3) Mieloma Completa

Gammapatie Monoclonali
Ematol/CTMO - Osp.Binaghi - CA
Classificazione delle
Gammopatie Monoclonali
 Gammapatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS)
 Gammopatie monoclonali neoplastiche
– Mieloma Multiplo
– Plasmocitoma localizzato
– Macroglobulinemia di Waldenstrom
– Associate a sindromi linfoproliferative
 Crioglobulinemie
 Amiloiddosi
 Malattie delle catene pesanti
 Classificazione delle Gammapatie Monoclonali
a) IgM type
IgM MGUS (può essere biclonale)
Smouldering Waldenstrom Macroglobulinemia
Waldenstrom Macroglobulinemia
Altri (incl. Linfoma e MM IgM)
b) Non-IgM type
Non-IgM MGUS (può essere biclonale)
Smouldering Multiple Myeloma
Multiple Myeloma
Plasma cell leukemia
c) Amyloidosi AL
 Miscellanea di condizioni associate a
 gammapatie monoclonali
1. MM Osteosclerotico con neuropatia periferica.

 2. Sindrome POEMS (polineuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M
protein, skin changes).
 3. Cryoglobulinemia
 4. Neuropatia periferica associata con MGUS
 5. Sindrome di Fanconi
 6. Malattia di Castleman
 7. Scleromyxedema
 8. Xantogranuloma necrobiotico
 9. Capillary leak syndrome sistemica
 10. Linfoadenopatia Angioimmunoblastica con proteine
monoclonali
 11. Altre
Diagnoses in 873 cases of monoclonal
gammopathy
2% Macroglobulinemia
2% solitary plasmacytoma
2% CLL
2% smoldering myeloma
6 %
lymphoma
MGUS
64 % 8 %
amyloidosis
14 %
Multiple myeloma
Dia gnosi d i MG US
For a diagnosis of MGUS, the M component is present, but at the following
levels:
. IgG < 3 g/dL
. IgA < 2 g/dL
. BJ protein < 1 g/24 h
Furthermore:
. There are normal levels of residual polyclonal Ig
. Bone marrow plasma cells are < 10% (and without cytologic
abnormalities)
. There are no bone lesions
. No bone pain and a normal physical examination
. No symptoms or associated disease features:
_ hemoglobin > 10 g/L
_ serum calcium normal
_ serum creatinine < 2 mg/dL
_ no infections
 Laprobabilità cumulativa di progressione
da MGUS a Mieloma, Amilodosi primaria,
Linfoma di tipo IgM o Macroglubulinemia di
Waldenstrom è 10% a 10 anni, 21% a 20
anni, e 26% a 25 anni.
Mieloma Multiplo
“Malattia caratterizzata dalla
presenza
di una componente monoclonale
nel
siero e/o nelle urine e/o da lesioni
litiche rilevabili con es.radiografico
e da
una percentuale di plasmacellule
Citogenetica
 Benchè lo studio citogenetico classico raramente fornisca

informazioni diagnostiche o prognostiche utili, la FiSH può
identificare anomalie nella maggior parte dei pts; la più
frequente translocazione è quella che interessa il locus del gene
delle catena pesante delle Immunoglobuline (IgH)14q32 e la
delezione del cromosoma 13.
 La delezione completa o parziale del cromosoma 13 è un

potente fattore prognostico negativo (Desikan et al, 2000;
Konigsberg et al, 2000; Zojer et al, 2000; Facon et al, 2001).
 Le informazioni citogenetiche possono pertanto essere utili nel
guidare le decisioni terapeutiche.
Myeloma karyotype. A hyperdiploid karyotype showing the common
trisomies in multiple myeloma,+3, +5, +7, +9, +11, +15, +19 and
monosomy of chromosome 13.
CRITERI DIAGNOSTICI 1
Criteri Maggiori
I. Plasmacitoma sulla biopsia tissutale
II. Plasmacitosi nel midollo osseo con > 30%

