LE GAMMAPATIE

MONOCLONALI

DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE

MONOCLONALI
Le gammapatie monoclonali sono quadri
clinico-laboratoristici caratterizzati dalla
proliferazione e accumulo nel midollo osseo di
un clone di linfociti B e plasmacellule
sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche
per caratteristiche isotipiche (stessa classe di
Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con
lantigene nella regione variabile), complete o
incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine.
Tali Ig prendono il nome di Componente
monoclonale (CM)

CLASSIFICAZIONE DELLE
GAMMAPATIE MONOCLONALI
GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE
Mieloma multiplo
Plasmacitoma localizzato
Leucemia plasmacellulare
Macroglobulinemia di Waldenstrom

GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON

DETERMINATO (MGUS)

IL MIELOMA MULTIPLO
1% di tutte le neoplasie e 10% delle neoplasie
ematologiche nei bianchi
L incidenza aumenta con let e raggiunge un picco
durante la settima decade di vita
Predominanza sesso M
Pu essere associato ad esposizione a tossici:

radiazioni ionizzanti
pesticidi
benzene
altri fattori chimici

Incrementato rischio di MM in soggetti con MGUS

(16% a 10 anni)

EVENTO PATOGENETICO
EVENTO NEOPLASTICO
Centro germinale

Plasmoblasto

G, A,
E,D

Plasmacellula
IgM

Ipermutazione
somatica

Plasmacellula

MICROAMBIENTE MIDOLLARE

LINFONODO
G, A,
E,D

Linfoblasto
Linfocita B
vergine

Linfocita pre-B

QUADRI CLINICI DEL MM

Nel 30% dei casi circa la diagnosi di MM
occasionale, sulla base di esami di
laboratorio di routine
Nel restante 70% dei casi presente una
clinica
I quadri clinici pi frequenti sono:
Patologia scheletrica: da produzione di
citochine
Insufficienza renale: da aumentata escrezione
di catene leggere libere urinarie (proteinuria
di Bence Jones)
Morbilit infettiva: secondaria a
immunodepressione

PATOLOGIA SCHELETRICA
Presente in circa 70% pazienti
alla diagnosi, nella quasi totalit
in ricaduta
Pu interessare tutte le ossa, per
lo pi colonna vertebrale e ossa
piatte, sedi di mielopoiesi
Lesioni osteolitiche, osteoporosi
e quadri misti
Condiziona fortemente la qualit
di vita dei pazienti (dolore, rischio
di complicanze quali fratture
patologiche, crolli vertebrali,
compressione midollare)
Possibilit di sviluppo extra-osseo

Patogenesi della malattia ossea nel MM

Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da
Aumentato
riassorbimento
osseo
per
aumentata attivit osteoclastica
Ridotta neoformazione ossea per ridotta
attivit osteoblastica

Rimodellamento osseo
ACCOPPIATO

DISACCOPPIATO

DISTRUZIONE
OSSEA

RX SCHELETRO

Alterato nel 60-70% dei pazienti circa

Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale,
osteopenia, quadri misti
Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea
ridotta di almeno il 50%
Possibile sottostima delle lesioni per incapacit di
identificare lesioni piccole e basso potere risolutivo nella
colonna vertebrale

Pattern osteolitico
Pattern osteoporotico

RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE

Possibilit di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni

tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente
captanti il mdc (gadolinio)
Patterns di alterazione: Focale, variegato, diffuso
Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue
malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze
neurologiche
Valutazione di masse extraossee
Campo di vista limitato

Pattern diffuso
Pattern normale

Pattern focale

INSUFFICIENZA RENALE
E presente in circa il 50% dei pazienti
Nel 10-20% dei casi sintomo desordio,
nei restanti compare in fase di
progressione
Patogenesi multifattoriale:

Proteinuria di Bence Jones

Ipercalcamia
Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici,
mezzi di contrasto iodati
Infezioni/disidratazione

Diversi quadri isto-patologici

INSUFFICIENZA RENALE
Quadri istopatologici e funzionali
RENE DA
MIELOMA
SEDE DEL
DANNO

Tubulo prossimale

Tubulo

Tubulo distale

Glomerulo

MECCANISMO Danno e atrofia

QUADRO
ISTOLOGICO

Precipitazione di
catene leggere (CL)
Cilindri ostruttivi
tubulari distali (CL e
prot. Tamm
Horsfall)
Atrofia dei tubuli
prossimali

DANNO
FUNZIONALE

MALATTIA DA
DEPOSITO DI
CATENE LEGGERE

Tubulopatia

AMILOIDOSI
AL
Glomerulo

Deposizione di
catene leggere

Deposizione di
amiloide

CL a livello del
mesangio e della
membrana basale
dei glomeruli e dei
tubuli

Fibrille di
amiloide a
livello
mesangiale e
vascolare

Glomerulosclerosi
nodulare
Tubulopatia
Albuminuria

Sindrome
nefrosica

SINDROME DA IPERCALCEMIA
E rilevata in circa il 30-40% dei pazienti con
MM, nella met di questi circa allesordio, in
unaltra met durante il decorso della
malattia
Riconducibile patogeneticamente
allaumentato riassorbimento osseo, con
rilascio di calcio nel sangue
Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia,
anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il
quadro persiste: disidratazione, confusione,
delirio fino al coma (encefalopatia
ipercalcemica)

MORBILITA INFETTIVA
Deficit di immunit umorale
Aumentata incidenza di episodi
infettivi (per lo pi batterici)
Poco frequente allesordio di
malattia, progressivamente pi
rilevante durante il decorso clinico
(ricaduta di malattia e
immunodepressione post terapia)
Le infezioni sono la principale causa di
morte nel paziente con MM

