neoplasie head & neck che danno numerose
metastasi che provocano tumefazioni laterocervicali per interessamento
omolaterale dei linfonodi di quella zona.



Morfologia

Si manifesta inizialmente come lesione in situ localizzata:
20% nel terzo superiore
50% nel terzo medio
30% nel terzo inferiore

Nel corso degli anni la neoplasia si espande fino ad abbracciare lintero lume del
viscere con tre diverse modalit:
Forma esofitica (60%): lesione polipoide protrude nel lume.
Forma piatta (15%): crescita intramurale che comporta ispessimento della
parete esofagea.
Forma ulcerata (25%): lesione necrotica si escava interessando le strutture
adiacenti (aorta,vie respiratorie, mediastino)

Spesso la diagnosi posta quando la massa gi di entit notevole, ha gi invaso le
strutture adiacenti e ha dato metastasi ai linfonodi cervicali, mediastinica,
paratracheali



Fenotipo
P53 il suo gene viene spesso riscontrato soggetto a mutazioni puntiformi.
Gene p16 metilato gene che in questa forma spinge la cell alla proliferazione,
si riscontra specialmente negli adenomi del colon
Ciclina D1
EGF Receptor il recettore per il fattore di crescita epiteliale e si riscontra
anche nelle neoplasie del polmone e della mammella. La
sovraespressione di questo recettore rende la malattia
particolarmente sensibile al farmaco Iressa (Cetuximab)

Clinica

Lesordio insidioso visto che solo in fase avanzata causa disfagia e occlusione.

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Linconscio adattamento a uninsufficiente nutrizione porta a calo ponderale e
debolezza.

Spesso si osserva aspirazione di cibo nelle vie respiratorie a causa di fistole tracheo-
esofagee prodotte dal tumore.

Lo screening e il miglioramento degli interventi di resecazione hanno contribuito a un
miglioramento della prognosi a 5 anni; la presenza di metastasi linfonodali riduce
drasticamente la sopravvivenza.



Adenocarcinoma della giunzione esofago-gastrica

Come precedentemente detto questa patologia in forte ascesa specie nei paesi
occidentali.

Patogenesi

A livello dello sfintere esofageo inferiore dove c il passaggio da epitelio squamoso a
epitelio colonnare (linea Z) capita spesso di osservare una metaplasia dovuta spesso
alla presenza di una patologia da reflusso (GERD). Da queste metaplasia parte spesso
la cancerogenesi.

I pz affetti da esofago di Barrett hanno il 10% di possibilit di sviluppare un
adenocarcinoma.

Pu anche capitare che, nellinfezione da H.Pylorii si instauri una gastrite cronica che
porti a un ripetuto reflusso che causa, prima, displasia e poi carcinomatosi.

Fattori predisponenti
Esofago di Barrett
Tabagismo
Obesit
Infezione da H. Pylorii


Esofago di Barrett

Il reflusso di materiale gastrico in esofago la principale causa di esofagite.

Normalmente una GERD dovuta, per esempio, a unernia iatale colpisce normalmente
gli adulti ma ultimamente si riscontrato che in molti bambini, addirittura in et
neonatale, gi presente questa patologia.
La GERD pu causare dolori che mimano un infarto e si pensa che questi dolori
toracici siano alla base di una buona parte dei pianti notturni dei neonati che spesso
passano mettendoli seduti e dando loro un bicchiere dacqua.
Se linsulto alla mucosa esofagea dovuto al reflusso cronicizza si instaurano delle
lesioni che possono arrivare fino allesofago di Barrett.
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Questa patologia colpisce il 10% degli affetti da reflusso cronico ed il principale
fattore di rischio per lo sviluppo di un adenocarcinoma.

Nellesofago di Barrett lepitelio squamoso distale sostituito da epitelio cilindrico
metaplastico in risposta ai prolungati stimoli lesivi.

La diagnosi si basa su:
1. Evidenza endoscopica di epitelio cilindrico al di sopra della giunzione gastro-
esofagea con area di mucosa a fiamma costituita da linguette rosa salmone che
dalla linea Z si portano cranialmente.
2. Evidenza istologica di metaplasia intestinale nei campioni bioptici con le tipiche
ghiandole presentanti le globed cell e cell simili a enterociti con caratteristiche
assorbenti.

Allanalisi istologica possibile determinare un grado di displasia delle cell osservate
con cell a basso grado di displasia che presentano un nucleo basale e cell ad alto grado
di displasia che presentano nucleo apicale.
Nel 50% degli esofagi di Barrett ad alto grado displasico anche riscontrato un
adenocarcinoma!

I fattori predisponenti sono:
Sali biliari
Enzimi pancreatici
Predisposizione genetica

Lesofago di Barrett suddiviso in tre sottotipi:
Long Barrett (LSBE): si estende cranialmente di oltre 3cm sopra la linea Z
Short Barrett (SSBE): si estende non oltre i 3cm
Very Short Barrett (VSSBE): si estende non oltre 1cm

La clinica consta di frequente pirosi spesso accompagnata da rigurgito accompagnata
da stenosi e da sanguinamenti dovuti ad ulcerazioni.

Morfologia

I tipi di metaplasia che possono portare alladenocarcinoma sono due:
Metaplasia colonnare gastrica specie in zona cardiale o fundica
Metaplasia colonnare intestinale specializzata derivante dallesofago di Barrett.
In questo caso quando le ghiandole assumono laspetto schiena a schiena
siamo gi in presenza della neoplasia.



Fenotipo

Dal punto di vista del profilo molecolare sono molto importanti le citocheratine (CK).

Normalmente la CK7 espressa nelle ghiandole mentre la CK20 espressa a livello
intestinale.
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Da questo si osserva che:
CK7 se riscontrata in esofago patognomonica dellesofago di Barrett
CK20 patognomonica della metaplasia intestinale cardiale

Inoltre..
Traslocazione nucleare della -catenina
Amplificazione di p53 in risposta al continuo insulto al genoma nelle displasie
e sua mutazione nella neoplasia.
Tetraploidia e aneuploidia

Clinica

I pz presentano difficolt a deglutire, calo ponderale, sanguinamento, dolore toracico,
vomito e pregressa sintomatologia da esofago di Barrett.

La prognosi infausta ma la sopravvivenza migliora in caso di resezione precoce.
A questo proposito bene tener conto della collocazione della neoplasia per lo
svolgimento delloperazione.
La porzione esofagea sopracardiale ha un drenaggio linfatico intratoracico mentre la
zona cardiale e la giunzione gastro-esofagea hanno un drenaggio intraddominale; ci
comporta due diverse tecniche di rimozione dellesofago e dei linfonodi coinvolti che
comportano diversi rischi.

Diagnosi

Ultimamente si effettuano endoscopie a scopo di screening su pz affetti da esofago di
Barrett ma la diagnosi resta comunque difficile per diversi motivi:
Difficolt dindagine del fondo dello stomaco per la sua risalita verso lalto; da
ci ne pu derivare unindagine cardiale parziale.
La neoplasia o il Barrett possono essere ricoperti da normale epitelio squamoso
e quindi sfuggire allosservazione dellendoscopista.




















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Malattie non neoplastiche dello stomaco


Gastrite

E linfiammazione della mucosa gastrica che pu essere acuta o cronica.
La diagnosi istologica!

Le gastriti possono essere classificate in diversi modi, il primo criterio basato
sullentit dellinfiltrato:
Quiescenti: infiltrato di tipo cronico costituito da plasmacellule e monociti, non
sono presenti granulociti
Attive: in questo caso sono presenti granulociti che aggrediscono lepitelio

Un altro tipo di classificazione riguarda le modificazioni strutturali che subisce la
mucosa in seguito al processo flogistico:
Semplici: se la flogosi non incide sullarchitettura
Atrofiche: se la flogosi determina atrofia con diminuzione dellepitelio, aumento
dello stroma e conseguente perdita delle pliche allesame macroscopico

Importante ricordare in fine la divisione in gastrite acuta e gastrite cronica che spesso
racchiude in due grandi gruppi i criteri sopraelencati.


Gastrite acuta

E un processo infiammatorio acuto della mucosa gastrica, spesso transitorio.

Le forme pi gravi possono presentare erosione della mucosa con emorragia acuta
gastrointestinale.

Patogenesi

Non ancora ben chiara ma spesso associata a:
Uso di FANS
Abuso di alcool
Tabagismo
Stress intenso
Traumi meccanici o termici

Si pensa che alla base del danno vi sia unipersecrezione di acido troppo grande per
essere tamponata dal muco che viene distrutto con conseguente danno diretto
allepitelio.

Questi problemi si associano a ischemia, a reflusso di materiale dal duodeno,
insufficiente produzione di prostaglandine. Una quota di questa patologia resta ancora
di natura idiopatica.


88
Morfologia

Nelle forme lievi la lamina propria risulta edematosa e si riscontrano neutrofili tra le
cell epiteliali o nei lumi delle ghiandole mucose; la loro presenza non normale a
questo livello perci, una volta individuati si pu fare diagnosi di gastrite.
Nei casi peggiori si pu arrivare a unerosione della mucosa che non va, chiaramente,
mai oltre la muscolaris mucosae; in questi casi possibile riscontrare emorragie.

Clinica

Pu essere asintomatica o presentarsi con un corteo di sintomi come
Dolore epigastrico sx
Nausea e vomito
Emorragia franca con ematemesi e melena


Gastrite cronica

Definita dalla presenza di alterazioni infiammatorie croniche della mucosa che
conducono ad atrofia della mucosa e a metaplasia intestinale di solito in assenza di
erosioni.
Le displasie che si vengono a formare in questa condizioni possono essere linizio dello
sviluppo di un processo carcinomatoso.

Patogenesi

Questa patologia si associa a
Infezione cronica da H. Pylorii
Patologie autoimmuni
Tossici come alcool e fumo di sigaretta
Postumi di interventi chirurgici
Patologie della motilit
Radiazioni
Malattie granulomatose

Infezione cronica da H. Pylorii (antro dello stomaco)

Questo patogeno il maggior responsabile delle gastriti attive ed presente nel 90%
delle gastriti croniche e nella maggioranza dei casi la patologia asintomatica.

Questi pz hanno aumentato rischio di sviluppare ulcera peptica e cancro gastrico (tipo
Cag 1) anche se questo batterio, allinterno della patologia neoplastica dello stomaco,
esplica il suo ruolo di maggior rilevanza nello sviluppo di LZME gastrico.

Dopo linfezione la gastrite pu presentarsi in 2modi:
Gastrite a predominanza antrale con ipersecrezione di acido con rischio di
ulcera duodenale
Gastrite atrofica multifocale con bassa secrezione acida e rischio di sviluppare
adenocarcinoma

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Di solito i pz migliorano in seguito a terapia antibiotica e vengono trattati anche con
inibitori della pompa protonica.

Gastrite autoimmune (corpo dello stomaco)

Rappresentano meno del 10% dei casi di gastrite cronica.

Si riscontrano Ig anti-cell parietali delle ghiandole gastriche.

Sviluppandosi prevalentemente a livello del corpo dello stomaco, oltre a inibire la
secrezione acida, deprime anche quella di fattore intrinseco con diminuzione
dellassorbimento di B12 e conseguente anemia perniciosa.

Come spesso accade queste patologie si associano ad altre patologie di tipo
autoimmune.

Morfologia

Pu colpire diverse zone dello stomaco, per es, la gastrite da H. Pylorii colpisce
prevalentemente lantro mentre quella autoimmune il corpo.

