RIASSUNTO EMATOLOGIA

SANGUE.
Formato da EMATOCRITO (45%) e BUFFY COAT (globuli bianchi e piastrine); nello striscio di sangue
venoso periferico (SVP):
• GB: linfociti (8-9micron; elevato rapporto nucleo/citoplasma; con MayGrunwaldGiemsa MGG=> nucleo
viola e citoplasma celeste), monociti e neutrofili
• GR: fovea centrale (segno di forma discoide)
• piastrine
• raramente: basofili ed eosinofili (granuli violacei)
Emocromo con FORMULA: Hb, n° GR, caratteristiche fisiche GR, n° totale GB, formula in percentuale (se c'è
INVERSIONE della formula=> linfociti > neutrofili.
Turnover cellulare=> emivita:
• GR: 120gg (2 x 1011 al giorno)
• Neutrofili: <12h
• Piastrine: 10gg
SISTEMA EMOPOIETICO.
Rappresentato da:
• MICROAMBIENTE MIDOLLARE: stroma e componente cellulare (fibroblasti, osteoblasti, adipociti,
monociti, macrofagi, cell endoteliali)
• CELL STAMINALI: disposte gerarchicamente per proliferazione e differenziazione
• PROGENITORI: proliferano e maturano
• FATTORI DI CRESCITA
CELLULA STAMINALE EMOPOIETICA (HSC).
Cell staminale pluripotente con aspetto indifferenziato, elevato rapporto nucleo/citoplasma, cromatina addensata,
dimensioni non notevoli; aspetto fondamentale=> CD34+: permette il loro isolamento tramite:
• MAGNETIC CELL ORTIX: Ab monoclonali verso CD34 coniugati con piccole biglie alla frazione
Fc=> attratte da una colonna magnetica
HSC=> capacità di:
• DIFFERENZIAZIONE
• AUTORINNOVAMENTO
• in più=> capacità di attecchire al midollo con rigenerazione: trapianto di cell staminali emopoietiche
Sedi HSC:
• midollo osseo: creste iliache, sterno, coste
• sangue del cordone ombelicale
• sangue periferico (minima parte): stimolazione con fattori di crescita=> proliferazione periferica di HSC
fino a 10volte=> prelievo tramite leucaferesi
EMOPOIESI.
Insieme dei processi attraverso cui vengono prodotti tutti gli elementi del sangue; ci sono 2 processi fondamentali:
• PROLIFERAZIONE cell progenitrici
• DIFFERENZIAZIONE in cell del sangue
Tutto avviene nel microambiente midollare=> se alterato, ne risente l'emopoiesi.
Il tutto=> regolato da fattori di crescita (differenziazione e maturazione; agiscono a diversi livelli; ridondanza=>
effetto diverso in base al recettore a cui si legano; SCF, FLT3, IL3 etc) ma anche fattori negativi: es
infiammazione tramite citochine che inibiscono l'emopoiesi.
SITI emopoiesi:
• feto: sacco vitellino (0-2mesi), poi fegato e milza (2-7mesi), poi midollo osseo (7-9mesi)
• bambini: midollo osseo (tutte le ossa)
• adulto: midollo osseo=> vertebre, coste, sterno, sacro, pelvi, estremità prox femori e omeri
• IMPORTANTE: siti fetali=> in alcune condizioni patologiche diventano sedi di emopoiesi secondarie
extramidollari
STUDIO DEL MIDOLLO OSSEO.
- ASPIRATO del sangue MIDOLLARE: ago aspirato con mandrino che viene estratto dopo aver superato il
periostio, si applica la siringa, si aspira midollo e si striscia su vetrino=> colorazione MGG=> asciugatura=>
valutazione cell nelle varie fasi maturative e diverse linee: popolazione eterogenea; su tibia (bambino) o cresta
iliaca posteriore superiore (adulto)
- BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE: ago più grande; si fa carotaggio del midollo che poi viene processato,
tagliato in sezioni e applicate su vetrino con colorazione (ematossilina-eosina e/o immunoistochimica); serve per
valutare cellularità e stroma del midollo; si vede:
• stroma: cavità compartimentalizzate da trabecole ossee contenenti isolotti di cell staminali e adipociti
• sistema vascolare permeabile (SINUSOIDI) per permettere il passaggio di elementi maturi nel sangue
• megacariociti=>sempre vicini ai sinusoidi per riversare le piastrine
• cellularità: normale, aumentata o ridotta

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ENTITA' emopoiesi=> condizioni normali:
• GR: 1010/h per 24h
• GB: 109/h per 24h
• in condizioni di stress=> può aumentare fino a 10volte
Fattori di crescita: costitutivi, inducibili o regolati; es EPO, TPO, G-CSF (serve per aumentare GB e HSC nel
sangue periferico); NB EPO=> prodotta da cell tubulari renali in risposta all'ipossia tissutale.
Azione fattori di crescita=> tramite legame con recettori: DIMERIZZAZIONE recettori (JAK-2) e attivando
cascate a valle con produzione di secondi messaggeri tramite tirosin-kinasi.
IMPORTANTE: cell midollo osseo=> diversi stadi di maturazione; più aumenta la capacità di differenziazione,
più diminuisce la capacità di dividersi; moltiplicazione e differenziazione sono inversamente proporzionali.
GERARCHIA CELL EMOPOIETICHE.
È presente il modello di DIVISIONE ASIMMETRICA in cui da una singola cell si formano 2 cell di cui:
• 1 continua nei processi di differenziazione
• 1 rimane nel pool staminale
Tutto ciò è condizionato dal MICROAMBIENTE MIDOLLARE in cui la cell si trova:
• nicchie specializzate in differenziazione e nicchie specializzate in autorinnovamento
• Teoria della “induzione emopoietica indotta dal microambiente”
NB HSC interagisce nelle nicchie tramite tantissimi recettori ognuno dei quali dà segnali specifici e complessi.

- ERITROPOIESI.
• Precursori eritroidi: BFU e
CFU; non sono
morfologicamente distinguibili
al microscopio
• PRO-eritroblasto: primo
precursore visibile al MO;
citoplasma basofilo (blu) per ricchezza ribosomiale; nucleo con nucleoli; 20-25micron
• EARLY-eritroblasto: o BASOFILO; mitosi, citoplasma basofilo, scomparsa nucleoli
• LATE-eritroblasto: o POLICROMATOFILO; appare Hb; condensamento nuclei; aumento sintesi
ribosomi
• NORMO-blasto: o ORTOCROMATOFILO; picnosi; estrusione del nucleo; aumento Hb; eosinofilia
(rosa) per perdita di RNA
• RETICOLOCITA: presenta ancora DNA e ribosomi; aggregati di ribosomi, mitocondri ed altri in
filamenti a rete: colorazione particolare=> Brilliant Cresyl Blue Dye
• ERITROCITA: 6-7micron; privo di nucleo, eosinofilo, NO organuli citoplasmatici, forma a disco
biconcavo
Eritropoiesi:
• durata 6-7gg

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 • richiede EPO
• precursori più sensibili all'EPO=> BFU e CFU
• da eritroblasti in poi=> fase dipendente dalla disponibilità di Fe
• nella maturazione=> accumulo Hb, condensazione nucleo, diminuzione volume cell, diminuzione RNA,
aumenta l'identificabilità morfologica del precursore
- MEGACARIOCITOPOIESI.
HSC=> MEGACARIOBLASTO=> PROMEGACARIOCITA=> MEGACARIOCITA=> PLT.
NB da promegacariocita a megacariocita=> si ha serie di ENDOMITOSI: replicazione DNA senza
CARIORESSI (frammentazione del nucleo) fino a 64n; poi c'è alla fine=> frammentazione del megacariocita in
piastrine.
- GRANULO- E MONOCITO-POIESI. [durata=> 6-10gg]
Precursore comune=> MIELOBLASTO:
• monocitopoiesi: promonocita (nucleoli evidenti)=> monocita=> macrofago immaturo=> maturo
• granulocitopoiesi: promielocita (varia in base ai granuli)=> mielocita (condensazione nucleo + perdita
capacità di divisione)=> metamielocita (nucleo addensato)=> neutrofilo/eosinofilo/basofilo a banda=>
forma matura

EMOCROMO=> valori normali:

• GR: 5,21 x 1012/L (M); 4,6 x 1012/L (F)
• Hb: 15,7g/dL (M); 13,8g/dL (F fertile)
• EMATOCRITO Ht: parte corpuscolata; 45% (M), 40% (F)
• MCV; MCH; MCHC
• RDW: Red cells Dispersion Wild; ampiezza della distribuzione del volume dei GR attorno al valore
medio
• RETICOLOCITI: 0,5-1,5% dei GR
• GB circa 4,4-11,3mila/microL
FORMULA NORMALE: [Never Let Monkey Eat Banana]
• Neutrofili=> 2mila-8mila/microL, 40-75%
• Linfociti=> 1,5mila-5mila/microL, 25-55%
• Monociti=> 100-900/microL, 2-10%
• Eosinofili=> 20-600/microL, 0,5-6%
• Basofili=> 2-150/microL, 0-2%

MCV: volume corpuscolare medio; microcubi o flemtolitri.

MCHC: concentrazione emoglobinica corpuscolare media; in g/dl.

MCH: emoglobina corpuscolare media; contenuto medio di Hb nel GR.

QUINDI=> valori da ricordare:

• MCV=> <80 microcubi (fl) e >100 microcubi (fl); microcitosi, macrocitosi
• MCHC=> 30-36 g/dL
• MCH=> <27pg; ipocromia
RETICOLOCITI.
• Fanno capire eziopatogenesi anemia=> se aumentano: compenso midollare da aumentata perdita o
distruzione di GR
• valore normale: 0,5-1,5% della totalità delle cell del sangue; può essere fuorviante in caso di aumentata
cellularità
• importante=> valore ASSOLUTO: tra 25mila-75mila
• se >100mila=> reticolocitosi
• se <25mila=> anemia da ridotta produzione

ANEMIA.
Def: riduzione della q.tà totale di Hb circolante nel sangue periferico; nella pratica clinica=> valori:
• M=> Hb < 12,5g/dL

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 • F (fertile)=> Hb < 11,5g/dL
NB N° GR NON deve essere usato per porre diagnosi di anemia:
• riduzione GR=> sempre espressione di anemia (GR < 4-4,5mln)
• non è vero che in anemia c'è sempre riduzione dei GR (es talassemia: GR normali o aumentati)
Quadro clinico generale:
- pallore cutaneo, valutabile anche su congiuntive e letto ungueale
- ipossia tissutale conseguente:
• muscoli: astenia, adinamia, angina pectoris, claudicatio intermittens, crampi notturni
• cervello: cefalea, amnesia, ronzii auricolari, vertigini
- sintomi da meccanismi di compenso:
• aumentata perfusione tissutale con vasocostrizione cutanea e renale e distribuzione preferenziale su
cuore e cervello
• aumento GC con segni e sintomi da iperattività cardiaca: cardiopalmo, palpitazioni, tachicardia, rumori
emodinamici, angina pectoris, scompenso cardiaco ad alta gittata
• aumento funzione polmonare: dispnea
• aumento produzione EPO: aumento attività eritroide del midollo=> dolori ossei
Segni e sintomi=> variabili in base a età del pz e condizioni generali; importante=> se anemia si sviluppa in un
arco di tempo lungo=> fenomeni di adattamento dell'organismo.
NB Perdita acuta di sangue in pz giovane:
• 500-1000ml (10-20%): pochi sintomi
• 1-1,5L (20-30%): capogiri, tachicardia
• 1,5-2L (30-40%): dispnea, alterazioni P arteriosa, estremità fredde
• 2-2,5L (40-50%): acidosi lattica, shock, morte
Nei soggetti anziani con ridotta portata circolatoria=> anche una modesta riduzione della concentrazione di Hb
può portare a insufficienza coronarica, arteriosa, ipossia
cerebrale.
CLASSIFICAZIONE ANEMIA.
Ci sono 2 grandi classificazioni dell'anemia:
• EZIOPATOGENETICA
• MORFOLOGICA

** Classificazione EZIOPATOGENETICA:
Anemia può essere RELATIVA cioè aumento del volume
plasmatico e NON da riduzione di Hb come in
macroglobulinemia, gravidanza, deficit nutrizionale,
splenomegalia (sequestro).
A parte l'anemia relativa=> vere cause eziopatogenetiche di
anemia:
- RIDOTTA PRODUZIONE:
• difetti proliferazione e differenziazione cell
staminali: anemia aplastica, mielodisplasie
• difetti proliferazione e differenziazione precursori
eritroidi: aplasia pura, IRC, anemie endocrine
• anemie megaloblastiche: deficit B12, acido folico, congenite o acquisite su metabolismo purine e
pirimidine
• anomalie sintesi Hb: carenza Fe, atransferrinemia congenita e siderosi polmonare, talassemie
• meccanismi multipli: disordine cronico, infiltrazione midollare, deficit nutrizionali, anemia

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 sideroblastica
- AUMENTATA PERDITA o DISTRUZIONE:
– alterazioni INTRINSECHE eritrocita:
• difetti di membrana: sferocitosi ereditaria, ellissocitosi, acantocitosi, stomatocitosi
• deficit enzimatici: G6PD, piruvicoDH, porfiria
• emoglobinopatie: drepanocitosi, emoglobine instabili, emoglobine a bassa affinità per l'O2, talassemie
• emoglobinuria parrossistica notturna
– alterazioni ESTRINSECHE eritrocita:
• meccaniche: da marcia, emolitica da microtraumi cardiaci, anemia emolitica microangiopatica
• chimiche e fisiche
• infezioni: malaria
• Ab mediata: anemia emolitica acquisita da Ab caldi, sindromi emolitiche criopatiche, da farmaci,
malattia emolitica del neonato
• iperattività sistema reticolo-endoteliale; perdita acuta di sangue
** Classificazione MORFOLOGICA:
• anemie NORMOCITICHE-NORMOCROMICHE: MCV, MCH e MCHC normali
• anemie MICROCITICHE-IPOCROMICHE: MCV <80fl e MCHC < 30g/dL; alterato metabolismo del
Fe, alterata sintesi globina ed eme
• anemie MACROCITICHE: MCV > 100fl; megaloblastiche e non megaloblastiche
IMPORTANTE: il valore dell'Hb definisce il GRADO dell'anemia:
• LIEVE: Hb >10g/dL
• MODERATA: Hb tra 8-10g/dL
• GRAVE: Hb <8g/dL

***ANEMIE MICROCITICHE IPOCROMICHE***

Tutte quelle in cui MCV <80fl, MCHC <30g/dL, MCH <27pg; è la forma più
frequente; cause generali:
• alterazioni METABOLISMO del FERRO (=metabolismo marziale): Fe-
carenziale, disordine cronico, atransferrinemia
• alterazioni SINTESI GLOBINA
• alterazioni SINTESI PORFIRINE ed EME
- METABOLISMO DEL FERRO.
Nel nostro organismo=> circa 4g di Fe in:
• Fe funzionale
• Fe di trasporto (plasma): libero 4mg + legato a GR 2500mg
• Fe in deposito: fegato, sistema reticolo-endoteliale, muscolo; circa
1000mg
Ciclo del Fe:
• assorbimento intestinale nel duodeno: 1-2mg/die
• immissione in circolo legato a TRANSFERRINA=> lo porta al
midollo nei compartimenti eritroidi
• eritrocateresi milza=> Fe accumulato sotto forma di
FERRITINA nel fegato
• al bisogno=> rimesso in circolo legato a transferrina
• importante: fegato produce la EPCIDINA=> ormone peptidico che
regola ciclo del Fe inibendo: assorbimento duodenale + re-
immissione in circolo dal sistema reticolo-endoteliale
Assorbimento intestinale del Fe=> cibi ricchi di Fe: fegato, carni, legumi e
soia; meno in verdure che hanno Fe allo stato ferrico (3+) che è meno
assorbibile; il Fe può essere assorbito come:
• Fe-EME: assorbito meglio; eme da Hb e Mb viene staccato dalle
porzioni globiniche tramite proteasi e acido nei succhi gastrici=>
Fe dell'eme viene OSSIDATO a stato ferrico a formare EMINA
che entra nella cell duodenale; poi viene rotto l'anello porfirinico tramite EME-OSSIGENASI e viene
liberato il Fe (segue la via del Fe-non eme) che viene ridotto a stato ferroso
• Fe-NON EME: assorbito direttamente come Fe2+ oppure viene ridotto da Fe-REDUTTASI se è allo stato
Fe3+ (quindi Fe-non eme viene assorbito solo allo stato ferroso) e poi viene assorbito tramite la proteina
canale DMT1 (Divalent Metal Ion Transporter)
Quindi:
• Fe2+ libero nel citoplasma=> trasportato da FERROPORTINA sul versante basale
• Fe viene ossidato a stato ferrico (tramite efestina?) per potersi legare con la TRANSFERRINA
IMPORTANTE:
• sintesi delle proteine che regolano il metabolismo del Fe=> se compromessa: patologie ereditarie con

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 anemia Fe-carenziale
• epcidina=> regola metabolismo del Fe inibendo la ferroportina
TRANSFERRINA.
• Proteina di trasporto del Fe in circolo; peso 79kDa; presenta 2 siti per il Fe3+
• prodotta dal fegato in q.tà INVERSAMENTE PROPORZIONALE al Fe in deposito: quando riserve
sono finite, aumenta produzione di transferrina e viceversa
• viene quantificata come TOTAL BINDING CAPACITY, cioè la q.tà di Fe che lega; quando c'è carenza
di Fe=> aumento transferrina per: aumento produzione per carenza marziale + capacità legante il Fe
maggiore essendo più vuota
• trasporta e cede il Fe agli eritroblasti e ad altre cell tramite legame con TFRC (recettore dimerico; 2 siti
di legame per transferrina): legame=> endocitosi=> distacco del Fe=> recupero transferrina
• TFRC: presenti maggiormente nell'eritroblasto INTERMEDIO, in misura minore nel reticolocita
• transferrina con 2 atomi di Fe si lega più stabilmente al TFRC rispetto a transferrina monoferrica
• TFRC presenti anche nel plasma; se aumentano nel plasma=> deficit di Fe tissutale
FERRITINA.
• Forma di deposito intracellulare di Fe insieme alla emosiderina
• APOFERRITINA: ferritina libera da Fe
• forma sferica, canale centrale in comunicazione con 6 canali dove sono depositati atomi di Fe
• una singola molecola di ferritina può contenere fino a 4500 atomi di Fe
EPCIDINA.
• Prodotta da fegato; inibisce assorbimento Fe intestinale + rilascio da sistema reticolo-endoteliale
• azione: su ferroportina=> legame + degradazione
• sintesi epcidina:
1. aumento eritropoiesi e ipossia=> inibisce sintesi
2. aumento del Fe e infiammazione=> stimola sintesi (anemia disordine cronico per IL-6)
=> Anemie da alterato metabolismo marziale: anemia Fe-carenziale e da disordine cronico.
* ANEMIA FERRO-CARENZIALE.
Anemia ipocromica microcitica; si instaura dopo completo esaurimento dei depositi di Fe come la ferritina nel
fegato e nel sistema reticolo-endoteliale.
Forma più frequente di anemia, soprattutto in donne in gravidanza (30% dei casi), nei bambini in accrescimento
(4%) e negli uomini in età avanzata (4%).
- Cause=> variano in base all'ETA' del soggetto:
• bambino in età scolare: scarsi depositi di Fe ed elevato fabbisogno
• donne fertili: scarsi depositi di Fe e perdite costanti per flussi mestruali, gravidanze ed allattamenti
• persone anziane: stillicidio cronico di sangue dal tubo digerente (emorroidi, ulcera peptica, ernia iatale,
neoplasie)
- Cause GENERALI:
• deficit dietetico di Fe (causa meno frequente)
• diminuito assorbimento: acloridria, celiachia (malassorbimento), geo e amilofagia
• aumentate perdite: gastroenterorragie, ipermenorrea, disordini emostasi, donazioni sangue, sindrome di
Goodpasure (causa più frequente=> perdita di sangue!)
• aumentate richieste: accrescimento, gravidanza, allattamento
Nelle DONNE=> in ordine di frequenza: ipermenorrea, gravidanze, patologie gastroduodenali, idiopatica,
emorroidi, donazioni di sangue, patologie intestinali, epistassi.
Negli UOMINI=> in ordine di frequenza: patologie gastroduodenali, donazioni di sangue, idiopatica, emorroidi,
patologie intestinali, ematuria, epistassi.
GRAVIDANZA.
Il fabbisogno di Fe aumenta: 5mg/die solo per l'eritropoiesi, quindi fabbisogno arriva a 20-50mg/die perché c'è
aumentata richiesta dovuta a:
• aumento eritropoiesi
• sviluppo del feto
- Cause di sanguinamento:
• tratto respiratorio: epistassi, teleangectasie, infezioni, K, emosiderosi polmonare idiopatica
• esofago: varici, ernia iatale; stomaco: varici, ulcera, K, leiomioma, ipertrofia
• tenue: ulcera, diverticolo di Meckel, teleangectasia, polipi, K, Crohn, occlusione, volvolo etc
• colon: RCU, amebiasi, teleangectasia, diverticoli, polipi
• retto: emorroidi, ulcere, K
• genitourinarie: ematuria, tumori maligni, infiammazioni, Goodpasture, emoglobinuria
• biliare: traumi, colelitiasi, K, sanguinamento intraepatico
• utero: metrorragie, adenomioma, K
• terapeutiche: salassi, donazioni di sangue
NB tra le cause intestinali anche le PARASSITOSI, es da Ancylostoma duodenale.
IMPORTANTE: anemia Fe-carenziale NON è una malattia ma una manifestazione di una malattia.

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- Clinica.
Accanto a segni e sintomi della malattia di base, anche quelli da carenza marziale:
• astenia, tachicardia, dispnea, difficoltà di concentrazione, cefalea, confusione mentale
• nausea, anoressia, irregolarità mestruali, perdita libido o impotenza, angina da sforzo
• scompenso cardiaco, coma, pallore cutaneo e mucoso, secchezza e caduta capelli
• fragilità, fissurazioni e coilonichia ungueale (unghie=> concave, fragili e fissurate)
• assottigliamento mucosa orale con appiattimento papille gustative: glossite con lingua atrofica e fissurata
• cheiliti angolari, picacismo (ingestione continua di sostanze non nutritive)
• si può instaurare la S DI PLUMMER VINSON: anemia Fe-carenziale + glossite atrofica + membrana
esofagea superiore (membrana post-cricoide) con disfagia; eziologia sconosciuta
- Laboratorio.
• Anemia=> Hb bassa (<12,5 M, <11,5 F)
• MCV < 80fl
• MCHC < 30g/dL
• MCH <27pg
• reticolociti bassi in %
• GB normali
• piastrine: possono aumentare per compenso alle perdite croniche di sangue
- SVP.
Emazie piccole (microciti), ipocromiche, fovea centrale più ampia; anche anulociti (deposito di Hb solo
periferico), poichilociti (forma ellittica allungata), macroplanocita; target cell, pencil cell.
- Aspirato midollare.
Di solito non si fa; richiesto se la diagnosi è
difficile; si vedono eritroblasti policromatofili con
citoplasma scarso, vacuolato e margini irregolari
(eritroblasti micro-normoblastici).
Valutazione riserve di Fe nel midollo=>
colorazione di PERL'S: assenza granuli di
deposito di Fe.
- Valutazione assetto MARZIALE:
• Sideremia bassa
• transferrinemia (Iron Binding Capacity)
normale o alta
• percentuale di saturazione della
transferrina bassa
• Fe nei macrofagi del midollo
assente/basso
• FERRITINA sierica bassa [è il
parametro più IMPORTANTE per
misurare le riserve di Fe]
IMPORTANTE:
• ferritina bassa: SOLO per deficit
marziale
• ferritina alta: infiammazione cronica o altre condizioni
• QUINDI: sospetto di anemia=> fai SVP + valutazione indici GR; se anemia ipocromica-microcitica=>
valuta ferritina: se bassa=> Fe-carenza; se normale/alta=> DD con altre forme.

TERAPIA ANEMIA FERRO-CARENZIALE.

