Arteriosclerosi

Prof. Marialuisa Lavitrano

 Arteriosclerosi

•  Patologie cardiovascolari:
la prima causa di morte nei
paesi occidentali:

50%
 Arteriosclerosi

•  Patologie su base
arteriosclerotica:

80%
 Arteriosclerosi

•  Cardiopatia ischemica ⇒ 35% (I causa di morte)

•  Ictus ⇒ 10% (III causa di morte)

 Arteriosclerosi

•  Cardiopatia ischemica: prevalenza

2-3% popolazione 40-59 anni,
incidenza 250.000 nuovi casi/anno
mortalità 80.000/anno

•  Ictus: 90.000 casi/anno, mortalità

22000/anno
 Arteriosclerosi: cos’è?

•  Deriva da arteria e sclerosis

(aumentata rigidità)

•  Malattia infiammatoria cronica

 Struttura arteria

2 tipi:

• Tipo elastico
• Tipo muscolare
Struttura arteria muscolare
Struttura arteria elastica
Struttura arteria
Tre tonache:

•  INTIMA

•  MEDIA

•  AVVENTIZIA
 Struttura arteria
1. INTIMA
• Strato di cellule endoteliali
• Funzioni:
Ø Azione antitrombigena
Ø Barriera

MEMBRANA ELASTICA INTERNA

1. INTIMA
 Struttura arteria
2. MEDIA
• Cellule muscolari lisce
• Fibre elastiche

MEMBRANA ELASTICA ESTERNA

 Struttura arteria
3. AVVENTIZIA
Struttura meno organizzata
• Vasa vasorum
• Terminazioni nervose
• Fibroblasti
• Mastociti
 Arteriosclerosi
Classificazione:

1.  Aterosclerosi
•  Placca aterosclerotica - lesione ostruttiva primaria-
Stenosi
•  Restenosi - lesione ostruttiva secondaria
•  Aneurisma - lesione dilatativa
2. Arteriolosclerosi
•  associata ai trapianti
•  ipertensiva
3. Calcinosi della media di Monckeberg
 Aterosclerosi: cos’è?

Responsabile della
cardiopatia ischemica e
dell’ictus
 Aterosclerosi: cos’è?

•  Deriva dal greco athere (farinata) e

sclerosis (aumentata rigidità)

•  Malattia infiammatoria cronica

•  Arterie di medio e grande calibro (aorta,

carotidi, coronarie, arti inferiori etc.)

•  Eziologia multifattoriale progressiva

Aterosclerosi: cos’è?
 Aterosclerosi: topografia lesioni

• Lesioni focali

• Sedi tipiche
- S t e n o s i : b i f o r c a z i o n e
(turbolenza flusso)
- Aneurismi: aorta sottorenale,
scarsità dei vasa vasorum.
Aterosclerosi:fattori patogenetici
• Dislipidemia
• Ipertensione
• Fumo
• Diabete
• Obesità (e inattività fisica)
• Fattori genetici
• Infezioni
• Altri…
Aterosclerosi: fattori patogenetici
Ø Dislipidemia (colesterolo, trigliceridi)

•  Lipoproteine: trasportano i lipidi nel

sangue
•  Tipi:
•  HDL: lipoproteine “buone”
•  LDL: lipoproteine “cattive”
•  VLDL
•  Chilomicroni
Aterosclerosi: fattori patogenetici

•  Apolipoproteine: proteine presenti

sulla superficie delle lipoproteine

•  Diversi tipi (A,B,C,E,…)

•  Apo E: clearance delle lipoproteine

dal plasma
 Aterosclerosi: fattori patogenetici

•  Deficit Apo E ⇒ ApoE KO mice:

ipercolesterolemia e aterosclerosi

Modello più usato per lo studio

dell’aterosclerosi
 Aterosclerosi: fattori patogenetici

Ø Dislipidemia (colesterolo, trigliceridi)

LDL attraversano la barriera endoteliale, si
accumulano nell’intima e, legate ai proteoglicani,
vengono ossidate (ox-LDL)
⇓⇓⇓
Induzione dell’espressione di molecole di adesione,
fattori chemiotattici e citochine pro-infiammatorie
 Aterosclerosi: fattori patogenetici

Ø Dislipidemia (colesterolo, trigliceridi)