plasmacellule
III. Picco monoclonale di gammaglobuline nella elettrofo-

resi sierica (> 3 g/dL per IgG, > 2 g/dL per IgA) o
nella elettroforesi di urine concentrate (>1 g/24h of k or
light chains)
CRITERI DIAGNOSTICI 2
Criteri Minori
 a. Plasmacitosi del midollo osseo (10–30% plasmacells)
 b. Picco monoclonale delle globuline di livello inferiore a
quello definito precedentemente.
 c. Lesioni osteolitiche all’Rx dello scheletro.
 d. Diminuzione delle Ig normali residue: IgG < 0.6 g/dL,
IgA < 0.1 g/dL, IgM < 0.05 g/dL.
Conferma la diagnosi una qualunque delle seguenti serie di

criteri:
- Due criteri maggiori (qualunque combinazione);
- Criterio maggiore I o II + criterio minore b, op. c, op. d;
- Criterio III + criterio minore a, op. c, op. d;
- Criteri a + b +c, op. a + b +d;
Classificazione in Stadi Clinici
(secondo Durie e Salmon)
Sopravivenza
Mediana 12 2
(mesi) cells x 10 /m
Stage I No anemia > 60 <0.6

No hypercalcemia
No more than one bony lesion
Low M protein production
(tutti i parametri debbono essere soddisfatti)
Stage II In between I and III 41 0.6-1.2
Stage III Anemia 23 >1.2

Hypercalcemia
Advanced lytic bone disease
High M protein production
(è sufficente uno solo dei parametri)
Presentazione clinica
 Lapresentazione clinica è varia. I disturbi
più frequenti del mieloma includono i
dolori ossei, le infezioni ricorrenti o
persistenti, l’anemia, la insufficienza
renale, o una combinazione di queste.
 Alcunipazienti sono asintomatici, e le

anomalie vengono identificate in tests
ematici eseguiti per altre ragioni cliniche .
I caratteri all’esordio includono:
 1- Sintomi da distruzione ossea:

A) persistente, inspiegato mal di schiena associato con riduzione di statura e
osteoporosi (specialmente in uomini e in donne premenopausa)
B) sintomi suggestivi di compressione delle radici spinali
 2- Funzione immunitaria e/o del midollo ossea compromessa:

C) infezioni batteriche ricorrenti o persistenti
D) anemia, tipicamente normocromica
E) leucopenia e/o trombocitopenia
 3- Persistente elevazione della velocità di eritro-sedimentazione (VES) o della

viscosità plasmatica
 4- Evidenza di ridotta funzione renale.
 5- Ipercalcemia
Indagini disponibili nella routine di laboratorio e che
possono identificare casi sospetti di mieloma includono:
 VES o viscosità plasmatica
 Conta ematica completa
 Azotemia ed elettroliti
 Calcio sierico
 Elettroforesi sieroproteica
 Immunoglobuline sieriche
 Ricerca di catene leggere libere urinarie (Bence-Jones
protein; BJP)
 RX dello scheletro, particolarmente dello scheletro
assiale (NB la scintigrafia ossea non è usualmente utile
nella diagnosi di mieloma).
Esami di conferma in casi sospetti
 Elettroforesi del siero e delle urine concentrate seguite dall’immunofissazione
per confermare e tipizzare la paraproteina presente.
 Immunofissazione è anche indicata nei pts in cui c’è un forte sospetto di
mieloma ma l’elettroforesi di routine è negativa.
 Quantificazione della paraproteina sierica.

 Quantificazione della escrezione delle catene leggere urinarie; calcolate o in un
campione di urine standard in relazione alla creatinina o misurate direttamente
su una raccolta di urine 24/h.
 Quantificazione delle immunoglobuline seriche non isotipiche.
The different immunologic subtypes of MM are as
follows:
• IgG (approximately 55% of cases)
• IgA (approximately 26% of cases)
• Bence-Jones or light chain MM (approximately 14% of cases)
• Non secreting (or non excreting) MM (less than 2% of cases)
• IgD (1–2% of cases)
• IgM, IgE or biclonal MM are extremely rare.
Kappa light chains are more frequently produced than
lambda light chains (2 : 1).
Diagnosi Istopatologica
 “Non esiste un gold
standard nella
diagnostica delle
discrasie plasmacellulari,
ma la valutazione della
BOM riveste ancora
un’importanza rilevante
nel corretto iter
diagnostico-terapeutico
di un pts affetto da
questa patologia.”
• SwerdlowEmatol/CTMO
et al., 2001
- Osp.Binaghi - CA
Agoaspirato midollare e biopsia ossea
Ci possono essere tre tipi di infiltrazione della BOM da
parte di un Mieloma Plasmacellulare :
 A) Interstiziale: architettura
conservata, ispessimento
dell’interstizio.
 B) Nodulare: noduli spt