1 identificare/eliminare causa della deplezione di Fe:
• visita ginecologica, EGDS, visita chirurgica (emorroidi)
2 terapia SOSTITUTIVA di Fe:
• SOLFATO FERROSO per OS 200mg/die (adulti), 5mg/Kg/die (bambini); forma più assorbibile;
protratta anche dopo che normalizzato l'emocromo=> rifornire tutte riserve Fe; durata=> almeno 6 mesi
• Ferro carbonato per OS
• FERRO DESTRANO per EV: più rapida, ma più rischiosa per reazioni anafilattiche; fatta
eventualmente in ambiente ospedaliero specializzato; durata=> almeno 1 mese
• indicazioni terapia EV: pz non affidabile per terapia orale, intolleranza GI ai preparati per os, perdite
ematiche troppo rapide (es teleangectasia ereditaria), patologia GI concomitante aggravata del Fe (RCU,
ulcera), malassorbimento,
3 controllo dell'EFFICACIA della terapia:
• CRISI RETICOLOCITARIA: dopo 1 settimana
• incremento Hb: dopo 1 mese
• incremento Ferritinemia: dopo 6 mesi

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* ANEMIA DA DISORDINE CRONICO.
Altra forma ipocromica-microcitica da difetto del metabolismo del Fe, più frequente dopo quella Fe-carenziale;
spesso inizia come normocromica-normocitica; solitamente=> Hb MAI sotto 8g/dL=> anemia LIEVE o
MODERATA.
Presente in pz che per >2mesi (o 6mesi) presentano infiammazioni croniche, malattie autoimmuni, neoplasie;
NON comprende le anemie da: invasioni e sostituzioni midollari, perdita di sangue, IR, epatopatie,
endocrinopatie, anche quando questi disordini sono cronici. [quindi solo per infiammazioni croniche, malattie
autoimmuni e neoplasie]
Patogenesi.
È mediata da meccanismi IMMUNOLOGICI: liberazione citochine (TNF, IFN, IL1, IL6 soprattutto):
• stimolazione sintesi epcidina (come proteina di fase acuta)=> inibizione assorbimento Fe + rilascio da
sistema reticolo-endoteliale=> Fe che giunge al midollo è carente (alterato metabolismo Fe)
• aumento espressione DMT1 nei macrofagi=> aumento uptake Fe che rimane nei macrofagi
• stimolo macrofagi=> aumento eritrocateresi
• TNFalfa e IFN=> inibizione produzione EPO
• quindi: aumenta il Fe di deposito=> Ferritina permette DD tra Fe-carenziale e da disordine cronico
- Clinica=> variabile in base alla malattia di base, ma a volte l'anemia può essere il primo segno.
- Laboratorio:
• anemia normocitica-normocromica o ipocromica-microcitica: MCV normale o <80fl e MCH normale o
<27pg
• anemia lieve-moderata: Hb intorno a 8g/dL
• reticolociti bassi
- Valutazione assetto MARZIALE:
• sideremia bassa (come Fe-carenziale)
• saturazione transferrina ridotta (come Fe-carenziale)
• TRANSFERRINA RIDOTTA (DD con Fe-carenziale) [per aumento dei depositi di Fe]
• FERRITINA NORMALE O AUMENTATA (DD con Fe-carenziale)
TERAPIA Anemia da disordine cronico: trattare la malattia di base; può essere d'aiuto l'EPO ricombinante.
=> Anemie da alterata sintesi della globina e protoporfirina.
Sono condizioni più rare che causano anemia microcitica ipocromica:
• TALASSEMIA: frequente nel mediterraneo (vedi avanti); alterazione
sintesi della GLOBINA
• ANEMIA SIDEROBLASTICA: difetto produzione della
PROTOPORFIRINA
NB altre condizioni:
• alterazione metabolismo Fe: anche atransferrinemia
• disordini globine: forme più rare come malattia da Hb instabili
• disordini protoporfirina: deficit ALA sintetasi, alterato metabolismo vit.
B6 per farmaci o tossine
* ANEMIA SIDEROBLASTICA.
Eziopatogenesi.
Ereditaria (rara; X-linked con o senza atassia etc) o acquisita generalmente nell'ambito delle mielodisplasie, cioè
patologie pre-leucemiche; esiste anche in forma “reversibile” associata ad alcol, farmaci (isoniazide,
cloramfenicolo), ipotermia.
Diagnosi:
• MCV ridotto (microcitica)
• caratteristica=> VARIABILITA' DIMENSIONI dei GR: GR microcitici ipocromici e macrocitici
ipercromici insieme; questo porta a ELEVATO RDW: ampiezza distribuzione eritrocitaria
• aspirato midollare: colorazione di Perl's=> accumulo di Fe negli eritroblasti (vs Fe-carenziale); Fe
accumulato NON viene utilizzato perché non c'è sintesi dell'anello protoporfirinico; si vedono
SIDEROBLASTI ad anello; accumulo di Fe anche nel fegato

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==> APPROCCIO DIAGNOSTICO AL PZ CON ANEMIA MICROCITICA.

Valutare reticolociti:
• alti=> alterazioni membrana eritrociti (ellittocitosi), emolisi: fase di compenso
• bassi o normali=> valutazione altri parametri:
1. sideremia bassa, TIBC alta e ferritina bassa=> Fe-carenziale
2. sideremia bassa, TIBC normale o bassa e ferritina normale o aumentata=> disordine cronico
3. tutto normale=> talassemia: elettroforesi Hb
4. sideremia alta, TIBC normale, ferritina alta=> anemia sideroblastica: depositi di Fe negli eritroblasti

***ANEMIE MACROCITICHE***
Anemie definite da macrocitosi cioè MCV >100fl; suddivise in:
- MEGALOBLASTICHE:
• dovute ad una compromissione nella sintesi di DNA che determina alterazioni morfologiche
• marker patognomonico=> MEGALOBLASTOSI: abnorme grandezza delle cell + asincronismo
maturativo tra nucleo e citoplasma; viene colpito il pool eritroide perché è in proliferazione enorme e
costante=> è la prima linea che viene colpita, poi interessa anche le altre filiere
• megaloblastosi=> non solo su midollo osseo (eritroide), ma anche altre cell in attiva proliferazione come
gli epiteli
- NON MEGALOBLASTICHE:
• NON dovute ad un'alterazione della sintesi del DNA ma la patogenesi è diversa Farmaciinche inducono
base MACROCITOSI
a condizioni
• epatopatie ed ittero ostruttivo che porta ad aumentata deposizione di colesterolo e lipidi sulla membrana
del GR
• pz splenectomizzato (non vengono rimossi lipidi di membrana=> aumento dimensioni GR)
• condizioni che portano a reticolocitosi: distruzione o perdita GR con recupero; si definisce macrocitica
per l'aumento di reticolociti che sono più grandi dei GR=> aumento MCV
• alcolismo cronico: per deficit alimentare e tossicità diretta sul midollo
• BPCO: porta ad una ritenzione di CO2 ed eccesso di acqua nelle cell
• anemie emolitiche
** ANEMIE MEGALOBLASTICHE.
Classificazione EZIOPATOGENETICA anemie MEGALOBLASTICHE:
• deficit vit. B12
• deficit acido folico
• deficit combinato vit. B12 e acido folico
• disordini ereditari nella sintesi di DNA che possono coinvolgere
metabolismo B12 o ac folico
• farmaci o tossici: es metotrexato (antagonista folato), 6-
mercaptopurina, zidovudina (AIDS), bactrim, contraccettivi orali,
arsenico (leucemia acuta promielocitica), azatioprina.
Patogenesi megaloblastosi.
C'è ritardata condensazione della cromatina negli eritroblasti per ritardato

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controllo della sintesi del DNA; normalmente=> condensazione progressiva del DNA durante le varie fasi di
maturazione fino alla picnosi del nucleo e prevalenza della sintesi di Hb e del citoplasma.
Nucleo=> rimane delle condizioni iniziali=> AUMENTO DIAMETRO cell: megaloblastosi.
=> continua sintesi di RNA e proteine, ma è bloccata la sintesi di DNA.
Quindi=> COMPROMISSIONE SINTESI DNA: per deficit di conversione del DEOSSIURIDILATO
(dUMP) in DEOSSITIMIDILATO (dTMP) da parte della TIMIDILATO SINTETASI per deficit vit. B12 e/o
di acido folico (cause più comuni).
VITAMINA B12 o COBALAMINA.
Esiste in varie forme; presenta un anello con COBALTO (Co) legato a diversi gruppi (CN, OH, CH3, adenosina
etc); in base ai gruppi=> “cianocobalamina”, “idrossicobalamina”, “adenosilcobalamina” etc; forma più
comune=> METIL-COBALAMINA (Co + CH3).
ACIDO FOLICO.
Residuo di diidropteridina + acido paramminobenzoico (PABA) + acido glutammico; acido folico=>
MONOGLUTAMMATO, ma a questo si possono legare più acidi glutammici formando il “folil-
poliglutammato”.
Folati:
• INTRACELL: 75%; sotto forma di
poliglutammato; detti “coniugati”; in GR e
GB
• PLASMATICI: 25%; forma
monoglutammata + metile=> N5-METIL-
TETRA-IDRO-FOLATO (THF)
SINTESI TIMIDINA.
1 Timidilato sintetasi=> coenzima 5,10-metilen-
THF per trasformare dUMP in dTMP; se manca il
folato=> manca coenzima fondamentale.
2 B12 importante per:
• trasformazione omocisteina=> metionina
(CH3 da 5-metil-THF e formando THF che
poi diventa 5,10-metilen-THF per la timidilato sintetasi); quindi se
manca B12: NO formazione metionina=> NO formazione THF=> NO
timidilato sintetasi=> NO sintesi di dTTP
• adenosilcobalamina=> serve per sintesi di acidi grassi: propionilCoa
> metilmalonilCoa > succinilCoa; se manca B12=> NO formazione di
succinilCoa e accumulo di acido metilmalonico: deposito di acidi
grassi anormali sulle membrane fosfolipidiche
• accumulo di omocisteina (per non conversione in
metionina)=> trombosi e patologie cardiovascolari
IMPORTANTE.
Mancando dTTP=> rallentamento sintesi DNA: polimerasi inizialmente non riconosce differenza tra dTTP e
dTMP=> dTMP viene incorporato ma essendo una base alterata: sistemi enzimatici bloccano il ciclo cell per la
correzione=> correzione fallisce=> frammentazione DNA e morte cell su precursori midollari; quindi c'è anemia
da DIFETTO di PRODUZIONE=> RETICOLOCITI BASSI !! (vs non megaloblastiche)
CAUSE DEFICIT ACIDO FOLICO E B12.
1. Carenza alimentare
2. aumentato fabbisogno
3. ridotto assorbimento
- Acido folico: soprattutto verdura verde, frutta, fegato, lievito; folati=> distrutti dopo cottura; importanti:
• riserva (folati intracell poliglutammati): 6-20mg
• fabbisogno giornaliero: 50-200microgr/die (1/10 della riserva)
• dieta normale=> circa 500microgr/die: quindi per sviluppare anemia=> abolizione folati per circa 4
mesi (pochi)
- Vit. B12: SOLO in prodotti ANIMALI come fegato, muscolo, latticini; NON nei vegetali; importanti:
• riserva: 3-5mg
• fabbisogno giornaliero: 2-3microgr/die (1/1000 della riserva)
• dieta normale: 5-30microgr; quindi: sviluppo di anemia=> dopo 3-4 anni (prima di finire le riserve ci
vuole tempo, dato che l'introito giornaliero è 1/1000, rispetto all'acido folico)
ASSORBIMENTO ACIDO FOLICO E B12.
- Acido folico:
• idrolisi poliglutammato su epitelio intestinale e si forma lo PTEROIL-GLUTAMMATO (1 Glu)
• pteroilglutammato=> entra nell'enterocita, viene ridotto e metilato: N5-METIL-
TETRAIDROFOLATO (FH4 o THF)
• FH4 entra nel circolo sanguigno=> trasportato alle varie cell

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- Vit. B12:
• cobalamina (Cbl) con cibo=> legata a PROTEINA R della saliva resistente alla digestione
• stomaco: FATTORE INTRINSECO (FI)=> lega B12 nel duodeno
• duodeno: proteina R attaccata da enzimi pancreatici=> libera la Cbl=> si lega al FI
• complesso Cbl-FI=> resistente a proteolisi: fondamentale il complesso per conservare Cbl
• ileo: assorbimento Cbl-FI=> SOLO se c'è FI perché c'è assorbimento tramite recettore per FI sulle
membrane apicali dell'enterocita (NO recettore per Cbl)
• endocitosi=> rilascio Cbl: legame con TRANSCOBALAMINA che la porta in circolo
• NB anche deficit di transcobalamina porta a deciti di B12
CAUSE DEFICIT ACIDO FOLICO:
• insufficiente apporto alimentare: raro
• aumentate richieste: più frequente; condizioni fisiologiche (gravidanza, allattamento, nati prematuri etc)
e patologiche (anemie emolitiche, grande consumo di cell e impiego di acido folico)
• ridotto assorbimento: malassorbimento di folato (frequente) per alterazioni mucosa intestinale, celiachia
(anche anemia Fe-carenziale; può esserci anemia microcitica ipocromica combinata con macrocitosi=>
MCV non alterato ma visione SVP!)
CAUSE DEFICIT VIT. B12.
• Insufficiente apporto alimentare: vegetariani
• ridotto assorbimento=> più frequente:
1. deficit produzione FI congenito o acquisito per perdita/atrofia della mucosa di fondo e corpo gastrico
(gastrectomia, anemia perniciosa, distruzione da caustici)
2. alterazione produzione FI: genetiche rare; FI ha minor affinità per Cbl
• eventi abnormi nel lume intestinale:
1. inadeguata attività proteasica: insufficienza pancreatica=> NO degradazione proteina R e rilascio di
Cbl; inattivazione proteasi pancreatica per ipersecrezione gastrica: S Zollinger-Ellison
2. competizione biologica: batteri o Diphyllobothrium latum (verme) che consumano la B12
• disordini mucosa ileale o dei recettori per FI:
1. deficit recettori FI per resezione ileale, bypass ileale etc
2. alterazione mucosa ileale: Crohn, ileite TBC, infiltrazione da linfomi
• disordini trasporto plasmatico B12: deficit quantitativo e/o qualitativo di trans-Cbl etc
==> ANEMIA PERNICIOSA DI ADDISON BIERMER.
Anemia macrocitica megaloblastica da carenza di vit. B12 dovuta ad un DEFICIT di secrezione del FI per
un'ATROFIA della MUCOSA GASTRICA da DISTRUZIONE AUTOIMMUNITARIA: linfociti CD8
citotossici, infiammazione, appiattimento mucosa etc.
Epidemiologia: 50-60y; spesso associata ad altre condizioni autoimmuni: diabete, Graves, vitiligo etc.
Eziopatogenesi=> alterazione assorbimento vit B12 per presenza:
• Ab anti-PARETE GASTRICA: anti cell-PARIETALI; nel 90% dei casi; non altamente specifici
perché presenti nel 60% di semplice gastrite atrofica e 5% dei soggetti normali
• Ab anti-FI=> altamente specifici; 2 tipi:
1. TIPO 1, BLOCCANTI: impediscono formazione del complesso Cbl-FI; 70% dei casi
2. TIPO 2, LEGANTI: impediscono legame Cbl-FI con recettore; 50% dei casi

MANIFESTAZIONI CLINICHE ANEMIE MEGALOBLASTICHE.

Dipendono dalle alterazioni della sintesi del DNA , da accumulo di omocisteina, accumulo di acidi grassi anomali
sulle membrane fosfolipidiche (neurologiche).
Manifestazioni:
- Anemia=> dovuta a:
1. eritropoiesi inefficace: morte eritroblasti per frammentazione del DNA
2. emolisi extramidollare: riduzione dell'emivita del 50% per GR più grandi, meno plastici che vengono più
facilmente distrutti
Per deficit di folato=> ci vuole tempo (4 mesi): vengono messi in atto una serie di meccanismi di compenso;
quindi i sintomi di anemia (astenia, dispnea, tachicardia, difficoltà di concentrazione etc) si manifestano quando
anemia è grave.
Accanto all'anemia c'è Ittero (eritropoiesi inefficace)=> sfumatura giallo limone per ittero + pallore cutaneo da
anemia.
- Alterazioni megaloblastiche=> anche in altri tessuti ad elevato turnover: epitelio cavo orale, stomaco,
intestino, cervice uterina.
- Disturbi apparato digerente: mucosa linguale (assottigliata, cheilite angolare, ragadi, ulcerazioni), bruciore e
dolore al contatto con cibo, disfagia, gastrite, diarrea. [tali disturbi: sia causa che effetto del deficit]
- Spina BIFIDA: neonato da madre con deficit di B12 e acido folico; importante profilassi soprattutto per acido
folico (va più velocemente in difetto).
- Turbe NEUROLOGICHE: specifiche per deficit B12; anche gravi nelle forme avanzate; possono manifestarsi
anche per inadeguato trattamento (solo acido folico=> migliora anemia ma progredisce malattia neurologica);

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possono essere:
• neuropatia periferica: parestesie estremità degli arti
• turbe senso vibratorio propriocettivo
• fase avanzata=> atassia spastica per demielinizzazione delle colonne laterali e posteriore del MS
(probabile alterazione sintesi lipidi)
• encefalo: sonnolenza, alterazione visione e gusto, demenza, depressione psicotica, schizofrenia
• importante=> tutte le manifestazioni sono REVERSIBILI dopo trattamento con vit. B12
- Compromissione di tutte le filiere emopoietiche: nel deficit avanzato si ha riduzione GB e piastrine.
- Altre caratteristiche all'emocromo:
• macrocitosi: aumento MCV
• reticolociti bassi (per difetto di produzione)
- Morfologia=> SVP:
• MACROVALOCITI: GR grandi, ovali; fino a 14micron (doppio di un GR normale)
• ANELLO DI CABOT (basofilo): residui di nucleo nei GR in periferia sotto forma di anello per ritardo
della maturazione per alterazione DNA
• PMN con nucleo IPERSEGMENTATO: normalmente 2-3 lobi; qui anche 8-9
• piastrinopenia: lieve o moderata=> MAI 10mila, sempre intorno a 50mila
- Midollo osseo.
Aspirato midollare o biopsia midollare non sono necessari per diagnosi; visione del midollo può confondere per le
alterazioni morfologiche importanti (rischio difficile DD con leucemia o forme pre-leucemiche); alterazioni
presenti su midollo:
• AUMENTO CELLULARITA' di tutte e 3 le linee emopoietiche
• metamielociti ed elementi serie bianca a banda=> forme patognomoniche tipiche del deficit B12
• precursori neutrofili: grandi, nucleo a ferro di cavallo che diventa ipersegmentato
• anomalie nucleo dei megacariociti
• eritroblasti: più grandi, ampio citoplasma; nucleo meno addensato; frammenti di depositi di DNA
• precursori eritroidi: forme mitotiche aberranti=> alterazioni
DIAGNOSI.
Importante=> diagnosi eziologica; esame obiettivo=> focalizzarsi su apparato GI, milza, esame neurologico=>
identificare lesione neurologica.
Anamnesi: alterazioni tratto GI, parestesie estremità, atassia; indagare su tutto ciò che può dare anemia
macrocitica non megaloblastica (alcol, farmaci etc).
- Laboratorio:
• dosaggio B12 e acido folico
• incremento bilirubina indiretta (pre-epatica, non coniugata): incremento non marcato dovuto a emolisi,
eritropoiesi inefficace, distruzione prematura GR a livello del midollo
• riduzione/scomparsa aptoglobina sierica: aptoglobina lega Hb liberata in emolisi; è marker di emolisi
(riduzione aptoglobina per legame con Hb liberata; quindi diminuisce in emolisi)
• marcato incremento LDH: da distruzione cellulare
• incremento sideremia: poco usato

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 AP P R OCCI O A P Z CON ANE MI A
MACR OCI TI CA.

In primis=> valutare morfologia su midollo e sangue per distinguere megaloblastiche e non megaloblastiche.
1 NON megaloblastiche:
• reticolociti aumentati: anemia emolitica
• reticolociti normali/bassi: mixedema, epatopatie croniche etc
2 megaloblastiche (megaloblastosi al SVP etc; vedi morfologia SVP e midollo, sopra)=> dosaggio B12 e acido
folico:
• NO deficit: farmaci che portano a megaloblastosi (metotrexato, azatioprina, etc)
• deficit acido folico: valutare ridotto apporto, aumento fabbisogno (più frequente), malassorbimento
• deficit B12: varie cause; in passato=> test di SCHILLING (test di assorbimento della B12 marcata con o
senza FI; si vedeva se malassorbimento era per deficit di FI o della parete);
1. oggi=> test per Ab anti-cellule parietali e anti-FI (anemia perniciosa)=> causa più comune che non
dipende da alterazione della parete intestinale
2. se presenti alterazioni parete intestinale=> valutare Crohn, interventi chirurgici, Diphyllobothrium
latum etc

TERAPIA ANEMIA MACROCITICA MEGALOBLASTICA.

Si fa terapia SOSTITUTIVA=> mantenuta per circa 4 mesi:
• deficit B12=> IDROSSICOBALAMINA via IM; dosi iniziali=> 1000microgr/settimana per 2-3
settimane; poi terapia di mantenimento=> 1000microg 1 volta al mese
1. importante=> SEMPRE profilassi con idrossicobalamina per gastrectomia totale o resezione ileo
• deficit acido folico: acido folico per OS (alti dosaggi se c'è malassorbimento) perché maggior parte delle
volte si ha deficit per aumento fabbisogno e insufficiente assunzione (meno frequente è il
malassorbimento)
Valutazione risposta alla terapia:
• crisi reticolocitaria dopo 5gg
• risalita Hb=> dopo più tempo
• aumento piastrine=> 7-8gg
Indicazioni a trattamento e profilassi:
• B12: bambini di madri con anemia perniciosa; vegani; gastrectomia totale (parziale a volte)
• acido folico: donne in gravidanza (400mg/die), allattamento, madri a rischio di avere bambino con
anemia emolitica, pazienti in trattamento con metotrexato

** ANEMIE NON MEGALOBLASTICHE.

Macrocitosi=> legata all'aumento di reticolociti che sono più grandi dei GR: aumento MCV.
Aumento reticolociti=> ogni volta che c'è AUMENTATA DISTRUZIONE di GR.
NB reticolociti bassi=> alterata produzione GR; reticolociti alti=> perdita di sangue o emolisi.
Valori reticolociti: VN tra 50mila-70mila (numero assoluto); se >100mila=> RETICOLOCITOSI.

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* EMOLISI.
Distruzione dei GR; nella classificazione eziopatogenetica=> da aumentata distruzione per:
• alterazioni INTRINSECHE del GR
• alterazioni ESTRINSECHE del GR
- Alterazioni intrinseche: (spesso ereditarie)
• difetti membrana: sferocitosi; ellissocitosi
• deficit enzimatici: deficit G6PD, piruvicoDH
• anomalie globina: emoglobinopatie=> emoglobinuria parossistica notturna, talassemia, drepanocitosi
- Alterazioni estrinseche:
• rottura meccanica: anemia emolitica da trauma cardiaco, anemia emolitica microangiopatica
• agenti fisici e chimici
• infezioni: malaria
• autoimmuni: anemia emolitica Ab-mediata
Patogenesi.
Emolisi=> riduzione EMIVITA del GR (normale 120gg); eritrocateresi=> perché GR perde capacità di riparare
danni dello stress ossidativo e mantenere i normali ponti di membrana=> diventa meno malleabile su polpa rossa
(milza); questa=> emolisi fisiologica di tipo EXTRAVASCOLARE: fuori dai vasi sanguigni.
Nelle anemie emolitiche=> alterazione dei ritmi di distruzione con iper-emolisi.
Risposta ad iper-emolisi=> compenso midollare con reticolocitosi (anche fino a 6-8 volte il normale).
Emivita, compenso e anemia:
• emivita >15-20gg, iper-emolisi=> anemia emolitica COMPENSATA
• emivita <15-20gg, iper-emolisi=> NO compenso midollare: anemia emolitica SCOMPENSATA
• in tutti e due i casi=> aumento distruzione GR + segni di conservata capacità di risposta midollare
Tipo di emolisi.
Emolisi=> fisiologica o patologica; fisiologica=> extravascolare; patologica:
• INTRAVASCOLARE: rottura GR in circolo=> liberazione Hb in circolo ed eliminata dal rene=>
EMOGLOBINURIA + EMOSIDERINURIA (Hb riassorbita nei tubuli=> liberazione Fe come
emosiderina: eliminata con le cell renali)
• EXTRAVASCOLARE: GR danneggiato viene fagocitato da macrofago=> distacco Fe da Hb=> legame
Fe-transferrina=> accumulo come ferritina; dall'Hb=> anello tetrapirrolico viene trasformato in
BILIRUBINA INDIRETTA=> entra negli epatociti=> coniugata con 2 acidi glucuronici (forma
solubile)=> secreta nella bile fino all'intestino: STERCOBILINOGENO (feci) + UROBILINOGENO
(urine); questa è la via normale dell'emolisi fisiologica; se emolisi supera capacità fegato di coniugare ed
eliminare bilirubina in eccesso=> AUMENTO BILIRUBINA INDIRETTA/non coniugata in circolo +
aumento escrezione bilirubina con feci e urine
LABORATORIO (segni di emolisi):
• diminuita vita GR (non si fa più)
• aumento bilirubina indiretta
• aumento escrezione urobilinogeno
• aumento LDH
• diminuzione aptoglobina sierica: prodotta da fegato, lega Hb; quando Hb si lega all'aptoglobina=>
presa dal fegato ed eliminata=> diminuzione in circolo: segno di emolisi
• emoglobinemia, emoglobinuria, emosiderinuria=> emolisi INTRAVASCOLARE
Segni di ACCELERATA ERITROPOIESI:
• reticolocitosi che porta ad aumento di MCV (macrocitosi)
• SVP: eritrociti policromatofili, basofili, a volte eritroblasti (GR con nucleo picnotico)
• SVP: anche forme anormali in base al tipo di emolisi=> sferociti, eliissociti, stomatociti (GR uniconcavi),
acantociti (membrana con 5-10 spickle irregolari), chinociti (10-30 spickle)
• midollo: iperplasia eritroide con aumento marcato dei precursori
IMPORTANTE: aumento bilirubina, macrocitosi e reticolocitosi=> anche in casi di non emolisi:
• anemia + reticolocitosi: fase di recupero da anemia Fe-carenziale, nella fase della crisi reticolocitaria
ancora sub-anemica
• ittero + anemia: dopo sanguinamento passivo=> riassorbimento=> aumento bilirubina con ittero
• quindi: richiedere aptoglobina, bilirubina indiretta, LDH, reticolocitosi (indice di COMPENSO), SVP
Quadro Clinico.
- Aumento bilirubina=> ittero, feci e urine ipercromiche, calcolosi biliare (eccesso di bilirubina che precipita
nella colecisti). [ittero=> spesso è sub-ittero con 2mg/dL; valutare sclere e cute non esposta a UV]
- Splenomegalia: iper-attivazione del sistema reticolo-endoteliale.
- Anemia.