La mucosa si presenta arrossata con trama pi grossolana del solito.

Le alterazioni istologiche sono simili con infiltrato infiammatorio formato da linfociti e
plasmacellule nella lamina propria. Se si tratta di una flogosi attiva vi anche la
presenza di neutrofili.

Vi sempre rigenerazione in risposta al danno specie a livello del colletto delle
ghiandole. Si osservano alterazioni rigenerative marcate.

Si pu osservare metaplasia intestinale che sorge in risposta allaumento del pH.
Queste cell intestinali derivano dalle cell staminali presenti nella mucosa gastrica che
possono riprodurre qualsiasi tipo di cell del tratto gastrointestinale. Se, a causa della
diminuita secrezione gastrica, il pH sale verso 5-6 le cell staminali differenziano verso
quelle cell del tratto gastrointestinale che normalmente vivono in un microambiente
analogo ovvero gli enterociti. Queste cell metaplastiche intestinali hanno, come gli
enterociti veri e propri, maggiori capacit assorbenti con le quali assorbono i
cancerogeni immessi con la dieta peggiorando la situazione.

Latrofia un altro aspetto ricorrente. Deriva dal depauperamento delle strutture
ghiandolari ed spesso associato a gastrite autoimmune o da H. pylorii. Per
compensare la diminuita secrezione gastrica si verifica uniperplasia delle cell G
secernenti gastrina.
E importante ricordare che la secrezione acida dello stomaco uccide la gran parte dei
batteri e inattiva i cancerogeni che noi immettiamo col cibo perci, se diminuisce
lacidit gastrica, aumentano i tossici assimilabili e, unito al potere assorbente della
metaplasia intestinale, come gi detto, si capisce come vengano assorbiti pi
cancerogeni!
La displasia si manifesta col perdurare dello stimolo infiammatorio; le cell proliferanti
e/o metaplastiche cominciano a presentare alterazioni della normale morfologia che
90
possono facilmente evolvere in un carcinoma in situ. Per questo motivo la displasia,
che spesso segue la metaplasia, considerata lesione precancerosa.

Da notare che H. Pylorii sempre assente nei focolai di metaplasia intestinale ma pu
colonizzare i focolai di metaplasia pilorica nel duodeno; questo testimonia il suo
tropismo per la mucosa gastrica.

Clinica

Spesso la gastrite cronica asintomatica oppure si manifesta con vomito, nausea e
disturbi epigastrici.

Nei casi di grave perdita di cell parietali si pu arrivare a uno stato di ipocloridria o
acloridria con gastrinemia elevata.


Ulcera peptica

Dal punto di vista istologico una soluzione di continuo della mucosa del tubo
digerente che, attraversando la muscolaris mucosae, approfonda fino alla sottomucosa
e oltre.

Le ulcere peptiche duodenali e gastriche sono le pi comuni!

Lulcera peptica una lesione cronica, che non supera i 4cm di diamtetro,
generalmente singola, che pu interessare qualunque zona del digerente esposta
allazione dei succhi gastrici (peptici).

Le porzioni pi frequentemente coinvolte sono la prima porzione del duodeno e lantro
gastrico.

Nonostante la guarigione sono facili recidive dovute a infezioni croniche da H. Pylorii.

Patogenesi

Questa patologia deriva da uno squilibrio tra le difese della mucosa e gli agenti
digestivi, in particolare acido cloridrico e pepsina.
Non quasi mai necessaria uniperacidit bens basta uninsufficienza delle difese
della mucosa.












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Malattie tumorali e simil-tumorali dello stomaco

Tumori benigni

Polipo: qualunque nodulo o massa che sporga che sporga al di sopra della superficie
della mucosa circostante.

Normalmente si sviluppano dalla mucosa ma possono essere anche lipomi o leiomiomi.

Morfologia

I polipi gastrici sono rari e come gli altri polipi del tratto gastroenterico si dividono in
neoplastici e non neoplastici.

Il 90% dei polipi gastrici sono non neoplastici e, quindi, di natura iperplastica.
Questi polipi sono composti in diverse proporzioni da epitelio iperplastico e ghiandole
con dilatazione cistica.
Lepitelio pu essere in rigenerazione in seguito a flogosi o erosione.
Il tipico polipo iperplastico si presenta come una piccola lesione sessile a livello
dellantro; nel 25% dei casi raggiungono il considerevole numero di 20.

Le lesioni neoplastiche polipoidi consistono negli adenomi gastrici che in s presentano
displasie e quindi un certo potenziale di malignit; costituiscono il 5-10% delle lesioni
polipoidi dello stomaco.
Questi adenomi si possono presentare in due forme:
Sessili
Peduncolati
Anche queste lesioni si manifestano principalmente a livello dellantro e sono, di
norma, singole.
In alcuni casi la massa adenomatosi pu interessare superficialmente ed estesamente
la mucosa senza, perci, presentare masse.

Clinica

I polipi iperplastici sono associati spesso a una gastrite cronica e, nonostante siano
presenti nel 20% dei casi di carcinoma, non si considerano potenzialmente maligni ma
solo una conseguenza della gastrite come anche il carcinoma stesso.

Gli adenomi sono associati a un quadro di gastrite cronica con metaplasia intestinale.
Lincidenza di questa patologia aumenta con let, specie dalla 7 decade e,
preferenzialmente nel sesso maschile.

Siccome con lendoscopia non si possono distinguere polipi iperplastici da adenomi
sempre indicata la biopsia!




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Carcinoma gastrico

Da queste parti, nellAppennino tosco-emiliano in particolare, il carcinoma gastrico era
molto frequente e, fino alla fine degli anni 70, era la principale causa di morte per
tumore.
Al giorno doggi la sua incidenza, a contrario della maggior parte dei tumori, calata e
questo dovuto alla dipendenza di questa malattia da ben determinati fattori
ambientali.
Fino a qualche decennio fa era abitudine bere lacqua prelevata dai pozzi che, per,
veniva contaminata dai fertilizzanti usati nei campi.
In questo modo gli abitanti di queste zone ingerivano ogni giorno uningente quantit
di nitriti e nitrati che sono potenti cancerogeni.
Associato a ci cera anche il fatto che H. Pylorii era endemico negli appennini.
I due fattori addizionati contribuivano alla drammatica incidenza di neoplasia
maligna gastrica.
Al giorno doggi labbandono di queste abitudini e lintroduzione dello screening
mediante endoscopia ha migliorato di molto lincidenza.

Patogenesi

Il quadro di partenza quello gi trattato della gastrite cronica, in particolare quella
provocata dallinfezione da parte di H. Pylorii.

I processi patologici della gastrite portano in diversi casi a metaplasia intestinale che
pu essere:
Completa con anche la presenza delle cell di Paneth
Incompleta senza cell di Paneth

Arrivati a un certo punto si instaura un processo di iperplasia delle ghiandole
metaplastiche intestinali e questa la vera e propria fase di promozione neoplastica.
Durante la moltiplicazione delle cell ghiandolari si accumulano atipie e mutazioni che
consistono principalmente nellalterazione del rapporto nucleo/citoplasma. Questo
oramai conclamato processo displastico ormai inevitabilmente indirizzato verso una
situazione carcinomatosa.
Per questo motivo i pz con gastrite cronica e metaplasia intestinale devono essere
seguiti con indagini endoscopiche e bioptiche periodicamente.

Morfologia

Il carcinoma dello stomaco pu essere diviso principalmente secondo due criteri, il
primo la distinzione secondo Lauren che li cataloga dal punto di vista biologico:
Intestinale: deriva dalla metaplasia intestinale e quindi insorge in un quadro di
pregressa gastrite cronica; per questo motivo prevedibile con lo screening
Indifferenziato diffuso: insorge inaspettatamente e indipendentemente da ogni
fattore, per questa sua imprevedibilit ha unalta mortalit, la sua peculiarit
sono le cos dette cell con castone ovvero cell mucoide immature che non
riescono a espellere il muco prodotto dal proprio citoplasma.



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La seconda divisione basata sullo stadio della malattia:
Precoce: pu presentarsi quando ancora confinato alla mucosa (metastatizza
nell1% dei casi) o pu avere gi passato la muscolaris mucosae ed essere
arrivato nella sottomucosa (metastatizza nel 4-5% dei casi).
Avanzato: in questo caso la malattia si presenta che arrivato fino alla tonaca
muscolare o, addirittura, fino alla sierosa (metastatizza nel 40% dei casi).

Tecnicamente si dovrebbe usare la stadiazione TNM ma nella pratica non si usa
perch le due tipologie di cancro presentano aspetti macroscopici molto diversi tra loro.

Le lesioni precoci possono essere:
Polipoidi
Piatte:
- Rilevate, possono simulare un polipo non precanceroso
- Piatte, difficili da vedere allendoscopia ma si osservano con attenzione per
il loro aspetto a zattera in mezzo al mare visto che la lesione lunica
parte della mucosa a non contrarsi.
- Depresse
Escavate: possono simulare unulcera.
Infine queste lesioni possono infiltrare tutta la parete radialmente e in maniera
superficiale risultando pi difficili da osservare.

Le ulcerazioni del carcinoma gastrico possono essere ricoperte da epitelio sano perci
dopo la fine della terapia con linibitore della pompa protonica e altri farmaci analoghi
necessaria unendoscopia di controllo per accertarsi della scomparsa dellulcera, se
non scompare neoplastica.

Le ulcere da carcinoma avanzato entrano spesso in DD con lulcera peptica e vi sono
tre criteri fondamentali per distinguerla: bordi imbolliti, fondo emorragico e mucosa
atrofica adiacente

A causa delle diverse morfologie di queste lesioni e la possibilit che vengano
camuffate da altre patologie della mucosa si effettuano sempre non meno di 9 prelievi
bioptici in corso di endoscopia anche su una banale ulcera.

Una particolare manifestazione del carcinoma indifferenziato la linite plastica.
Questa forma ha una stadiazione molto avanzata poich le cell con castone hanno
imbottito la totalit della parete gastrica sostituendo tutti i diversi tessuti da cui essa
normalmente costituita. In questi casi la parete dello stomaco pu raggiungere i 3cm
di spessore!
Questa patologia si presenta principalmente nei giovani e la sopravvivenza a 1 anno
<10%, la resezione chirurgica spesso inefficace per la difficolt di lasciare margini
puliti.

Per dimostrare laggressivit delle neoplasie gastriche basti pensare che un polipo
colico che ha infiltrato oltre la membrana basale ma non la muscolaris mucosae
considerato benigno mentre nello stomaco assolutamente no visto che una lesione del
genere gi metastatizzante nell 1-2% dei casi!


94
Sindromi da malassorbimento


Il malassorbimento caratterizzato da un insufficiente assorbimento di:
Grassi
Vitamine liposolubili e non
Proteine
Carboidrati
Elettroliti
Sali minerali
Acqua

Il sintomo pi tipico la diarrea con steatorrea (eccessivo grasso nelle feci).

Alla base di questo malassorbimento vi lalterazione di almeno uno dei seguenti
meccanismi:
Digestione endoluminale: processo di scissione di proteine, grassi e carboidrati
con formazione di molecole assimilabili. Questo processo comincia nella bocca
con la saliva, continua con la digestione peptica gastrica e prosegue
nellintestino con lintervento dei succhi biliari.
Digestione terminale: processo di idrolisi dei carboidrati e dei peptidi ad opera
delle disaccarasi e delle peptidasi a livello dellorletto a spazzola della mucosa
intestinale.
Trasporto transepiteliale: processo di trasferimento di nutrienti, liquidi ed
elettroliti dal lume intestinale al circolo attraverso gli enterociti.