⇑VLDL ⇒ HDL⇓

⇑ ⇑ ⇑ Trigliceridi ⇒ VLDL attivano l’infiammazione

HDL ateroprottettive - trasportano il colesterolo al
fegato
 Aterosclerosi: fattori patogenetici
Pathogenetic role of hypercholesterolemia in a novel
preclinical model of vascular injury in pigs.
Busnelli et al Atherosclerosis 2009 Dec;207(2):384-90
 Aterosclerosi: fattori patogenetici
Ø Ipertensione

Danno meccanico
Angiotensina II: Vasocostrizione
Attivazione dell’infiammazione
EC e SMC produzione di ROI e
citochine pro-infiammatorie
 Aterosclerosi: fattori patogenetici
Ø Fumo
Nicotina ⇒ Nitrosammina ⇒ Stimolo pro-infiammatorio
Ø Diabete
Iperglicemia ⇒ modificazione di macromolecole
Formazione di AGE (Advance Glycation End product)
⇒
legame ai recettori RAGE ⇒ citochine pro-
infiammatorie
⇒ promozione dello stress ossidativo
 Aterosclerosi: fattori patogenetici

Ø Obesità

Predispone alla resistenza all’insulina e al

diabete

Tessuto adiposo sintetizza citochine TNF-α, IL-6

Promuove infiammazione
 Aterosclerosi: fattori patogenetici

Ø Infezioni
Patogeni trovati nella parete delle arterie in
associazione con la placca aterosclerotica
Abs verso patogeni ⇑ ⇑ ⇑ in pazienti
aterosclerotici
Chlamydia pneumoniae, CMV, Helicobacter Pilori
Aterosclerosi: fattori patogenetici

Campbell et al., Nat Rev Microb, 2004

Immunocytochemical staining of a fibrous plaque
a | Staining with a C. pneumoniae specific monoclonal
antibody. b | Staining with a control antibody. The foam cell in
(a) can be seen to contain C. pneumoniae.
 Aterosclerosi: fattori patogenetici
C. pneumoniae elementary body (EB)
Endocitosi in un macrofago alveloare nel polmone di un individuo infetto. EB
differenzia e forma reticulate body (RB), che replica
Monociti circolanti disseminano l’infezione.
Colonizzazione delle arterie

Campbell et al., Nat Rev Microb, 2004

Aterosclerosi: fattori patogenetici

Campbell et al., Nat Rev Microb, 2004

I monociti infettati aderiscono all’endotelio migrano nell’intima
 Aterosclerosi: fattori patogenetici
• Fattori genetici
 Aterosclerosi: fattori patogenetici
• Fattori genetici

2006
mRNA expression of genes involved in atherosclerotic disease.
Giusti et al. Atherosclerosis 2006 7 (3): 207-207

2009
Gene expression profiling of peripheral blood in patients with
abdominal aortic aneurysm.
Giusti et al. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2009

2010
Carotid artery disease: novel pathophysiological mechanisms
identified by gene-expression profiling of peripheral blood.
Rossi et al. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2010 Nov
Aterosclerosi
patogenesi
EC activation after injury
 Aterosclerosi: prima fase

Accumulo di lipidi extracellulari

•  Accumulo di lipoproteine (LDL) nell’intima

(1)
•  Legame delle lipoproteine ai proteoglicani

•  Ossidazione delle LDL (2): stress ossidativo e

produzione di citochine
Aterosclerosi: prima fase
 Aterosclerosi: prima fase
Reclutamento leucociti:

•  ↑ molecole di adesione sulle cellule endoteliali

(VCAM e P selectina), mediato da citochine (3)

•  Interazione leucociti-cellule endoteliali

•  ↑ produzione di chemochine, come MCP-1 (3)

•  Passaggio di monociti nell’intima (4)

•  Differenziamento → macrofagi (5)

 Aterosclerosi: prima fase
•  LDL ossidate→ fagocitate dai macrofagi grazie
ai recettori scavenger (6)
•  Accumulo di lipidi intracellulare (6)
•  → CELLULE SCHIUMOSE
⇓
STRIE LIPIDICHE
reversibili
compaiono fra i 10 e i 20 anni
Aterosclerosi: prima fase
 Aterosclerosi: seconda fase

Cellule muscolari lisce

Risposta leucocitaria
 Aterosclerosi: seconda fase

PDGF (prodotto dalle cellule schiumose) → Cellule

muscolari lisce:

• Proliferazione

• Migrazione dalla media all’intima (6)

• Fenotipo secretivo
Aterosclerosi: PLACCA FIBROSA

•  Occupa il lume

•  Cellule schiumose (macrofagi e cellule muscolari

lisce)

•  Lipidi intra- ed extracellulari

Aterosclerosi: PLACCA FIBROSA
Aterosclerosi seconda fase:
risposta leucocitaria

•  Monociti / macrofagi

•  T linfociti
Aterosclerosi risposta leucocitaria
Aterosclerosi risposta leucocitaria
Aterosclerosi risposta leucocitaria

IP-10 interferon-inducible protein 10

MIG monokine induced by INFγ
I-TAC Interferon-inducible T-cell alpha
chemoattractant

Citochine chemotattiche, l’espressione è indotta in EC e

Monociti da INFγ e TNFα, si lega al recettore CXCR3
dei LyT.
Reclutano nel sito di lesione LyT attivati da IL 2
 Aterosclerosi: ATEROMA

•  Lesione avanzata dell’aterosclerosi

•  Caratterizzata da fenomeni necrotici

Aterosclerosi: ATEROMA
Evoluzione ateroma (complicazioni)
•  Calcificazioni
•  Neovascolarizzazione ed emorragia intraplacca
•  Ulcerazione
•  Embolizzazione
•  Trombosi
Evoluzione ateroma (complicazioni)
Evoluzione ateroma (complicazioni)

3 eventi differenti:

Arterie coronarie ⇒ Trombosi

Arterie carotidi ⇒ Embolizzazione
Aneurismi ⇒ Rottura
Rottura della Placca

MMPs
 Evoluzione ateroma
MATRICE EXTRACELLULARE (EM) ARTERIA:
•  Importante per il volume di una placca aterosclerotica
avanzata
•  Costituenti: collagene e proteoglicani
•  Prodotta da SMCs. PDGF e TGF-beta sono gli stimoli
per l’eccessiva produzione di EM
•  La dissoluzione della EM è catalizzata dalle matrix
metalloproteinases (MMPs) che sono importanti per la
migrazione delle SMCs, per la penetrazione dei leucociti
nell’intima e per l’arterial remodeling
 Rottura della Placca

CONTRO PRO
• ↑Collagen synthesis (by • ↓ collagen synthesis (IFN
SMCs) gamma, by T cell)
• ↑collagen catabolism
(↑MMPs,by macrophages)
• ↑number SMCs • ↓number SMCs
(apoptosis, by T cell)
• ↓lipid (lipid lowering • ↑lipid pool
therapy!) • Intraplaque hemorrhage
Evoluzione ateroma (complicazioni)

Placca stabile ⇒ Placca instabile

Asintomatico ⇒ Sintomatico
Placca coronarica ⇒ Infarto miocardio
Placca carotidea ⇒ Ictus
Aneurisma ⇒ Rottura
 Ateroma: manifestazione clinica

•  Coronarie → Cuore → Angina e infarto miocardio

•  Carotidi → Cervello → attacco ischemico

transitorio (TIA) e Ictus

•  Arterie arti inferiori → Claudicatio intermittens

•  Aneurisma → nessun sintomo!

 CARDIOPATIA ISCHEMICA (CI)

•  SI RIFERISCE AD UNO SPETTRO DI CONDIZIONI

PATOLOGICHE CONSEGUENTI L’ISCHEMIA CHE E’ CAUSA
DI IPOSSIA-ANOSSIA E RIDOTTA DISPONIBILITA’ DI
NUTRIENTI ED ELIMINAZIONE DEI METABOLITI

•  E’ RESPONSABILE DELL’80% CIRCA DELLA MORTALITA’

PER CAUSE CARDIACHE

•  LE MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO: INFARTO DEL

M I O C A R D I O , A N G I N A P E C TO R I S , C A R D I O PAT I A
ISCHEMICA CRONICA, MORTE IMPROVVISA CARDIACA
•  OLTRE IL 90% DEI PAZIENTI CON C.I. HANNO LESIONI
ATEROSCLEROTICHE CORONARICHE STENOSANTI IN
STADIO AVANZATO (STABILI): RIDUCONO DEL 75% IL
LUME