* SFEROCITOSI EREDITARIA.
Anemia emolitica CRONICA dovuta ad alterazioni intrinseche del GR per difetto della membrana.
Ereditarietà: AD a penetranza completa (75% dei casi) o AR (25%).

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NB dal punto di vista terapeutico=> RESPONSIVITA' alla SPLENECTOMIA.
SVP: MICROSFEROCITI=> piccoli (DD con microcitosi) e ROTONDI (perdita fovea centrale).
IMPORTANTE: struttura della MEMBRANA del GR=> bilayer fosfolipidico con proteine intramembrana,
transmembrana; importanti=> proteine del citoscheletro con funzione:
• mantenere struttura biconcava
• aumento superficie di scambio con O2
• mantenere capacità GR di passare in punti stretti modificandosi; es capillari, polpa rossa
• Tali funzioni=> perse progressivamente con invecchiamento del GR
Proteine citoscheletro=> mantengono:
- stabilità VERTICALE:
• proteina banda 3: transmembrana
• proteina 4.2
• anchirina: legata nella porzione citoplasmatica a
banda 3 e 4.2
• spectrina alfa e beta
- stabilità ORIZZONTALE:
• spectrina alfa e beta
• F-actina
• proteina 4.1
Patogenesi=> perdita di superficie di membrana per
destabilizzazione della membrana dovuta a difetti ereditari delle proteine di membrana; si ha
COMPROMISSIONE delle proteine che regolano la stabilità VERTICALE; conseguenze=> perdita di pezzi
di membrana sotto forma di PICCOLE VESCICOLE del GR: pezzi di membrana=> lipidi: tendono a riunirsi
creando piccoli GR di forma sferica.
Genetica:
• AD: 75%; soprattutto mutazioni anchirina, beta spectrina e banda 3
• AR: 25%; alfa spectrina, proteina 4.2
• NB mutazioni banda 3 e proteina 4.2=> maggiormente in Giappone
Clinica:
• variabile in base alla penetranza: età insorgenza e gravità sono variabili
• anemia, ittero, splenomegalia=> tipici segni di emolisi
• frequente=> coliche biliari in età giovanile
• emolisi=> per perdita di lipidi della membrana: GR più rigidi ed intrappolati nella milza
(splenectomia=> GR durano di più, permettendo vita quasi normale al pz)
IMPORTANTE: nella milza=> CONDIZIONAMENTO SPLENICO: milza condiziona di più la deformazione
sferocitica del GR perché intrappolando i GR=> rimangono fermi=> possibilità:
• mangiato totalmente dal macrofago
• o danneggiato solo in parte dal macrofago=> maggiormente tendenti alla sferocitosi per il danno alla
membrana e maggior tendenza a perdere pezzi di membrana
Quindi=> splenectomia:
• minor distruzione GR
• migliora il grado di deformabilità del GR, evitando il condizionamento splenico
FORME cliniche:
• forme TIPICHE: maggior parte dei casi; asintomatici, leggero sub-ittero e anemia lieve
• stato di PORTATORE (carrier state o mild form): alterazioni minime di laboratorio
• forme GRAVI, forme ATIPICHE: rare; si può avere crisi emolitica con rischio di vita del pz
Diagnosi.
• Sospetto clinico + anamnesi familiare
• SVP: microsferociti; piccoli + perdita fovea centrale
• FRAGILITA' OSMOTICA: tramite valutazione delle resistenze globulari osmotiche (DIMINUITE)
alla diminuzione della concentrazione di Na: se diminuisce Na, GR prende acqua con citolisi; se GR è
rigido=> citolisi avviene prima perché è meno deformabile
• ELETTROFORESI proteine su gel: permette di valutare le proteine di membrana del GR
• test quantitativi: proteine marcate con fluorocromi e letti da rilevatori a fluorescenza
NB Altri difetti di membrana: rari; ellissocitosi ereditaria (per alterazioni delle interazioni orizzontali; GR ellittici
al SVP); stomatociti (GR uniconcavi con area centrale chiara a guisa di fessura).
Complicazioni:
- CRISI:
• VERE CRISI EMOLITICHE: rare; in concomitanza con infezioni con max attività reticolo-endoteliale
• CRISI APLASTICHE: frequenti, temute, autolimitanti; in corso di infezione da PARVOVIRUS B19
(5° malattia); nel bambino con anemia emolitica cronica, drepanocitosi, talassemia cronica=> crisi

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 aplastica (parvovirus infetta GR e precursori eritroidi con anemia profonda, leucopenia e piastrinopenia)
• CRISI MEGALOBLASTICHE: rare; emolisi cronica=> spinta verso rigenerazione continua: in caso di
bisogno (es gravidanza o altro)=> rischio di deficit di acido folico
- Calcolosi biliare;
- ULCERE arti inferiori, regione peri-malleolare; per difetti dell'ossigenazione, microtraumi e dermatiti;
- Eritropoiesi extramidollare.
TERAPIA (sferocitosi):
• SPLENECTOMIA: solo con precise indicazioni e quando necessario (forme tipiche e forme gravi); nelle
forme intermedie=> più tardi possibile
• indicazioni splenectomia: età, crescita, anemia cronica, alterazioni scheletriche, sintomaticità anemia,
segni di danno ad organi vitali, ulcere arti inferiori (segno di malattia avanzata)
• complicazioni: infezioni post-splenectomia, Pneumococco, piastrinosi, tendenza a malattie
cardiovascolari
• pre-intervento: VACCINAZIONE (batteri capsulati) per Pneumococco, H. Influentiae, Meningococco

*DEFICIT GLUCOSIO-6-FOSFATO DEIDROGENASI.

Malattia che causa emolisi per alterazione intrinseca del GR; “favismo”, nel Mediterraneo è frequente.
G6PD: enzima fondamentale della via dei pentoso-fosfati per trasformare glucosio6P in
lattone con produzione di NADPH che permette di mantenere il Glutatione allo stato
ridotto per contrastare gli stress ossidativi della cellula.
Ereditarietà=> legato al CROMOSOMA X:
• F=> 50% di G6PD mutato: emolisi più blanda
• F=> emolisi quando omozigote
• M=> emolisi perché sono EMIZIGOTI
Mutazioni geniche=> più di 300; 2 forme:
• G6PD- A: Americhe e Africa
• G6PD: area mediterranea
Patogenesi.
Anemia emolitica cronica con fasi di stand-by (poco sintomatica) e fasi con crisi emolitiche dopo esposizione ad
agenti ossidanti come fave, piselli, farmaci.
Ossidazione=> precipitazione Hb come CORPI DI HEINZ: GR meno malleabili=> intrappolati dai macrofagi:
emolisi intravascolare ed extravascolare.
Cause:
• farmaci: antimalarici; bactrim e cloramfenicolo (antibiotici); analgesici (aspirina); antielmintici, analoghi
vit. K; naftalene; probenecid
• infezioni; patologie acute che portano a stress ossidativo (es chetoacidosi diabetica); fave
Crisi emolitica.
Evento acuto entro 24-48h dall'introduzione di farmaci o ingestione di fave; quadro clinico:
• nausea, vomito, diarrea, brividi, cefalea, febbre, dolori addominali, emoglobinuria (emolisi
intravascolare)
Tende alla risoluzione spontanea ma può mettere a rischio di vita il pz soprattutto in IRA.
Diagnosi.
• Anamnesi: se pz sa di avere il deficit, diagnosi facile
• ATTENZIONE: subito dopo la crisi=> quadro normale per rapido compenso midollare: guarda SVP
• SVP: BASKET CELLS=> alone chiaro delocalizzato + Corpi di Heinz dopo colorazione con Brilliant
Blue Dye
Terapia:
• idratazione=> eliminare emoglobinuria + mantenimento funzione renale
• trasfusioni: raramente necessarie
NB RICORDA =====>

EMOGLOBINOPATIE. NB valutazione emoglobine=> ELETTROFORESI.

Hb=> globine + gruppo eme; globine=> 4 catene, 2 a 2 uguali:
• HbF=> fetale; alfa2-gamma2; prodotta dal gene gamma sul
cromosoma 11
• HbA=> adulto; alfa2-beta2
• HbA2=> adulto; alfa2-delta2
Vita fetale=> predomina HbF e HbA2; adulto=> 97% HbA, 1,5% HbA2.
* DREPANOCITOSI o ANEMIA A CELLULE FALCIFORMI.
Anemia da aumentata distruzione per anomalie globina; causa=>
mutazione puntiforme gene BETA della globina con SOSTITUZIONE di
una Alanina con una Timidina=> Acido Glutammico sostituito da VALINA

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in posizione 6 della catena BETA=> formazione HbS (Sickle Cells Anemia) fatta da alfa2-betaS2.
Patogenesi.
Valina=> ha residuo IDROFOBICO, acido glutammico residuo idrofilico; in IPOSSIA=>
POLIMERIZZAZIONE dell'HbS e si formano dei polimeri (costituiti da singole molecole di Hb attaccate l'una
all'altra) che si chiamano TACTOIDI all'interno del GR che lo deformano a falce.
Condizioni che favoriscono la falcizzazione:
• IPOSSIA
• ABBASSAMENTO pH
• DIMINUZIONE 2,3 BPG
Tali condizioni=> spostamento a DX della curva di saturazione dell'Hb con aumento dell'Hb deossigenata con
falcizzazione dei GR e precipitazione dell'Hb=> tendenza ad ADERIRE ai vasi SANGUIGNI con accumulo di
GR falciformi nei vasi e attivazione coagulazione che ostacolano ancora di più il flusso=> occlusione vaso.
Molecole di adesione di GR con HbS:
• CD47, VCAM1 etc=> si legano a trombospondina e laminina (ECM)
• CD36, VLA-4 etc=> si legano a cell endoteliali
Quindi: sintomatologia dell'anemia falciforme è legata all'OCCLUSIONE del MICROCIRCOLO, con
amplificazione del fenomeno in diverse condizioni che possono anche innescare il processo, es infezioni,
attivazioni coagulazione, disidratazione.
Clinica.
Dipende da:
• emolisi cronica: extravascolare nella milza (perché GR deformati)
• CRISI VASO-OCCLUSIVE (maggiormente): soprattutto in pz omozigoti (S-S); se HbS <30% non ci
sono manifestazioni importanti
Quadro clinico:
• anemia: già a 8-10 settimane
• ittero variabile
• crisi aplastiche da parvovirus B19
• calcolosi colecistica
• ulcere malleolari: dolenti, spesso si infettano, scarsa tendenza alla risoluzione
Occlusioni vascolari=> acute o croniche; crisi di falcizzazione vengono indotte da infezioni, alterazioni pH,
gravidanza, esposizione al freddo, interventi chirurgici, alta quota.
Esempi:
• febbre, diarrea, disidratazione, vasocostrizione, rallentamento circolo=> falcizzazione: occlusione
• intervento chirurgico=> ventilazione assistita porta a leggera ipossia periferica=> falcizzazione
Crisi vaso-occlusive acute=> quadri:
• SINDROME MANO-PIEDE: 2° anno di età; 25-50% dei soggetti hanno avuto dolore articolare mani e
piedi; si ha INFARTO osseo con necrosi, infiammazione, dolore, tumefazione; porta a ridotta crescita
ossea per eventi ripetuti
• SINDROME TORACICA ACUTA: dovuta ad INFEZIONI polmonari che innescano la falcizzazione;
porta ad infarto polmonare (dolore toracico, dispnea etc) con rischio di morte; Rx=> opacità polmonari
diffuse, non focali; l'ipossia conseguente all'infarto polmonare può portare a crisi vaso-occlusive in
altri organi: intestino, fegato, milza (già in adolescenza; infarti splenici=> asplenia con alterazione
funzionale milza; pz con HbS=> trattato come splenectomizzato con vaccini per batteri capsulati),
cervello (ictus), retina (distacco, cecità), rene, gonadi (ipogonadismo su base occlusiva), osso (necrosi
avascolare testa femore); crisi toracica=> EMERGENZA MEDICA=> terapia: eritroaferesi e
trasfusioni (rimozione GR con HbS + sangue donatore senza HbS) oppure solo trasfusioni per diluire i
GR, mantenendo HbS < 30%
Laboratorio.
• Anemia variabile; trombocitosi (alterazione splenica); leucocitosi (infezione innesca falcizzazione)
• SVP: alterazioni GR; TEST DI FALCIZZAZIONE: goccia di sangue su vetrino + agente ossidante
(META-BISOLFITO di Na)=> falcizzazione GR
Diagnosi.
• Laboratorio; SVP; test falcizzazione
• elettroforesi Hb in acetato di cellulosa a pH alcalino che quantizza HbS; omozigosi=> solo HbS
Terapia.
Prevenire e trattare le crisi; unica terapia risolutiva=> TRAPIANTO DI MIDOLLO (HSC).
Altra terapia=> IDROSSIUREA:
• induce aumento HbF (presente in minime quantità normalmente)
• essendo chemioterapico=> azione su DNA: leggera macrocitosi; è un antimetabolita
• riduce tassi ospedalizzazione, sindromi toraciche etc
Prevenzione crisi: evitare freddo, infezioni, sforzi fisici esagerati (acidosi=> calo pH).

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Trattamento crisi (iniziata è irreversibile):
• somministrare liquidi; FANS per dolore
• antibiotici=> se infezione; controllo pH; eritroaferesi; trasfusioni
IMPORTANTE: TRAIT FALCEMICO=> eterozigosi beta-betaS con HbS <50%; asintomatico, ma in
condizioni che portano ad ipossia (gravidanza, sforzi, freddo etc; vedi cause falcizzazione)=> infarti distrettuali;
quindi condizione da non sottovalutare.
NB EMERGENZE EMATOLOGICHE:
• alcune forme di anemie emolitiche; es crisi emolitica acuta che può dare IRA da emolisi intravascolare in
deficit G6PD
• crisi vaso-occlusive da anemia falciforme

* EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA. [EPN o PNH]

Nell'ambito delle anemie da aumentata distruzione per alterazione intrinseca del GR; è l'UNICA FORMA
ACQUISITA di queste.
Patogenesi.
Patologia clonale benigna abbastanza rara per mutazione del GENE PIG-A (su HSC) che codifica per il
FOSFATIDIL-INOSITOLO GLUCANO (PIG)=> funzione di
ancoraggio alla membrana di varie proteine in particolare di
CD55 (decay accelerating factor) e CD59 (membrane inhibitor of
reactive lysis) che degradano il complemento che aderisce alla
membrana del GR.
Tale mutazione conferisce al GR particolare tendenza
all'EMOLISI mediata da attivazione del COMPLEMENTO
sulla membrana del GR con emolisi INTRAVASCOLARE:
• emoglobinuria=> emolisi intravascolare
• parossistica=> si verifica in crisi
Teoria eziopatogenetica: midollo normalmente contiene piccoli
cloni EPN che però non hanno vantaggio di crescita rispetto alle
cellule normali; se c'è insulto immunologico a livello del midollo,
si ha distruzione con aplasia midollare=> cloni EPN non vengono
distrutti perché NON presentano molecole di superficie
normalmente legate al PIG=> vantaggio di crescita relativo ed espansione clonale.
NB Complemento=> normalmente attivato tramite via classica, via lectinica e via alternativa (es LPS); tutte le vie
convergono con attivazione della C3-convertasi=> formazione C3b=> C5-convertasi=> C5b==> fino al MAC
formando canale con lisi cellulare.
Condizioni normali=> “STEADY STATE”; qualunque condizione (infezione, autoimmunità, infiammazione
etc)=> attivazione complemento=> adesione a membrana GR=> degradazione e blocco complemento tramite
CD55 (blocco C3-convertasi) e CD59 (blocco C8 e C9).
Nell'EPN=> mancanza GPI e quindi mancano CD55 e CD59=> attivazione completa del complemento fino
alla lisi dei GR=> emolisi intravascolare.
Manifestazioni cliniche: variabili perché oltre a CD55 e CD59 ci sono tante altre proteine legate a PIG; anche
legata a disfunzione cell immuni, NK etc; entità manifestazioni cliniche=> legate all'entità del clone.
Caratteristica COMUNE=> EMOLISI INTRAVASCOLARE; dipende da:
1. entità clone anomalo: 1-90%
2. anomalia GR: in base alla carenza delle proteine che dipendono dal complemento; tipo I=> proteine
normali; tipo II=> deficit proteine 90%; tipo III=> proteine totalmente mancanti
3. grado di attivazione del complemento
CLINICA.
Sintomatologia è legata all'emolisi cronica ma anche da crisi emolitiche acute; caratteristiche: anemia,
affaticamento, dispnea; età media diagnosi=> 40y, tra 20-50y.
Triade clinica:
• EMOGLOBINURIA: emolisi intravascolare; con dolore addominale, disfagia, disfunzione erettile,
letargia
• TROMBOSI: 50% dei casi; es S di Budd-Chiari (trombosi vena epatica; ittero, epatomegalia,
splenomegalia, ascite, ipertensione portale); cervello (seno sagittale superiore), derma [siti atipici]
• ANEMIA APLASTICA: insufficienza midollo; sostituzione cell midollo con adipociti; porta anche a
selezione di cloni EPN
Motivo caratteristiche cliniche=> DEPLEZIONE OSSIDO NITRICO (NO) dal sangue:
• lisi GR=> liberazione Hb=> legame con aptoglobina=> rimozione tramite reticolo-endoteliale
• se emolisi elevata=> saturazione aptoglobina con eccesso Hb=> ossidazione Hb a MetHb usando NO
• questo porta a consumo di NO: prodotto da cell endoteliali, regola tono vasale, contrazione muscolo
liscio, inibisce attivazione piastrine

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 • mancando NO: vasocostrizione, diminuzione contrazione muscolo liscio (astenia) e attivazione
piastrine=> TROMBOSI (anche arteriosa)
Tipico=> danno RENE: IRA e IRC per emolisi intravascolari massiva; può rappresentare causa di morte 8-18%.
DIAGNOSI.
- SOSPETTO clinico: per casi di emolisi intravascolare non spiegata (DD con deficit G6PD, cause ereditarie,
infezioni, malaria, autoimmuni); trombosi in siti atipici; citopenia (insufficienza midollo).
- TEST DI HAM: in passato.
- CITOFLUORIMETRIA A FLUSSO: Ab anti-CD55 + Ab anti-CD59 con analisi su GLOBULI BIANCHI
(colpendo HSC, colpisce anche GB); NON usare GR perché c'è rischio di sottostimare il fenomeno (lisi GR=>
carenza GR che non legano Ab); rilevazione fluorescenza emessa da fluorocromo legato ad Ab; durata 1,5h.
TERAPIA.
- Prevenzione attivazione del complemento:
• Prednisone; alte dosi in episodi acuti
• terapia supportiva marziale per perdita di Fe con urine
• acido folico per aumentata richiesta (aumento eritropoiesi)
• trasfusioni: cell normali non vengono aggredite
• ECULIZUMAB: Ab anti-C5 che inibisce la cascata del complemento a valle; dato dopo terapia
preventiva contro emolisi (punti sopra) e contro trombosi (anticoagulanti); terapia di scelta; shiftare
emolisi da intravascolare ad extravascolare=> riduzione fenomeni di emolisi intravascolare come il
consumo di NO
- Prevenzione e trattamento trombosi:
• trombosi acuta=> trattamento come pz non con EPN
• profilassi con eparina a basso PM per: clone >50% con piastrine elevate e in condizione peri-operatoria
- Stimolo emopoiesi: G-CSF.
- Immunosoppressione: per sopprimere il clone dell'anemia emolitica.
- Trapianto di midollo allogenico: fatto quando l'eculizumab fallisce.

NB RICORDA =====>
Condizioni che possono rappresentare emergenza ematologica:
anemia immunoemolitica e anemia microangiopatica. (anche
favismo)

*ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE.
Possono essere alloimmuni o autoimmuni; quelle AUTOIMMUNI
si dividono in 2 classi:

• da AB CALDI
• da AB FREDDI
Le due classi si dividono ognuna in idiopatiche e secondarie (associate a malattie autoimmuni come LES, AR etc
oppure a malattie linfoproliferative come leucemia linfatica cronica, linfomi, mielomi etc).
Clinica: anemia, ittero, feci e urine ipercromiche, con o senza splenomegalia, reticolocitosi, emolisi, riduzione
aptoglobina, aumento bilirubina, aumento LDH=> condizioni classiche da anemia emolitica.
Test specifico=> TEST DI COOMBS DIRETTO: evidenzia Ab o complemento sulla membrana del GR +
incubazione GR del pz con antisiero polispecifico contenente Ab anti-IgG e anti-C3d; esiti:
• positivo=> agglutinazione GR con antisiero polispecifico
• se positivo=> uso antisieri più specifici: es anti-IgG o anti-IgA o anti-IgM oppure specifico per
complemento
Anemia Emolitica Autoimmune AEA:
• Ab caldi=> 70%; sono IgG
• Ab freddi=> crioagglutinine; sono IgM
• forme miste=> 8%
• indotta da farmaci=> 12-18%
- AEA da Ab caldi: spesso idiopatica; test di Coombs positivo per IgG; IgG si legano bene a 37°C (“caldi”).
- AEA da Ab freddi: crioagglutinine; queste IgM si legano bene a 4°C; possono anche essere IgA o IgG; più
spesso secondarie; le IgM sono dirette contro Ag specifici del GR: es IgM anti-I, poi anti-i e anti-IH; IgM anti-
I=> come nelle infezioni da M.Pneumoniae che porta ad AEA da Ab freddi.

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- AEA da farmaci: abbastanza frequente; Ab anti-eritrocitari diretti contro e/o stimolati da presenza di farmaci;
test di Coombs diretto è positivo (quindi o IgG o C3d); meccanismi immunoematologici:
1. assorbimento del farmaco sulla membrana del GR; es penicillina
2. formazione di IC (farmaco + Ab) che si legano sulla membrana del GR e attivano il complemento; es
chinino
3. modifiche membrana GR indotte dal farmaco; GR assorbe passivamente farmaco e Ab; es cisplatino
4. farmaco indipendente; farmaco induce Ab anti-Ag presenti su membrana GR; tali Ab persistono anche
dopo la sospensione del farmaco
IMPORTANTE:
• AEA da Ab caldi e AEA da farmaci di tipo 1 (assorbimento)=> emolisi EXTRAVASCOLARE
• AEA da Ab freddi e AEA da farmaci di tipo 2 (deposizione IC)=> emolisi INTRAVASCOLARE
Quadro clinico AEA da Ab caldi=> simile a pz con anemia emolitica: ittero, iperplasia midollare, reticolocitosi,
emolisi extravascolare con splenomegalia.
TERAPIA.
• AEA da Ab caldi: corticosteroidi, sennò immunosoppressori (RITUXIMAB=> anti-CD20; distrugge
linfociti B); ultima linea=> splenectomia
• AEA da Ab freddi: soprattutto di tipo secondario, quindi trattare la condizione di base; evitare luoghi
freddi (rischio agglutinazione); NO steroidi; utile rituximab
Terapia in emergenza ematologica: corticosteroidi; plasmaferesi (casi gravi e incontrollabili); trasfusione GR
(può essere dannosa per aumento emolisi e reazioni acute; è inutile farla).

*** ANEMIE NORMOCITICHE NORMOCROMICHE***

Anemie con MCV, MCH e MCHC normali; condizioni: perdita ematica, riduzione produzione GR da parte
del midollo (infiltrazione midollare), malattie renali (IRC per riduzione EPO), malattie epatiche.