intertrabecolari, piccole
cellule a dif.plasmocitoide
 C) Diffusa: sostituzione
completa del midollo
emopoietico
Diagnosi Istopatologica
 Importanza della Biopsia Osteomidollare (BOM):
 1. Diagnosi anche in presenza di incremento del
reticolo e di fibrosi midollare.
 2. Valutazione del coinvolgimento midollare
(fibrosi, interessamento nodulare, fenotipo PL e
conta %).
 3. Caratterizzazione immunofenotipica mediante
immunoistochimica.
 4. Valutazione di molecole target di nuove terapie.
 5. Second opinion.
Grading e staging: il sistema di Bartl
(Am.J Clin Pathol 1987)
 Grado 1.
 PL ben differenziate, con N a
“ruota di carro” e assenza di
nucleolo evidente.
 Grado 2.
 Prevalenza di elementi
asincroni con citoplasma
ampio, alone chiaro
perinucleare, N immaturo e
nucleolo evidente
 Grado 3.
 PL di tipo blastico
Staging: il sistema di Bartl
(Am.J Clin Pathol 1987)
 Stadio I.
 Infiltrazione neoplastica
 è < al 20 %
 StadioII.
 > 20% ma < 50%
 Stadio III.
 >50%
Aspetti Immunofenotipici
 Le PL normali sono eterogenee
per quanto attiene i marcatori di
superficie ed esprimono in %
variabile e con differente
intensità gli Ag CD9, CD10,
CD13, CD19, CD20, CD33,
CD38, HLA-DR
 I marcatori che, con tecniche

multiparametriche, danno
maggiori informazioni sulle PL
mielomatose sono il CD38, il
CD138 e il CD56 :
 Le PL mielomatose risultano :
CD19-/CD138+++ ;
CD38++/CD138+++ ;
CD138+++/CD56+.
Complicanze del Mieloma Multiplo
•Malattia ossea mielomatosa

•Anemia
•Infezioni
•Ipercalcemia
•Insufficenza renale
•Sindrome da iperviscosità
Patologia ossea mielomatosa
Meccanismi della malattia ossea
mielomatosa
 Le lesioni osteolitiche derivano da un’aumentata
attività degli osteoclasti associata ad una ridotta
neoformazione di osso
 Il riassorbimento osseo si verifica in aree
adiacenti alle cellule mielomatose e non nelle
aree di midollo normale
 I mediatori di questo processo, prodotti dalle
cellule mielomatose e dalle cellule stromali,
sono oggi ben conosciuti
Meccanismi dell’ aumentata attività osteoclastica
MIP-1alfa
Cellule mielomatose IL-1,

TNF α
+
RANK-L / OPG
Cellule stromali + OCL

IL-6, RANKL-L (Receptor Activator Nuclear factor KB)
Opzioni terapeutiche nella malattia ossea
mielomatosa
 Pamidronato o acido zoledronico in pazienti con documentata malattia
ossea.
 Incoraggiare l’attività fisica per prevenire l’osteopenia e le trombosi venose

profonde.
 Controllo del dolore con analgesici narcotici, se necessario; evitare gli

agenti antiinfiammatori nonsteroidei.
 Radiazioni per trattare le lesioni ossee dolorose refrattarie alla terapia

analgesica o la compressione delle radici nervose.
 Intervento chirurgico per prevenire o trattare le fratture patologiche.
 Vertebroplastica or kyphoplastica per lesioni vertebrali selezionate, per