•  IMPORTANTE E’ L’EVOLUZIONE MORFOLOGICA DELLE

PLACCHE CORONARICHE

•  PIU’ PERICOLOSE LE LESIONI MODERATAMENTE

STENOTICHE PERCHE’ PIU’ SOGGETTE A ROTTURA
(NUCLEO SOFFICE), MENTRE QUELLE SEVERE SONO
MENO SOTTOPOSTE A STRESS MECCANICO E
FAVORISCONO LO SVILUPPO DI CIRCOLI COLLATERALI
LE SINDROMI CORONARICHE ACUTE HANNO IN
COMUNE LE BASI FISIOLOGICHE:

•  ROTTURA DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA

CORONARICA

•  S O V R A P P O S I Z I O N E D E L T R O M B O F I B R I N O -
PIASTRINICO
PROGRESSIONE MORFOLOGICA DELLE LESIONI
CORONARICHE
L’ISCHEMIA PORTA A DANNO TISSUTALE PIU’
VELOCEMENTE DELL’IPOSSIA
 DANNO DA ISCHEMIA/RIPERFUSIONE

ü  I TESSUTI COLPITI MOSTRANO INFILTRAZIONE DI

NEUTROFILI

ü  VENGONO INNESCATI NUOVI PROCESSI IN GRADO DI

PROVOCARE DANNO DURANTE LA RIPERFUSIONE
CAUSANDO ULTERIORE MORTE CELLULARE:

•  AUMENTO DELLA PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI

DELL’OSSIGENO
•  TRANSIZIONE DI PERMEABILITA’ MITOCONDRIALE
•  PRODUZIONE DI CITOCHINE ED AUMENTO
DELL’ESPRESSIONE DELLE MOLECOLE DI ADESIONE
(DA PARTE DELLE CELLULE PARENCHIMALI IPOSSICHE
ED ENDOTELIALI) CHE RECLUTANO LEUCOCITI
DANNO DA ISCHEMIA/RIPERFUSIONE
 Aneurisma
1.  Arterie
2.  Aorta addominale sottorenale (2 cm)
3.  Dilatazione (>4 cm)
4.  Incidenza: 40/100.000 anno
5.  Prevalenza: 9% >75 anni
6.  Asintomaticità
7.  Rottura ⇒ decesso nell’80% dei casi
Aneurisma aorta addominale
Eziopathogenetic Hypothesis
of Aneurysm Formation
Evoluzione (complicazioni)

Trombi intra-aneurismatici
Istabilità della placca aterosclerotica

3 eventi differenti:
MMP
Arterie coronarie ⇒ Trombosi
MMP
Arterie carotidi ⇒ Embolizzazione
MMP
Aneurismi ⇒ Rottura
 Plaque rupture
•  Most plaque disruptions do not give rise to
clinically apparent coronary events
•  Repetitive cycles of plaque disruption,
thrombosis and healing contribute to lesion
evolution and plaque growth

⇓
VASCULAR REMODELING
 Vascular remodeling
Definition: Any enduring change in the size and
composition of an adult blood vessel, allowing
adaptation and repair
⇓
Underlies the pathogenesis of atherosclerosis,
aneurysm formation and restenosis
⇓
Degradation of the extracellular matrix: central role
⇓
METALLOPROTEINASES (MMPs)
 Vascular remodeling
• Arterial remodeling: at the beginning is outward
(positive remodeling or compensatory enlargement),
then inward (negative or constrictive remodeling)

Outward growth Inward growth: stenosis

 MMPs and vascular remodeling
• Negative (inward) remodeling:
- Causes stenosis → angina, claudication
- But… stable plaque

• Positive (outward) remodeling:

- Preserves the lumen from stenosis
- But… aneurysm formation
unstable plaque
MMPs and vascular remodeling
 Matrix metalloproteinases

•  Degrade extracellular matrix

•  Zinc-containing endopeptidases
•  Secreted in a latent proform:
activation required
•  Contain Zn
•  Ca++ required for stability
•  Function at neutral pH
MMPs in physiology and disease