Le sindromi da malassorbimento possono coinvolgere diversi sistemi e apparati:
Tratto gastrointestinale: diarrea dovuta alleccessiva secrezione intestinale con
flatulenza e dolori addominali.
Apparato emopoietico: anemie da deficit di ferro, vit. B12 e folati ed emorragie
da deficit di vit. K
Sistema muscoloscheletrico: osteopenia e tetania da carenza di calcio, magnesio
e vit. D
Sistema endocrino: amenorrea, impotenza e sterilit da malnutrizione
generalizzata; ipeparatiroidismo secondario a deficit di calcio e vit. D
Epidermide: porpore e petecchie da deficit di vit. K, edema da deficit di proteine,
dermatite e ipercheratosi da deficit di vit. A
Sistema nervoso: neuropatia periferica da deficit di vi. B12 e vit. A


I fattori principali responsabili del malassorbimento sono:
Morbo celiaco
Morbo di Crohn
Insufficienza pancreatica (spesso secondaria a pancreatine cronica)
Sovraccrescita batterica



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Morbo celiaco

E una malattia cronica con caratteristiche lesioni del tenue e deficit da assorbimento
che migliora eliminando dalla dieta la gliadina del grano e le proteine dei cereali
correlate.

Colpisce prevalentemente soggetti di razza caucasica

Patogenesi

Il disturbo primario lintolleranza al glutine che una componente proteica alcool-
solubile ma non idrosolubile del grano e dei cereali affini.

La malattia caratterizzata da una flogosi cronica mediata da linfociti T con aspetti
autoimmuni probabilmente dovuti alla perdita della tolleranza per il glutine.

La patogenesi il risultato di uninterazione tra fattori genetici predisponenti, risposta
immunitaria e fattori ambientali.

Sotto stimolazione data dallingestione di glutine la mucosa intestinale del tenue
accumula T CD8 intraepiteliali e T CD4 nella lamina propria sensibilizzati alla
gliadina. Lipotesi che lattivazione dei linfociti porti alla liberazione dellinterferon
e che, a sua volta, questa sostanza danneggi la mucosa.
I linfociti T CD8 non riconoscono la gliadina e sembra che siano richiamati dal danno a
cui soggetta la parete intestinale.


Morfologia

- Al microscopio si evidenzia unenterite diffusa con ipotrofia o atrofia dei villi.
- Gli enterociti mostrano degenerazione vacuolare e perdita dellorletto a spazzola.
- Le cripte mostrano una certa attivit mitotica con conseguente iperplasia volta a
mantenere lo spessore della mucosa compensando la perdita dei villi.
- La lamina propria risulta infiltrata da cell della serie bianca.

Queste alterazioni colpiscono pi marcatamente il terzo prossimale del tenue.


Clinica

I sintomi variano di molto a seconda del pz: da diarrea nellinfanzia con ritardo della
crescita a sintomi lievi che si manifestano dopo la 5 decade di et.
Il quadro clinico caratteristico comprende:
diarrea e flatulenza
calo ponderale
affaticabilit

I sintomi extraintestinali possono oscurare le manifestazioni intestinali.


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Diagnosi

Si basa su:
Documentazione clinica di malassorbimento
Biopsia con osservazione delle tipiche lesioni della mucosa
Miglioramento dei sintomi e del quadro istologico dopo depriva ione di glutine z
Ulteriore biopsia dopo stimolo col glutine
Ricerca di anticorpi anti-gliadina e anti-transglutaminasi tissutale


Morbo di Whipple

E una rara patologia causata dal batterio Tropheryma whippelii.

E una malattia sistemica, virtualmente pu coinvolgere qualsiasi organo, ma si
manifesta soprattutto a tre livelli:
Intestino
SNC
Articolazioni

T. whippelii un actinomicete gram+che prolifera nei macrofagi e non evoca
significative risposte immunitarie.

Morfologia

La caratteristica tipica lobliterazione della lamina propria del tenue da parte di
macrofagi rigonfi.
Se non trattata, la patologia, pu arrivare a interessare anche i neutrofili.

I villi assumono un aspetto irregolare e ledema causa un aumento dello spessore della
parete intestinale.

La patologia coinvolge anche i linfonodi mesenterici obliterandoli e facendone derivare
una deposizione di lipidi a livello dei villi.

Clinica

E riscontrata principalmente nei caucasici, nella 4-5 decade con una prevalenza di 10
volte del sesso maschile.

La malattia si presenta con malassorbimento associato a diarrea e calo ponderale.

Il sintomo iniziale lartropatia.

Diagnosi

Si basa sulla dimostrazione dei macrofagi rigonfi e dei microrganismi al loro interno.

La terapia antibiotica ottiene quasi sempre risultati immediati.

97
Malattie infiammatorie intestinali idiopatiche

Le enteriti possono avere, dal punto di vista eziologico, diverse origini:
Da virus
Da farmaci
Ereditarie
Idiopatiche

Due delle principali malattie infiammatorie del tratto intestinale ad origine idiopatica
sono la rettocolite ulcerosa e il morbo di C ohn. r

Queste due patologie, in alcuni casi possono avere caratteri sovrapponibili e,nei casi in
cui non si riesca a porre DD tra le due patologie si parla di coliti indeterminate che
costituiscono in 10% delle patologie idiopatiche del tratto intestinale.


Rettocolite ulcerosa

Interessa i giovani adulti in una fascia di et trai 15 e 30 anni.

Collocazione

Interessa il colon dalla valvola ileo-cecale alle colonne del Morgagni.
Il materiale infiammatorio del ceco pu rifluire nellileo e causare ileite terminale.
Preferibilmente colpisce il colon sx ma pu estendersi causando un quadro di pancolite
ulcerosa.

Eziologia

E correlata ad alcune classi di HLA.
In circolo si riscontrano Ig anti-Ag delle cell epiteliali del colon.
Si correla poi a un stato psicosomatico associato a stress.

Macro

Interessa porzioni continue dellintestino che si pu espandere ma senza lasciare spazi
sani sulla mucosa
La flogosi pu arrivare a interessare al max la sottomucosa.
La parete colica risulta sottile con erosione della mucosa e ulcerazioni.


Istologia

Si evidenzia un infiltrato flogistico linfomonocitario non follicolare che aggredisce le
cripte con accumuli di granulociti (ascessi unicriptici) nelle ghiandole della mucosa.

Clinica
Si manifesta principalmente con dolori addominali e diarrea che risulta mucoematica
per lo sfaldamento della mucosa.
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Pu simulare colite infettiva autolimitante (colera).

Si associa ad altre malattie autoimmuni come la colangite sclerosante primitiva (6%),
leritema nodoso e alcune artropatie autoimmuni.
Si trovano in circolo Ig anti-ANCA che sono autoanticorpi contro il citoplasma dei
neutrofili.

Complicanze

Acuta: Megacolon tossico; la mucosa del colon si assottiglia fino a pochi mm perch la
malattia ha iniziato a mangiarsi la muscolare.

Tardiva: Cancro, dovuto al continuo stimolo flogistico. Si evidenzia un 10% del rischio
in pi per ogni decennio di malattia.
I pz possono sviluppare polipi adenomatosi simili a una placca piana dovuti alle
alterazioni della mucosa, questi polipi sono pi difficili da vedere e danno meno
sintomi perch si ulcerano molto meno. La difficolt della diagnosi alla base della
prognosi peggiore per i cancri che si sviluppano secondariamente a questa patologia.

Trattamento

Antinfiammatori come aspirina e cortisonici danno unottima risposta con periodi di
benessere lunghi anni prima di una recidiva che spesso si presenta con caratteri pi
gravi.

In presenza di megacolon devono essere operati con rimozione totale del colon e
anastomosi dellileo con lano.

E importante rimuovere tutta la mucosa lesionata perch se si lascia anche solo un
piccolo pezzo questo pu dare un cancro.


Morbo di Crohn

Interessa una fascia det trai 25 e 30 anni.

Collocazione

Pu potenzialmente interessare tutto il tratto gastroenterico dalla bocca allano.
E pi frequente a livello dellileo terminale (ultimi 20cm, ultima ansa).
50% nellileo terminale
50% solo colon o ileo terminale + un altro distretto.

Nel caso colpisca solo il colon necessaria DD con la rettocolite ulcerosa.

Eziologia

NOD2 e CARD15 sono geni correlati alla capacit degli enterociti di sopportare
infezioni batteriche, in particolare la traslocazione dal lume intestinale allenterocita
stesso di batteri non propri della flora intestinale.
99
La malattia trova due grossi fattori scatenanti nella perdita di questi geni e nello
squilibrio della flora batterica.

Una delle ipotesi del momento deriva dallosservazione di un aumento dellincidenza
della malattia nelle zone dove viene utilizzato maggiormente il frigorifero. La
conservazione dei cibi alle T dei frigoriferi selezionerebbe la popolazione batterica sul
cibo stesso uccidendo i microrganismi buoni e mantenendo quelli patogeni.
In particolare si parla di micobatteri atipici che entrerebbero senza ostacoli per la
mancanza di Ag scatenanti flogosi.
Una riprova laspetto macroscopico granulomatosa della malattia che assomiglia ai
granulomi da TBC.

Si osservato anche la patologia favorita dal tabagismo probabilmente perch
stimolerebbe produzione di TNF- ma queste sono tutte ipotesi.

Macro

Colpisce in maniera segmentale (focale) ed interessa tutta la parete; comincia a livelli
profondi e si estende alla mucosa (al contrario della rettocolite ulcerosa).

Il lume risulta ristretto, la parete spessa, la mucosa pu presentare ulcere singole e
lineari che danno il caratteristico aspetto ad acciottolato.

Istologia

Infiltrato flogistico follicolare con cell giganti polinucleate e granulomi che danno
fistole che ulcerano la mucosa.

Si osserva metaplasia pilorica con cell di Paneth ed eosinofili; linfiltrato giunge fino ai
plessi mioenterico e sottomucoso.
Clinica

Si manifesta con dolori addominali e diarrea.

Il dolore si manifesta in fossa iliaca dx e quindi necessaria una DD con patologie
dalla sintomatologia simile come lappendicite.

Si associa a uveiti escleriti.

Complicanze

Fistole con altri organi o con lesterno:
Perianale (le pi frequenti)
Enterovescicali
Enterovaginali

Unaltra complicanza la stenosi dovuta allinspessimento della parete che pu
simulare una neoplasia.

100
Si associa, inoltre, al cancro dellileo e del digiuno (rari) e ai linfomi dei centri
follicolari per il particolare tipo di infiltrato infiammatorio che presenta.

Trattamento

Si usano farmaci specifici come limmunoterapia; Ig anti - TNF- che scatena la
necrosi nel morbo.
Si utilizzano anche probiotici, specie ultimamente si stanno studiando protocolli
terapeutici mirati al ristabilimento della flora intestinale come risoluzione del
problema.

In alcuni casi si interviene chirurgicamente resecando la porzione di intestino malato
lasciando il margine libero.









































101
Cirrosi

E tra le prime 10 cause di morte nei paesi occidentali.