***PIASTRINOPENIA***
Piastrine=> prodotte da HSC con i vari stadi di maturazione; trombocitopoiesi=> regolata da TPO; endomitosi.
SVP: visibili come piccoli frammenti di citoplasma di megacariociti.
Valori normali: 150mila-400mila/microL; fondamentali per coagulazione, lesioni endoteliali etc.
Piastrinopenia=> n° piastrine < 150mila; in base alla gravità:
• LIEVE: 50mila-150mila
• MODERATA: 20mila-50mila
• GRAVE: < 20mila; richiede supporto trasfusionale per prevenire emorragie
IMPORTANTE: quando si vede piastrinopenia=> vedere se è forma isolata o associata, anamnesi completa.
CLASSIFICAZIONE.
- Ridotta produzione di MEGACARIOCITI: aplasia midollare, infiltrazione midollare da tumore, leucemie,
infiltrazione da linfoma; quasi sempre piastrinopenia associata ad altre alterazioni dell'emocromo.
- Ridotta produzione di PIASTRINE: deficit B12, acido folico, mielodisplasie (pre-leucemiche), forme
ereditarie.
- Aumentata DISTRUZIONE di piastrine: quasi sempre piastrinopenia isolata; cause intracorpuscolari (S
Bernard Soulier) o extracorpuscolari (porpore trombocitopeniche da: autoAb, AEA, farmaci etc).
- Aumentato CONSUMO di piastrine: CID, PTT, HUS.
- Sequestro: piastrine sequestrate in un organo ampiamente vascolarizzato=> splenomegalia secondaria,
emangiomi giganti e diffusi; generalmente piastrinopenie lievi.
IMPORTANTE=> PSEUDOPIASTRINOPENIA: piastrinopenia non vera; 15-30%; dipende dalla tendenza
alla aggregazione delle piastrine dopo il ristagno del sangue in provetta dopo prelievo; per questo è meglio avere
un doppio anticoagulante in provetta (EDTA/acido etilen-diammino-tetra-acetico e Citrato).
Piastrinopenia=> emergenza in base a gravità e conseguenze: sanguinamenti in siti vitali come cervello o
apparato intestinale; i rischi emorragici aumentano via via che le piastrine scendono=> conseguenze più gravi:
nelle piastrinopenie gravi con sanguinamenti spontanei=> trasfusione di piastrine per profilassi.
SEGNI piastrinopenia.
Ecchimosi (1-2cm) da microtraumi, petecchie (<3mm) soprattutto agli arti inferiori (dove c'è stasi), porpora non
palpabile, gengivorragia spontanea o per pulizia dentale, epistassi.
* MALATTIA DI WERLHOF o PTI (porpora trombocitopenica idiopatica o autoimmune).
Trombocitopenia da distruzione autoimmune; eziologia idiopatica; presenza di autoAb IgG anti-Ag presenti
sulla superficie delle piastrine (test per diagnosi: Ab positivi solo nel 50% dei casi)=> legame=> rimozione
piastrine da sistema reticolo-endoteliale.
Conseguenze: riduzione emivita delle piastrine, aumento megacariociti (midollo) per compenso con iperplasia
megacarioplastica; talvolta, gli Ag sono presenti già sui megacariociti=> distruzione diretta di queste cellule nel
midollo.
FORME cliniche:
- Forma ACUTA PEDIATRICA: frequente; compare dopo 15gg da infezione virale delle vie respiratorie con
porpora arti inferiori, piastrinopenia grave; autolimitante nel 90% dei casi e non cronicizza; spesso viene

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comunque trattata con steroidi che riducono l'attività dei macrofagi (come AEA) o con Ig (IVIG:
IntraVenousImmunoGlobulins) ad alte dosi che saturano i siti dei macrofagi, evitando la distruzione piastrinica
nella milza; se si trasfondono piastrine, dopo poco si torna alla piastrinopenia perché vengono distrutte.
- Forma negli ADULTI: rara la forma acuta, più frequente è quella cronica che non si risolve spontaneamente;
quando cronicizza=> mantenere piastrine intorno a 30mila per evitare rischio emorragico + evitare condizioni di
rischio traumatico; problema soprattutto per donne al momento del parto.
Terapia.
• Corticosteroidi: inibiscono macrofagi (reticolo-endoteliale); efficaci ma raramente pz guariscono
• IVIG: efficaci in 2-3gg ma effetto non è duraturo; 0,5gr/Kg per 4gg
• Immunosoppressori: non utili
• Rituximab: efficace; terapia intelligente contro linfociti B; è la seconda scelta dopo IVIG
• splenectomia: rimozione sistema reticolo-endoteliale, spesso risolve la piastrinopenia cronica
• analoghi TPO (Romiplostin, Eltrombopag): quando gli altri farmaci falliscono o la splenectomia non è
indicata
IMPORTANTE: in gravidanza=> piastrinopenie:
- GRAVIDANZA SPECIFICHE:
• gestazionale (74%): 3° trimestre; piastrinopenia lieve; dovuta ad accelerata disfunzione, si normalizza
dopo il parto; di solito asintomatica; diagnosi per esclusione
• HELLP Syndrome (Haemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets): piastrinopenia da
consumo a livello della placenta + schistocitosi
- NON GRAVIDANZA SPECIFICHE:
• PTI: 4%; trombocitopenia autoimmune con porpora, gengivorragia, rischio di complicazione con
trombocitopenia neonatale (passaggio auto-Ab attraverso placenta); maggior rischio di emorragia
cerebrale per aumento P arteriosa in gravidanza; terapia in gravidanza: prednisone ad alto dosaggio
(agisce dopo circa 7gg) + IVIG (agiscono dopo 2-3gg)

* PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA o SINDROME DI MOSCKOWITZ.

Nel gruppo delle anemie da aumentato consumo di piastrine; è una severa microangiopatia trombotica occlusiva
caratterizzata da: aggregazione piastrinica, ischemie distrettuali, piastrinopenia grave (con iperplasia
megacarioplastica midollare) e frammentazione di GR=> anemia emolitica microangiopatica: schistociti visibili
su SVP e >1% dei GR totali.
NB c'è notevole aumento di LDH per: emolisi + ischemie tissutali.
Epidemiologia.
Rappresenta una emergenza ematologica (+AEA e favismo); 6 casi/1mln ogni anno in UK; importante è la
diagnosi=> senza trattamento si ha morte nel 90% dei casi, riducibile con trasfusioni di sangue.
IMPORTANTE=> fare DD con: HUS, malattie autoimmuni e problemi legati alla gravidanza.
Forme cliniche:
• congenita: Upshaw-Schulman Syndrome=> rara sindrome causata da deficit congenito di ADAMTS13
• acquisita: maggior parte dei casi
Manifestazioni cliniche HUS e TTP:
• HUS epidemica nei bambini: associata a colite emorragica da E.coli O157:H7
• adulti:
1. idiopatica 38%
2. associata ad altre condizioni: colite emorragica o altre infezioni 8%; TTP farmaco indotta 13%;
trapianto di midollo 4%; K metastatico 4%; gravidanza 5%; malattie autoimmuni 6%
IMPORTANTE=> ADAMTS13: disintegrina e metalloproteinasi transmembrana delle cell endoteliali
deputata al clivaggio di multimeri del fattore di Von Willebrand=> viene impedita l'aggregazione piastrinica; se
mutato=> NO clivaggio fattore di Von Willebrand=> aggregazione piastrinica.
ADAMTS13=> può essere:
• mutato: condizioni ereditarie; malattia compare in infanzia o ritardata
• bloccato da auto-Ab anti-ADAMTS13: forme transitoria (singolo episodio di TTP), ricorrente (TTP
ricorrente o intermittente) o tienopiridina-associata (associata al farmaco);
• associata a gravidanza
• difetto di “sopravvivenza” o produzione transitoria: TTP acquisita
Manifestazioni cliniche=> derivano da:
• TROMBOCITOPENIA
• OCCLUSIONI VASCOLARI parziali o totali in vari organi (cervello, reni, pancreas, cuore, milza) con
vari gradi di disfunzione d'organo
In più=> GR vengono danneggiati come risultato dell'interazione tra microtrombi e ponti di fibrina nei piccoli
vasi (anemia emolitica MICROANGIOPATICA).
Quadro clinico:
• trombocitopenia: epistassi, gengivorragia, petecchie, ecchimosi, metrorragia, emottisi etc

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 • alterazioni neurologiche: cefalea, paresi, afasia, problemi visivi, encefalopatia, coma (10%)
• febbre; sintomi aspecifici=> pallore, astenia, artralgia, mialgia
• ittero (emolisi); danno renale, cardiaco e gastrointestinale
Test laboratorio:
• anemia e trombocitopenia
• SVP: schistociti
• reticolocitosi
• diminuzione aptoglobina, aumento bilirubina indiretta, aumento notevole LDH (emolisi + ischemie)
• aPT, aPTT e fibrinogeno normali
• amilasi, lipasi=> danno GI; creatinina, urea, elettroliti=> danno renale; troponina=> danno cardiaco
• test funzionalità tiroidea per escludere morbo di Graves
• ANA; coprocultura=> se c'è diarrea per escludere colite emorragica da E.coli
Esami strumentali: ECG, ECOcardiografia, TC e RM encefalo, TC total body.
IMPORTANTE=> valutare ATTIVITA' di ADAMTS13; va fatta prima della terapia:
• attività <10%: deficit severo; conferma diagnosi di TTP; terapia=> trasfusioni con corticosteroidi e
anche rituximab
• attività 10-50%: deficit basso; si trova spesso in pz oncologici o con infezioni/infiammazioni;
• attività >50%: normale
Diagnosi differenziali: AEA, CID, HELLP, farmaci (chinino, interferone, ciclosporine etc), ipertensione maligna,
infezioni, malattie autoimmuni, vasculiti, HUS, tumori, sindromi Ab anti-fosfolipidi.
NB TTP e HUS=> criteri diagnostici=> PENTAD:
• anemia emolitica microangiopatica
• trombocitopenia
• disfunzione neurologica
• insufficienza renale
• febbre
NB dato che però è importante la diagnosi precoce per un intervento curativo rapido, per fare diagnosi di TTP
basta la diade: trombocitopenia non giustificata + anemia emolitica microangiopatica.
Terapia TTP acquisita:
• trasfusioni URGENTI di sangue giornaliere (40ml/Kg/die)
• in più: plasmaferesi=> eliminare: stringhe di multimeri WVF-piastrine, agenti stimolanti la secrezione di
multimeri WVF e gli auto-Ab anti-ADAMTS13
• infusione di plasma freddo: contiene ADAMTS13 non inibito
Terapia di salvataggio=> inibizione sintesi auto-Ab anti-ADAMTS13 tramite:
• corticosteroidi; rituximab, splenectomia
Terapia di supporto:
• trasfusione GR: soprattutto quando c'è interessamento cardiaco
• acido folico: per aumentate richieste (emolisi)
• trasfusione di piastrine è controindicata, a meno che non ci sia rischio di emorragia fatale

** TALASSEMIE.
Fanno parte delle anemie ipocromiche microcitiche per anomalie sintesi di Hb (anomalie intrinseche GR).
Dovute ad un DEFICIT QUANTITATIVO della sintesi delle catene alfa e beta della globina che porta ad una
condizione di IPER-EMOLISI che porta a diminuzione dell'emivita dei GR.
Emoglobina (fisiologia).
Nell'adulto:
• HbA: alfa2-beta2; 97%
• HbA2: alfa2-delta2; MAX 3%
• HbF: alfa2-gamma2; tracce
Genetica.
• Cromosoma 11=> geni catene: beta, delta, e 2 per la gamma; avendo 2 cr 11=> 2 geni per catene beta
• Cromosoma 16=> 2 geni per le catene alfa (alfa1 e alfa2); avendo 2 cr 16=> 4 geni per alfa
(manifestazioni cliniche variabili in base alla perdita parziale/totale dei 4 geni)
Entità sintesi catene alfa, beta, gamma e delta nelle fasi
della vita:
• catene ALFA: compaiono precocemente nella vita
embrionale, poi raggiungono un max e rimangono
tali per tutta la vita
• catene BETA: sintesi inizia durante la vita fetale, alla
nascita è 1/3 del suo max e poi raggiunge il max nei
primi mesi dopo la nascita andando a costituire alfa2-

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 beta2 con catene alfa
• catene GAMMA: normalmente durante la vita fetale (HbF); poi diminuisce progressivamente,
mantenendo tracce nell'adulto
• catene DELTA: minime quantità (HbA2)
Conseguenze:
• alla nascita: maggior parte dell'Hb è HbF mentre HbA rappresenta il 25%; successivamente si
espandono le catene beta e crollano le gamma intorno a 3-4 mesi; nella beta talassemia=> NO
produzione catene beta: fenomenologia clinica in tale periodo
• deficit quantitativo catene globiniche=> diminuzione sintesi di Hb + ECCESSO delle altre catene; es
beta talassemia=> NO produzione catene beta + eccesso catene alfa=> precipitazione catene alfa sui
precursori eritroidi=> ERITROPOIESI INEFFICACE con distruzione intramidollare dei precursori
Classificazione talassemie:
• ALFA
• BETA
Epidemiologia.
“Talassemia”=> anemia del mare; in Italia soprattutto in Sardegna e nella zona del delta del Po (fino a 40y fa);
fascia della beta talassemia=> Italia, Grecia, Medio Oriente, Pakistan, India, Bangladesh; fascia dell'alfa
talassemia=> simile, ma con situazioni nel sud-est asiatico.

* BETA TALASSEMIA.
Affezione estremamente eterogenea a livello molecolare; situazione più frequente=> MUTAZIONE senza
delezione; prevalgono le mutazioni puntiformi a carico dei geni per le catene beta (cr 11; totale per pz=> 2).
Genotipo e fenotipo:
- Soggetto NORMALE: 2 geni normali; HbA (97%), HbA2 (max 3%), tracce di HbF.
- TALASSEMIA MAJOR=> morbo di Cooley:
• genotipo BETA0-BETA0 per mutazione su entrambi i geni beta=> NO completa sintesi catene beta;
questo porta ad INCREMENTO compensatorio di catene alfa e gamma (HbA2 e HbF); incremento
catene alfa=> precipitano a formare TETRAMERO ALFA-4 su precursori eritroidi con LISI
INTRAMIDOLLARE degli eritroblasti=> eritropoiesi inefficace;
• genotipo BETA+ - BETA+ MEDITERRANEO, condizione classica dei sardi; rimane un po' di sintesi
di catene beta, quindi HbA minima ma la gravità clinica è come per beta0-beta0
• genotipo BETA0-BETA+; rimane minima sintesi di catene beta ma rimane clinica come beta0-beta0
- TALASSEMIA INTERMEDIA:
• genotipo BETA+ - BETA+ AFRICANO (soggetti di razza NERA) in cui q.tà HbF è molto ALTA;
avendo HbF alta=> catene alfa non precipitano a formare tetramero alfa4 e quindi non si ha eritropoiesi
inefficace; clinica=> manifestazioni intermedie
- TALASSEMIA MINOR:
• genotipo: 1 beta normale – BETA0 o BETA+ (ETEROZIGOSI); clinica normale, lieve anemia
ipocromica microcitica; HbA al 90% ma ha AUMENTO HbA2 >3% (3,5-8%); HbA2 > 3%=> criterio di
diagnosi
**MORBO DI COOLEY o TALASSEMIA MAJOR.
Genotipo beta0-beta0 o beta+ - beta+ mediterraneo; sintesi ridottissima o assente di catene beta=> eccesso di
catene alfa=> tetramero alfa4=> precipitazione come corpo di inclusione e si fissa alla parete del GR
danneggiandola=> diminuzione emivita eritrociti (iperemolisi) + lisi eritroblastica intramidollare (eritropoiesi
inefficace).
Anemia=> deriva da 3 cause:
1. deficit sintesi Hb
2. eritropoiesi inefficace
3. distruzione periferica di GR
IMPORTANTE: “eritropoiesi inefficace”=> serie di condizioni morbose come sindromi mielodisplastiche, in cui
c'è distruzione intramidollare di precursori eritroidi; presente anche in condizione non neoplastica=> anemia
megaloblastica.
Patogenesi.
• Aumentata distruzione GR=> nella milza: SPLENOMEGALIA da IPERLAVORO + da eritropoiesi
extramidollare nella milza.
• Anemia=> ipossia tissutale=> INCREMENTO EPO dal rene=> espansione midollo osseo +
eritropoiesi extramidollare
• espansione midollo=> DEFORMITA' OSSEE: ossa piatte
• IPERCATABOLISMO per l'aumento del midollo (iperplasia)
• aumento produzione ACIDO URICO per distruzione cell=> gotta per iperuricemia
• deficit ACIDO FOLICO da AUMENTATA RICHIESTA per espansione midollare
• SOVRACCARICO MARZIALE: espansione midollare invia segnale che c'è mancanza di Fe, ma NON

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 MANCA, c'è eccesso di Fe ma c'è aumentato riassorbimento per l'espansione midollare; è anche
dovuto alle TRASFUSIONI (apporto di Fe) che permettono la sopravvivenza del pz; quindi sovraccarico
per: aumentato riassorbimento intestinale + trasfusioni
Sovraccarico marziale=> causa di morte dei bambini; Fe in eccesso si deposita nei vari organi: cuore, fegato,
ghiandole, gonadi con patologie conseguenti.
Meccanismi di compenso.
Un meccanismo di compenso efficace è l'aumento di HbF che nel beta+ - beta+ africano ha un ruolo
fondamentale per consentire aumentata sopravvivenza dei GR; limite HbF=> ha MAGGIORE AFFINITA' per
O2=> non cede O2 ai tessuti: ipossia.
QUADRI ANATOMO-CLINICI.
- Primi mesi=> quadro normale; da 6°-8° mese=> anemia con pallore cutaneo, ittero, sindrome ipercatabolica,
rallentato sviluppo somato-staturale, aumento volume dell'addome per epatosplenomegalia dovute a:
• splenomegalia: iperlavoro + eritropoiesi extramidollare
• epatomegalia: eritropoiesi extramidollare + accumulo di Fe
- Alterazioni OSSEE conclamate=> per l'iperplasia eritroide; es:
• ossa del CRANIO: assottigliamento dei 2 tavolati (int ed ext) per espansione della diploe (tessuto osseo
spugnoso vascolarizzato) fino alla distruzione del tavolato ext con reazione periostale=> formazione di
spicule perpendicolari al tavolato ext=> CRANIO A SPAZZOLA
• ossa corte e piatte=> aspetto tipico “orientaloide”: radice del naso incavata, prominenza ossa frontali e
mascellari superiori
- Deposizione di Fe: miocardiosclerosi, diabete mellito, insufficienza ipofisaria e gonadica, cirrosi epatica.
- Calcolosi colecisti=> per iper-emolisi: calcoli di bilirubinato.
*SVP=> ANEMIA:
• fortemente ipocromica microcitica con severa ANISO-POICHILO-CITOSI=> fovea abnormemente
estesa, Hb solo alla periferia del GR;
• leptocitosi: sottigliezza delle emazie
• a volte=> anche qualche eritroblasto per eritropoiesi extramidollare dove i meccanismi che regolano
immissione in circolo di elementi immaturi non funzionano
• a volte=> forme a “CAPPELLO MESSICANO”: anulocita cioè con Hb in periferia vicino alla
membrana e accumulata al centro
IMPORTANTE: TEST DI RESISTENZA GLOBULARE OSMOTICA=> nella sferocitosi: diminuita
resistenza globulare osmotica con GR che si lisano più facilmente alla diminuzione della concentrazione Na; qui è
l'opposto=> aumento della resistenza globulare osmotica per la sottigliezza dei GR.
TERAPIA.
Unica terapia=> TRASFUSIONE:
• arrivare a valori quasi normali di Hb per evitare l'ipossia (quindi aumento EPO=> iperplasia eritroblastica
e tutto il quadro visto sopra)
• problema: porta a morte il soggetto per sovraccarico marziale (trasfusioni + aumento assorbimento
intestinale)
• per questo=> associare trasfusione + farmaci CHELANTI il Fe per impedire il sovraccarico; es
DESFERIOSSAMINA via sottocute (somministrazione di almeno 12h/die); ultimi anni=> farmaci via
OS con maggior compliance del pz
Quindi terapia: trasfusioni (Hb a 11g/dL) + potente chelazione del Fe; possibilità di vivere fino a 30-35y.
Altra terapia=> TRAPIANTO DI MIDOLLO: prima volta da Lucarelli a Pesaro con guarigione nell'85% dei
casi; scelta se fare trapianto o meno=> variabile in base alle condizioni del pz; valutare con famiglia pro e contro.
DIAGNOSI PRENATALE.
Effettuata con valutazione dei VILLI CORIALI; consente diagnosi di morbo di Cooley ed eventuale
interruzione di gravidanza.
Prima di questo=> screening con la resistenza globulare osmotica su tutta la popolazione:
• 25% popolazione=> eterozigosi; se 2 soggetti eterozigoti fanno un figlio=> rischio 25% di avere bambino
con genotipo beta+ - beta+=> Cooley
• tale screening ovviamente non si fa
Se donna incinta con beta talassemia eterozigote:
• vedere se partner è eterozigote=> rischio di avere bambino malato
** TALASSEMIA INTERMEDIA.
Beta+ - beta+ africano; situazione decisamente meno grave; normalmente ha livelli buoni di Hb e non necessita di
trasfusioni se non in situazioni particolari come interventi chirurgici, sepsi, gravidanza etc.
Manifestazioni cliniche=> ritardate a 30-40y: sovraccarico marziale e scompenso cardiaco.
Se c'è anemia con Hb a circa 6-7g/dL=> terapia supportiva con trasfusioni + chelazione del Fe, sennò
sovraccarico marziale (quindi la terapia si fa se Hb è bassa, intorno a 6-7g/dL).
** TALASSEMIA MINOR.
Eterozigosi con: 1 beta normale e 1 beta+ o beta0; comunissima in Sicilia e Sardegna; individuo perfettamente

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normale, leggera splenomegalia (riscontro occasionale a ECO o palpazione).
Emocromo: anemia ipocromica microcitica con: Hb circa 10g/dL, Ht circa 35%, GR normali, MCV < 80; tale
quadro=> anemia Fe-carenziale, anemia disordine cronico o beta talassemia eterozigote; quindi controllare
sideremia e ferritina:
• se basse=> Fe-carenziale
• se sideremia bassa e ferritina alta=> disordine cronico
• se normali=> beta talassemia eterozigote: DETERMINAZIONE QUANTITATIVA dell'Hb (+
ELETTROFORESI Hb) per valutare il parametro patognomonico=> AUMENTO HbA2 > 3%
Terapia: pz avrà bisogno di acido folico per aumentate richieste; se per vari motivi (es metrorragie) si ha carenza
di Fe=> terapia sostitutiva.
*ALFA TALASSEMIA.
Deficit di sintesi delle catene ALFA; in genere per DELEZIONE dei geni per le catene alfa (vs mutazione,
catene beta); situazioni maggiormente visibili: eterozigosi=> perdita di un solo gene che porta a anemia
ipocromica microcitica simile alla beta-talassemia eterozigote ma qui HbA2 è normale (<3%).
Catene alfa=> prodotte da 4 geni (2 per ogni cr 16): GRAVITA' della MALATTIA dipende dal NUMERO di
GENI MANCANTI (=delezione).
Se delezione di un solo gene=> “alfa+” perché l'altro gene è funzionante; se invece vengono deleti tutti e due i
geni=> “alfa0”.
Situazioni possibili:
• Genotipo (- - / - - ): delezione di tutti e 4 i geni=> NO produzione catene alfa; situazione incompatibile
con la vita=> “IDROPE FETALE” con morte intrauterina; mancando catene alfa=> eccesso catene
gamma con formazione TETRAMERO GAMMA-4=> gravissima ipossia e morte; soprattutto nel sud-
est asiatico
• Genotipo (- - / - alfa): mancano 3 geni delle catene alfa; “MALATTIA DA EMOGLOBINA H”; non è
incompatibile con la vita; è una forma intermedia con anemia ipocromica microcitica, emolitica e
diseritropoiesi; mancando catene alfa=> ECCESSO catene BETA che tendono a precipitare come
TETRAMERO BETA-4 a livello dei precursori eritroidi e dei GR=> tetramero però è PIU' SOLUBILE
(rispetto al tetramero alfa-4): viene facilmente CATABOLIZZATO; però porta comunque ad un certo
grado di emolisi per distruzione periferica di GR [nel Cooley=> tetramero alfa-4=> precipita con emolisi
+ eritropoiesi inefficace]
• Genotipo ( - - / alfa alfa) o (- alfa / - alfa): presenza 2 geni che non funzionano; “alfa talassemia minor”
* MALATTIA DA EMOGLOBINA H.
Genotipo ( - - / - alfa); mancano 3 geni; mancanza catene alfa + eccesso catene beta=> tendenza a precipitazione
come tetramero beta-4 ma viene catabolizzato perché più solubile: NON precipitano negli eritroblasti=> NO
eritropoiesi inefficace, ma formano CORPI INCLUSI nei GR con aumentata distruzione periferica=>
emolisi.
Quadro: anemia emolitica ipocromica microcitica moderata-severa, lieve splenomegalia; spesso c'è beneficio
alla splenectomia perché qui il problema non è centrale (midollo, cioè eritropoiesi inefficace come Cooley) ma
periferico (distruzione periferica e nella milza).
Diagnosi:
• incubazione GR con Brilliant Blue Cresyl Dye (colorazione vitale)=> precipitazione tetramero beta-4
visibile alla colorazione con conformazione non a reticolo (reticolociti) ma a PALLINA DA GOLF
• oppure: ricercare presenza tetramero beta-4 con elettroforesi
• SVP: anemia ipocromica microcitica, anulociti, cell a cappello messicano

ONCOEMATOLOGIA ====>
***SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE***
Alterazioni nella conta della produzione delle cell mature del sangue; classificazione WHO 2008:
• POLICITEMIA VERA
• TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
• MIELOFIBROSI IDIOPATICA
• LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
NB le prime 3 sono anche definite “Ph negative” perché non c'è formazione del cromosoma Philadelphia.
Caratteristiche generali: derivano TUTTE dalla HSC con disordini monoclonali differenti su geni che codificano
per le tirosin-chinasi; età di insorgenza=> variabile in base alla malattia.
NB nell'era pre-Imatinib=> sopravvivenza pz era definita dalla TRASFORMAZIONE PLASTICA: viraggio da
condizione mieloproliferativa cronica a leucemia mieloide o addirittura linfoide; quando avveniva la
trasformazione=> sopravvivenza calava a 4-5mesi.
Trasformazione plastica=> 90% dei casi di LMC mentre nelle altre 3 si ha nel 5-10%.
IMPORTANTE=> oltre alla trasformazione plastica, un'altra possibilità evolutiva è la MIELOFIBROSI
SECONDARIA di trombocitemia essenziale o policitemia vera.