Insufficienza midollare: anemia

secondaria da cause multiple
Invasione midollare
Deficit di eritropoietina
IRC
Inadeguata produzione

Mielosoppressione post terapia

Produzione di citochine
infiammatorie

APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (I)
Protidemia totale +
elettroforesi (iper o
ipogammaglobulinemia)
Dosaggio Ig
Proteinuria delle 24 ore
con dosaggio quantitativo
della escrezione delle
catene leggere libere
monoclonali
Caratterizzazione della CM
(Immunofissazione sierica
e urinaria)
Dosaggio delle catene
leggere libere nel siero

APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (II)

Aspirato midollare
Biopsia ossea
Analisi delle alterazioni cariotipicomolecolari delle plasmacellule

Aspirato midollare di MM

APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (III)
Esame
emocromocitometrico
Funzionalit renale
(creatinina, creatinina
clearance)
Calcemia
Albumina, Ig
qunatitative, PCR, 2
microglobulinemia

APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI STRUMENTALI:
METODICHE DI IMAGING

Rx scheletro in toto (cranio, omeri,

emicostati, rachide, bacino, femori)
RMN
PET-TAC

Fondamentali per una corretta stadiazione

STADIAZIONE DEL MM
Vecchio sistema classificativo secondo DurieSalmon (1975) in tre stadi clinici, corrispondenti a
una massa tumorale progressivamente pi espansa,
e due variet (A e B) a seconda che la funzionalit
renale sia normale o alterata
I parametri su cui si basa la stadiazione di DurieSalmon sono costituiti da:

Emoglobina
Calcemia
Concentrazione di componente monoclonale
Numero di lesioni ossee

I nuovi sistemi classificativi prendono in

considerazione lalbumina e la 2 microglobulina
Le alterazioni genetico-molecolari non sono ancora
entrate a formare una precisa stadiazione anche se
costituiscono un importante elemento prognostico

PRINCIPALI FATTORI
PROGNOSTICI DEL MM
Albumina
2 microglobulina
Alterazioni genetico-molecolari

FATTORI PROGNOSTICI

ALTERAZIONI CITOGENETICHE
Monosomia-delezione del cromosoma 13
Traslocazioni coinvolgenti il gene per la
catena pesante delle Ig al locus 14q32 (in
particolare t(4;14) e (6;14))
Delezione del cromosoma 17 (anti-oncogene
P53)
Amplificazioni del gene CKS1B sul cromosoma
1

STRATEGIE TERAPEUTICHE
Quando iniziare la terapia?

La terapia va iniziata in
presenza di MM sintomatico,
cio in presenza di danno
dorgano

CRITERI DIAGNOSTICI DEL MIELOMA

SINTOMATICO

DANNO DORGANO
Calcemia > 10.5 mg/L
Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl)
Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale)
Lesioni
ossee
(osteolitiche
o
osteoporosi)

LA GAMMAPATIA MONOCLONALE DI
SIGNIFICATO NON DETERMINATO
(MGUS)
Diagnosi occasionale in corso di
accertamenti laboratoristici
La clinica per definizione assente
(nessun sintomo o danno dorgano)
Lincidenza aumenta con let
Non necessita di terapia

INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO LETA

14
12
10
8

14

6
4
2
0

1
< 50

4,5

>50

>70
ANNI

> 90

CRITERI DIAGNOSTICI DELLA MGUS

Concentrazione
della
componente
monoclonale 30 g/dL
Infiltrazione plasmacellulare midollare 10%
Normale concentrazione delle restanti classi
immunoglobuliniche

DIAGNOSI DIFFERENZIALE:
MGUS/MM I STADIO/MM SINTOMATICO
CM

PC
midollari

Restanti
classi Ig

Danno
dorgano

(%)
10

Normali

Assente

MGUS

30
g/dL

MM
smouldering/
asintomatico

> 30
g/dL

> 10, < 30

Normali

Assente

> 10

Spesso
alterate

Presente

MM
sintomatico

PROBABILITA DI PROGRESSIONE TRA 1384

PAZIENTI CON MGUS

Kyle RA, NEJM 2002

MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM
Il clone linfo-plasmacellulare secerne Ig di
classe IgM
Nel midollo osseo presente infiltrazione di
linfociti maturi, linfociti plasmacitoidi e
plasmacellule
Patologia delladulto-anziano (et mediana: 63
anni)
La diagnosi pu essere casuale per
occasionale riscontro di incremento delle IgM
I quadri clinici sono caratterizzati da:

Sindrome da iperviscosit
Anemia o citopenie: per infiltrazione midollare
Linfoadenomegalie-epatosplenomegalia
Polineuropatia periferica: per attivit anticorpale
anti-mielina della componente M

Sindrome da iperviscosit
Insorge in genere quando IgM> 3 g/dL
Disturbi visivi (riduzione del visus,
emorragie retiniche
Disturbi neurologici (cefalea, ronzii
auricolari, turbe della concentrazione e
della memoria, sonnolenza fino al coma)
Diatesi emorragica per piastrinopenia e
deficit dei fattori della coagulazione
Trattamento di elezione: plasmaferesi

Manifestazioni neurologiche
Polineuropatia periferica, prevalentemente
sensitiva, a decorso progressivo
Associata per lo pi a IgA o IgM
50% casi presente attivit anticorpale anti
MAG
Pu essere associata a MGUS
Pu essere peggiorata dai farmaci
impiegati