ridurre il dolore e migliorare la statura.
Anemia nel MM:
Plasmacells Infection
meccanismi MC
patogenetici
Activated
Marrow Immune system
infiltration
macrophage
< Kidney
function IL-1αβ IFNγ,IL-1 IFNγ,IL-1
TNF TNF TNF
A
N
A Reduced EPO Reduced EPO Suppressed Impaired iron
E production function BFU-E, CFU-E utilization
M Apoptosis of
I erythroblasts Chemotherapy
A Ematol/CTMO - Osp.Binaghi - CA
Patogenesi ed etiologia delle complicanze
infettive
 Cause (più frequenti quando la malattia è in fase attiva):
– Grave immunodepressione sia B, sia T cellulare
– Effetti della chemioterapia:
 Neutropenia da chemioterapia
 Terapia con prednisone e desametazone (> rischio di
infezioni opportunistiche)
– Presenza di cateteri venosi a permanenza (HDT)
– Malattie coesistenti (ad es. diabete)
• Principali agenti infettivi:
– Batteri (streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae),
micobatteri
– Virus (Herpes zoster, herpes simplex)
– Funghi
Insufficienza renale
 Prevalenza: 20-30 % dei pazienti con MM alla diagnosi
• Componenti monoclonali:
• Immunoglobuline complete (spt IgD / IgA)
• Catene leggere:
 Deposizione glomerulare (spt di tipo k)
 Deposizione tubulare (spt di tipo lambda)
 Fattori metabolici e circolatori
• Ipercalcemia
• Iperuricemia
• Disidratazione
• Ipotensione persistente (ad es. legata a infezione)
 L’insufficienza renale è reversibile in circa il 50% dei pazienti durante il
primo anno dalla diagnosi. In circa il 10% evoluzione verso l’uremia e la
dialisi.
Ipercalcemia nel Mieloma
 E’ presente alla diagnosi nel 15% dei casi, ma è
più frequente nelle fasi di progressione.
 Si accompagna a: anoressia, nausea, vomito,

poliuria, polidipsia, stipsi, ipostenia, confusione
mentale.
 Può essere dovuta a:

- riassorbimento osseo
- disidratazione
- insufficenza renale
Iperviscosità (I)
 Frequenza: meno del 2% dei pazienti con MM presenta segni di iperviscosità alla
diagnosi
 Segni di iperviscosità compaiono solitamente quando la CM IgG o IgA > 60 g/L,

con eccezioni (IgG3, IgA polimeriche)
 La viscosità del siero dovrebbe essere misurata quando il paziente presenta segni o
sintomi riferibili all’iperviscosità:
– un viscosimetro Ostwald-100 è considerato adeguato, ma è
– preferibile un viscosimetro tipo Wells-Brookfield perché è più accurato,
richiede meno siero 1-1.5 mL, può analizzare il campione a differenti
temperature e a differenti “sheer rates”
Kyle RA, CAP Guidelines, Arch Pathol Lab Med 1999;123:114-8
– Se non è possibile misurare la viscosità del siero, utile esame del fundus oculi
Manifestazioni cliniche di iperviscosità
Emorragie delle mucose Neurologiche

Gengivali Cefalea
Epistaxis Vertigini, sordità
Sanguinamento Sincope
gastrointestinale Ataxia
Sanguinamento Diplopia
postchirurgico Sonnolenza o coma
Anomalie visive Emorragia cerebrale
Annebbiamento o perdita
della vista, Convulsioni
Trombosi della vena Cardiache
retinica Insufficienza cardiaca
Emorragia ed essudati
Papilledema
Iperviscosità (II)
 Raccomandazioni terapeutiche
 Pazienti con iperviscosità sintomatica dovrebbero essere
trattati con plasmaferesi (3-4 litri di plasma sostituiti da
albumina 5%) fino alla risoluzione dei sintomi o alla
normalizzazione della viscosità plasmatica.
 La procedura dovrebbe essere ripetuta ad intervalli regolari,

generalmente quotidianamente per 3-5 giorni per prevenire la
ricorrenza dei sintomi.
 La chemioterapia dovrebbe essere iniziata non appena