Le cause principali sono:
Alcolismo (60-70%)
Epatiti virali (10%)
Idiopatica (10%)
Malattie delle vie biliari (5%)

Come stadio finale dellepatopatia caratterizzata da tre aspetti:
Setti fibro i sottili o sottoforma di vere e proprie cicatrici s
t
Noduli parenchimali contenenti epatociti proliferanti e circondati da fibrosi; le
loro dimensioni variano da pochi mm a qualche cm
Sovvertimento dellintera architettura epa ica

Nel concetto di cirrosi insito che il danno parenchimale sia a carico di tutto il fegato e
non focalizzato in alcuni punti.

La formazione di noduli un requisito diagnostico che testimonia il rapporto tra
rigenerazione epatica e fibrosi costrittiva.

Larchitettura vascolare viene riorganizzata con creazione di anastomosi anomale tra
vasi afferenti ed efferenti; ne deriva un by-pass del sangue arterioso e portale che salta
una quota di epatociti funzionanti grazie a questi circoli patologici.

La fibrosi laspetto chiave del danno epatico; la sospensione dellinsulto lesivo pu
fare regredire la fibrosi anche in stati di cirrosi conclamata grazie alla lenta azione
delle metalloproteasi e delle collagenasi presenti nel fegato.

Patogenesi

Meccanismi patogenetici principali:
Fibrosi progressiva
Riorganizzazione dellarchitettura vascolare

Il collagene di tipo I e III si deposita nel lobulo in tralci sottili o spessi invece che nei
tratti portali e attorno alle vene centrali come nel soggetto sano. Se lo stimolo persiste
la fibrosi aumenta e il collagene si stabilizza con ulteriori legami crociati.

Il collagene, inoltre, si deposita nello spazio di Disse occludendo le fenestrazioni dei
sinusoidi e impedendo, perci, gli scambi metabolici tra epatociti e la messa in circolo
delle proteine plasmatiche.

Leccesso di collagene imputabile alle cell perisinusoidali stellate che, in condizioni
normali, fungono da cell di deposito mentre nella cirrosi si attivano assumendo
caratteristiche di miofibroblasto.
Lattivazione comporta un aumento dellattivit mitotica e una iperproduzione di
matrice extracell.
102
Questa attivazione ad opera delle citochine secrete dalle cell di Kupfer in seguito a
danno epatico.

Unultima osservazione che si pu fare sullattivazione delle cell stellate che,
acquisendo una componente miofibrillare, aumentano la resistenza vascolare nel
parenchima epatico che contribuisce ai problemi circolatori gi in atto in corso di
cirrosi che portano a ipertensione portale e ascite.

Clinica

Tutte le forme possono essere silenti e quando sono sintomatiche causano
manifestazioni aspecifiche:
- Anoressia
- Calo ponderale
- Astenia
- Osteoporosi
- Debilitazione
Si pu sviluppare uninsufficienza epatica incipiente aggravata da sovraccarico
metabolico o da emorragia gastrointestinale.

Sintomi pi peculiari sono:
Ipoalbuminemia con conseguente edema periferico
Iperammoniemia con conseguenti disfunzioni cerebrali
Eritema palmare e angiomi stellati cutanei per alterato metabolismo
estrogenico
Coagulopatie per mancanza di fattori della coagulazione
Sindrome epato-renale per abbassamento della perfusione renale con ritenzione
di Na

Due parole in particolare vanno spese per lipertensione portale derivante da cirrosi,
questa pu scatenare diverse conseguenze:
Ascite: aumento liquido nella cavit peritoneale che si manifesta clinicamente
superati i 500mL di contenuto. Secondariamente causa perdita di liquidi a
livello intestinale per compressione dei capillari intestinali che causa, a sua
volta, iperaldosteronismo con ritenzione di Na e H2O.
Shunt porto-sistemici: provocano emorroidi e varici esofagee e gastriche.
Splenomegalia: dovuta allinsufficiente drenaggio portale.

Gli esami ematochimici evidenziano:
Alterazioni delle colestasi e altri indici di citonecrosi
Diminuzione PLT
Diminuzione colesterolo

Nei casi in cui la cirrosi porti a decesso si osservano tre cause principali:
Insufficienza epatica progressiva
Complicanza correlata allipertensione portale
Sviluppo di carcinomi epatocellulari




103
Epatite acuta

Leziologia di questa malattia varia:
Infezioni virali
Intossicazioni (es. Alcool)
Malattie dismetaboliche (emocromatosi, diabete..)
Malattie autoimmuni

Le due caratteristiche principali dal punto di vista istologico sono:
Necrosi
Infiltrato infiammatorio:
- Linfociti nelle infezioni virali
- Plasmacellule nelle patologie autoimmuni
- Neutrofili nei dismetabolismi
- Macrofagi in ogni quadro.

Si pu quindi avere una rigenerazione con aspetti diversi a seconda di quale sia
lagente lesivo:
Epatociti in mitosi (la rigenerazione avviene ogni 450gg)
Aumento dellattivit dei poli biliari (recupero epitelio biliare)
Fe2+ ed elementi ceroidi nelle cell di Kupfer (rimaneggiamento)
Statosi
Corpi di Mallory: sono accumuli PAS+ a zolle perinucleari o a cerchio sul nucleo
che si evidenziano con 2 Ig monoclonali perch sono ubiquitina+ e p62+

La necrosi pu avvenire:
Per apoptosi: non vi presenza di infiltrato infiammatorio e nellacino rimane il
corpo di Cauciman
Focale a spruzzo: morte di gruppi di 8-10 epatociti (scala a pioli), linfiltrato
linfocitario presente indipendentemente dallagente eziologico. Se il pz
guarisce si ha restituzione della funzione.
A ponte: una necrosi confluente che unisce lo spazio portale alla vena
centrolobulare o a un altro spazio portale. Vi collasso della trama reticolinico
che viene sostituita da trame fibrose che rendono i sinusoidi convoluti. La
liberazione di IL-1 e GF stimola le cell di Ito che fungono da fibroblasti
deponendo matrice.
Panlobulare: una necrosi massiva che colpisce interi acini con importanti
alterazioni del parenchima; questa necrosi tipica dellepatite fulminante da
tossici.

Istologia
Degenerazione balloniforme: considerata borderline. Il nucleo normale
mentre il citoplasma vacuolizzato, presente rigonfiamento diffuso.
Corpo di Cauciman: un corpo eosinofili lungo i sinusoidi, nucleo picnotici che
rimane in seguito ad apoptosi.
Infiltrato flogistico: specialmente a livello portale, responsabile
dellaggressione agli epatociti e induce la necrosi.


104
Diagnosi

E prevalentemente clinica.

Si basa anche sui picchi di transaminasi che sono direttamente proporzionali alla
quota di necrosi.

ES: lepatite da HCV innalza moderatamente le transaminasi e infatti questo virus
causa epatite cronica.


Steatoepatite alcolica e non alcolica (ASH e NASH)

La ASH correlata unicamente allabuso di alcool!

La NASH pu essere collegata a obesit, dislipidemie e diabete di tipo 2; in generale si
associa a tutte quelle condizioni che causano uno squilibrio del metabolismo lipidico!

La caratteristiche sono le medesime nei due casi:
Alterazioni morfologiche
Danno epatocitario necrotico
Infiammazione
Fibrosi (che porta poi a cirrosi)

Le GT aumentano peculiarmente nei danni epatici da alcool e dopo 2 mesi di
astinenza tornano a livelli normali.

La diagnosi si pone dopo tre osservazioni:
Corpi di Mallory
Apoptosi
Statosi

Linfiltrato presenta:
Prevalenza linfocitaria
Neutrofili (responsabili delle zone necrotiche spotty tipiche)
Aumento delle cell di Kupfer (con Fe2+ ed elementi ceroidi)
Aumento fibrosi pericellulare che si forma attorno agli epatociti balloniformi e
si espande verso lo spazio portale e la vena centrolobulare. Per questa
confluenza si ha unalterazione parenchimale con unione dei canali vascolari.

La colorazione PAS evidenzia nuclei glicogenati tipici delle epatopatie dismetaboliche.

Epatite fulminnte

Si parla di epatite fulminante quando linsufficienza epatica progredisce dallinizio dei
sintomi fino allencefalopatia epatica in 2-3 settimane.

Le cause sono:
12% Infezioni virali da HAV o HBV (anche riattivazioni), raramente da HHV.
105
52% Farmaci e intossicazioni chimiche
Altre cause tra cui lingestione della tossina del fungo ammanita phalloides
18% sconosciute
Vi sono poi altre cause abbastanza rare come lischemia epatica, infiltrazione
maligna massiva, malattia di Wilson, ipertermia e la statosi epatica gravidica
acuta.

La giovane et un fattore prognostico positivo.

Morfologia

Le alterazioni morfologiche sono sempre le medesime indipendentemente dallagente
scatenante.

Il fegato pu essere interessato totalmente o a zone casuali con ingenti perdite di
massa che possono ridurre il fegato fino a 500g. In questi casi lorgano si presenta
flaccido, rossastro e con la capsula raggrinzita per la riduzione di taglia.

A livello microscopico vi la completa distruzione epatocitaria che lascia una struttura
reticolare collassata e i tratti portali conservati.

Se il pz muore velocemente allautopsia non risulta quasi nessuna reazione
infiammatoria mentre se sopravvive una settimana si inizia a vedere lattivit
macrofagica di pulizia e linizio di una rigenerazione.
Se il pz supera le prime settimane la rigenerazione a partire dalle cell staminali pu
portare a una guarigione la cui struttura dipende dallentit del danno alla rete
stromale di sostegno.

Clinica

Esordisce con ittero, encefalopatia epatica fetor hepaticus, se si protrae la
sintomatologia pu risultare simile a quella dellepatite acuta.

La mortalit varia dal 25 al 90% in assenza di trapianto.


















106
Epatite acuta

Leziologia di questa malattia varia:
Infezioni virali
Intossicazioni (es. Alcool)
Malattie dismetaboliche (emocromatosi, diabete..)
Malattie autoimmuni

Le due caratteristiche principali dal punto di vista istologico sono:
Necrosi
Infiltrato infiammatorio:
- Linfociti nelle infezioni virali
- Plasmacellule nelle patologie autoimmuni
- Neutrofili nei dismetabolismi
- Macrofagi in ogni quadro.

Si pu quindi avere una rigenerazione con aspetti diversi a seconda di quale sia
lagente lesivo:
Epatociti in mitosi (la rigenerazione avviene ogni 450gg)
Aumento dellattivit dei poli biliari (recupero epitelio biliare)
Fe2+ ed elementi ceroidi nelle cell di Kupfer (rimaneggiamento)
Statosi
Corpi di Mallory: sono accumuli PAS+ a zolle perinucleari o a cerchio sul nucleo
che si evidenziano con 2 Ig monoclonali perch sono ubiquitina+ e p62+

La necrosi pu avvenire:
Per apoptosi: non vi presenza di infiltrato infiammatorio e nellacino rimane il
corpo di Cauciman
Focale a spruzzo: morte di gruppi di 8-10 epatociti (scala a pioli), linfiltrato
linfocitario presente indipendentemente dallagente eziologico. Se il pz
guarisce si ha restituzione della funzione.
A ponte: una necrosi confluente che unisce lo spazio portale alla vena
centrolobulare o a un altro spazio portale. Vi collasso della trama reticolinico
che viene sostituita da trame fibrose che rendono i sinusoidi convoluti. La
liberazione di IL-1 e GF stimola le cell di Ito che fungono da fibroblasti
deponendo matrice.
Panlobulare: una necrosi massiva che colpisce interi acini con importanti
alterazioni del parenchima; questa necrosi tipica dellepatite fulminante da
tossici.