• Embryonic development
• Ovulation
• Wound healing
• Arthritis
• Tumor cell metastasis
• Cardiovascular diseases
 MMPs in cardiovascular diseases
1. Atherosclerosis:
- Leukocytes diapedesis (from lumen to
intima)
- SMCs migration (from media to intima)
- Degradation of the fibrous cap and the
shoulder regions → instability of the plaque
 MMPs in cardiovascular diseases
2. Aneurysm formation:
- Increased MMP2 and MMP9 expression in
human abdominal aortic aneurysm (AAA)
- Local TIMP1 overexpression prevented
aneurysmal degeneration
- MMP9 null animals: protected from AAA
formation
 Restenosi
•  È la formazione di una nuova placca
dopo intervento.
•  Limita il successo tecnico della terapia
chirurgica ed endovascolare.
•  Incidenza di restenosi:
•  4-20% dopo endoarterectomia carotidea
•  50% dopo bypass AoCo (a 10 anni)
•  10-30% dopo stenting coronarico e
carotideo
 Iperplasia intimale

•  Iperplasia: aumento del numero

delle cellule (però: aumenta anche
la matrice extracellulare)

•  Intima: strato più interno di un

arteria, costituito da endotelio
 Terapia aterosclerosi

•  Correzione fattori di rischio

(fumo, attività fisica → fisioterapia,
alimentazione)
•  Terapia medica (ipertensione,
ipercolesterolemia, diabete)
•  Terapia chirurgica
•  Terapia endovascolare (stent)
Aterosclerosi:fattori patogenetici
• Dislipidemia
• Ipertensione
• Fumo
• Diabete
• Obesità (e inattività fisica)
• Fattori genetici
• Infezioni
• Altri…
Terapia farmacologica (1): Ripristino del
flusso e riperfusione con fibrinolitici:
meccanismo d’azione

t-PA

t-PA: attivatore tissutale plasminogeno

Tratto da: http://www.toddthomsen.com (online lecture Cardiovascular Pharmacology I).

Statine

Disclosing the Pleiotropic Effects of Statins: Molecular Insight into

Plaque Stabilization
LAVITRANO et al.
Ø  High-cholesterol diet markedly exacerbates vascular damage;
atorvastatin is effective in reducing vascular damage
Ø High-cholesterol diet significantly increased the number of total WBCs
and monocytes (vs healthy pigs). Treatment with atorvastatin reduced
WBCs and monocytes
Ø  Atorvastatin significantly reduces the pro-inflammatory cytokine TNF-
alpha

STANDARD DIET HIGH-CHOLESTEROL DIET STATINS

Internal elastic lamina

Ø  iNOS and HO-1 expression are significantly suppressed in the neointima
after high-cholesterol diet, while are induced by atorvastatin
Ø  protective mechanism involves TGFβ and collagen deposition
 • Less-vulnerable
plaque
• Vulnerable
plaque • Lower embolic risk

• High embolic
Statin-induced risk
GSM variation after 3 months
Mean GSM value

73
42

Without After 90
therapy days
 Enrollment
GSM=47

Ø  significant clinical relevance

GSM=59
 Pharmacogenetics
Pharmacogenetics provides the
experimental basis to
understand the variability in
response to drugs as a function
of an individual’s DNA.
 Pharmacogenetics
Statin therapy

Role of ApoE genotype:

• E2 allele: more likely to respond to

therapy

• E4 allele: less likely to respond to

therapy
 Terapia Chirurgica

–  Angioplastica
–  accesso percutaneo
–  accesso chirurgico

–  By-pass
–  accesso: sternotomia mediana
Terapia Chirurgica: Angioplastica

E’ un intervento endovascolare in cui viene usato un catetere

attraverso il quale viene ripulita la parete dell’arteria.
Consente anche di posizionare uno Stent o di introdurre un
pallone per dilatare l’arteria.

•  Stent: device endovascolare che viene rilasciato nella

parete interne del tratto di arteria dove si trova la placca per
mantenerne il lume aperto

•  Pallonamento: introduzione di un palloncino nell’arteria che

viene gonfiato per comprimere o rompere le placche
(procedura non più usata)
Stent (1)

•  Materiale biocompatibile

•  Non influenza l’elasticità

delle arterie

•  Può rilasciare in sede

molecole
farmacologicamente
attive (Drug Eluting
Stent)
Stent (2)
Ø Drug-eluting stent
Ø Drug-coating stent
Pallonamento

•  Metodo applicabile
solo ad alcuni tipi di
placca

•  Rottura della placca

Trombi ed emboli
Terapia Chirurgica: By-pass

•  By-pass coronarici

•  Vengono utilizzate vene o

vasi sintetici

•  Sono spesso sede di

restenosi