concluso il trattamento aferetico.
Raccomandazioni Terapia
Linee-guida SIE SIES GITMO
 Iltrattamento deve essere iniziato

immediatamente in pazienti con mieloma
multiplo sintomatico per danno d’organo
(anemia, lesioni ossee, insufficienza
renale, ipercalcemia).
 La presenza di alterazioni citogenetiche

rilevate con citogenetica convenzionale e
FISH sono importanti ai fini prognostici.
TERAPIA CONVENZIONALE
Riduzione massa Pazienti non elegibili

pre-trapianto al trapianto
• Melphalan e Prednisone
• Terapie di combinazione
• Terapie basate sul VAD
• Desametasone ad alte dosi
• Altre terapie
• Melphalan e Prednisone
- Il MP rimane una valida opzione, soprattutto nei pazienti

anziani;
- Il MP non è consigliato se è prevista una raccolta di cellule
staminali.
CONVENTIONAL CHEMOTHERAPY
Remission duration
50
18 months
CONVENTIONAL CHEMOTHERAPY
Overall survival
50
36 months
• Terapie di combinazione con agenti alchilanti
• i trattamenti di combinazione non sono superiori al Melphalan

e Prednisone
• i trattamenti di combinazione sono più complessi, più tossici e
più costosi
• i trattamenti di combinazione non sono consigliati se è
prevista una raccolta di cellule staminali.
• Terapie basate sul VAD
• Il VAD è terapia iniziale di prima scelta nella terapia del mieloma;

• Le varianti del VAD sono terapie iniziali accettate;
• Il VAD e le varianti permettono buone raccolte di cellule staminali.
• Desametasone ad alte dosi
• Il Dex (o terapia steroide equivalente) è accettata terapia iniziale in

pazienti con citopenie o insufficienza renale. Ove possibile dovrebbe
essere seguita da chemioterapia convenzionale o ad alte dosi
• Il Dex (o terapia steroide equivalente) permettono buone raccolte di
cellule staminali
• Altre terapie
• Il trattamento con Talidomide e Desametasone è terapia

iniziale accettata se incorporata in un programma di terapia ad
alte dosi
La terapia
convenzionale
vs il trapianto
autologo
A PROSPECTIVE, RANDOMIZED TRIAL OF
AUTOLOGOUS BONE MARROW
TRANSPLANTATION AND CHEMOTHERAPY
IN MULTIPLE MYELOMA
5 years survival:
52% ABMT
12% conventional
Attal, et al., NEJM, 1996

ETA’ alla Diagnosi
HIGH-DOSE CONVENTIONAL
55 60 65 70 AGE
RANDOMIZED TRIAL (M97G)
MEL100 vs MP
AGE 55-70 YEARS
GRUPPO ITALIANO PER LO STUDIO DEL MIELOMA MULTIPLO
A PROSPECTIVE RANOMIZED TRIAL OF

INTERMEDIATE DOSE MELPHALAN (100 mg/m2)
vs ORAL MELPHALAN/PREDNISONE: AN
INTERIM ANALYSIS
ASH 2001
MEL100 PROTOCOL
CTX2 G-CSF MEL MEL MEL