Istologia
Degenerazione balloniforme: considerata borderline. Il nucleo normale
mentre il citoplasma vacuolizzato, presente rigonfiamento diffuso.
Corpo di Cauciman: un corpo eosinofili lungo i sinusoidi, nucleo picnotici che
rimane in seguito ad apoptosi.
Infiltrato flogistico: specialmente a livello portale, responsabile
dellaggressione agli epatociti e induce la necrosi.


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Diagnosi

E prevalentemente clinica.

Si basa anche sui picchi di transaminasi che sono direttamente proporzionali alla
quota di necrosi.

ES: lepatite da HCV innalza moderatamente le transaminasi e infatti questo virus
causa epatite cronica.


Steatoepatite alcolica e non alcolica (ASH e NASH)

La ASH correlata unicamente allabuso di alcool!

La NASH pu essere collegata a obesit, dislipidemie e diabete di tipo 2; in generale si
associa a tutte quelle condizioni che causano uno squilibrio del metabolismo lipidico!

La caratteristiche sono le medesime nei due casi:
Alterazioni morfologiche
Danno epatocitario necrotico
Infiammazione
Fibrosi (che porta poi a cirrosi)

Le GT aumentano peculiarmente nei danni epatici da alcool e dopo 2 mesi di
astinenza tornano a livelli normali.

La diagnosi si pone dopo tre osservazioni:
Corpi di Mallory
Apoptosi
Statosi

Linfiltrato presenta:
Prevalenza linfocitaria
Neutrofili (responsabili delle zone necrotiche spotty tipiche)
Aumento delle cell di Kupfer (con Fe2+ ed elementi ceroidi)
Aumento fibrosi pericellulare che si forma attorno agli epatociti balloniformi e
si espande verso lo spazio portale e la vena centrolobulare. Per questa
confluenza si ha unalterazione parenchimale con unione dei canali vascolari.

La colorazione PAS evidenzia nuclei glicogenati tipici delle epatopatie dismetaboliche.

Epatite fulminnte

Si parla di epatite fulminante quando linsufficienza epatica progredisce dallinizio dei
sintomi fino allencefalopatia epatica in 2-3 settimane.

Le cause sono:
12% Infezioni virali da HAV o HBV (anche riattivazioni), raramente da HHV.
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52% Farmaci e intossicazioni chimiche
Altre cause tra cui lingestione della tossina del fungo ammanita phalloides
18% sconosciute
Vi sono poi altre cause abbastanza rare come lischemia epatica, infiltrazione
maligna massiva, malattia di Wilson, ipertermia e la statosi epatica gravidica
acuta.

La giovane et un fattore prognostico positivo.

Morfologia

Le alterazioni morfologiche sono sempre le medesime indipendentemente dallagente
scatenante.

Il fegato pu essere interessato totalmente o a zone casuali con ingenti perdite di
massa che possono ridurre il fegato fino a 500g. In questi casi lorgano si presenta
flaccido, rossastro e con la capsula raggrinzita per la riduzione di taglia.

A livello microscopico vi la completa distruzione epatocitaria che lascia una struttura
reticolare collassata e i tratti portali conservati.

Se il pz muore velocemente allautopsia non risulta quasi nessuna reazione
infiammatoria mentre se sopravvive una settimana si inizia a vedere lattivit
macrofagica di pulizia e linizio di una rigenerazione.
Se il pz supera le prime settimane la rigenerazione a partire dalle cell staminali pu
portare a una guarigione la cui struttura dipende dallentit del danno alla rete
stromale di sostegno.

Clinica

Esordisce con ittero, encefalopatia epatica fetor hepaticus, se si protrae la
sintomatologia pu risultare simile a quella dellepatite acuta.

La mortalit varia dal 25 al 90% in assenza di trapianto.


















109
Malattie delle vie biliari intraepatiche

Cirrosi biliare primitiva

E una patologia autoimmuni cronica che possiede unevoluzione particolare in quanto
passa attraverso vari stadi allinterno di un concetto globale di epatite cronica
autoimmune e non prevedibile la durata di questi stadi che possono durare fino a 20
anni con una certa latenza della malattia.

Si definisce come una colangite cronica non suppurativa (i neutrofili non sono i primi
mediatori) mentre la maggior parte delle colangiti, di solito, lo .

La pz tipica una donna trai 45 e i 55 anni in piena salute che lamenta prurito
specialmente nelle ore notturne.
il medico di base solitamente prescrive degli antistaminici che danno sollievo per
tre giorni dopodich il prurito si ripresenta
oltre al prurito dovuto ai sali biliari in circolo vi anche la presenza di subittero
nelle sclere e nel frenulo della lingua
la pz lamenta inoltre patologie concomitanti come sclerodermia, tiroiditi croniche
(Hashimoto), morbo celiaco, artrite reumatoidetutte patologie che difficilmente
sfuggono allosservazione.

I valori sierici sono i seguenti:
GOT e GPT nella norma
Aumento di una sola colestasi
GT nella norma per escludere abuso alcolico
AMA nel 90% dei casi
Picco di IgM (mentre di solito sono le IgG quelle alte in questi casi)

Le Ig anti-dotti biliari danneggiano anche altre strutture duttali come le ghiandole
lacrimali, quelle salivari e quelle sudoripare.

La terapia incentrata sulluso dellacido ursodesossicolico che facilita lemuntorio
biliare.


Grado e Stadio

La diagnosi clinica ma la biopsia serve per determinare lo stadio e il grado e per
porre diagnosi nei casi in cui i pz risultino AMA- allIIC.

Il grado, come sempre, si basa sullentit dellinfiammazione in corso, sullinfiltrato,
sul danno cellulare da esso causato e sullentit della fibrosi riparativa.


Gli stadi vanno da 1 a 4 non hanno una durata predefinita:

1. Danno biliare + infiltrato linfocitario con qualche plasmacellula, presenza di
necrosi di interfaccia e di aggregati follicolari. Vi la dissoluzione della
110
membrana basale e, per questo motivo, i biliociti arrivano persino a scomparire.
Levidenza istologica la scomparsa del dotto biliare in prossimit dellarteriola
alla quale quasi sempre si accompagna. Iniziano a formarsi i primi granulomi a
livello degli spazi portali che poi vanno a interessare tutto il lobulo. Questa fase
pu durare fino a 20 anni!
2. Al danno segue levento riparativo con rigenerazione duttulare, evidenze di
necrosi periportale, a volte necrosi confluente e fibrosi
3. Progressione fibrosi
4. Cirrosi

Pu recidivare in tempi imprevedibili e comunque in maniera blanda.

Colangite sclerosante

E una patologia autoimmuni che colpisce prevalentemente i maschi di giovane et e
consiste nel depauperamento dei dotti biliari nativi ce vengono sostituiti da fibrosi che
causa stenosi e dilatazioni sacciformi.

La diagnosi si effettua con la Wirsungrafia retrograda.

Questa patologia pu avere una latenza massima di 7 anni dopodich evolve in cirrosi
e vi la necessit di un trapianto.

Questa patologia spesso associata ad altre patologie autoimmuni come la rettocolite
ulcerosa e il morbo di Crohn.

A livello sierico si evidenziano alti livelli di Ig anti-ANCA.

Morfologia

Danno allo spazio portale:
Edema che fa risultare lo spazio portale bianco
Fibrosi concentrica a bulbo di cipolla a livello periduttale
Flogosi portale danneggia il dotto biliare che scompare lasciando un globulo
ialino

I segni lasciati dalle colestasi sono:
Rosette epatocitarie
Trombi biliari
Degenerazione schiumosa

La diagnosi si effettua solo con imaging e anche escludendo man mano altre possibili
patologie.

Questa patologia aumenta il rischio di carcinoma ai dotti biliari e pancreatici.





111
Tumori e lesioni simil-tumorali del fegato

DISCORSO INTRODUTTIVO

Le lesioni maligne riguardanti il fegato sono:
Per il 75% di origine metastatica
Per il 25% di origine primitiva

Vi sono 10.000 casi lanno al S.Orsola e sono in forte ascesa visto che nei primi anni 80
ve ne era solo 1 allanno.

Lincremento dovuto alla forte presenza di epatopatia ed epatiti virali che sono
endemiche nella nostra zona e che sono fattori altamente promuoventi lo sviluppo di
tumori.

Come in altri paesi industrializzati sono le abitudini di vita a favorire, a loro volta, lo
sviluppo di queste patologie; per esempio c stato un forte incremento nella fascia
giovanile dopo il boom degli anabolizzanti.

Normalmente la diagnosi occasionale perch non ci sono sintomi e il pz si mantiene
in stato di completo benessere, per cercare di aumentare lo screening:
Si consigliano check-up periodici
Si tengono sotto osservazione le fasce a rischio:
- Pz con epatiti virali
- Pz con stadi evolutivi di epatopatie croniche come la cirrosi

La realt che ora si riesce a guarire se la diagnosi tempestiva!

I tumori primitivi del fegato si dividono in benigni e maligni, i pi comuni sono quelli
epiteliali che possono trarre origine da:
Epatocita
Biliocita
Cell staminali

I tumori mesenchimali del fegato sono poco frequenti

La prima evidenza il riscontro, mediante ECO al fegato, di una lesione occupante
spazio.
La prima cosa da capire se si tratta di un interessamento primario o secondario.
Per questo motivo si verifica se il pz ricade in una delle fasce a rischio.
Se ci troviamo di fronte a un pz cirrotico possiamo escludere con una certa sicurezza
che si tratti di metastasi. Il fegato cirrotico, a causa delle alterazioni del suo circolo,
si presenta come un pessimo accettare di metastasi!!!

Patogenesi, diagnosi e terapia

In questa sede ci interessa analizzare, chiaramente, la patogenesi dei tumori primari
del fegato.

112
Di solito tutto parte dalla deregolazione di un clone di formazione epatocitaria, queste
cell non sono ancora maligne e possono persistere anni senza diventare carcinomatose.
La cirrosi una condizione epatica nella quale si persa la struttura tipica del
parenchima dellorgano e che mostra noduli di rigenerazione separati da tralci fibrosi.
Questi noduli di rigenerazione accolgono epatociti proliferanti che tentano di riparare
al danno subito dal fegato.
E allinterno di questi noduli che avviene la deregolazione di un clone, questo prolifera
aumentando le dimensioni del nodulo fino a renderlo evidente allECO.
Queste strutture vengono chiamate noduli macrorigenerativi.

Dopo levidenza ecografica non si pu avere una prova certa di malignit finch non si
effettua una biopsia.
La biopsia viene per effettuata solo in casi speciali visto che il pz cirrotico
solitamente scoagulato a causa dellinsufficienza epatica.

Per prevenire questi problemi si fa una stima approssimativa coi mezzi della
diagnostica per immagini:
Nodulo con diametro >2cm considerato maligno
Nodulo con diametro <2cm considerato boarderline
Questa classificazione per tuttaltro che rigorosa.