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ERITROCITOSI: aumento n° eritrociti ed Ht, quindi dell'Hb:
• M: Hb >18,5g/dL, Ht >52%
• F: Hb > 16,5g/dL, Ht >48%
CAUSE di eritrocitosi:
• eritrocitosi RELATIVA o PSEUDO-policitemia: NO reale incremento della massa eritrocitaria, ma Ht
aumentato per RIDUZIONE VOLEMIA; es terapia diuretica non modulata; esiste anche la forma
SPURIA in corso di stress di cui però non si conosce la fisiopatologia
• POLICITEMIE ASSOLUTE: reale incremento della massa eritrocitaria=> 2 tipi:
1. PRIMARIE: malattie primitive del midollo
2. SECONDARIE=> si dividono in:
• APPROPRIATE: incremento massa eritrocitaria per stimolo fisiologico=> incremento EPO per ipossia
tissutale: es BPCO, emoglobinopatie congenite (NO rilascio O2 ai tessuti), alta quota
• INAPPROPRIATE: per secrezione ECTOPICA di EPO indipendente dallo stimolo fisiologico;
essenzialmente NEOPLASIE come nefroma, epatoma, emangioblastoma cerebellare

*POLICITEMIA VERA.
Malattia neoplastica clonale della HSC con prevalente produzione di GR e con incremento di Hb; spesso
associata a leucocitosi, meno a piastrinosi (conferma il fatto che sia legata alla HSC).
Cause.
Mutazione JAK-2 nel 98% dei casi (restante 2%=> non caratterizzati); JAK-2: da “giano bifronte”=> tirosin-
chinasi non recettoriale con 2 domini tirosin-chinasici:
1. attività enzimatica=> cioè trasduzione segnale
2. dominio pseudo-chinasico=> regola negativamente il dominio enzimatico
Ruolo JAK-2: posizionato a livello di recettori citochinici, in particolare per EPO; condizioni normali=> EPO
lega recettore su membrana: DIMERIZZAZIONE recettore + reclutamento JAK-2=> attivazione via STAT:
migrazione nel nucleo con regolazione geni bersaglio per attivazione eritropoiesi.
JAK-2 MUTATO: attivazione costitutiva della via STAT indipendentemente dal legame tra EPO e recettore=>
HSC sotto stimolo costante della via STAT con essenzialmente produzione di elementi eritroidi (nella policitemia
vera); il motivo della prevalente produzione di elementi eritroidi vs altre linee ancora non è chiarito.
MUTAZIONI JAK-2:
• 95%: esone 14 del codone 617 (Val617Phe)
• 3%: esone 12
IMPORTANTE: mutazione JAK-2 non è specifica della policitemia vera perché si può osservare anche in altri
disordini mieloproliferativi cronici: trombocitemia essenziale (50-60%) o mielofibrosi idiopatica (60%).
Caratteristiche cliniche.
Malattia rara, età media 62y, soprattutto sesso M; sintomatologia=> legata a:
• incremento GR: facies policitemica (cute color rosso vinoso, congiuntive congeste), ipertensione,
sintomi neurologici, eventi trombotici (complicanze più importanti; forse predisposizione ulteriore legata
alla leucocitosi)
• piastrinosi: trombosi, emorragie
• proliferazione cellulare:
1. splenomegalia=> può peggiorare nel corso degli anni, dopo 10y può mostrare mielofibrosi secondaria
con emopoiesi extramidollare; istologia=> “midollosi”: incremento emopoiesi, stesso quadro si vede in
una biopsia osteomidollare
2. iperuricemia=> attacchi gottosi
• infiammazione=> legata all'attivazione della via STAT:
1. fibrosi midollare secondaria nelle fasi avanzate; astenia
2. “prurito acquagenico”=> peggiorato da bagno caldo o variazioni T ambientale (50% dei casi); diffuso,
spesso inizia dagli arti inferiori=> porta a lesioni da grattamento
• altre: acne rosacea dopo salassoterapia; congiuntive iperemiche; congestione fondo oculare; “testa
pesante” al mattino per rallentamento microcircolo per aumentata viscosità; cefalea, vertigini, acufeni,
disturbi visivi, scotomi scintillanti, lipotimia etc per alterazioni del microcircolo cerebrale
• arti: tromboflebite, trombosi, claudicatio intermittens, acrocianosi, Raynaud
• ERITROMELAGIA: dovuta ad alterazioni del microcircolo, quindi non specifica di policitemia vera;
sindrome vasomotoria del microcircolo con intensa VASODILATAZIONE su palmo mani e piante
piedi con crisi ricorrenti di breve durata alternate a periodi di relativo benessere; senso di bruciore,
rossore, dolore intenso continuo e urente; situazione=> aggravata da condizioni che portano ad aumento
del flusso sanguigno: alcol, esercizio fisico, posizione declive degli arti; terapia: basse dosi di
ASPIRINA 50-100mg/die o rimedi come impacchi freddi, sollevare arti
Complicanze maggiori=> TROMBOSI: [incremento Ht=> direttamente proporzionale a trombosi]
• ictus, infarto miocardio, ischemie transitorie, angina, embolia polmonare

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 • S di Budd-Chiari: ostruzione di una o più vene epatiche; porta a ipertensione portale=> ascite, caput
medusae, epatosplenomegalia congestizie, varici esofagee, dolore addominale (distensione capsula
epatica), insufficienza epatica nelle fasi tardive; diagnosi=> ECO, TAC
CRITERI DIAGNOSTICI=> WHO 2008:
- MAGGIORI:
1. Eritrocitosi=> Hb >18,5g/dL (M) o > 16,5g/dL (F)
2. Mutazione JAK-2: esone 14 o 12; si cerca tramite SVP (essendo su HSC)
- MINORI:
1. biopsia osteomidollare: panmielosi cioè IPERPLASIA TRILINEARE=> prevalente espansione
eritroide con anche espansione mieloide e megacariociti
2. EPO basso: emopoiesi indipendente da stimolo fisiologico
3. capacità di formare COLONIE eritroidi in METIL-CELLULOSA: caratteristica di clonalità in
qualsiasi disordine neoplastico; è una cosa un po' complessa (si preferisce biopsia osteomidollare)
Diagnosi=> entrambi criteri maggiori + 1 criterio minore OPPURE 1 criterio maggiore + 2 criteri minori.
Biopsia osteomidollare.
Ago formato da porzione canalicolare in cui si inserisce un mandrino; si penetra a livello della spina iliaca
posterosuperiore con pz in decubito laterale=> introduzione ago=> rotazione ago e quando si è entrati per
qualche cm=> estrarre mandrino=> si procede ancora con ago per poter riempire il cilindro vuoto con cilindro
osseo; si fanno movimenti di rotazione per rompere il cilindro osseo e farlo rimanere all'interno dell'ago=>
estrarre ago=> estrazione cilindro osseo.
Cilindro osseo=> fissazione in formalina o in I25 (a base di mercurio)=> poi DECALCIFICAZIONE con
DTH=> inclusione in paraffina=> sezioni istologiche=> visualizzazione; vantaggi rispetto al SVP: visione della
distribuzione TOPOGRAFICA delle linee emopoietiche ma lo SVP permette valutazione della singola cellula.
Aspirato midollare.
Nella stessa sede della biopsia, ma spostato di qualche cm; inserire ago=> si abbocca l'ago ad una siringa=>
aspirare 1-2cm di midollo che vengono poi depositati su vetrino.
Sezione ISTOLOGICA: presenza di componente adiposa e componente parenchimale; rapporto tra parenchima
e adiposo varia in base all'età:
• bambino: parenchimale > adiposo
• adulto: parenchima e adiposo 1:1
• anziano: adiposo > parenchimale
Nella policitemia vera=>
• IPERPLASIA TRILINEARE: incremento linee, soprattutto eritroide; particolare=> megacariociti:
incremento numerico + raggruppamento in CLUSTER (tipico di proliferazione clonale)
• incremento FIBRE RETICOLARI: mielofibrosi non marcata come nella mielofibrosi idiopatica, ma c'è
un certo incremento; colorazione=> impregnazione argentica di Gomori
TERAPIA.
Primo obiettivo=> ridurre massa eritrocitaria; strategie terapeutiche in base a fattori di rischio=> divisione pz:
1. pz BASSO RISCHIO: < 65y e/o NO precedente evento trombotico
2. pz ALTO RISCHIO: < 65y e/o precedente evento trombotico
- Pz Basso Rischio: migliorare sintomatologia, prevenire complicanze soprattutto trombotiche; terapia:
• ASPIRINA a BASSO DOSAGGIO: 70-100mg/die; permette di ridurre dall'inizio più velocemente l'Ht
• SALASSOTERAPIA: 450ml ogni 2-3gg nel pz giovane, 250ml ogni 2-3 gg nel pz anziano; prelievo si
sostituisce con equivalente soluzione fisiologica; raggiungo Ht <45% (M) e <42% (F)=> terapia di
mantenimento con salassi regolari
- Pz Alto Rischio: soprattutto prevenzione eventi trombotici:
• IDROSSIUREA: antimetabolita, inibisce NUCLEOTIDE-3P-REDUTTASI (quindi blocco sintesi
DNA); fase di induzione=> 15-20mg/Kg/die (circa 2g/die) fino a ridurre l'Ht a valori normali; poi
aggiustare dose per mantenere Ht, però mantenendo GB >3mila/microcubo sennò rischio infezioni; si
usa idrossiurea per il suo basso rischio leucemogenico
• INTERFERONE: dato in pz <65y e in gravidanza (transitoriamente) per non avere rischio
leucemogenico anche piccolo (idrossiurea)

* TROMBOCITEMIA ESSENZIALE.
Disordine proliferativo cronico clonale della HSC che deriva da mutazioni:
• JAK-2: 60% dei casi
• CALRETICULINA: 20% dei casi
• MPL: 5% dei casi; codifica per recettore TPO
• 15% non caratterizzato
NB anche qui è mutato JAK-2; quindi probabilmente esistono fattori del microambiente midollare che
condizionano l'espansione di HSC verso eritropoiesi o trombocitopoiesi.

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Laboratorio:
• PIASTRINOSI (presente raramente anche nella policitemia vera) [>450mila]
• leucocitosi lieve
• raramente incremento Ht
Quadro clinico.
Aumentata incidenza di fenomeni trombotici ed emorragici; emorragie=> tante piastrine ma non tutte
funzionalmente normali; quindi=> avendo in comune molti sintomi con la policitemia vera, qualcuno sostiene che
la trombocitemia essenziale JAK-2+ e PV siano 2 fasi della stessa malattia.
Sintomi=> simili alla PV; legati a disturbi del microcircolo, disturbi vasomotori; neurologico=> cefalea,
parestesie, ischemie, disturbi visivi, episodi demenziali.
Meccanismo fisiopatologico dell'occlusione vasale:
• aggregazione piastrinica
• secrezione fattori di crescita e citochine=> stimolo contrazione muscolatura liscia vasale
Diagnosi: maggior parte sono riscontri casuali di piastrinosi in pz asintomatico; allo SVP: incremento piastrine,
piastrine giganti che a volte vengono scambiati con GR dagli strumenti di laboratorio.
IMPORTANTE=> cause di trombocitosi:
• PRIMITIVA: disordini mieloproliferativi cronici
• SECONDARIA o reattiva: maggior parte; dovute a: emorragia, traumi, post-operazione, Fe carenza,
infezioni, malattie del connettivo, neoplasie, splenectomia
Differenze tra primitiva e secondaria:
• DURATA incremento piastrine: permanente nella primitiva, transitoria nella secondaria
• CAUSA: identificabile nella secondaria
• presenza evento maggiore concomitante, es ictus=> primitiva
• SPLENOMEGALIA: primitiva
• ESAME MIDOLLARE: diagnosi di certezza; aumento megacariociti=> in cluster (primitiva) o isolati
(secondaria)
Diagnosi=> trombocitosi è presente in tutti i disordini mieloproliferativi cronici i quali presentano JAK-2 mutato
in % variabili; quindi=> DD tra trombocitemia essenziale e gli altri disordini; criteri diagnostici qui sono
CRITERI DI ESCLUSIONE, cioè si fa diagnosi quando sono esclusi gli altri disordini.
Criteri WHO 2008=> devono essere soddisfatti TUTTI E 4:
1. trombocitosi persistente per vari mesi
2. biopsia osteomidollare: incremento megacariociti e tendenza ad aggregarsi in cluster
3. NON soddisfare criteri WHO per altri disordini mieloproliferativi cronici
4. dimostrare mutazione o alterazione genetica associata a trombocitemia essenziale
NB criteri 1 e 2=> non sufficienti perché riscontrabili anche in altri disordini mieloproliferativi cronici
IMPORTANTE: criteri WHO 2016=> scoperta mutazione della calreticulina: facilitare algoritmo terapeutico.
=> CALRETICULINA: proteina chaperone del reticolo endoplasmatico responsabile del FOLDING delle
glicoproteine + omeostasi del Ca intracell; importante=> mutazione JAK-2 e calreticulina=>
MUTUALMENTE ESCLUSIVE, cioè attivano pathways che sono tra loro autosufficienti.
TERAPIA.
Obiettivo=> riduzione piastrine <400mila + risoluzione sintomi; scelta terapeutica=> in base al rischio (come
PV); farmaci=> stessi della PV: idrossiurea, interferone etc ma c'è anche:
• ANAGRELIDE: interferisce selettivamente con differenziazione megacariocitaria (inibitore
fosfodiesterasi, impedendo maturazione PLT da megacariociti, ma meccanismo di azione ancora non è
chiaro); non ci sono problemi di leucopenia o anemia (idrossurea=> antimetabolita) ma c'è
VASODILATAZIONE (aumento NO, ndr) ed effetto NEUROTROPICO=> effetti collaterali a livello
cardiaco: palpitazioni, extrasistoli, aritmie, rischio evoluzione in scompenso cardiaco (anziani)
NB anagrelide=> utile in piastrinosi refrattaria a idrossiurea o interferone
Prevenzione trombosi=> leucocitosi (non sempre presente) sembra essere fattore di rischio della trombosi;
prevenire le trombosi con idrossiurea.
Fattori di rischio:
• età >60y
• precedente evento trombotico
• piastrinosi elevata, >1,5mln/mm cubo
In base a questi=> categorie di rischio:
• BASSO: <40y, NO precedente evento trombotico; aspirina a basse dosi
• ALTO: >60y, o precedente evento trombotico; aspirina a basse dosi + idrossiurea
• INTERMEDIO: 40-60y; aspirina a basse dosi + interferone (non è leucemogenico)
• anagrelide=> agente citoriduttivo di seconda scelta, se piastrinosi refrattaria a idrossiurea o interferone
IMPORTANTE: nei pz con disordini mieloproliferativi cronici=> RIDUZIONE FATTORI DI RISCHIO: calo
ponderale, esercizio fisico, fumo, ipertensione e ipercolesterolemia, diabete=> fattori di rischio della trombosi.

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* MIELOFIBROSI IDIOPATICA.
Disordine mieloproliferativo cronico della HSC con spiccata fibrosi midollare per proliferazione dei
FIBROBLASTI presenti nel midollo dovuta alla liberazione di citochine da parte di megacariociti
accompagnata da METAPLASIA MIELOIDE o mielopoiesi extramidollare in fegato e milza; età media 60y.
Semeiotica=> epato e splenomegalia; 2 caratteristiche:
1. nel corso degli anni la milza diventa talmente grande da essere apprezzata palpatoriamente oltre la
linea ombelicale trasversa, anche in fossa iliaca
2. PUNCTIO SICCA: incapacità ad aspirare una q.tà sufficiente di midollo per le fibre reticolari che
bloccano le cell emopoietiche
Patogenesi=> mutazioni:
• JAK-2 nel 60% dei casi
• TET-2 15% dei casi; TET Metil-Citosina Diossigenasi 2: catalizza metilcitosina>5-idrossi-
metilcitosina; viene reclutata da WT1 (fattore di trascrizione zinc-finger) [Essential Haematology]
• MPL: raro
Quadro clinico=> ci sono 2 fasi:
1. IPERCELLULARE o florida: spinta proliferativa con leucocitosi neutrofila, a volte piastrinosi; NO
incremento Ht; a livello midollare/extramidollare=> iperplasia trilineare; incremento megacariociti in
cluster
2. OSTEO-MIELO-SCLEROTICA: fase più tardiva; si esaurisce la spinta mieloproliferativa e diventa
dominante la proliferazione dei fibroblasti con fibrosi midollare; presenza di PANCITOPENIA (anemia,
leucopenia, piastrinopenia) oppure monocitopenia (in base a quale linea viene ridotta per prima); a
livello midollare=> incremento fibrosi midollare; splenomegalia=> tentativo vano di emopoiesi perché i
prodotti di mielopoiesi extramidollare non sono buoni e vengono distrutti nella milza; allo SVP=> tipico
QUADRO LEUCO-ERITROBLASTICO: presenza in circolo di elementi immaturi, soprattutto
eritroblasti (normoblasti), per l'eritropoiesi alterata dalla fibrosi midollare e i GR immessi in circolo
sono frammentati per le fibre reticolari a livello dei sinusoidi midollari (aniso-poichilocitosi, cioè GR a
goccia; tale quadro è presente anche nelle lesioni ossee metastatiche da prostata, mammella etc con
fibrosi midollare secondaria); biopsia osteomidollare=> osteomielosclerosi, esaurimento precursori
emopoietici, marcata fibrosi (impregnazione argentica; fibre reticolari e anche collagene) e
osteosclerosi (ispessimento trabecole ossee; Rx=> lesioni osteoaddensanti, soprattutto su bacino)
Sintomi:
• astenia 70%; febbre non molto frequente; sintomi associati a splenomegalia: senso di ripienezza dopo i
pasti, dolore ipocondrio sx, dolore violento se infarto splenico; epatomegalia=> ipertensione portale
• ipercatabolismo=> soprattutto fase ipercellulare; iperuricemia=> gotta secondaria
IMPORTANTE: come altri disordini, può evolvere col tempo in leucemia acuta mieloide, nel 5-10%, come PV
e TE; LMC evolve in acuta nel 90% (era pre-Imatinib).
Milza=> esame MACRO: colore rosso vinoso, atrofia polpa bianca secondaria alla mielopoiesi extramidollare.
Diagnosi.
Criteri diagnostici=> soddisfatti tutti e 3 i criteri maggiori + 2 criteri minori.
- Maggiori:
• biopsia osteomidollare: incremento megacariociti con atipie in cluster + incremento fibre reticolari e
collagene; nella fase ipercellulare=> iperplasia trilineare
• NON vengano soddisfatti criteri di altri disordini mieloproliferativi cronici [come trombocitemia ess.]
• dimostrazione ALTERAZIONE GENETICA clonale, es JAK-2
- Minori:
• quadro leuco-eritroblastico (raramente si ritrova negli altri disordini)
• aumento LDH
• anemia
• splenomegalia
NB evoluzione in mielofibrosi secondaria da PV o TE=> circa 10y.
TERAPIA.
- Fase ipercellulare: idrossiurea (contenimento, soprattutto per leucocitosi marcata).
- Fase osteo-mielosclerotica: intervenire su complicanze:
• ANEMIA per mancata eritropoiesi normale; trasfusioni=> NO grande beneficio
• catabolismo: astenia, sudorazioni notturne, calo ponderale
• epatosplenomegalia
• farmaco=> RUXOLITINIB: inibitore selettivo di JAK-2 mutato; remissione splenomegalia nel 35-
40% dei casi e riduzione 50% del volume splenico; dato che agisce anche in casi di mutazione della
calreticulina=> probabilmente azione ampia sulla via STAT; inoltre si ha riduzione dei sintomi da
catabolismo
Possibile opzione: trapianto di midollo ALLOGENICO in pz con età 34-40y anche se ci sono le complicanze
post-trapianto di midollo allogenico cioè rischio infettivo e possibile non attecchimento in midollo mielofibrotico.

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* LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA.
Si distingue dagli altri disordini per la presenza del CROMOSOMA PHILADELPHIA.
Disordine mieloproliferativo cronico da HSC con TRASLOCAZIONE 9-22 generando cr Philadelphia con
produzione di un gene di fusione e successiva proteina di fusione BCR-ABL.
Differenza tra LMC e LMA (acuta): [trasformazione in acuta=> acquisizione di un'altra mutazione]
• LMC: HSC Ph+ mantiene la capacità proliferativa mantenendo capacità DIFFERENZIATIVA
• LMA: HSC ha vantaggio di crescita ma PERDE la capacità differenziativa
Epidemiologia: età media 45-65y, sopratttutto M, rara in pz <20y; visibile in primis con leucocitosi neutrofila.
Patogenesi.
Traslocazione bilanciata (citogenetica tramite tecniche di bandeggio) determina a livello del break point la
fusione di BCR (cr 22) e ABL (cr 9; oncogene Abelson); a volte c'è traslocazione CRIPTICA cioè non visibile
alla citogenetica ma identificabile con FISH cercando alterazione citogenetica in metafase esplorando i 2 geni.
In base al break point=> diversi geni di fusione e diverse proteine di fusione:
• Bcr-Abl p210kDa: 95% dei casi di LMC, 33% dei casi di ALL Ph+ (leucemie acute linfoblastiche con
tale mutazione; rispondono alla terapia mirata con inibitori della tirosin-chinasi)
• Bcr-Abl p190kDa: rara nella LMC, più frequente nella ALL Ph+
• Bcr-Abl p230kDa: nella Leucemia Cronica NEUTROFILICA
FISH=> sonda rossa + verde; mutazione=> appaiamento delle sonde.
La proteina di fusione Bcr-Abl=> interferisce con via di RAS e PI3K portando a vantaggio proliferativo.
Era pre-Imatinib=> 3 fasi (ma possono ancora vedersi):
1. CRONICA: durata 4-6y; asintomatico; trasformazione blastica=> 90% dei casi (vs altri disordini, 5-
10%); blasti <5%
2. ACCELERATA: blasti >10%
3. CRISI BLASTICA: evento trasformante; si ha trasformazione leucemica; blasti >20%
Diagnosi.
=> Fase CRONICA: maggior parte dei casi; a volte con riscontro occasionale di leucocitosi; di solito
asintomatici oppure sintomi come astenia, calo ponderale, raramente anemia, sudorazioni notturne,
splenomegalia (tipo i sintomi della mielofibrosi idiopatica).
Nella fase accelerata o nella crisi blastica=> sintomi accompagnati da decadimento delle condizioni cliniche
generali con DECREMENTO EMOPOIESI: anemia, piastrinopenia + splenomegalia.
- Emocromo in fase cronica:
• leucocitosi NEUTROFILA: 20mila-100mila (50%) o >100mila (50%)
• piastrine: rara piastrinopenia (vs LMA); piastrinosi nel 30%
• anemia 10% dei casi; nel 30%=> anemia moderata (8-11,5g/dL)
• GB: a volte incremento >400mila/mm cubo
- SVP: leucocitosi neutrofila con presenza di varie tappe maturative (neutrofili, neutrofili a banda, mielociti,
megacariociti in varie fasi maturative etc) della mielopoiesi (vs LMA) che conferma il mantenimento della
capacità maturativa; naturalmente le cell prodotte sono alterate.
I neutrofili sono NEOPLASTICI: dimostrazione=> FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA ASSENTE o
poco espressa (enzima presente in neutrofili normali).
- Midollo: iperplasia mieloide con predominante componente blastica che comunque rappresenta in LMC in
fase cronica <5%, mentre aumenta nella crisi blastica; cell immature sono addossate alla trabecola ossea=>
maturazione avviene dalla trabecola ossea verso il centro del parenchima midollare.
=> Fase ACCELERATA si distingue dalla fase cronica per
• INCREMENTO CONTA dei BLASTI >10% in SVP o midollo (es incremento basofili)
• piastrinopenia <100mila oppure trombocitosi
• incremento GB e splenomegalia
• possibilità=> alterazioni citogenetiche aggiuntive: trisomia 8, isocromosoma 17
=> Fase di TRASFORMAZIONE BLASTICA: evoluzione in LMA; criteri diagnostici:
• incremento BLASTI >20% in SVP o midollo
• documentazione crisi blastica extramidollare: cute, osso
NB negli altri disordini, la trasformazione blastica è sempre MIELOIDE (LMA); nella LMC:
• 70% in LMA
• 30% in ALL (riprova il fatto che viene mantenuta la capacità differenziativa)
Trasformazione blastica: cell immature (blasti) con cromatina fine, nucleoli evidenti; diventano predominanti
(vs fase cronica); a volte LMA può derivare addirittura da precursori eritroidi (crisi blastica eritroide) o
megacariocitaria (crisi blastica megacariocitica); sennò nel 30%=> ALL con trasformazione blastica linfoide.
TERAPIA.
In passato=> idrossiurea; poi Interferone; ora=> IMATINIB (inibitore tirosin-chinasi) con MRD negativity nel
50% dei casi (cioè negatività di malattia minima residua valutata con tecniche molecolari); nel 50% se si
interrompe in farmaco, si ha ripresa di malattia.