DAV DAV
4 g/m 10 µg
2 2 2
100mg/m 100mg/m 100mg/m
day 0 3-9 10 11 12 30 90 150

PBPC
Collections
FOR PATIENTS
NOT IN CR
BLOOD, 1999
RANDOMIZED TRIAL M97G
EVENT- FREE
SURVIVAL
1
0,9
0,8
0,7 MEL100
Survival
0,6
0,5
0,4
0,3
P < 0,001
0,2
0,1
MP
0
0 10 20 30 40 50 60
Months
OVERALL SURVIVAL MP vs MEL100
1
0,9
p<0.001
0,8
0,7
0,6
0,5
MEL100
0,4
0,3
0,2
MP
0,1
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
MULTIPLE MYELOMA:
INTENSIFIED TREATMENTS WITH PBPC SUPPORT
COMPLETE REMISSION
50
40
30
20
10
0
CONVENTIONAL HIGH-DOSE
Raccomandazione:
Tutti i pazienti con mieloma multiplo sintomatico ed un’età inferiore ai
65 anni sono candidati a ricevere una terapia ad alte dosi e trapianto
autologo di cellule staminali emopoietiche. Pazienti al di sopra di 65
anni possono ricevere un trapianto autologo, se non sono presenti
altre patologie, nell’ambito di trial clinici controllati. L’insufficienza
renale in sé non è un criterio di esclusione, tuttavia riduzioni della dose
di Melphalan devono essere valutate.
One or Two Transplants?
BLOOD, 15 NOVEMBER 2003 VOLUME 102, NUMBER 10
 Conclusion:
 Our results indicate that double transplantation could benefit patients who do not
have a very good partial response within three months after undergoing a single
transplantation.
 Indeed, the seven-year survival rate among such patients was 11 percent after
one transplantation in the single-transplant group and 43 percent in the double-
transplant group (P<0.001)
The study raises the question of whether allogeneic stem-cell transplantation, which
may cure multiple myeloma, could perform better than autologous transplantation did.
For this reason, the U.S. National Institutes of Health is developing a randomized
clinical trial comparing tandem autologous transplantation with single autologous
transplantation followed by nonablative allogeneic transplantation.
Linee-guida SIE SIES GITMO
Raccomandazioni per
il trapianto allogenico
Domande
 Quali pazienti debbono essere avviati al trapianto

allogenico?
 Quale regime di condizionamento al trapianto
deve essere utilizzato? Mieloablativo? Non
Mieloablativo?
 Quale metodica di prevenzione della malattia da
trapianto verso l’ospite deve essere impiegata?
 Quali pazienti sono candidati a ricevere
l’infusione di linfociti del donatore?
Summary of Allotransplant vs
Autotransplant Comparative
Studies
N° pts analyzed = 518
TRM OS CR Probability
of relapse
Registry/ Allo Auto Allo Auto Allo Auto Allo Auto
Center
EBMT 41% 13% 18% 34% 48% 40% 50% 70%
(4 yrs) (4 yrs)
Ann Arbor 38% 6% P=0.39 67% 37% 11% 64%
Little Rock 50% 9.5% 29% 54% 41% 33% 31% 72%
(3 yrs) (3 yrs) (3 yrs)
P sign. P sign. P sign.
Summary of Studies on DLI
N° pts % pts Disease Interval N° DLI CR PR DLI-rel OS RFS

T-cell Status Tx-DLI Courses Mortality
Depl. at DLI
27 25/27 27 30 52 22* 30 7% 40%* 60%
refr/rel (5-96) (3 yrs) (3 yrs)
14 14 3 CR 6-9 Not rep. 55 36 7% Not rep.
11 persistent
disease
* Predictors for response and survival

– T-cell dose >1x108 cells/kg
– Response to reinduction therapy
– Female sex
Summary of Allotransplant Results
After the Mid 90s
N° pts analyzed =
647
Registry/ Level Study % pts Interval TRM OS CR PFS/
Center Period Refr/ Dg-Tx RFS
Progr
Montreal 3 90-00 19 9 22% 32% 41% 53%
(3 yrs) (3 yrs)
Palermo/ 3 95-97 40 8 20% Not rep. 80% Not rep.
Torino
Dana Farber 2- 96-99 0 10 4% 55% 12.5% 30%
(2 yrs) (2 yrs)
Bologna 2+ 96-02 66 13 25% 65% 44% 50%
(3 yrs) (3 yrs)
2++ 94-98 24 10 30% 55% 60% 55% *P
* * (3 yrs)* (3 yrs)
EBMT sign
2++ 83-93 27 14 46% 35% 60% 40%
.
(3 yrs) (3 yrs)
23.5%
Adverse Influence of ∆ 13 on Outcome of
Autotransplants
OS OS
∆13
∆13
EFS Blood 2000; 95: 1925-