Per la diagnosi ci si appella poi anche alla clinica:
Pz non cirrotico:
- Neoplasia primitiva (colangiocarcinoma o epatocarcinoma)
- Metastasi
Pz cirrotico: spesso il tumore primario

Le capacit rigenerative del fegato vengono perse nella cirrosi perci, in caso di
malattia, bisogna valutare il grado di resecazione al fine di non causare insufficienza
epatica.
**Oggi si trapianta anche un fegato di 90 anni a patto che rispetti certi parametri.

Infine la biopsia chiarisce, anche se in parte, la natura benigna o maligna della lesione
tenendo conto che resta ancora una certa gamma di situazioni boarderline.

Caso 1
Se ci si presenta un pz cirrotico con un nodulo si sospetta subito una neoplasia
maligna.
Si procede distruggendo il noduloin che modo? Si introduce dellalcool assoluto sotto
guida ECO che causa necrosi coagulativa o si bloccano i vasi afferenti al nodulo stesso.

Se siamo in presenza di pi noduli di difficile raggiungimento si procede con il
trapianto il prima possibile per ridurre il rischio di recidive.

Caso 2
Se il fegato non cirrotico si procede allanalisi della lesione che pu risultare maligna,
benigna o metastatica; nellultimo caso si analizzano le cell cercando di capire la sede
primaria del tumore.

113
In questi casi possiamo effettuare resecazione perch le potenzialit rigenerative del
fegato sono intatte.


**Variante fibrolamellare: una forma che si credeva benigna e in realt non lo
affatto; si presenta come massa occupante spazio con
allinterno una cicatrice stellata.

** Tumore camaleonte: in alcuni tumori allinterno della massa si trovano tutti i tipi di
tumori maligni epiteliali; questo perch le cell staminali
possono dare tutti i tipi di epiteli a seconda delle condizioni del
microambiente.


Tumori primitivi del fegato

Possono avere tre origini biologiche:
Epatocita Epatocarcinoma
Biliocita Colangiocarcinoma
Cell staminale epatocarcinoma o colangiocarcinoma



Le cell staminali o cell ovali si trovano in prossimit dei dotti di Hering, a questo
punto possono migrare in due direzioni:
Verso la vena centrolobulare diventano epatociti
Verso lo spazio portale diventano biliociti

Normalmente queste cell sono in stato quiescente; quando si verifica un danno
accadono due cose:
Proliferazione degli epatociti
Differenziazione delle cell staminali

E in questo momento che queste cell sono soggette a rischio di cancerogenesi.

A riprova dellorigine staminale di alcuni tumori epatici basta paragonare
lepatocarcinoma ad alcuni colangiocarcinomi
I tumori degli epatociti producono albumina come la loro variante sana, il
colangiocarcinoma dellilo apatico (tumore di Klatskin) non produce albumina ed
lunico tumore delle vie biliari epatiche che origina da biliociti maturi e, per questo, ha
anche fattori di rischio diversi dagli altri colangiocarcinomi che restano limitati al
fegato e producono albumina.


Iperplasia nodulare focale

Nel fegato non cirrotico si possono sviluppare noduli epatocellulari iperplastici singoli
o multipli.

114
Liperplasia nodulare focale si presenta come una massa occupante spazio specie nelle
donne di mezza et.

La patogenesi dipende da condizioni di alterato flusso ematico.

Morfologia

Si presenta come un nodulo ben demarcato ma scarsamente capsulato che pu
raggiungere diversi cm di diametro.

La massa si presenta pi chiara rispetto al parenchima circostante con una cicatrice
stellata grigio-biancastra al centro. Questa cicatrice contiene grandi vasi leggermente
alterati . I setti radianti della cicatrice presentano infiltrati linfocitari e metaplasia
duttulare degli epatociti con proliferazione di dotti biliari; vi accumulo di rame.

Il parenchima circostante risulta normale ma organizzato in lamine caratteristiche
della rigenerazione.


Adenoma epatocellulari

E una neoplasia benigna del fegato che trae origine dagli epatociti e si manifesta
specialmente nelle giovani donne che assumono contraccettivi orali, di solito
regredisce con la soppressione dellassunzione. Si associa anche al diabete familiare.

Sono clinicamente importanti per tre motivi:
1. possono essere confusi col carcinoma
2. possono lacerarsi in gravidanza sotto stimolo estrogenico e causare emorragie
3. possono nascondere un carcinoma

Morfologia

Si presentano come noduli pallidi giallo-brunastri localizzati ovunque nel fegato.
Questi noduli sono composti da epatociti normali ma non presentano la comune
struttura del parenchima epatico!

Possono raggiungere un diametro di 30cm!

Istologicamente presentano lamine e cordoni di cell simili a normali epatociti con
lievissime atipie e citoplasma chiaro per lingente presenza di glicogeno.

Se la neoangiogenesi non riesce a seguire la crescita della massa si forma necrosi
centrale che allECO pu sembrare anche un carcinoma.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

E una neoplasia non troppo frequente che ricopre il 5% di tutte le neoplasie.

Oltre l85% di HCC si verifica nei paesi con alto tasso dinfezione da epatite B.
115
In queste zone il tumore si presenta anche in assenza di cirrosi mentre nei paesi
occidentali, dove HBV non prevalente, il 90% associato a cirrosi.

Patogenesi

Sono state stabilite tre associazioni eziologiche principali:
infezione virale (HBV e HCV)
alcolismo
contaminanti alimentari (specie aflatossine)
tirosinemia ereditaria e forme ereditarie di emocromatosi

I fattori promuoventi sono:
cicli di morte e rigenerazione cell dovuti alle epatiti croniche
alterazioni preneoplastiche come la displasia epatocitaria causate da mutazioni
dei fattori di crescita e dallinterazione delle proteine virali
accumulo di mutazioni durante i cicli rigenerativi che possono ledere il sistema
di riparazione del DNA
integrazione del genoma di HBV che determina aberrazioni cromosomiche,
traslocazioni e duplicazioni

Morfologia

Pu essere presente come
massa unificale
noduli multifocale epatomegalia!!
massa diffusamente infiltrante

Tutti questi tipi hanno una forte propensione a invadere il lume vascolare dando
metastasi intraepatiche e ai vasi afferenti (cava sup e inf, porta).

Le lesioni possono essere ben differenziate o totalmente indifferenziate!

Vi pu essere anche la variante fibrolamellare di cui si gi parlato, questa forma ha
una prognosi migliore

Clinica

La clinica non molto caratteristica perch mascherata dalla sintomatologia della
malattia di base.

Neppure il laboratorio di aiuto pi di tanto.


Tumori metastatici

Linteressamento metastatico rappresenta il 75% delle neoplasie epatiche!!

Linteressamento metastatico del fegato molto frequente sia da parte di neoplasie
sottodiaframmatiche come il carcinoma del colon, sia da neoplasie
sopradiaframmatiche come il carcinoma delle mammella e il carcinoma broncogeno.
116
Non a caso le tre neoplasie primitive che metastatizzano pi facilmente al fegato sono
quelle del:
colon
polmone
mammella

Tipicamente si osservano noduli multipli che causano epatomegalia e possono
costituire fino l80% del parenchima epatico.

Il fegato da raramente e solo in presenza di uninvasione massiva segni di
insufficienza epatica, la patologia resta silente fino agli ultimi stadi.

Il motivo di questa predisposizione ad accettare metastasi dovuta alla doppia
vascolarizzazione dellorgano.

Si scoperto che lhoming delle metastasi mediato da recettori e molecole di
adesione.
Un esempio sono le metastasi di neoplasie del colon, dello stomaco e dei polmoni.
Come molti altri tumori questi esprimono molecole embrionarie e, in questo caso, la
molecola il CEA. Questa molecola embrionaria espressa da questi tre tumori ha uno
spiccato tropismo per i sinusoidi epatici e serve da proteina dadesione per le
metastasi.

Se arriva un pz con masse epatiche diffuse quasi certamente sono metastasi, ci sono
due step per risalire al tumore primitivo:
si esegue la biopsie epatica visto che abbastanza agevole
si eseguono TAC e PET per evidenziare il metabolismo di questa neoplasia

Grazie allIIC e allanalisi delle CK (citocheratine) si scoprono falsi colangiocarcinomi e
falsi epatocarcinoma che in realt sono metastasi.






















117
Patologia neoplastica delle vie biliari

DISCORSO INTRODUTTIVO

Le vie biliari sono un sistema anatomico adibito al transito della bile.

Questo sistema interamente rivestito da un epitelio composto di biliociti con la sola
funzione di rivestimento.

Il sistema composta da due porzioni, una intraepatica e una extraepatica,
nellordine
1. piccoli dotti intraepatici
2. duttuli
3. dotti
4. dotti epatici dx e sx
5. dotto epatico comune
6. coledoco (dotto epatico comune + dotto cistico)
Il coledoco pu sboccare singolarmente o dopo essersi unito al dotto di Wirsung
proveniente dal pancreas a livello della papilla del Vater e quindi dello sfintere di
Oddi.

Ogni punto di questo percorso pu dare cancro con sempre le medesime caratteristiche
ma al giorno doggi si divide la patologia in zone di interessamento in quanto,
nonostante la medesima istopatologia, la sintomatologia e le indicazioni terapeutiche
cambiano.


Patogenesi

Lagente iniziante un cancerogeno escreto nelle bile dopo ingestione e assimilazione!

Il fattore promuovente la flogosi cronica!!...essa trova la sua eziologia in diversi
fattori:
Presenza di calcoli (il fattore pi frequente) specie a livello della colecisti dove i
sali biliari hanno modo di depositarsi.
Infezioni da vermi (specie nel sudest asiatico)
Flogosi iatrogena come nel caso dellapposizione di uno stent per mantenere le
vie biliari pervie
Colangite sclerosante, malattia infiammatoria cronica delle vie biliari
intraepatiche

DD con neoplasie pancreatiche

Lepitelio biliare e quello dei dotti pancreatici hanno la medesima origine embrionale
che risale alla migrazione dei gettoni epiteliali dallintestino primitivo allabbozzo
epatico e allabbozzo pancreatico.
Per questa medesima origine hanno caratteri comuni e le rispettive neoplasie entrano
quasi sempre in DD sul piano clinico, sul piano istologico e sul piano sierologico
facendo risultare molto difficile la distinzione.
118

Per esempio le neoplasie della testa del pancreas hanno la stessa sintomatologia
dellampulloma
Ittero diretto
Feci ipocoliche (o ipocromiche) per mancanza di bilirubina
Urine ipercromiche per urobilinogeno
Prurito per deposizione di Sali biliari nella pelle

Il laboratorio cerca un marker che una proteina embrionale chiamata CA-19-9 che
indice di neoplasia biliare o pancreatica ma presente in circolo anche in altre
patologie non neoplastiche delle due zone o in neoplasie di altri organi perci non
altamente discriminante di tumore.
Normalmente si hanno due valori di riferimento:
<20 g/ml va bene
20< x <100 g/ml mostra buone possibilit di neoplasia ma non c certezza

Colangiocarcinoma

Tutti i tumori delle vie biliari, visto la stesso epitelio di origine, si dovrebbero
chiamare colangiocarcinoma. In realt la definizione rimane ristretta ai tumori
primitivi delle vie biliari intrepatiche.

Le neoplasie dei biliociti si possono verificare a diversi livelli:
A livello periferico (dai piccoli dotti periferici)
Nellilo (tumore di Klatskin) dai grossi dotti dellilo, dalla biforcazione fino a
1cm dalla stessa.
Vie biliari principali
Ampolla del Vater
Colecisti

E stato calcolato che almeno i 2/3 dei colangiocarcinomi (intraepatici) derivano dalle
cell staminali differenziate in senso biliare quindi le cause comprendono anche le
lesioni epatocitaria come linfezione da virus epatici.