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Impiego Imatinib: anche se la malattia non viene eradicata completamente, pz convive con minima q.tà di
malattia che permette vita normale e di non andare incontro a crisi blastica.
Trapianto di midollo osseo allogenico=> UNICA procedura che permette di ERADICARE completamente la
malattia ma non viene fatto a tutti perché c'è rischio di mortalità trapiantologica del 25%; oggi con Imatinib non
c'è questo problema; trapianto viene fatto quando pz non rispondono a inibitori tirosin-chinasi di 2° e 3°
generazione e viene fatto in fase cronica entro 1 anno.
Valutazione RISPOSTA alla terapia:
1 risposta EMATOLOGICA:
• remissione ematologica completa: riduzione GB <10mila e piastrine <450mila
• NO cell immature riscontrabili in SVP
• scomparsa splenomegalia
Si usava idrossiurea, ma il pz non andava in remissione completa molecolare, cioè ci saranno comunque neutrofili
anormali con cr Ph.
2 risposta CITOGENETICA vedendo quante metafasi hanno cr Ph:
• risposta citogenetica MINORE: cr delle cell Ph+ va al 35-65% delle metafasi
• risposta citogenetica PARZIALE: 1-34%
• risposta citogenetica COMPLETA: 0%
Idrossiurea=> risposta ematologica completa 50% dei casi e risposta citogenetica completa mai.
Interferone=> risposta ematologica completa 62% dei casi ma risposta citogenetica completa (scomparsa cr Ph)
nell'8% dei casi.
Questo in passato; ora tutto cambiato con inibitori tirosin-chinasi.
NB remissione MOLECOLARE=> valutare n° di copie di Bcr-Abl.
IMATINIB.
Inibitore Bcr-Abl ma anche di altre chinasi come PDGFR e KIT; somministrato per OS; si inserisce nella tasca
di Abl dove interagisce con ATP.
AZIONE Bcr-Abl: sito per substrato + sito per ATP=> fosforilazione substrato=> interazione con molecole a
valle; Imatinib va ad occupare il sito per ATP bloccando la fosforilazione del substrato.
Effetti collaterali=> dovuti all'inibizione di altre chinasi; mielotossicità (non come CT) ed effetti extramidollari
come nausea, ritenzione idrica etc.
Risposta ad Imatinib=> fase cronica: risposta ematologica completa 97%, risposta citogenetica completa 76%.
Imatinib=> in alcuni casi: resistenza iniziale o successiva al farmaco; motivi:
• amplificazione espressione di Bcr-Abl
• acquisizione di mutazioni di Bcr-Abl che bypassano l'effetto inibitorio di Imatinib; mutazione più
temibile=> T315I (treonina-isoleucina) che risponde solo a inibitore tirosin-chinasi di 3° generazione
(PONATINIB)
Inibitori di 2° GENERAZIONE: NILOTINIB e DASATINIB; somministrati come prima o seconda linea in
base al tipo di pz:
• pz anziano: imatinib (prima linea)
• pz giovane: nilotinib o dasatinib (remissione molecolare più rapida)
MONITORAGGIO risposta=> ematologica, citogenetica; linee guida 2013:
• risposta ottimale
• avvertenze: ancora non cambio terapia
• fallimento: cambio terapia
Effetti collaterali:
• nilotinib e dasatinib: mielotossicità=> anemia, piastrinopenia, neutropenia
• nilotinib: aumento lipasi=> tossicità pancreatica
• dasatinib: ritenzione idrica, edema superficiale, infezioni, cefalea, versamento pleurico
• quando sono presenti=> interruzione temporanea o dosaggi inferiori

***LEUCEMIE ACUTE***
Tumori clinicamente e molecolarmente eterogenei causati da lesioni genetiche su HSC con espansione clonale
sregolata secondaria ad un arresto differenziativo (vs LMC), con accumulo di blasti (cell immature).
Trasformazione neoplastica:
• precursori mieloidi=> LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE (LAM)
• precursori linfoidi=> LEUCEMIA ACUTA LINFOIDE (LAL)
Conseguenze: cell immature invadono midollo=> compromissione emopoiesi; in più si trovano nel SVP e
possono infiltrare altri organi.
IMPORTANTE: costante comune=> MONOMORFISMO della proliferazione (espansione clonale) +
caratteristiche di IMMATURITA' delle cellule (cromatina fine, nucleoli evidenti) [vs LMC con presenza di cell
leucemiche in vari stadi maturativi]
Incidenza: 4 casi su 100mila abitanti; LAM=> la più frequente nell'adulto (70%); LAL=> più frequente nel
bambino (75%); importante conseguenza clinica: guarigione 50-60% se pz <60y vs 10% >60y.

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* LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE.
Esistono LAM:
• PRIMITIVE
• SECONDARIE: pregressa neoplasia mieloide come mielodisplasia o sindrome mieloproliferativa
cronica; oppure per farmaci e agenti tossici; oppure da disordini congeniti che predispongono alla LAM
- Farmaci con aumentato rischio di LAM secondaria:
• agenti alchilanti: Melphalan, Mecloretamina, Cisplatino
• inibitori topoisomerasi 2: doxorubicina, etoposide
• altri farmaci: azatioprina, cloramfenicolo, docetaxel etc
- Disordini congeniti: Sindrome di Down (LA Megacarioblastica); Sindrome di Bloom, Klinefelter etc.
ALTERAZIONI GENETICHE.
Ci sono 2 tipi di alterazioni:
• TRASLOCAZIONI cromosomiche
• LAM a CARIOTIPO NORMALE (AML-NK)
=> Traslocazioni: principalmente 4=> 15:17 (LA Promielocitica; può anche essere 11:17 o 5:17),
riarrangiamento MLL (9:11), 8:21, inv16; sono le più importanti clinicamente perché portano a leucemie a
PROGNOSI FAVOREVOLE.
**Leucemia Acuta PROMIELOCITICA (LAM-APL): variante della LAM; caratterizzata da proliferazione di
PROMIELOCITI; 2 varianti:
• IPERGRANULARE: cell grandi con numerosi granuli; 90% dei casi
• IPOGRANULARE: cell grandi ma senza granuli; 10% dei casi
Diagnosi di LAM-APL: morfologia + dati molecolari=> traslocazione 15:17.
Molecolare.
Traslocazione 15:17=> gene di fusione al break point coinvolge geni: PML (cr 15) e RAR-alfa (cr 17; recettore
acido retinoico); evidenziare alterazione genetica=> citogenetica (bandeggio cromosomi in metafase) o FISH.
Patogenesi.
PML-RAR-alfa inibisce espressione genica tramite reclutamento di co-repressore NCOR.
Altra indagine=> IMMUNOCITOCHIMICA (soprattutto nella diagnosi iniziale perché è una tecnica rapida): Ab
anti-porzione PML della proteina di fusione/chimerica (era difficile fare Ab anti-punto di fusione); per
riconoscere PML chimerico da normale:
• PML normale: Ab anti-PML con immunofluorescenza=> localizzazione PML nel nucleo, con
formazioni rotondeggianti “nuclear body”=> pattern GRANULARE (decina di nuclear body)
• PML chimerico: pattern MICROGRANULARE (tantissimi nuclear body) perché proteina chimerica
PML-RAR-alfa porta a riorganizzazione strutturale dei nuclear body
IMPORTANTE: per la valutazione QUANTITATIVA, non si usa l'immunocitochimica, ma la RT-PCR per
valutare il numero di COPIE di PML-RAR-alfa soprattutto dopo terapia di induzione e consolidamento.
IMPORTANTE: a livello clinico, la APL presenta complicanze EMORRAGICHE più frequenti per 2 fattori:
1. severa piastrinopenia per infiltrazione midollare (comune a tutte le LAM)
2. CID: per rilascio di sostanze da parte di questi granuli numerosi nelle cellule che attivano cascata della
coagulazione in maniera anomala
** Leucemie Mielodi Acute a Cariotipo Normale (AML-NK).
Mutazioni principali:
• gene CBPA 15% (gene che guida la differenziazione mieloide)
• riarrangiamento MLL 5-10%
• FLT3-ITD (Internal Tandem Duplications) 30% (FLT3: recettore tirosin-chinasico superficie HSC
responsabile di self-renewal nelle HSC); prognosi sfavorevole
• NPM 60%
• mutazioni meno frequenti: DNMT3A (metil-transferasi); IDH1 e IDH2 (enzimi ciclo Krebs)
• NB tali mutazioni non agiscono da sole, ma di solito sono 2-3 in combinazione
=> NUCLEOFOSMINA (NPM).
È una SHUTTLE PROTEIN di 294aa che fa da spola tra nucleo e citoplasma; funzioni:
• biogenesi ribosomiale
• stabilizzare oncosoppressore ARF a livello nucleolare; stabilizzazione=> funzione di chaperone,
stabilizzando il folding di ARF
• controllo duplicazione del centrosoma nel citoplasma
Scoperta NPM: IF con Ab anti-NPM=> positività nucleolare ma non citoplasmatica; motivo=> DOMINI
FUNZIONALI che regolano il movimento; domini funzionali NPM:
• NLS: Nuclear Localization Signaling; localizzazione nucleare; al C-term
• NoLS: Nucleolar Localization Signaling; localizzazione nucleolare; alla fine della C-term; struttura a
tripla alfa-elica con 2 triptofani (posizione 288 e 290; critici per tale dominio) che lega la porzione di
DNA ribosomiale nel nucleolo=> “DNA quadruplex”

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 • NES: Nuclear Export Signaling; sequenza amminoacidica idrofobica riconosciuta dalla
ESPORTINA1 per far uscire NPM (o qualsiasi altra proteina con NES) nel citoplasma
All'IF=> presenza di positività SOLO nucleolare perché segnali di INGRESSO sono estremamente più FORTI
dei segnai di uscita: al tempo 0=> 98% della NPM sarà nel nucleolo.
Mutazione NPM=> si è vista studiando il Linfoma Anaplastico a grandi cellule (soprattutto bambino)
caratterizzato da traslocazione 2:5 (cr 2=> ALK; cr 5=> NPM); in questo linfoma=> proteina ALK-NPM era
maggiormente in sede citoplasmatica (tramite Ab anti-NPM e IF) perché c'è ALK che è dominante e
citoplasmatica, ma NPM sarà anche nel nucleolo perché uno dei 2 alleli di NPM non è mutato.
Allora nella LAM=> Ab anti-NPM per possibile proteina di fusione ALK-NPM ma non c'era; quindi si è passati
al sequenziamento del gene NPM1 codificante per NPM=> risultato: circa 50 mutazioni esone 12 di NPM1 che
portano alla delocalizzazione citoplasmatica di NPM perché interessano:
• PORZIONE C-TERM della NPM cioè il NoLS cambiando i 2 triptofani nella C-term con
“srotolamento” della tripla alfa-elica=> NO legame con DNA-quadruplex
• aggiunta di una NES
quindi: mutazioni=> NO legame con DNA quadruplex + aggiunta di NES=> espulsione NPM in
citoplasma
IMPORTANTE: prossima classificazione AML-NK del 2016=> ci saranno 2 gruppi di LAM:
1. con NPM1 mutato
2. con CBPA mutato
RICONOSCIMENTO MORFOLOGICO LAM.
È importante perché ci sono ancora una serie di LAM di cui non si sanno le mutazioni, e quindi si ricorre alla
morfologia; si usa la classificazione WHO chiamata precedentemente FAB (French American British, 1982;
classificazione SOLO morfologica):
• FAB M0: LAM MINIMAMENTE differenziata; minima differenziazione mieloide; cell blastiche con
cromatina fine e nucleoli evidenti, SENZA granuli; si usano Ab per immunocitochimica per la
derivazione da cell mieloidi (es DD tra linfoblastica e megacarioblastica)
• FAB M1: LAM SENZA maturazione; cell indifferenziate, nucleoli evidenti, cromatina fine, citoplasma
ampio basofilo; CORPI DI AUER=> bastoncini azzurrofili che indicano la natura granulocitaria
• FAB M2: LAM CON maturazione: presenza di granuli positivi alla PEROSSIDASI
• FAB M3: LAM promielocitica; APL; vedi sopra
• FAB M4: LAM MIELOMONOCITICA; prevalente componente monocitaria; presenza di monoblasti,
promonociti, monociti, con nucleo reniforme o plurilobato (tipico delle forme da deregolazione
monocitica); positive per ALFA-NAFTIL-ACETATO ESTERASI (enzima monocitario)
• FAB M5: LAM MONOBLASTICA
• FAB M6: LAM ERITROBLASTICA; proliferazione linea eritroide; fenotipo=> GLICOFORINA
• FAB M7: LAM MEGACARIOBLASTICA; immunofenotipo=> CD41 e CD42
QUADRO CLINICO LAM.
Manifestazioni sono correlate a:
• INFILTRAZIONE midollare che porta ad INSUFFICIENZA MIDOLLARE=> riduzione precursori
emopoietici:
• anemia, piastrinopenia (emorragie: epistassi, gengivorragie, tratto GI, cerebrale che è la peggiore),
neutropenia (infezioni) anche con elevato numero di GB (iperleucocitosi; sono tutti blasti)
• iperleucocitosi=> alterazioni del microcircolo: turbe neurologiche, polmonare etc
• infiltrazione midollare: dolori ossei e articolari
• dismetabolismi per metabolismo cell tumorali: iperuricemia, ipoglicemia
• infiltrazione di altri organi: milza, fegato, SNC, cute etc=> “sarcoma mieloide” (sede extra-ossea)
- Sintomi legati alla PIASTRINOPENIA: emorragie cutanee come petecchie, ecchimosi, ematomi (vs LMC in
cui piastrine sono normali o aumentate); emorragie su mucose: epistassi, gengivorragie, ematemesi, melena,
rettorragie; emorragie parenchimali: cerebrali.
NB complicanze emorragiche maggiori=> LAM-APL per la liberazione di granuli che causano CID con le sue
alterazioni correlate: allungamento PT e PTT, riduzione fibrinogeno, incremento D-dimero.
- Sintomi legati alla NEUTROPENIA: infezioni=> batteri (E.Coli, Pseudomonas, Klebsiella, GRAM positivi),
funghi (Aspergillus, Candida) etc.
NB Aspergillosi polmonare: presenza di HALO SIGN (segno dell'alone) alla TC: alone intorno alla lesione
nodulare dovuta alla porzione di parenchima emorragico che circonda il nodulo (alone=> iperdenso vs nodulo).
- Sintomi legati alla localizzazione EXTRAMIDOLLARE della malattia: linfadenopatia, ipertrofia gengivale
(M4 e M5; derivazione macrofagica), cerebrale (più frequente nella LAL=> profilassi per meningosi leucemica),
infiltrazioni cutanee (noduli sottocutanei con colorazione vinosa), infiltrazione intestinale, polmonare (dispnea da
leucostasi polmonare per infiltrazione microcircolo da parte dei blasti; soprattutto M4 e M5).
Quindi=> di solito si ha infiltrazione midollare, ma a volte può esserci localizzazione extramidollare senza
coinvolgere il midollo=> “sarcoma mieloide”.

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PROGNOSI.
Pattern genetico della LAM permette di fare STRATIFICAZIONE PROGNOSTICA dei pz sulla base
citogenetica e mutazionale; gruppi di stratificazione:
1. a prognosi FAVOREVOLE: t(15:17), inv16, t(8:21), t(9:11), NPM1+ e FLT3- (vedi sotto)
2. a prognosi INTERMEDIA: AML-NK
3. a prognosi SFAVOREVOLE: del(5), del(7) oppure cariotipo complesso
1 Fanno SOLO terapia di induzione e consolidamento; se c'è RECIDIVA=> trapianto di midollo allogenico.
2, 3 Fanno terapia di induzione + 1 ciclo di consolidamento e vengono avviati al trapianto di midollo allogenico.
IMPORTANTE: il gruppo a prognosi intermedia è nato per la scoperta di NPM1 e FLT3; si sono costruite 3
curve in base a mutazioni di tali geni: (+ mutato, - normale)
• NPM1+ e FLT3+, NPM1+ e FLT3-, NPM1- e FLT3+, NPM1- e FLT3-
Da questo emerge che NPM1+ e FLT3- => prognosi favorevole; quindi il gruppo a prognosi favorevole.
DIAGNOSI=> quadro clinico + laboratorio + N° blasti >20%.
TERAPIA.
Obiettivo=> remissione completa:
• N° blasti <5%
• ricrescita neutrofili >1000/mm cubo
• ricrescita piastrine >100mila/mm cubo
Terapia:
• induzione (già si può ottenere la remissione completa) + consolidamento
se pz a prognosi favorevole=> terapia post-remissione per eradicare malattia residua
• se pz a prognosi sfavorevole=> eradicare malattia residua SOLO con trapianto di midollo allogenico
* Terapia della LAM NON APL=> terapia di INDUZIONE: REGIME 3+7 cioè:
• 3gg di DAUNOMICINA (antracicline); dosaggio 45mg/m2 (anziano) o 90mg/m2
• 7gg di ARAc (CITOSINA ARABINOSIDE); dosaggio 100mg/m2
Se con terapia di induzione si ha remissione completa=> subito terapia di CONSOLIDAMENTO=> ARAc:
• dosaggio 3g/m2 ogni 12h per 3gg se pz <60y
• dosaggio 1g/m2 ogni 12h per 6gg per ridurre tossicità se pz >60y
QUINDI: 1 terapia di induzione + 1 o più cicli di consolidamento in base alla risposta.
In aggiunta a queste=> terapia di SUPPORTO durante la fase di induzione: trasfusioni di GR concentrati,
concentrati piastrinici, antibiotici, antimicotici per prevenire anemia, trombocitopenia, neutropenia etc nel
PERIODO FINESTRA di 3 settimane dopo il periodo di induzione.
INDICAZIONI:
• gruppo prognosi favorevole: terapia induzione + 2-3 cicli di consolidamento
• gruppo prognosi intermedia e sfavorevole: 1 induzione + 1 consolidamento + trapianto di midollo
allogenico da donatore HLA compatibile
* Terapia della LAM APL: terapia mirata che agisce sulla lesione genica; 2 tipi di farmaci:
• ATRA: acido trans-retinoico; lega recettore RARalfa e sblocca la repressione trascrizionale (vedi
sopra) inducendo differenziazione
• TRIOSSIDO di ARSENICO
NB ATRA si da in combinazione con IDARUBICINA (antracicline).
Schema:
• induzione: ATRA + Idarubicina
• consolidamento: 2-3 cicli di CT con Idarubicina
• guarigione=> 80%
- Triossido di Arsenico: aumenta degradazione PML-RAR-alfa tramite proteasoma.
Quesito=> guarire LAM APL senza CT: si usando triossido di Arsenico + ATRA=> stessi risultati di ATRA +
Idarubicina; ATRA + Triossido di Arsenico=> SOLO per LAM APL a basso e medio rischio.

* LEUCEMIA ACUTA LINFOIDE. [Essential Haematology]

Causata da un accumulo di linfoblasti nel midollo osseo ed è la più comune neoplasia dell'infanzia.
Incidenza.
Colpisce pz tra 3-7y, soprattutto circa 6y nel 75% dei casi; può anche presentarsi nell'anziano può essere:
• a CELL B=> 85% dei casi [B-ALL]
• a CELL T=> 15% dei casi nei bambini, e il 25% di ALL negli adulti [T-ALL]
Patogenesi.
È variabile; alcuni polimorfismi germline sono coinvolti nella B-ALL, es IKZF1 il quale è anche mutato nel
95% di B-ALL Ph+ ; in una buona parte dei casi, si ha mutazione germline (es traslocazione 12:21 o una
mutazione puntiforme) + un secondo hit in infanzia (alterazioni genomiche più ampie).
Classificazione WHO 2008.
B-ALL=> sottotipi in base alle mutazioni: es t(9:22), t(12:21), riarrangiamento MLL o diploidie cromosomiche.
T-ALL=> nel 50-70% dei casi si ha cariotipo anormale e spesso c'è attivazione della via di NOTCH.

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Manifestazioni cliniche.
Sono legate a:
• infiltrazione midollare: anemia, neutropenia, piastrinopenia (con le complicanze e sintomi associati)
• infiltrazione organi extramidollari: ossa, LN, milza, fegato, meningi, testicolo, mediastino
Diagnosi.
• Anemia normocromica normocitica e piastrinopenia
• GB normali o aumentati
• SVP: presenza di blasti
• midollo: ipercellularità con blasti >20% (come LAM)
Blasti:
• morfologia: cell grandi con scarso citoplasma senza granuli; a volte vacuoli
• immunocitochimica: PAS+, Fosfatasi acida+ (T-ALL), terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT),
CD10 (IF)
• puntura lombare: non è ottimale per il rischio di disseminazione di cell tumorali al SNC
• laboratorio: aumento/diminuzione LDH, iperuricemia, ipercalcemia
• Rx: lesioni osteolitiche; slargamento mediastinico
Citogenetica e genetica molecolare.
Si ha raggruppamento dei casi in base al NUMERO dei CROMOSOMI nelle cell tumorali (“ploidia”) o per
specifiche anomalie molecolari.
- PLOIDIE:
• iperdiploidie: >50 cromosomi; prognosi favorevole
• ipodiploidie: <44 cromosomi; prognosi sfavorevole
- Anomalie molecolari:
• B-ALL: t(12:21), t(13:22), t(TEL-AML1) [AML1=> importante fattore di trascrizione nell'emopoiesi che
viene bloccato dal gene chimerico TEL-AML1]; cromosoma Philadelphia (aumenta con l'età e porta a
prognosi sfavorevole), riarrangiamento MLL (soprattutto in infanzia)
• T-ALL: riarrangiamento gene TCR e nel 20% di IGH; si ha attivazione costitutiva di NOTCH tramite:
1. alterazioni del sito di clivaggio extracell
2. inserzione di una duplicazione interna nello spazio iuxtamembrana
3. delezione del dominio PEST intracell
IMPORTANTE: NOTCH=> proteina di membrana che dopo legame con ligando viene clivata da ADAM-10
(extracell) e da gamma-SECRETASI (intracell); la porzione intracellulare (ICN + PEST) liberata migra nel
nucleo attivando la trascrizione di geni target di NOTCH1.
TERAPIA.
Viene divisa in:
- di Supporto: trasfusioni, prevenzione lisi tumorale etc.
- Specifica:
–- BAMBINI: CT e RT; se dopo 1-2 settimane rimane MRD=> recidiva
• MRD: Minimal Residual Disease; si vede tramite studi molecolari; MRD presente al 29°gg=> significato
prognostico importante
• terapia di INDUZIONE: per ottenere blasti <5%; si usano desametasone, vincristina e asparaginasi con
o senza daunorubicina
• terapia di CONSOLIDAMENTO: CT ad alto dosaggio; farmaci=> come induzione, per 1-4cicli; dopo è
possibile anche fare trapianto di midollo allogenico
• terapia SNC: profilassi tramite metotrexato sistemico o intratecale associato a RT panencefalica
• terapia di MANTENIMENTO: mercaptopurina, metotrexato, vincristina; per 2y nelle F e 3y nei M
• recidiva=> trapianto di midollo allogenico
--- ADULTI: il rischio di recidiva è maggiore rispetto ai bambini; solo il 40% dei pz rimane “free” da ALL dopo
5y, dovuto alle anomalie genetiche (ploidie e molecolari, es Bcr-Abl) presenti negli adulti; in più, questo è
dovuto ai dosaggi minori di CT usati nei pz anziani; MRD dopo >3 mesi=> prognosi sfavorevole; importante è il
trapianto di midollo allogenico; nei casi Ph+ => Imatinib con o senza CT, ma c'è comunque un rischio di
recidiva dovuto al fatto che ALL Ph+ presenta resistenza per mutazioni aggiuntive su Bcr-Abl; si stanno usando in
test anche inibitori di 2° generazione.
Prognosi: bambini=> 85% di guarigione; adulti=> <5% (>70y).

*** GAMMOPATIE MONOCLONALI***

Patologie pre-neoplastiche o neoplastiche abbastanza frequenti dopo i 60y e prendono origine dalle
PLASMACELLULE; piano biologico=> TUTTE NEOPLASTICHE: plasmacellule sono mutate
geneticamente ma alcune sul piano clinico sono indolenti e plasmacellule non proliferano=> asintomatiche.
Caratteristica=> presenza nel SIERO o nelle URINE di una PROTEINA MONOCLONALE: Ig intera o una
sua subunità (catena leggera o pesante).
=> Normale: plasmacellule sono policlonali, 5% della popolazione midollare; citoplasma abbondante basofilo

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(violetto), nucleo con cromatina addensata “a ruota di carro” e distribuite in microaggregati di 5-6 cell;
producono Ig: 2 catene leggere + 2 pesanti legate da ponti disolfuro con estremità delle catene chiamata
“porzione variabile” che permette di riconoscere l'Ag.
=> Gammopatia monoclonale: plasmacellule neoplastiche tutte uguali cioè monoclonali che proliferano;
morfologia=> aspetto a fiamma o a mora, produzione dello stesso tipo di Ig monoclonale.
NB ematossilina: basofilo, violetto, acidi nucleici; eosina: eosinofilo, rosa, proteine, citoplasma.
Gammopatie monoclonali=> fondamentalmente 5:
1. GAMMOPATIA MONOCLONALE DI INCERTO SIGNIFICATO (pre-neoplastica), MGUS
2. MIELOMA MULTIPLO (sintomatico o no)
3. MIELOMA SOLITARIO
4. MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM (linfoma)
5. AMILOIDOSI AL
Diagnosi:
• generica (gammopatia monoclonale): ricerca in sangue o urine di proteina monoclonale;
ELETTROFORESI e IMMUNOFISSAZIONE
• specifica (una delle 5 condizioni): dimostrare presenza del clone neoplastico; BIOPSIA
OSTEOMIDOLLARE (98%) o extramidollare
* ELETTROFORESI: studia le proteine del sangue in base alla loro carica elettrica; valuta migrazione verso
polo positivo o negativo + velocità di migrazione; si mette sangue del pz in pozzetto con gel agarosio=>
migrazione proteine + precipitazione con distribuzione omogenea (condizioni normali); se c'è proteina gamma
monoclonale=> precipita insieme a tutte le proteine gamma=> formazione BANDA densa (come albumina) con
formazione di un PICCO alto e stretto su tracciato (doppio picco per albumina; volgarmente chiamato “a corna”).
Dimostrata la presenza del picco=> valutazione biochimica del TIPO di PROTEINA monoclonale (IgA, IgG,
IgM etc):
• 5 pozzetti con antisieri diretti contro: IgG, IgA, IgM, Kappa e Lambda
• sangue nei 5 pozzetti=> visualizzare dove c'è reazione cioè precipitazione
IMPORTANTE: nelle URINE si possono trovare SOLO CATENE LEGGERE perché le catene pesanti o Ig
intere NON passano il filtro glomerulare; definita PROTEINURIA DI BENCE JONES.
Oggi=> dosaggio diretto delle catene LEGGERE nel SANGUE: presenti in condizioni normali (produzione Ig
non è perfetta), ma in caso di patologia=> Kappa o Lambda sarà iperprodotta con rapporto K/Lambda alterato:
rapporto alterato solo nel 40% di MGUS: MGUS più pericolosa, diventa più facilmente mieloma.
* Biopsia osteomidollare: rintracciare clone; anche extramidollare.