1930
Blood 2001; 97: 1566-
1571
∆13
BJH 2002; 116: 211-217
Studies on Non ablative (RIC)
Allotransplants
Summary of Studies on Non
ablative Allotransplants
N° full papers 6
N° abstracts 14
N° patients 270
N° patients
Total Receiving Failing Median Conditioning TRM OS CR
Prior Prior age (2-year)
AutoTx AutoTx
12 12 12 53.5 FLU-BU-ATG 25% Not 33%
rep.
31 30 13 56 MEL (±TBI-FLU) 29% 31% 39%
(∆
13: 68%)
11 5 Not rep. Not rep. TBI±FLU 9% 60% 18%
13 13 / Not rep. TBI 15% 60% 46%
(first-line)
17 17 / 51 FLU-MEL-ATG 18% 74% 65%
(first-line)
Centres: Grenoble, Little Rock, Seattle, 18% 60% 39%

Hamburg
Level: Ematol/CTMO - Osp.Binaghi - CA
3
Considerazioni
 La elevata TRM riportata nella maggior parte
degli studi riflette una non corretta selezione dei
pazienti ed applicazione del trapianto.
 Esiste evidenza relativa alla significativa riduzione
della TRM e prolungamento della OS nelle più
recenti serie di pazienti riportate in letteratura.
 In particolari condizioni caratterizzate da peculiari
caratteristiche biologiche e/o stato del MM, il
trapianto allogenico rappresenta l’unica possibile
opzione terapeutica.
Raccomandazioni (I)

allogenico?
– Non vi è evidenza che supporti l’applicazione standard
del trapianto allogenico da donatore familiare HLA-
compatibile quale terapia di prima linea del MM.
– Il trapianto allogenico può essere considerato quale
terapia di prima linea per pazienti di età ≤50 anni e con
∆13. Il trapianto dovrebbe essere eseguito nel contesto
di un protocollo clinico appropriatamente disegnato.
Raccomandazioni (II)

allogenico?
– Il trapianto allogenico da donatore familiare HLA-
compatibile può essere considerato quale terapia di
salvataggio per pazienti di età ≤50 anni e con
ricaduta/progressione della malattia dopo trapianto
autologo. Il trapianto dovrebbe essere eseguito nel
contesto di un protocollo clinico appropriatamente
disegnato.
Thalidomide appears to have multiple mechanisms of
anti-MM activity (Raje & Anderson, 1999), including:
1. directly inducing G1 growth arrest or apoptosis in MM cells
(Hideshima et al, 2000b);
2. acting in the BM microenvironment by decreasing MM cell
adhesion and related drug resistance (Damiano et al, 1999),
and by inducing cytokine (IL-6, VEGF and TNF-a) transcription
and secretion (Uchiyama et al, 1993; Chauhan et al, 1996;
Gupta et al, 2001);
3. inhibiting BM angiogenesis (D’Amato et al, 1994), which is
increased in MM patients (Vacca et al, 1999);
4. augmenting anti-MM immunity (Haslett et al, 1998), with
stimulation of natural killer cell responses (Davies et al, 2001).
(British Journal of Haematology, 2003, 120, 10–17)
Meccanismo d’azione della Talidomide
Side Effects of Thalidomide
Neurologic : Peripheral nervous system : Numbness; paresthesia; pain in

the hands, arms, feet, or legs; prickling, burning sensation
CNS : Hangover feeling, loss of coordination, nervousness, tremors,
confusion, nausea, aural buzzing, fatigue, mood changes, dizziness,
somnolence, headache, sedation, fluctuation of blood pressure, orthostatic
hypotension, bradycardia
Gastrointestinal : Constipation, nausea, gastric pain, increased appetite,
xerostomia
Hematologic : Neutropenia, granulocytopenia, deep vein thrombosis
Dermatologic : Red palms, skin rash, toxic epidermal necrolysis, brittle
fingernails, pruritus
Genital system : Teratogenicity, phocomelia, menstrual irregularities,
decreased libido
Endocrine : Hypothyroidism, edema
Protocollo “Bologna 2002”
DISEGNO DELLO STUDIO
HD-CTX
TX-1 TX-2
Zometa
IFN
Tali
Warfarin
Dex
1° 2° 3° 4° 5° 6° 7° 8° 9° 10°
MESI DI TERAPIA
Protocollo “Bologna 2002”
OBIETTIVI DELLO STUDIO
• Valutare l’efficacia terapeutica di Tali-