Morfologia

E la medesima per tutte le collocazioni: adenocarcinoma con aspetto ghiandolare e
duttale con caratteri comuni a quelli del digerente (squamosi, mucinosi, papillari)

Prognosi
Sono forme molto aggressive perci dipende dalla possibilit di resecare il pi possibile

Colangiocarcinoma (intraepatico)

E una neoplasia maligna che origina dai dotti biliari interni al fegato.

I fattori di rischio sono gi stati elencati ma, in Occidente, spesso questa neoplasia
insorge senza precedenti fattori di rischio.

119
Morfologia

Insorgono nel fegato non cirrotico e possono seguire gli spazi portali intraepatici
formando una massa arboriforme.
Oppure possiamo avere masse tumorali nodulari.

La caratteristica principale linvasione linfatica e vascolare!

Listologia simile a quella degli adenomi e si presenta spesso in forma sclerosante
con strutture ghiandolari e tubulari ben differenziate rivestite da cell cuboidale o
piatte.

Normalmente non presentano bile poich lepitelio da cui sono composti non pu
produrla.

Si osservano casi di tumori misti, ovvero con compresenza di HCC; in questi casi
logico supporre unorigine dalle cell staminali.

Nel 50% dei casi questa neoplasia d metastasi, in particolare a polmoni, vertebre e
cervello.


Clinica

La forma intraepatica non viene normalmente diagnosticate prima che sia giunta
nella sua fase terminale quando ha creato ostruzione al transito nelle vie biliari o ha
dato luogo a una massa epatica sintomatica.

Lesito sempre infausto, la massima sopravvivenza pu protrarsi fino a poco pi di
due anni, normalmente si muore entro 6 mesi dalla diagnosi.

La chirurgia fortemente eradicante lunica speranza di protrarre la sopravvivenza.

Carcinoma dei dotti biliari extraepatici

Sono tumori abbastanza rari, sono insidiose visto che provocano un ittero che si
aggrava ma nessuna manifestazione dolorosa.

Insorgono principalmente nei soggetti anziani con una lieve predilezione per i maschi.

I fattori di rischio sono sempre gli stessi del colangiocarcinoma intraepatico; in
particolare importante la colangite ascendente nel caso lo sfintere di Oddi non
chiuda bene e le basse vie biliare vengano infettate dai batteri del duodeno.

Morfologia

Per lostruzione delle vie biliari causa rapidamente ittero, la diagnosi risulta
abbastanza veloce e si effettua quando il tumore ancora di piccole dimensioni.

120
Si presenta come un nodulo o pi noduli grigi nella parete del dotto che possono
essere:
Infiltranti
Polipoidi
Papillari

La maggior parte di queste neoplasie sono adenocarcinomi che possono secernere o
meno muco. Rare le varianti squamose. Abbondante componente fibrosa

Il tumore di Klatskin origina dal coledoco tra la giunzione del dotto cistico e il dotto
epatico comune; questo tumore presenta una caratteristica crescita lenta e non d
metastasi a distanza.

Clinica

Ittero, feci ipocoliche, calo ponderale, vomito, colecisti palpabile nel 25% dei casi,
epatomegalia nel 50% dei casi, urine pigmentate.

Importante distinguere se littero possa essere dovuto a calcolosi e,nel caso,
assicurarsi che non vi sia la compresenza di una neoplasia.


Ampulloma

Qualsiasi tumore che si presenti entro i 2cm finali delle vie biliari, entro 1cm finale del
dotto di Wirsung o sullampolla del Vater.

Anche un polipo del duodeno se occlude la papilla considerato ampulloma ma la sua
derivazione intestinale deve essere chiarificata perch comporta una diversa terapia e
soprattutto una prognosi migliore.

Lintervento di elezione la duodenocefalopancreasectomia!




















121
Patologia della colecisti

Carcinoma della colecisti

E una neoplasia che si manifesta principalmente nella 7 decade di et con una
preferenza per il sesso femminile.

E una malattia che praticamente sempre viene diagnosticata in uno stadio in cui non
pi operabile e la sua sopravvivenza a 5 anni resta dell1%.

In Occidente il 60-90% di queste neoplasie associato a colelitiasi mentre in Asia la %
molto pi bassa a causa delle frequenza di infezioni parassitarie da elminti come
fattore di rischio.

Morfologia

Questa neoplasia pu presentare due tipi di accrescimento:
Infiltrante
Esofitico

Linfiltrante il pi frequente e assume laspetto di unarea non bene definita di
ispessimento diffuso che pu interessare lintera colecisti
Possono formarsi ulcere o fistole che coinvolgono i visceri circostanti.

Lesofitico si presenta come una massa irregolare a forma cavoliforme che cresce nel
lume e invade, contemporaneamente, la parete.

La maggior parte sono adenocarcinomi:
Papillari e moderatamente differenziati
Infiltranti e indifferenziati
Squamosi (5%)

Clinica

La diagnosi preoperatoria si verifica in meno del 20% dei pz.
La diagnosi , come detto, tardiva e avviene solo dopo che il tumore ha gi dato
metastasi infiltrato il letto epatico sul 4 segmento..ora si opera rimuovendo il letto
epatico e questo migliora di poco la sopravvivenza.

I sintomi sono insidiosi perch totalmente confondibili con quelli della colelitiasi:
Dolore addominale
Ittero
Anoressia
Nausea e vomito

LAJCC ha incluso, nella stadiazione del tumore, il T3 trai tumori che perforano la
sierosa, questo li rende operabili secondo protocollo e ci ha leggermente migliorato la
prognosi.

122
Le metastasi linfonodali sono un fattore prognostico negativo.

Bisogna stare attenti a fare la DD da colecistite cronica perch le due patologie hanno
spesso una radiologia sovrapponibile e innalzano ambedue il CA-19-9.



















































123
Il pancreas endocrino

Struttura normale
Costituito dalle isole di Langerhans, contenenti quattro tipi di cellule maggiori e due
tipi di cellule minori.
I quattro tipi di cellule maggiori sono:
1. cellule (68%) producono insulina. Granuli avvolti da mbr e contenenti un core
denso rettangolare circondato da alone.
2. cellule (20%) producono glucagone, che ha azione antagonista allinsulina.
Granuli rotondi con membrane molto vicine tra loro e zona central pi scura
3. cellule (10%) producono somatostatina, che ha azione sopprimente sia il rilascio
di insulina che il rilascio di glucagone. Granuli grandi e pallidi con membrane
molto vicine tra loro.
4. cellule PP (2%) contengono un particolare polipeptide pancreatico che stimola la
secrezione di enzimi gastrici ed inibisce la motilit intestinale. Granuli piccoli e
scuri presenti anche a livello del parenchima pancreatico e non solo a livello delle
insule.
I due tipi di cellule minori sono:
1. cellule D1 elaborano VIP (vasoactive intestinale polypeptide) che provoca
glicogenolisi ed iperglicemia e stimola la secrezione di fluidi gastrointestinali.
2. Cellule enterocromaffini sintetizzano serotonina.

Diabete mellito
Gruppo di disordini cronici del metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine,
accomunati dal dato clinico di un iperglicemia dovuta a carenza assoluta, relativa o
assoluta e relativa di insulina.
Colpisce il 3% della popolazione mondiale (140 milioni di individui) ed in costante
aumento, tanto che si pensa che entro il 2025 il numero delle persone che ne sono
affette raddoppier.
Diagnosi
I valori di glicemia sono considerati normali quando:
- glicemia a digiuno < 110 mg/dL
- glicemia dopo 2 ore dal pasto < 140 mg/dL

La diagnosi di diabete si fa quando si osservano almeno per 2 volte un tale aumento
del glucosio ematico:
- glicemia al riscontro casuale >200 mg/dL
- glicemia a digiuno > 126 mg/dL
- glicemia dopo 2 ore dal pasto > 200 mg/dL

Per gli individui con valori di glicemia a digiuno compresi fra 110 e 126, si parla di
alterata omeostasi glucidica.
Per gli individui con valori di glicemia dopo 2 h dal pasto compresi fra 126 e 200 si
parla di intolleranza al glucosio.
In entrambi i casi gli individui in questione hanno un rischio notevolmente maggiore
di sviluppare diabete conclamato; un 5-10% dei casi sfocia verso il diabete mellito.
124
Classifcazione

La classificazione attualmente basata principalmente su dati patogenetici.
a) diabete primitivo

1. diabete di tipo 1 (10%) deficit assoluto di insulina, per la distruzione delle
cellule del pancreas
2. diabete di tipo 2 ( 80-90%) associazione di resistenza periferica allazione
dellinsulina e deficit relativo di insulina, cio disfunzione delle cellule che
impedisce unadeguata risposta compensatoria secretoria.
3. Forme monogeniche di diabete
4. Diabete mellito gestazionale

b) diabete secondario
- ad infezioni (citomegalovirus, rosolia congenita, coksackie B)
- ad endocrinopatie (tumori dellipofisi, del surrene)
- alluso di farmaci
- ad altri difetti genetici (sindrome di Down, sindrome di Turner)
Ad una differente patogenesi di queste forme, corrisponde un comune sviluppo delle
manifestazioni cliniche e degli effetti a lungo termine di tutti questi tipi di diabete.

Fisiologia normale dellinsulina
Linsulina, con lazione del suo ormone antagonista, il glucagone viene ad avere un
importante effetto di regolazione sul metabolismo del glucosio. Linsulina in
particolare viene ad avere le seguenti azioni:
Sul metabolismo glucidico
- favorisce la captazione di glucosio da parte delle cellule muscolari (utilizzo del
glucosio come fonte di energia) o da parte degli adipociti (immagazzinamento sotto
forma di lipidi), mediata da specifici trasportatori insulino-dipendenti (GLUT 4).
- favorisce la glicogenosintesi a livello del muscolo scheletrico e del fegato
- inibisce la gluconeogenesi epatica
Sul metabolismo lipidico
- favorisce la lipogenesi e diminuisce la lipolisi a livello degli adipociti
Sul metaolismo proteico:
- favorisce la capatazione degli amminoacidi
- favorisce la sintesi proteica ed inibisce la degradazione delle proteine.
Funzioni mitogene
- induzione della sintesi del DNA
- induzione del differenziamento cellulare in molte cellule


In definitiva dunque ha azione ipoglicemizzante ed ha un forte potere anabolico,
inducendo la sintesi e promuovendo la cerscita.



125
REGOLAZIONE del RILASCIO di INSULINA

1. Sintesi dellinsulina.
Sintesi della preproinsulina (precursore inattivo) nel RER e trasporto nellapparato di
Golgi

Scissioni proteolitiche in serie che determinano formazione equimolare di
- insulina matura catene e
- peptide di clivaggio peptide C

Accumulo di insulina e peptide C nei granuli.

Secrezione di insulina e peptide C, dopo stimolazione, in quantit equimolari (livelli di
peptide C come indice diagnostico della produzione di insulina endogena).

2. Rilascio di insulina.
Stimolo: aumento della glicemia

Captazione di glucosio nelle cellule del pancreas, da parte di GLUT2 (trasportatore
insulino-indipendente)

Metabolismo glicolitico e produzione di ATP, con aumento della concentrazione di
glucosio intracellulare.

Inibizione dellattivit dei canali del K sensibili allATP sulla mbr.