** MGUS.
Gammopatia monoclonale più frequente, considerata benigna, è una condizione pre-neoplastica; pz
asintomatico, spesso scoperta incidentalmente; termine “benigno”=> tolto perché c'è probabilità di
trasformazione maligna dell'1% all'anno; “incerto”=> incerto futuro.
Epidemiologia: 2,5% popolazione; fattori predisponenti=> >60y, maschi, razza nera; predisposizione anche:
familiarità e ID.
Classificazione MGUS:
• a catena Ig INTERA
• a catena LEGGERA
Diagnosi=> 3 criteri diagnostici:
1. picco monoclonale <30gr (MGUS intera) o aumento catene leggere, anomalo rapporto tra K e Lambda
(MGUS catena leggera)
2. presenza clone plasmacellulare nel midollo <10%
3. ASSENZA di danno d'organo: assenza di=> anemia, ipercalcemia, IR, danni ossei, LN e milza
ingranditi, neuropatia o cardiopatia
Conseguenze=> non causa niente, però controlli annuali per rischio di trasformazione nell'1% all'anno:
• IgG, IgA=> verso mieloma
• IgM=> verso Waldenstrom
• catene leggere=> verso amiloidosi
Fattori PROGNOSTICI per la trasformazione:
• IgA o IgM sono peggiori
• concentrazioni proteina >15gr
• anomalo rapporto Kappa Lambda (40% di MGUS)
in base a questi=> pz a BASSO e ALTO rischio di progressione: follow up adeguato
Terapia: NON INIZIARE TERAPIA ma percorso di FOLLOW UP (ogni 6 mesi o 1 anno): valutare edemi,
pallore cutaneo, nefropatia etc, cioè segni di gammopatia progredita.

** MIELOMA MULTIPLO.
Malattia frequente molto grave (10% delle neoplasie ematologiche), soprattutto M neri ed età avanzata.

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Suddivisione mieloma:
• SECERNENTE: produzione proteina monoclonale
• NON SECERNENTE: diagnosi più difficile
Diagnosi: esami emato-chimici, dimostrazione clone neoplastico con biopsia midollare.
Classificazione CLINICA:
1. SPENTO: asintomatico; assenza di danno d'organo (come MGUS); possibilità di trasformazione 10%
2. ATTIVO: sintomatico; danno d'organo tipico=> CRAB: Calcemia Rene Anemia Bone lesions
* CRAB.
Si può presentare in maniera variabile con tutti o no dei 4 segni:
• IPERCALCEMIA: 15% dei casi; calcemia >11,5mg/L; sindrome ipercalcemica=> nausea, vomito,
confusione mentale, coma); terapia ipocalcemizzante
• RENE: danno renale per la catena leggera=> filtrata e forma cilindri nel tubulo contorto prossimale
provocando IR (ostruzione nefrone) oppure si ferma sul glomerulo danneggiandolo (S nefrosica)
• ANEMIA normocromica normocitica (MCV normale): dovuta a insufficienza midollare da accumulo
di plasmacellule o per produzione IL-6 (da plasmacellule) che blocca l'emopoiesi
• LESIONI OSSEE: plasmacellule legano cell stromali dell'osso con aumento di RANK-ligando=>
attivazione osteoclasti: aumentato riassorbimento=> lesioni osteolitiche e/o osteoporosi
Diagnosi=> criteri diagnostici:
1. picco monoclonale >30gr
2. proteinuria (Bence Jones) >500mg/24h
3. presenza plasmacellule neoplastiche nel midollo >10%
4. CRAB=> danno d'organo; fa la differenza tra MGUS e mieloma spento con mieloma attivo
STADIAZIONE mieloma.
Stadi: 1, 2, 3 in base ad alcuni valori come beta-2-microglobulina, albumina, citogenetica come del(17), t(4:14),
LDH alto etc; stadio 1=> LDH normale e citogenetica normale, prognosi anche di 10y; stadio 3=> prognosi
sfavorevole.
TERAPIA.
Va fatta quando compare la CRAB (anche 1 delle 4 lesioni); possibilità=> mieloma attivo SENZA CRAB se:
• rapporto tra catene leggere >100
• plasmacellule midollo >60%
• presenza di 2 lesioni nel midollo
In passato=> schema MERFALAN-PREDNISONE (MP); 8% di riposta con sopravvivenza di 2,5y; poi altri
farmaci.
Dal 2003=> nuovi farmaci biologici: TALIDOMIDE, BORTEZOMIB, LENALIDOMIDE; con questi=>
autotrapianto di NUOVA GENERAZIONE: induzione con VTD (Bortezomib-Talidomide-Desametasone) con
sopravvivenze a 10y.
Nei pz anziani=> schemi: MP + Talidomide, MP + Bortezomib, Lenalidomide + Cortisone.
- Radioterapia=> scopo palliativo per dolore e permette risolidificazione dell'osso.

** MIELOMA SOLITARIO.
Raro e guaribile; possibilità di trasformazione in mieloma multiplo se è interessato l'osso o se rimane
componente monoclonale dopo il trattamento; diagnosi=> presenza di TUTTI e 4 i criteri diagnostici:
1. lesione UNICA ossea o extraossea (vertebre, bacino, gola, seni paranasali, tratto GI)
2. midollo osseo NORMALE, cioè presenza di plasmacellule solo sulla lesione
3. ASSENZA di altre alterazioni evidenziabili a Rx o TC total body
4. NO danni CRAB
Componente monoclonale=> potrebbe NON essere nel sangue perché la massa mielomatosa NON riesce a
PRODURRE e mettere in circolo una q.tà importante di PROTEINE, ma se si fa biopsia sulla massa si vede la
grande q.tà di plasmacellule.
Terapia.
RADIOTERAPIA a 40-50 Gray che elimina TOTALMENTE la massa, ma ci possono essere RECIDIVE se:
• terapia locale non adeguata
• massa >5cm
Sopravvivenza a 10y=> 50% se mieloma solitario osseo, sennò 80% se extraosseo.

** MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM.
È un LINFOMA; può essere asintomatico o sintomatico con danno d'organo:
• anemia per infiltrazione plasmacellule nel midollo
• ingrandimento ghiandole linfatiche
• sintomi tipici di linfoma: prurito, febbre, dimagrimento
• aumento VISCOSITÀ del sangue (SOLO in questo linfoma) che può portare ad ictus
• polineuropatia periferica, anemia emolitica, sindrome da crioglobuline

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Diagnosi=> criteri diagnostici:
1. IgM >30gr (sennò MGUS ad IgM)
2. plasmacellule nel midollo >10% (sennò MGUS)
3. danno d'organo=> SOLO per forma sintomatica
NB I primi 2 criteri devono essere entrambi rispettati nella forma asintomatica, il 3° solo dalla forma sintomatica.
Classificazione: alto, medio e basso rischio con sopravvivenza che va 36% a 87% a 5y.
Terapia: Rituximab (anti-CD20), Ciclofosfamide e Desametasone con 50-60% delle risposte=> picco azzerato
che si rialza in genere dopo 5y dal trattamento.

** AMILOIDOSI.
Detta “killer silenzioso”; patologia rara (1 su 100mila) perché poche sono le catene leggere amiloidogeniche, di
solito LAMBDA che viene prodotta in eccesso; quando prodotte=> precipitazione in vari organi con distruzione.
Suddivisone: primitiva o secondaria (es catena leggera di una IgM da gammopatia monoclonale).
Diagnosi=> 4 criteri diagnostici:
1. SINTOMATOLOGIA tipica: rene (s nefrosica), cuore (cardiomiopatia restrittiva con setto IV
ispessito e basso voltaggio all'ECG, marker cardiaci alti), sistema nervoso (neuropatia periferica motoria,
sensitiva, autonomica), fegato (insufficienza epatica), intestino (malassorbimento), macroglossia etc
2. cercare SOSTANZA AMILOIDE: biopsia grasso periombelicale, ghiandole salivari minori, organo
colpito
3. COLORAZIONE tipica=> ROSSO CONGO: birinfrangenza verde mela alla luce polarizzata
4. capire il TIPO di amiloidosi
Tipo di amiloidosi:
• AL: catene leggere;
• EREDITARIA: mutazione trans-tiretina, si manifesta a 40-50y
• AA: reattiva; deposizione di proteina AA o sieroamiloide A; scatenata da malattie infiammatorie e
reumatiche
• SENILE: anziano, SOLO cardiaca
IMPORTANTE: riconoscere la forma AA reattiva poiché è curabile, agendo sulla causa primaria.
QUINDI: dimostrazione clone plasmacellulare=> elettroforesi, immunofissazione e biopsia midollo=> cercare
amiloide e capire che sia AL o un'altra forma con concomitante MGUS.
Dimostrazione AL: esame amiloide con IF usando Ab ANTI-CATENE LEGGERE, anti-transtiretina e vedere
dove c'è reazione.
Prognosi.
Variabile in base a quanti ORGANI colpiti; organo più colpito=> CUORE: valutare marker (NTP, BNP e
troponina) e in base a questi, prognosi varia.
TERAPIA.
È quella del mieloma multiplo ma leggermente attenuata per la fragilità del pz per il danno cardiaco e
neurologico; se età intorno a 40y=> trapianto di midollo.
AUTOTRAPIANTO=> si valuta in base a NT-proBNP ed età:
• NT-proBNP <5000, età <60y e buono performance status=> autotrapianto
• NT-proBNP >5000, età >60y=> NO autotrapianto ma Melpholam o Bortezomib (terapia classica che
mira a distruggere le catene leggere prima che precipitino negli organi; amiloide viene rimessa in circolo
e metabolizzata, anche se permane il danno agli organi già avvenuto)
NB autotrapianto=> prendere HSC dal sangue periferico, RT total body=> reimmissione HSC.

***LINFADENOPATIA***
Linfomi possono essere:
• sede NODALE: tessuto linfatico
• sede EXTRANODALE: qualsiasi organo purché ci sia presenza di tessuto linfoide
NB può essere SUPERFICIALE o PROFONDA.
Diagnosi CLINICA:
- ANAMNESI: indagare serie di elementi; sintomi sistemici che possono essere indicativi di alcune forme di
linfoma di Hodgkin: febbre, sudorazioni notturne, dimagrimento, prurito; sede, durata e da quanto presenti;
importante capire la NATURA della linfadenopatia: reattiva, linfomatosa o neoplastica.
- ESAME OBIETTIVO: completo, vedere se interessa una sola stazione linfonodale o più stazioni; esami di
laboratorio per fare DD es con mononucleosi infettiva (reazione di Paul-Bannel) o linfadenite da toxoplasma
(Toxo test); importante=> ETA': presenti soprattutto in anziani, rari nei giovani; importante valutare:
• SEDE neoplasia: sovraclaveare è sempre sospetta per neoplasia
• DIMENSIONI LN
• CONSISTENZA: importante per DD; consistenza duro-lignea indirizza verso lesione ripetitiva o
linfoma di Hodgkin variante a sclerosi nodulare per la presenza di fibrosi nel LN

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 • DOLORABILITA': se dolore, indirizza verso linfadenopatia infettiva o reattiva
Importante: maggior parte dei casi=> BIOPSIA:
• LN di una sola stazione=> biopsia su quel LN
• LN di più stazioni=> evitare LN ascellari o inguinali
Linfadenopatia PROFONDA: mediastinica o addominale.
- Mediastino=> approcci:
• AGOBIOPSIA TC-GUIDATA: problema=> q.tà può essere insufficiente per diagnosi + spesso nel
mediastino ci sono lesioni fibrotiche
• MEDIASTINOSCOPIA: permette di prelevare q.tà maggiore di tessuto
• MEDIASTINOTOMIA RISTRETTA
• TORACOTOMIA A CIELO APERTO
- Addome=> scoperta tramite ECO addome o esami di routine; approcci:
• AGOBIOPSIA ECO-GUIDATA: esame istologico e immunoistochimico
• VIDEO-LAPAROSCOPIA: se agobiopsia fallisce
• LAPAROTOMIA ESPLORATIVA: eventualità rara
Decisioni terapeutiche=> dipendono da:
• diagnosi: diagnosi certa di categoria di linfoma
• IPI: International Prognostic Index; informazioni cliniche
==> ANATOMO-FISIOLOGIA dei LN.
LN=> consta di 2 parti:
1 COMPARTIMENTO B LINFOIDE=> rappresentato da FOLLICOLI B che possono essere:
1. PRIMARI: linfociti B naive (non hanno incontrato l'Ag)
2. SECONDARI: costituiti da=>
• zona MANTELLARE: linfociti B naive
• CENTRO GERMINATIVO: linfociti B secondari (hanno incontrato l'Ag) con obiettivo di produrre
plasmacellula producente Ig; cellule presenti=> CENTROCITI (piccole) e CENTROBLASTI (grandi),
macrofagi, APC (cell follicolari dendritiche; prolungamenti citoplasmatici per presentare Ag a cell B del
centro germinativo)
2 AREA T=> circonda il compartimento B linfoide; costituita da:
• zona CORTICALE o PARACORTICALE=> linfociti T: immunità cellulo-mediata
3 zona MIDOLLARE: grandi spazi in cui scorre la linfa
IMPORTANTE: in alcuni organi come la MILZA, in posizione più periferica rispetto al mantello, c'è una zona
detta MARGINALE.
NB Centro germinativo: APC presentano Ag che viene riconosciuto da Ig presente su membrana dei
centroblasti=> stimolo a proliferazione + processo di IPERMUTAZIONE a livello di geni per Ig per “saggiare”
l'affinità della propria Ig verso l'Ag=> processi di SELEZIONE CLONALE per selezionare solo il CLONE B
che presenta Ig che ha maggior affinità per l'Ag presentato=> produzione plasmacellula e linfocita B memoria.

* LINFOMI NON HODGKIN *

Classificazione REAL: Revised European-American classification of Lymphoid neoplasms; si basa su criteri
morfologici, genetico-molecolari (quando disponibili) e clinici.
REAL=> venne presa dalla WHO: quindi ora si ha la classificazione WHO dei tumori del sistema linfo-
emopoietico del 2008.
Linfomi:
• derivazione B LINFOIDE 85%
• derivazione T LINFOIDE 15%
Linfomi non Hodgkin=> ci sono 2 categorie più frequenti nei paesi occidentali:
• linfoma FOLLICOLARE
• linfoma DIFFUSO A GRANDI CELL B
Poi altre categorie meno frequenti:
• linfoma MALT
• linfoma MANTELLARE
• linfoma a grandi cell B MEDIASTINICO

** LINFOMA FOLLICOLARE.
Una delle categorie più frequenti; “follicolare”=> origine dalla cell del CENTRO GERMINATIVO.
=> Morfologia: crescita di tipo NODULARE=> noduli biancastri ben evidenti che mima la crescita follicolare;
anche nella milza.
=> Fenotipo (istologia): numerose formazioni nodulari che sono follicoli NEOPLASTICI formati da vari

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elementi che riflettono l'origine da centrociti e centroblasti; derivando dal centro germinativo=> B linfoide;
marker:
• CD19+, CD20+, BCL-2+=> derivazione B linfoide
• CD10+, BCL-6+=> derivazione cell centro germinativo
• CD5- (non viene espresso nel centro germinativo)
=> Genotipo: traslocazione 14:18; determina riarrangiamento geni per catena pesante delle Ig (14q32, gene
IGH) con il gene BCL-2 (oncogene)
=> Clinica: pz circa 60y, indolente; spesso linfadenopatie in varie stazioni LN a crescita lenta, quindi linfoma a
BASSO GRADO di malignità.
IMPORTANTE: INDOLENTE è DIVERSO da DISSEMINAZIONE=> un linfoma a basso grado spesso si
presenta con coinvolgimento di LN e midollo osseo (100% in leucemia linfatica cronica, 70% in linfoma
follicolare etc); VS linfoma diffuso a grandi cell B che è AGGRESSIVO e tende a dare disseminazione al
midollo osseo in misura molto minore, 5%.
=> Midollo osseo: noduli linfoidi in sede para-trabecolare costituiti da centrociti.
=> Grado: riflette il rapporto tra centrociti e centroblasti:
• grado 1: predominanza di centrociti
• grado 2: intermedio
• grado 3: predominanza centroblasti
=> Caratteristica del linfoma follicolare=> possibile evoluzione in linfoma a grandi cell B, quindi ad alto grado
di malignità; elementi che fanno sospettare la trasformazione (in pz che sa di avere linfoma follicolare):
• RAPIDA CRESCITA
• LESIONI NODULARI all'interno della MILZA: masse voluminose che riflettono l'alto indice
proliferativo (vs lesioni iniziali di dimensioni minori)
• FUO: Fever of Unknown Origin; sudorazioni notturne
• Dolori OSSEI: trasformazione avviene in sede extra-nodale
• fase LEUCEMICA: trasformazione avviene nel sangue periferico

** LINFOMA MANTELLARE.
È la controparte maligna della zona mantellare (follicolo B secondario) costituita da linfociti B naive; 8% dei
linfomi non Hodgkin.
=> Morfologia: elementi cellulari che richiamano i centrociti oppure gli elementi linfoidi B maturi della
leucemia linfatica cronica oppure aspetto simile a quello della leucemia linfoblastica B dando la variante
“blastoide” del linfoma mantellare.
=> Fenotipo: espressione di molecole=
• CD19+, CD20+, BCL-2+ (marker B linfoide)
• CD5+ => specifica del linfoma mantellare
• CD23-
NB nella leucemia linfatica cronica=> CD5+ e CD23+ (DD)
=> Genotipo:
• traslocazione 11:14 con riarrangiamento geni per catena pesante delle Ig (IGH) con BCL-1 (oncogene);
importante=> documentare tale lesione di BCL-1 tramite visualizzare riarrangiamento di BCL-1 tramite
un “surrogato immunoistochimico” che identifica la CICLINA D1; “surrogato”=> perché normalmente
ciclina D1 non viene espressa se non quando il gene è riarrangiato; quindi=> se ciclina D1 è presente,
allora c'è stato riarrangiamento di BCL-1
• 10% dei casi=> sovraespressione CICLINA D2 e D3
=> Forme anatomo-cliniche: varie=
• LINFADENOPATIA: quadro tipico; localizzata o interessa varie stazioni
• POLIPOSI MULTIPLA LINFOMATOIDE: quadro extranodale; variante gastrointestinale con
presenza di formazioni polipoidi a livello della sottomucosa
=> Analisi INDICE PROLIFERATIVO: importante perché legato alla sovraespressione della ciclina D1 e
perché è correlato alla PROGNOSI; valutazione tramite Ab ANTI-KI67 in immunoistochimica (Ag Ki-67 è Ag
di proliferazione), analizzando la % di cellule che si stanno dividendo.
IMPORTANTE: ci sono varie forme di linfoma mantellare ad andamento prognostico favorevole o aggressivo.
=> Prognosi: globalmente inferiore a quella di altri linfomi B INDOLENTI della WHO come linfoma
marginale (prognosi favorevole), leucemia linfatica cronica (prognosi intermedia) e poi il linfoma mantellare; la
variante blastica/blastoide del linfoma mantellare=> indice proliferativo molto alto: prognosi più severa.
==> VARIANTE BLASTOIDE:
• cell con aspetto simile a leucemia linfoblastica; rischio confusione quando c'è coinvolgimento midollare
• morfologia: indistinguibile da leucemia linfoblastica=> cell simili a centrociti, scarsissimo citoplasma,
elevato rapporto nucleo/citoplasma, nucleoli ben evidenti)
• morfologia=> completamente diversa da linfoma mantellare

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Per DD=> indagini immunofenotipiche:
• CD5 e Ciclina D1: positivi nel linfoma mantellare (vs)
• CD10 e CD34: positivi nella leucemia linfoblastica (vs)

** MARGINAL ZONE LYMPHOMA o MALT.

Linfoma che insorge nell'altro compartimento B linfoide a livello di alcune sedi anatomiche, come milza o
stomaco, che è la zona MARGINALE; zona marginale=> può anche essere osservata in LN mesenterici in
seguito a stimolo antigenico.
MALT=> Mucosal Associated Lymphoid Tissue; fisiologicamente si trova SOLO nelle placche del PEYER;
può essere CONGENITO (Peyer) o ACQUISITO (vedi dopo).
Per sviluppare un linfoma marginale=> bisogno di tessuto linfoide associato alle mucose; es linfoma MALT:
stomaco, ghiandole salivari, tiroide in cui il linfoma insorge da un MALT ACQUISITO in seguito a stimolazione
antigenica cronica con formazione di follicoli linfoidi secondari che se reattivi per molto tempo=> contengono
all'ext la zona marginale che può andare incontro a linfoma.
NB:
• linfoma gastrico MALT=> stimolo antigenico nella maggior parte dei casi: H.Pylori
• MALT acquisito: anche in alcune malattie autoimmuni, es tiroidite di Hashimoto o S di Sjogren
=> Quadro ENDOSCOPICO linfoma MALT gastrico: ispessimento pliche gastriche con infiltrazione della
sottomucosa e mucosa con formazione di lesioni LINFO-EPITELIALI (istologia); talora la lesione si può
valutare con ECO-endoscopia andando a vedere lo spessore della parete gastrica infiltrata.
Quindi all'endoscopia=> vari quadri di presentazione: ispessimento pliche, erosioni, formazioni polipoidi,
infiltrazione parete gastrica senza ulcerazioni e senza ispessimento delle pliche.
=> Istologia: usando Ab anti-filamenti intermedi di citocheratina=> evidenza componente mucosale;
intorno=> cell in blu: cell linfoma MALT con infiltrazione MB epitelio e delle ghiandole mucose gastriche
determinando la lesione LINFOEPITELIALE costituita da: epitelio mucosa eroso da cell del linfoma MALT.
=> Alterazioni citogenetiche: vari tipi di traslocazioni che coinvolgono geni come MALT-1, AIP1 e 2, BCL-10;
importante: tutte le alterazioni citogenetiche convergono su NF-KB che è responsabile della patogenesi
molecolare di questo tipo di linfoma.
=> Terapia MALT gastrico:
- Terapia ANTIBIOTICA: importante ricordare MALT gastrico perché ci può essere regressione del linfoma solo
tramite terapia antibiotica per eradicazione dell'HP; ciò avviene se:
• linfoma localizzato su sottomucosa
• NO linfadenopatia perigastrica
• NO coinvolgimento midollare (valutato tramite biopsia)
NB la regressione del linfoma è visibile come negatività a livello endoscopico e istologico, ma NON vuol dire
CURA perché di solito rimane una certa positività alla PCR.
- NO risposta a terapia ANTIBIOTICA: si fa RT (molto efficace), CT e Ab monoclonali; situazioni che non
rispondono a terapia antibiotica:
• massa gastrica RILEVANTE
• INFILTRAZIONE a tutto SPESSORE della PARETE gastrica
• TRASLOCAZIONE 11:18
• linfadenopatia PERIGASTRICA o coinvolgimento MIDOLLARE=> cioè malattia ESTESA
• presenza di aree di TRASFORMAZIONE in linfoma a grandi cell B

** LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELL B.

Uno dei più frequenti insieme a quello follicolare; è un linfoma AGGRESSIVO (vs follicolare e MALT che sono
indolenti); localizzazione:
• NODALE: 50%; di solito isolata, rapida crescita
• EXTRANODALE: 50%; sedi più frequenti: cute, tratto GI (sedi rarissime per linfomi indolenti e
linfoma di Hodgkin il quale ha sedi extranodali su polmone, fegato, midollo)
- Forma CUTANEA: lesioni cutanee caratteristiche con diagnosi ovviamente istologica.
=> Morfologia: cell grandi (simili a centroblasti) confrontabili con GR e cell T; citoplasma ampio basofilo
(violetto), nucleo con cromatina addensata e nucleoli.
=> Istologia: cell grandi con vari nucleoli talora addensati alla membrana nucleare; con colorazione MGG=>
citoplasma poco visibile.
=> Varianti morfologiche:
• IMMUNOBLASTICA: citoplasma più ampio, differenziazione plasmacellulare, SINGOLO
NUCLEOLO; espressione di marker B linfoidi: CD20, CD79A, elevato Ki67; a volte espressione
monoclonale SOLO di una delle 2 catene leggere
=> Coinvolgimento midollare: qui la percentuale di coinvolgimento è bassa (vs linfomi indolenti); quindi
aggressività non è sinonimo di potenzialità di disseminazione; addirittura=> a volte il coinvolgimento midollare in
questo linfoma è difficile da documentare: ausilio di Ab anti-CD20.