Dex
• Valutare il profilo di tossicità di Tali-
Dex
– sull’emolinfopoiesi
– sulla mobilizzazione di PBSC
– sugli organi extramidollari
REVEMID
BORTEZOMIB
A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed,
Refractory Myeloma
 Paul G. Richardson, M.D., Bart Barlogie, et al. N Engl J Med

2003;348:2609-17.
A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed,
Refractory Myeloma

3) Mieloma Completa

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Gammapatie Monoclonali

1. MM Osteosclerotico con neuropatia periferica.

 Benchè lo studio citogenetico classico raramente fornisca

 La delezione completa o parziale del cromosoma 13 è un

II. Plasmacitosi nel midollo osseo con > 30%

III. Picco monoclonale di gammaglobuline nella elettrofo-

Conferma la diagnosi una qualunque delle seguenti serie di

Stage I No anemia > 60 <0.6

Stage II In between I and III 41 0.6-1.2

Stage III Anemia 23 >1.2

 Alcunipazienti sono asintomatici, e le

 1- Sintomi da distruzione ossea:

 2- Funzione immunitaria e/o del midollo ossea compromessa:

 3- Persistente elevazione della velocità di eritro-sedimentazione (VES) o della

 4- Evidenza di ridotta funzione renale.

 Quantificazione della paraproteina sierica.

 B) Nodulare: noduli spt

 I marcatori che, con tecniche

•Malattia ossea mielomatosa

Cellule mielomatose IL-1,

Cellule stromali + OCL

 Incoraggiare l’attività fisica per prevenire l’osteopenia e le trombosi venose

 Controllo del dolore con analgesici narcotici, se necessario; evitare gli

 Radiazioni per trattare le lesioni ossee dolorose refrattarie alla terapia

 Intervento chirurgico per prevenire o trattare le fratture patologiche.

 Vertebroplastica or kyphoplastica per lesioni vertebrali selezionate, per

 Terapia con prednisone e desametazone (> rischio di

 Si accompagna a: anoressia, nausea, vomito,

 Può essere dovuta a:

 Segni di iperviscosità compaiono solitamente quando la CM IgG o IgA > 60 g/L,

Emorragie delle mucose Neurologiche

 La procedura dovrebbe essere ripetuta ad intervalli regolari,

 La chemioterapia dovrebbe essere iniziata non appena

 Iltrattamento deve essere iniziato

 La presenza di alterazioni citogenetiche

Riduzione massa Pazienti non elegibili

• Terapie basate sul VAD

• Desametasone ad alte dosi

- Il MP rimane una valida opzione, soprattutto nei pazienti

• Terapie di combinazione con agenti alchilanti

• i trattamenti di combinazione non sono superiori al Melphalan

• Terapie basate sul VAD

• Il VAD è terapia iniziale di prima scelta nella terapia del mieloma;

• Desametasone ad alte dosi

• Il Dex (o terapia steroide equivalente) è accettata terapia iniziale in

• Il trattamento con Talidomide e Desametasone è terapia

Attal, et al., NEJM, 1996

GRUPPO ITALIANO PER LO STUDIO DEL MIELOMA MULTIPLO

A PROSPECTIVE RANOMIZED TRIAL OF

CTX2 G-CSF MEL MEL MEL

day 0 3-9 10 11 12 30 90 150

 Quali pazienti debbono essere avviati al trapianto

N° pts analyzed = 518

P sign. P sign. P sign.

N° pts % pts Disease Interval N° DLI CR PR DLI-rel OS RFS

* Predictors for response and survival

EFS Blood 2000; 95: 1925-

Centres: Grenoble, Little Rock, Seattle, 18% 60% 39%

 Quali pazienti debbono essere avviati al trapianto

 Quali pazienti debbono essere avviati al trapianto

(British Journal of Haematology, 2003, 120, 10–17)

Neurologic : Peripheral nervous system : Numbness; paresthesia; pain in

DISEGNO DELLO STUDIO

OBIETTIVI DELLO STUDIO