Depolarizzazione della mbr ed ingresso di calcio extracellulare attraverso i canali del
calcio voltaggio dipendenti.

Incremento del calcio intracellulare

Secrezione di insulina

AZIONE DELLINSULINA

Il rilascio dellinsulina in circolo porta al suo legame con recettori periferici che si
trovano preferenzialmente a livello delle cellule muscolari striate ( muscolo scheletrico
e miocardio) ed a livello degli adipociti.
Il recettore dellinsulina una proteina tetramerica, composta da:
- 2 subunit legano linsulina ed inducono modificazioni conformazionali dei
domini con conseguente loro attivazione
- 2 subunit in seguito ad attivazione acquisisce attivit tirosino chinasica,
provocando una fosforilazione a cascata di molte proteine bersaglio.
Si possono dividere le vie di attivazione del segnale i due grandi categorie:
- via mitogena mediata dallattivazione della MAP kinasi
- via metabolica mediata dallattivazione della fosfatidil-inositolo-3- chinasi (PI-
3-K).
126
Patogenesi del diabete mellito tipo 1
un malattia autoimmune in cui si vede la distruzione delle insule pancreatiche
mediata dalla risposta immunitaria contro antigeni ancora poco caratterizzati delle
cellule .

MECCANISMI di DISTRUZIONE delle CELLULE

I meccanismi che concorrono alla distruzione delle cellule sono diversi:
1. linfociti T che reagiscono contro antigeni delle cellule questo testimoniato
dalla presenza nei primissimi stadi della malattia di insulite (infiltrazione
linfocitaria e necrosi) con presenza di linfociti TCD4+ (danno mediato
dallattivazione dei macrofagi) e di linfociti TCD8+ (citotossici, distruggono
direttamente le cellule ). La specificit di queste cellule del tutto sconosciuta.
2. Citochine prodotte localmente che danneggiano le cellule
3. Autoanticorpi contro antigeni delle cellule insulari ( compresi Ac contro GAD,
decarbossilasi dellacido glutammico) ed insulina, presenti nel sangue del 70-80%
dei pz.

Inoltre nella reazione autoimmune vediamo nelle cellule aumentata espressione di
molecole MHC di classe I ed espressione aberrante di antigeni MHC di classe II,
questultima probabilmente indotta da citochine prodotte localmente dai linfociti
CD4+.


Essendo il diabete di tipo I una malattia autoimmunitaria un ruolo importante nella
patogenesi di questa malattia viene svolto da:

1. suscettibilit genetica vi sono vari loci associati alla malattia, ma quello pi
importante il locus della classe II dellMHC, responsabile da solo di circa la met
della suscettibilit genetica.
2. fattori ambientali sono poco noti, ma sono evidenziati dallevidenza che
emigranti di una etnia hanno un rischio di ammalarsi pi simile alle popolazioni
del paese di destinazione. Probabile il coinvolgimento di alcune infezioni virali
nellautoimmunit; in particolare si pensa alle infezioni da Coxsackie B e
secondariamente a parotite, morbillo, rosolia e mononucleosi, visto che linsorgenza
del diabete sembra avere un trend stagionale simile a quello di queste infezioni. Il
meccanismo mediante cui le infezioni provocherebbero autoimmunit pu essere di
due tipi:
- le infezioni provocano danni tissutali ed infiammazione, con conseguente
esposizione di Ag prima nascosti dalle cellule e con conseguente reclutamento ed
attivazione di linfociti ed altri leucociti nel tessuto.
- I virus producono proteine che simulano e cross-linkano con proteine delle
cellule , con conseguente attivazione di una risposta immunitaria contro auto-
antigeni.

Patogenesi del diabete mellito tipo 2
Il diabete mellito di tipo 2 caratterizzato da 2 difetti metabolici:
- insulino-resistenza minore capacit dei tessuti periferici di rispondere
allinsulina. Patogenesi legata a
127
difetti genetici
situazione di obesit e stile di vita sedentario
- disfunzione delle cellule inadeguata secrezione di insulina in adattamento
allinsulino-resistenza.. Patogenesi legata a difetti o predisposizione genetica.

INSULINO-RESISTENZA
Linsulino-resistenza la resistenza agli effetti dellinsulina..
Comporta:
- < assorbimento di glucosio nelle cellule muscolari e nel tessuto adiposo
- incapacit dellinsulina di sopprimere la gluconeogenesi epatica.
dovuta ad alterazioni qualitative e quantitative delle vie di segnalazione controllate
dallinsulina, e nelle vie che determinano secrezione insulinica.
La patogenesi dellinsulino-resistenza non ben chiara, ma sicuramente legata a:
1. difetti genetici del recettore e della via di regolazione dellinsulina (intermediari a
valle del recettore dellinsulina) difficile identificare precisamente i geni
coinvolti, anche se il fatto che vi sia una componente genetica certo (50-90% di
concordanza tra gemelli monozigoti).
2. Obesit: stato dimostrato che il rischio di sviluppare diabete aumenti con
laumento della massa corporea e sia associato in modo particolare ad unobesit
addominale, centrale. Probabilmente lobesit gioca un ruolo centrale nel
determinare insulino-resistenza attraverso tre meccanismi:
- acidi grassi liberi (FFA) tipicamente nei pz obesi si osserva un aumento del
livello FFA plasmatici con conseguente accumulo di trigliceridi intracellulari.
Questi, insieme ai prodotti del metabolismo degli acidi grassi diminuiscono la
sensibilit del tessuto allinsulina.
- Adipochine: leptina, adiponectina e resistina sono citochine rilasciate dagli
adipociti nel circolo sistemico; la disregolazione della loro secrezione, che si osserva
frequentemente nei pz obesi, pu portare ad insulino-resistenza.
La leptina infatti sensibilizza gli organi periferici allazione dellinsulina in
modo mediato dal SNC, sui cui recettori essa agisce.
La resistina aumenta linsulino-resistenza a livello del muscolo perifierico.
Ladiponectina aumenta la sensibilit allinsulina a livello del muscolo
periferico
- PPAR (peroxisome-activated receptor ) e tiazolidinedioni (TZD): I
tazolidinedioni sono farmaci che agiscono sul PPAR, un recettore nucleare che
modula la trascrizione di adipochine nel tessuto adiposo, portando infine ad una
diminuzione dellinsulino-resistenza.

DISFUNZIONE delle CELLULE
Per disfunzione delle cellule nel diabet mellito di tipo 2 si intende lincapacit delle
medesime di adattarsi allinsulino-resistenza periferica ed allaumento di richiesta di
secrezione di insulina.

Nello sviluppo del diabete mellito di tipo 2 si hanno tre fasi:
- fase1 si ha una ocndizione di insulino-resistenza che del tutto compensata
da > livelli di secrezione insulinica,, con conseguente normoglicemia
128
- fase2 la compensazione delle cellule diventa inadeguata, per dellinsulino-
resistenza accompagnato dalliniziale esaurimento delle cellule . Si ha uno stato di
alterata tolleranza od omeostasi glucidica.
- fase3 linsulino-resistenza si mantiene costante, ma si ha una compensazione
che diviene sempre pi inadeguata, con crescita dellinsufficienza delle cellule . Si
ha diabete conclamato.

La disfunzione delle cellule qualitativa e quantitativa:
- disfunzione qualitativa: si ha alterazione del normale schema della secrezione di
insulina con attenuazione della prima fase di secrezione rapida dellinsulina in
risposta allaumento della glicemia. Con il tempo il difetto interessa tutte le fasi
anche se persiste una certa secrezione basale, ampiamente insufficiente.
- Disfunzione quantitativa: si ha una diminuzione della massa delle cellule , per
degenerazione di una parte delle insule, con deposito di amiloide.

Patogenesi delle complicanze del diabete
La morbilit associata al diabete e quasi sempre dovuta alle complicanze di questa
patologia e non alla patologia in s.
Principalmente le complicanze sono vascolari ed interessano:
1. arterie di medio e grande calibro macroangiopatia. Gli effetti sono
principalmente unaterosclerosi accelerata, con maggiore rischio di infarto del
miocardio, di ictus o di gangrena degli arti inferiori.
2. Arteriole e capillari degli organi bersaglio microangiopatia. Gli effetti sono
principalmente un inspessimento della mbr basale prevalentemente a livello della
retina (retinopatia), del rene (nefropatia) e dei nervi periferici (neuropatia).

Queste complicanze sono dovute naturalmente allo stato iperglicemico ed in
particolare sono implicate tre distinte vie metaboliche:

a. formazione di AGE (prodotti finali della glicosilazione avanzata), per la reazione
non enzimatica tra precursori glucosio-derivati e gruppi aminici di proteine intra
ed extra cellulari.
Gli AGE hanno azione lesiva sulla matrice extracellulare e sulle proteine
plasmatiche circolanti.
- sulla matrice extracellulare la formazione di AGE provoca
cross-linking tra polipeptidi della medesima proteina: collagene di tipo I nei
grandi vasi ( elasticit e sovraccarico ematico conseguente), collagene di tipo IV
della mbr basale ( permeabilit ai fluidi).
Intrappolamento delle proteine non glicosilate: LDL nei grandi vasi, con
conseguente loro ossidazione ed aumento del rischio di aterosclerosi, proteine
plasmatiche nei capillari con conseguente dello spessore della mbr basale.
Resistenza alla digestione proteolitica.
- il legame dei precursori glucosio-derivati a proteine plasmatiche porta alla
formazione di AGE circolanti che:
si legano ai recettori per gli AGE su monociti e cellule endoteliali
provocano lattivazione della via mediata da Nf- con conseguente:
rilascio di citochine e fattori di crescita
aumento della permeabilit vascolare
induzione dellattivit procoagulante
129
aumentata proliferazione e sintesi di ECM da parte di fibroblasti e cellule
muscolari liscie
b. attivazione della proteina chinasi C: normalmente attivata da ioni calcio e da
diacilglicerolo (DAG). La sintesi ex novo di DAG pu essere stimolata
dalliperglicemia intracellulare con conseguente abnorme attivazione della pKC che
ha i seguenti effetti principalmente:
Produzione di VEGF, proteina proangiogenica, implicata nella
neovascolarizzazione che caratterizza la retinopatia diabetica.
Aumento dellattivit vasocostrittrice ( secrezione endotelina)
Produzione di molecole profibrogeniche
Produzione della molecola procoagulanete PAI-1 che comporta ridotta
fibrinolisi.
Produzione di citochine pro-infiammatorie.
c. iperglicemia intracellulare che causa alterazione della via dei polioli.
Avviene nei tessuti che non richiedono insulina per lassunzione di glucosio, dove
liperglicemia porta ad aumento del glucosio intracellulare, che viene metabolizzato
a polioli (sorbitolo e fruttosio). Nel processo consumato NADPH, che anche
cofattore dellenzima glutatione reduttasi, che rigenera il glutatione ridotto,
fondamentale meccanismo antiossidante. In presenza di iperglicemia prolungata
sono compromessi i meccanismi di rigenerazione del glutatione ridotto e dunque
viene acquisita maggiore suscettibilit cellulare allo stress ossidativo.
Morfologia del diabete e delle sue complicanze

PANCREAS
- Riduzione numero e dimensioni delle insule pi spesso nel tipo 1,
tardivamente a volte anche nel tipo 2
- Infiltrato leucocitario delle insule (insulite) tipicamente nel tipo 1 alle