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** LINFOMA PRIMITIVO DEL MEDIASTINO.
Variante dei linfomi diffusi a grandi cell B, in particolare a livello del TIMO.
- Timo: nella MIDOLLARE timica intorno ai corpuscoli di Hassal (strutture epiteliodi)=> presenza di
COMPONENTE LINFOIDE B da cui deriva il linfoma.
=> Epidemiologia: tipicamente giovani donne intorno a 30y con massa nel mediastino antero-superiore; di
solito si presenta come malattia localizzata (grado 1-2) con sindrome mediastinica nel 50% dei casi,
RARAMENTE da disseminazione a organi inusuali come rene o surrenali.
=> Diagnosi: massa mediastinica; maggior parte dei casi=> mediastinoscopia per esame istologico.
=> Istologia: proliferazione cell B simil centroblasti (grande taglia) CD20+, compartimentalizzati in NODULI
da parte di FIBRE RETICOLARI (sclerosi=> caratteristica di tale linfoma); problema della sclerosi: dopo
terapia, permane massa residua che non si sa se è tumore o tessuto fibroso=> DD con PET.
** LINFOMA DI BURKITT.
Tipica traslocazione 8:14, con riarrangiamento dei geni catene pesanti delle Ig (IGH) con C-MYC (oncogene);
quadro tipico del Burkitt africano: OSSO MANDIBOLARE anche se nei paesi Occidentali=> altre sedi come
ileo terminale, mammella, LN.
=> Morfologia: cell somigliano a linfoblasti, con citoplasma molto basofilo e numerosi vacuoli.

* TERAPIA LINFOMI NON HODGKIN *

Approccio terapeutico=> dipende da 2 condizioni:
• CATEGORIA di linfoma
• IPI
Dopo la diagnosi di certezza=> STADIAZIONE fatta tramite:
• esame obiettivo: se LN laterocervicali e inguinali=> stadio 3
• indagini (valutazione stazioni nodali ed extranodali): Rx, ECO, TAC, PET
Stadiazione:
• stadio 1: 1 stazione LN o 1 sede extranodale; “1e”=> “e” sta per extranodale
• stadio 2: 2 sedi LN contigue (es sovraclaveare ed ascellare)
• stadio 3: stazioni LN sovra e sotto diaframmatiche
• stadio 4: malattia disseminata con coinvolgimento LN + una/più sedi extranodali (fegato, osso,
polmone)
- IPI=> si definisce valutando:
• Info dalla stadiazione
• età pz
• LDH (definiscono in un certo senso la MASSA della malattia)
• Performance Status
In base allo score totale=> indice prognostico: basso (0-1pti), intermedio (2pti), intermedio-alto (3pti),
alto (4pti)
=> Regime CT per Linfomi DIFFUSI A GRANDI CELL B=> REGIME CHOP:
• ogni 14gg o ogni 3-4 settimane, cioè 1 volta al mese (intervallo 28gg) o ogni 3 settimane
• utilizzo di 3 farmaci:
1. CICLOFOSFAMIDE: al day 1, via EV; dosaggio=> 760mg/m2
2. DOXORUBICINA (adriamicina): al day 1, via EV, 50mg/m2
3. VINCRISTINA (inibitore formazione fuso mitotico): al day 1, via EV, 1,4mg/m2
Oppure=> regime RCHOP (standard): CHOP + RITUXIMAB (anti-CD20); chemio-immunoterapia; ha
migliorato la prognosi del 10%; usato anche per linfoma follicolare; schema:
• 6 cicli di RCHOP
• 2 somministrazioni aggiuntive di Rituximab
• poi follow up
=> Per linfomi FOLLICOLARI: oltre a watch and wait e a RCHOP, sta emergendo un nuovo farmaco:
BENDAMUSTINA con regime RBENDA (Rituximab + Bendamustina)=> farmaco meno tossico,
monochemioterapico che non provoca alopecia; schema:
• RCHOP
• terapia di mantenimento di 2y con Rituximab (riduzione recidiva)
=> Per linfoma MANTELLARE: uno dei più difficili da trattare; regime:
• 3 cicli di RCHOP
• 3 cicli di RDHP (contiene citosina arabinoside, ARAc)
• se pz <65y => autotrapianto

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 * LINFOMA DI HODGKIN *
Da Thomas Hodgkin; importante=> COINVOLGIMENTO LN PER CONTIGUITA'.
Cellule caratteristiche: cell di REED-STERNBERG: 2 nuclei con nucleoli che sono circondati da alone
chiaro=> aspetto ad “occhi di civetta”.
IMPORTANTE: cell di Reed-Sternberg si trovano in un tessuto definito “infiammatorio” o meglio di
ACCOMPAGNAMENTO.
=> Morfologia: presenza di elementi multinucleati (cell Reed-Sternberg o cell DIAGNOSTICHE) che si
associano a cell atipiche MONONUCLEATE=> cell MONONUCLEATE di HODGKIN CD30+ .
IMPORTANTE: per la diagnosi di linfoma di Hodgkin=> necessario che cell diagnostiche e cell di Hodgkin
siano in un tessuto di ACCOMPAGNAMENTO caratterizzato da:
• cell di tipo linfoide=> linfociti o plasmacellule
• neutrofili, eosinofili
NB tali cell fanno parte del linfoma dato che rispondono agli stimoli di citochine rilasciate dalle cell
principali
QUINDI: maggior parte della massa LN è rappresentata da tessuto non neoplastico di accompagnamento e dove
la componente tumorale è presente solo in minima percentuale, costituita da cell di Hodgkin e cell di Reed-
Sternberg.
=> Patogenesi: cell tumorali di Hodgkin sono di DERIVAZIONE B LINFOIDE; ci sono varie alterazioni
genetiche coinvolte, ma per studiarle c'è bisogno di notevole q.tà di DNA che non è possibile ottenerla perché le
cell rappresentano una minoranza delle cell presenti nel LN; quindi=> per studio alterazioni DNA: isolamento
cell + estrazione loro DNA; 2 problemi:
1. difficile isolamento cell
2. n° cell isolate sufficiente (per giusta q.tà di DNA)
RISOLUZIONE problemi: MICROSCOPIO LASER=> permette di “ritagliare” la cell + RAGGIO
LASER=> da spinta alla cell in un tubo.
Per ogni campione=> 1000 cell ma NON sono SUFFICIENTI per analisi DNA e suo sequenziamento dopo
AMPLIFICAZIONE DNA.
=> Istologia: 2 grandi categorie:
1. linfomi di Hodgkin a PREDOMINANZA LINFOCITICA NODULARE
2. linfomi di Hodgkin CLASSICO con varianti morfologiche (rispecchiano rapporto con cell
accompagnamento):
• SCLEROSI NODULARE
• CELLULARITA' MISTA
• DEPLEZIONE LINFOCITARIA
• RICCA IN LINFOCITI

** Linfoma di Hodgkin a PREDOMINANZA LINFOCITICA NODULARE.

Rappresenta 5% di tutti i linfomi di Hodgkin; di solito M, 30-50y, LN LATEROCERVICALI ALTI con massa
che può essere confusa con massa parotidea; anche LN inguinali.
=> Istologia: formazioni nodulari con proliferazione di elementi linfoidi B (tessuto accompagnamento) in cui si
apprezzano cell grandi atipiche con nucleo vescicolare, definite CELL LH o LP (lymphocite predominance) o
“a pop corn” che rappresentano una minoranza CD20+ e CD30- (vs variante classica).
Quindi qui: predominanza linfocitaria=> linfoma derivazione B per CD20 espresso da cell LP atipiche
(sarebbero le Reed-Sternberg); cell B circondate da cell di accompagnamento T a formare una caratteristica
ROSETTA.
Quindi=> cell LP:
• CD30- o debolmente espresso
• CD20+ (costante positività)
• presenza di rosette di linfociti T (cell accompagnamento)

** VARIANTE a SCLEROSI NODULARE (linfoma di Hodgkin classico).

Rappresenta il 70% delle forme classiche, età media 28y; importante=> coinvolgimento:
• MEDIASTINICO nell'80% con massa BULKY (>8-10cm) nel 50% dei casi
• Polmonare 10%
• midollo osseo <5%
=> Quadro clinico: pz spesso si presenta con coinvolgimento mediastinico con anche LN sovraclaveari e
sintomi sistemici (febbre, prurito, sudorazioni notturne, dimagrimento); variabile interessamento LN para-
tracheali e ilari.
Sindrome mediastinica: RARAMENTE (vs linfoma diffuso a grandi cell B) perché il linfoma di Hodgkin tende
a SPOSTARE le strutture mediastiniche, piuttosto che infiltrarle.
=> Morfologia: LN al taglio con aspetto biancastro, formazioni nodulari con bande di tessuto FIBROSO (=>
sclerosi nodulare).

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=> Istologia: noduli con popolazione eterogenea (linfociti non tumorali, istiociti, neutrofili, eosinofili,
macrofagi) con cell tumorali definite CELL LACUNARI (circondate da spazio bianco per artefatto da
fissazione in formalina=> retrazione citoplasma).
NB cell Reed-Sternberg qui=> CD20- , CD79A- ma CD30+ (vs a predominanza linfocitaria) e CD15+
(molecola mieloide); sono cell derivazione B per riarrangiamento geni Ig anche se CD20-; quindi=>
CARATTERISTICA: mancata espressione immunoistochimica di molecole tipiche di cell derivazione B.

** VARIANTE A CELLULARITA' MISTA (linfoma di Hodgkin classico).

Rappresenta il 20-25% dei linfomi di Hodgkin tipo classico, spesso insorge in pz ID; sedi di insorgenza: spesso si
presenta in stadio avanzato (stadio 3-4) con presenza di sintomi SISTEMICI (stadio 3b-4b; “b”),
coinvolgimento mediastinico raro, coinvolgimento midollare nel 10%.
=> Istologia: proliferazione di cell di accompagnamento fatte da elementi linfoidi piccoli, eosinofili (per
liberazione IL-5 nel tessuto), plasmacellule, macrofagi, cell Reed-Sternberg e di Hodgkin (mononucleate).

** VARIANTE A DEPLEZIONE LINFOCITARIA (linfoma di Hodgkin classico).

Variante RICCA in cell TUMORALI dove tessuto di accompagnamento è minore, con maggior
rappresentazione di cell di Reed-Sternberg e di Hodgkin; rappresenta il 5% delle varianti, spesso si presenta
in stadio avanzato 3-4, spesso associata a sintomi sistemici e coinvolgimento osseo e addominale.
=> Istologia: in passato definita “variante sarcomatosa”, termine non corretto; importante è la popolazione
tumorale dominante.

*** LINFOMA DI HODGKIN (generale).

- Coinvolgimento LN:
• prima i laterocervicali, poi mediastinici, poi para-aortici
• bulky: massa mediastinica >8-10cm (spesso variante a sclerosi nodulare) o >1/3 del diametro del torace
- Sintomi sistemici: se presenti=> categoria “b”; febbre, sudorazioni notturne, dimagrimento >10% del peso
corporeo nei 6 mesi precedenti, prurito.
- Stadiazione: concetti come nel linfoma non Hodgkin; esami: esame obiettivo, ECO, Rx, TC, PET; stadi=>
come linfoma non Hodgkin (stadio 4=> coinvolgimento extranodale).
NB per stadiazione linfoma Hodgkin e non Hodgkin=> biopsia osteomidollare perché coinvolgimento midollare
non può essere valutato alla TC-PET.
IMPORTANTE: correlazione STADIO di malattia e VARIANTE morfologica=>
• predominanza linfocitaria: spesso stadio 1-2
• cellularità mista e deplezione linfocitaria: spesso come malattia disseminata (stadio 4)
• sclerosi nodulare: 50% stadio 1-2, 50% stadio 3-4
NB PET=> importante per stadiazione pre e post terapia, soprattutto nel mediastino (DD tra residuo e fibrosi).
TERAPIA LINFOMA DI HODGKIN.
[in passato=> regime MOPP: Mecloretamina (agente alchilante), Vincristina, Procarbazina, Prednisone; ciclo
ogni 28gg con intervallo tra i cicli di 14gg; problema MOPP=> elevata incidenza di tumori secondari e sterilità]
Attualmente=> Regime chemioterapico: ABVD con o senza RT; farmaci:
• ADRIAMICINA o doxorubicina
• BLEOMICINA
• VINBLASTINA
• DACARBAZINA
Questi 4 farmaci=> somministrati insieme al day 1 e al day 14 con intervallo di 14 gg (ciclo=> 28gg).
Vantaggio ABVD (ideato da Gianni Bonadonna): minore incidenza di tumori secondari e di sterilità.
Direttive attuali:
- STADIO 1-2: malattia localizzata SENZA fattori di rischio (cioè NO: bulky, extranodale, VES elevata, >3
stazioni LN)=> 2-3 cicli di ABVD + RT a 20Gy.
- STADIO 1-2 CON fattori di rischio (stadio intermedio)=> 4 cicli di ABVD + RT a 30Gy.
- STADIO 3-4 (stadio avanzato):
• 6 cicli ABVD se remissione completa dopo il 4° ciclo
• 8 cicli ABVD se remissione parziale dopo il 4° ciclo
IMPORTANTE: se con terapia NO remissione completa o iniziale riposta e poi RECIDIVA=>
• CT di salvataggio (obiettivo=> sempre remissione completa)
• raccolta HSC da SVP=> successivo autotrapianto
Questo permette guarigione nel 40% dei casi di recidiva
==> INNOVAZIONI TERAPEUTICHE.
Possibilità di Ab anti-CD30 (cell di Hodgkin) combinato con tossina.
Primo esempio di immunoterapia del linfoma di Hodgkin (Falini): Ab anti-CD30 + SAPORINA (tossina vegetale
che inibisce sub 28s dell'RNA ribosomiale con blocco della sintesi proteica)=> IMMUNOTOSSINA;
problema=> NON si poteva somministrare più di una dose perché pz sviluppava Ig anti-componente murina

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dell'Ab anti-CD30; poi con nascita degli Ab immunizzati=> risoluzione problema.
=> BRENTUXIMAB: Ab anti-CD30 coniugato con MONO-METIL-AURISTATINA (veleno dei microtubuli)
con stesso principio dell'esempio fatto sopra: legame Ab con CD30=> rilascio tossina.
Uso Brentuximab: linfomi di Hodgkin e linfoma diffuso a grandi cell B (non Hodgkin ma CD30+)=> risposta
globale del 60% dei pz.
NB si è pensato di fare chemio-immunoterapia coniugando (CHOP+Rituximab, linfomi diffusi a cell B) qui
CHOP+Brentuximab).

*** LEUCEMIA LINFATICA CRONICA.

Forma di linfoma indolente con proliferazione tissutale su midollo, LN e milza di una popolazione di elementi
linfoidi neoplastici piccoli INDISTINGUIBILI da elementi linfoidi B maturi normali.
IMPORTANTE: espressione di 2 Ag=> CD5 e CD23.
=> Epidemiologia: circa 24% delle leucemie nei paesi Occidentali, rara nei paesi asiatici; età intorno a 65y,
raramente pz giovani; predisposizione genetica nel 5-10% con rischio malattia in famiglia aumentato a 2-7 volte.
=> Istogenesi: esistono 2 forme=> DERIVAZIONE B (95%) e DERIVAZIONE T (rara).
=> Patogenesi: deriva da CELL B della MEMORIA; eterogeneità=> 2 forme:
1. riarrangiamento geni delle Ig per un processo a livello del centro germinativo
2. NO riarrangiamento geni delle Ig (prognosi più sfavorevole)
Alterazioni citogenetiche più diffuse:
• trisomia 12 (25%; NO riarrangiamento geni Ig)
• del (13q14); 50% dei pz con riarrangiamento geni Ig
• del (11q), del (17p) o mutazione di p53 (prognosi più sfavorevole)
=> Quadro clinico: sintomi spesso sfumati, astenia, infezioni da batteri capsulati per l'ipogammaglobulinemia;
rari sintomi sistemici: sudorazioni notturne, calo ponderale, febbre; complicanze emorragiche rare ma esagerata
risposta a punture di insetti; infezioni=> batteriche, virali (deficit immunità cell-mediata); autoimmuni.
=> Esame ematologico: LINFOCITOSI senza decremento significativo di neutrofili (vs leucemie acute
linfoidi), Hb e piastrine normali.
=> Esame obiettivo: reperto frequente è LINFADENOPATIA NON LOCALIZZATA con LN duro-
parenchimatosi, non dolenti; ingrandimento tonsille nel 10%.
=> SVP:
• cell linfoidi piccole, nucleo grande con cromatina addensata senza evidenza di nucleoli (come cell
normali)
• quindi: importante=> LINFOCITOSI con linfociti che sono neoplastici dopo analisi immunofenotipica
o molecolare
• oltre a linfociti, a volte si trovano anche prolinfociti (cell più grandi, citoplasma ampio, cromatina
matura, nucleolo evidente)
• Prolinfociti=> <5% della popolazione tumorale circolante ma può aumentare nella
TRASFORMAZIONE PROLINFOCITOIDE
• piccolo ingrandimento: formazioni colorate senza morfologia cellulare=> “OMBRE DI
GUMPRECHT” strutture derivanti dalla rottura di elementi linfoidi per effetto traumatico dello striscio
=> Midollo: linfocitosi periferica riflette ciò che accade nel midollo=> infiltrazione di elementi linfoidi piccoli
con stesse caratteristiche della popolazione circolante.
=> Diagnosi= 3 criteri:
1. linfocitosi assoluta di 5 x 109 /L di elementi linfoidi maturi
2. infiltrazione midollare di elementi linfoidi circa 30% della popolazione midollare totale
3. dimostrazione immunofenotipica con Ab monoclonali di:
• restrizione catene kappa e lambda sulla superficie (proliferazione neoplastica B linfoide)
• CD5+, CD23+
=> EVOLUZIONE malattia:
• evoluzione AGGRESSIVA: progressivo incremento volumetrico di milza e LN
• aumento cellularità senza trasformazione prolinfocitoide
• SINDROME DI RICHTER: trasformazione in linfoma aggressivo diffuso a grandi cell B, a volte
riflette lo stato di immunodeficienza
=>Prognosi: parametri permettono di definire evoluzione clinica e risposta alla terapia=
• ESORDIO malattia in stato clinico AVANZATO: incremento LN e conta linfocitaria
• ASSENZA riarrangiamento geni Ig
• del(17p)=> corrisponde a mutazione o perdita di p53; prognosi molto sfavorevole per mancata risposta
a farmaci come fludarabina
=>TERAPIA:
• malattia non avanzata=> Watch and wait
• malattia presenta sintomi sistemici con marcata linfadenopatia, anemia e complicanze autoimmuni
oppure la malattia è in PROGRESSIONE (doubling time, tempo di raddoppiamento della conta

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 linfocitaria a 6 mesi) si fa CT con vari schemi:
1. NO del(17p)=> Regime FCR: FLUDARABINA + CICLOFOSFAMIDE + RITUXIMAB
2. SI del(17p)=> farmaci che inibiscono via del segnale del recettore B (IBRUTINIB e IDELALISIB) con
o senza Rituximab
• trapianto allogenico=> in pz giovani con altre terapie fallite

** LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE.

Malattia rara (M:F=5:1) con proliferazione di elementi linfoidi: nucleo ovalare e proiezioni citoplasmatiche
sulla superficie della cell (“capellute”); cellule=> bassa percentuale nel sangue periferico, infiltrano midollo
osseo e polpa rossa ma NO linfadenopatia.
DD con leucemia linfatica cronica: NO linfadenopatia e PANCITOPENIA.
=> SVP: cell non numerose con proiezioni citoplasmatiche CD19+, CD20+ e marker caratteristici: CD25+,
CD103+, CD11C+ .
=> Patogenesi: dato che il profilo di espressione genica è simile a quello delle cell B della memoria, questo
suggerisce la loro origine da queste che però è DIVERSA da quella della leucemia linfatica cronica.
=> Mutazioni: MUTAZIONE BRAF (100% dei casi) che porta ad attivazione costitutiva della MAP-K
pathway con fosforilazione costante di MEK e ERK; la stessa mutazione: 50% melanomi, 40% tumori papillari
tiroide, mentre qui è specifica.
=> Quadro clinico: astenia, PANCITOPENIA (80% dei casi); sintomi sistemici sono molto rari, mentre è
frequente la SPLENOMEGALIA e assenza di linfadenopatia.
=> Diagnosi: biopsia osteomidollare darà punctio sicca (come mielofibrosi idiopatica) per 2 motivi=
1. incremento fibrosi midollare
2. cell leucemiche imbrigliate tra loro per le proiezioni citoplasmatiche
=> Morfologia cell: cell sono diverse da quelle della leucemia linfatica cronica; qui le cell:
• nucleo irregolare (non rotondeggiante), ampio citoplasma
Tale morfologia=> simile a HCLV o a linfoma zona marginale splenico: DD con immunofenotipo:
• CD25+, CD103+ nella leucemia cell capellute, mentre nella variante (HCLV) e linfoma marginale
splenico sono negativi
• ANNESSINA A1: positivo solo nella leucemia cell capellute
• test molecolare: mutazione BRAF-V600E (V: valina; E: acido glutammico) specifica della leucemia cell
capellute
IMPORTANTE: NO coinvolgimento polpa bianca della milza ma infiltrazione della POLPA ROSSA con
atrofia della polpa bianca.
=> TERAPIA:
• in passato=> splenectomia; poi interferone (miglioramenti 60% dei casi)
• ora: analoghi purine=> 2CDA e PENTOSTATINA
Indicazioni terapia: neutrofili <1500/mm cubo oppure Hb <11g/dL, piastrine <100mila o organomegalia
sintomatica; si usa principalmente 2CDA sottocute in infusione per 1-2h; a Perugia=> schema classico di
infusione continua per 7gg al dosaggio 0,1 microgr/Kg/die.
Valutazione risposta a terapia:
• risalita conta piastrinica dopo 2-4 settimane; poi risale la quota leucocitaria e poi Hb
• controllo: dopo almeno 3 mesi dall'inizio della terapia
IMPORTANTE: VEMURAFENIB=> farmaco specifico per mutazione BRAF con risposta (leucemia cell
capellute) del 95% con remissioni complete del 30%.
Farmaco: perdita peli delle cell e poi apoptosi (diventano annessina5 positive).

*** SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE ***

Gruppo di patologie clonali della HSC con insufficienza midollare associata ad alterazioni qualitative e
quantitative delle cell nel SVP; caratteristica=> simultanea presenza di proliferazione e apoptosi (eritropoiesi
inefficace) con midollo ipercellulare e pancitopenia nel SVP.
NB hanno tendenza a trasformarsi in LAM.
=> Tipi: primitive o secondarie a CT e RT per altre malattie; quelle secondarie=> “therapy-related MDS”.
=> Patogenesi: non chiara, ma c'è lesione genetica su HSC; alterazioni citogenetiche:
Ring sideroblast

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 • delezioni cromosomiche: 5q, 7q, 11q;
monosomie: 5, 7; trisomie: 8, 11
• riarrangiamento, traslocazioni
• cariotipo anomalo: >3 alterazioni
citogenetiche
=> Classificazione: basata su quadro ematologico,
SVP, midollo e citogenetica: [8 sottotipi]
• interessare UNA o PIU' linee emopoietiche:
ANEMIA REFRATTARIA, citopenia
refrattaria con displasia multi-lineage
(RCMD)
• displasia ERITROIDE associata a
sideroblasti ad anello (precursori eritroidi
con >5 granuli di Fe che circondano il
nucleo); condizione rara: associata a
trombocitosi per mutazione JAK V617F
• eccesso di BLASTI: prognosi sfavorevole
• SINDROME 5q- : delezione gene RPS14
(proteina ribosomiale)
=> Quadro clinico: 4 casi /100mila abitanti,
soprattutto M ed età avanzata; evoluzione lenta e
spesso la diagnosi è incidentale; sintomi: anemia,
infezioni, sanguinamenti spontanei.
NB infezioni sono proporzionali alla citopenia
presente.
IMPORTANTE: le alterazioni mielodisplastiche nel
midollo sono presenti anche in altre condizioni:
alcolismo cronico, anemia megaloblastica, infezione
da Parvovirus B19, recupero da CT e G-CSF.
=> Laboratorio:
• SVP: pancitopenia; GR spesso macrocitici e/o ipocromici; reticolociti
bassi (difetto produzione); spesso è presente l'anomalia di PELGER
(nucleo singolo o bilobato dei granulociti)
• midollo: ipercellulato; ring sideroblast=> per sovraccarico di Fe nei
mitocondri degli eritroblasti; precursori granulociti spesso non hanno
granuli; megacariociti anormali (micronucleo, binucleari o polinucleari)
• alterazioni citogenetiche: vedi sopra
=> Terapia: pz divisi in ALTO e BASSO rischio (in base a percentuale blasti,
citogenetica, severità citopenia):
• BASSO rischio: <5% dei blasti nel midollo, monocitopenia e citogenetica
favorevole; non trattati o uso di EPO, G-CSF, trasfusioni associate a
terapia Fe-chelante; Lenalidomide=> per 5q- ; trapianto allogenico=>
guarigione totale, ma in pz selezionati
• ALTO rischio=> vari trattamenti:
1. CT con singolo farmaco: idrossiurea, clofarabina, mercaptopurina, ARAc;
utile in pz con anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB)
2. inibitori DNA metil-transferasi: Azacitidina e Decitabina
3. CT intensiva: come nella LAM; rischio di pancitopenia prolungata
4. trapianto HSC: guarigione; fatto se CT fallisce

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