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EMATOLOGIA

L’Ematologia studia varie affezioni e come esse modificano diversi parametri del
sangue. Si avvale di più metodiche strumentali; prima degli anni ’70 la conta
delle cellule del sangue veniva effettuata a vista per mezzo del microscopio ottico
su striscio di sangue, mentre in tempi più recenti più raffinate metodiche
strumentali hanno permesso di automatizzare il processo in un esame detto

EMOGAMMA
Il campione di sangue viene messo in una macchina ove diversi canali di
aspirazione sottopongono porzioni di questo a diversi procedimenti,
esaminando:

l’EMOGLOBINA, di cui è valutata la CONCENTRAZIONE tramite LISI DEGLI


ERITROCITI e misurazione della DENSITA’ OTTICA DEL PIGMENTO Hb con uno
spettrofotometro.
I valori normali sono 14-18 g/dl nell’uomo adulto, 11-15 g/dl nella donna adulta
prima della menopausa.

il N° di GLOBULI ROSSI (contati con luce laser)

l’EMATOCRITO ovvero il rapporto tra i volumi della COMPONENTE


CORPUSCOLATA e del SANGUE.
Il range della normalità è 40-45% (per l’Harrison: 4-53% nell’uomo, 34-46% nella
donna)

Da questi tre valori sono dedotti tre parametri clinicamente rilevanti:

- il Mean Cell Volume (volume corpuscolare medio) dato da Volume dei Globuli
Rossi/ N° dei Globuli Rossi (per l’Harrison: Ematocrito x 10/ Conta dei Globuli
Rossi x 10^6), normalmente tra 82 e 98 femptolitri

- la Mean Cell Hemoglobin (emoglobina corpuscolare media) data da


Emoglobina / N° dei Globuli Rossi (secondo l’Harrison: Emoglobina x 10/ Conta
dei Globuli Rossi x 10^6), normalmente tra 27 e 33 picogrammi
- la Mean Cell Hemoglobin Concentration (concentrazione dell’emoglobina
corpuscolare media) data da MCH/MCV, normalmente tra 31 e 35%

Sono parametri importanti perché inquadrano le anemie come microcitiche (ad


es.: talassemie, anemie croniche, deficienza di ferro), normocitiche (ad es.
emorragie, anemie croniche, nefropatie, deficienza di ferro, folato o vit. b12 in fase
precoce, epatopatia cronica, mielodisplasie) e macrocitiche (ad es. deficienza di
folato o vit. b12, mielodisplasie) o ipocromiche, normocromiche o ipercromiche.

E’ tuttavia importante tenere a mente che si tratta di medie matematiche e in


quanto tali suscettibili di errori:
se un paziente con anemia microcitica, ad esempio, sarà trasfuso, poiché i
globuli rossi conservati a basse temperature “invecchiano” e aumentano di
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dimensione, gli strumenti registreranno un’anemia normocitica misurando due
popolazioni di eritrociti diverse (alcune attrezzature particolarmente sofisticate
misurano con una luce laser il volume dei singoli eritrociti e mostrano
all’analista la distribuzione dei volumi che sarà normalmente una gaussiana ma
seguirà un andamento bimodale in un caso come il precedente).
Altri errori potranno essere commessi se si dimenticherà che si tratta di
parametri relativi e non assoluti. L’Emoglobina è ad esempio misurata in g/dl, e
pertanto in un paziente

- disidratato vedrò aumentare questo valore senza che sia alterata la quantità
assoluta dell’Hb, o viceversa mi troverò di fronte a un’anemia apparente durante
la

- gravidanza in cui aumenta la volemia. Al contrario, un’emorragia non


comporterà da principio variazioni dell’emocromo perché la perdita riguarda
sangue intero; il parametro dell’Hb scenderà dopo alcune ore con la messa in atto
dei meccanismi fisiologici per il ripristino della volemia.

L’esame al microscopio ottico non è praticabile come routine nel normale contesto
ospedaliero, ma permette di valutare alcune caratteristiche dell’aspetto degli
eritrociti che gli strumenti non prendono in considerazione, come

- l’alone centrale, che scompare nella sferocitosi e aumenta nell’anemia


ipocromica

- altre alterazioni della forma (elissocitosi, piropoichilocitosi o “a pera” [sarà “a


fiamma”?],
stomatocitosi o “a bocca”, echinocitosi o “a riccio”, acantocitosi o “a foglia
d’acanto”,
codocitosi o “a campana” nei talassemici, dacriocitosi o “a lacrima” nella
mielofibrosi
idiopatica, falciformi nell’anemia falciforme)
- schistociti eventualmente presenti(corpuscoli dati dalla frammentazione del
globulo
rosso, che essendo plastico non esplode. Dovuti un tempo alla dialisi)
- inclusioni presenti (come frammenti di nucleo o ribosomi) o di punteggiature
(come nell’intossicazione da piombo).

il N° di GLOBULI BIANCHI, normalmente tra 4.300 e 10.800/mm3.


Grazie alle moderne tecniche di citofluorimetria è possibile anche la conta
differenziale delle diverse popolazioni leucocitarie, che gli strumenti misurano in
percentuale; normalmente

GRANULOCITI
- NEUTROFILI: 66-70% (per l’Harrison 45-74%)
(valori fluttuanti, aumentano in tutti i processi flogistici)
- EOSINOFILI: 2-3% (per l’Harrison 0-7%)
(aumentano in corso di parassitosi, di gravi fenomeni allergici, in alcuni casi di
morbo di Hodgkin, in rare sindromi eosinofile idiopatiche)
- BASOFILI: 0-2%

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(aumentano solo nel contesto di sindromi mieloproliferative, mai isolatamente)
LINFOCITI: 20% (per l’Harrison 16-45%)
(diminuiscono per AIDS o in alcune malattie congenite, aumentano per processi
neoplastici, specialmente a carico dei linfociti B)
MONOCITI: 5-10%
(aumentano in corso di vari processi flogistici, o per neoplasie)

I valori percentuali non devono trarre in inganno, e sono da correlare alla conta
dei leucociti; ad esempio un riscontro di 70% linfociti e 20% di neutrofili,
significherà neutropenia in quadro di leucopenia e linfocitosi in un quadro di
leucocitosi.

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Il N° di PIASTRINE, valutato nei sistemi automatizzati registrando il numero di


corpuscoli inferiori ai 3 micron.
Il N° di Piastrine normalmente oscilla tra 200.000 e 400.000/mm3. Si parla di
piastrinopenia per valori inferiori alle 100.000, ma la soglia emorragica è valutata
intorno alle 30.000 e la trasfusione è indicata sotto le 20.000. Per valori inferiori
a 10.000 la sindrome emorragica (con estrema facilità di sanguinamento, ad
esempio gengivale dopo pulizia dei denti, e porpora) è inevitabile.
Sopra le 400.000 piastrine/mm3 avremo
trombocitosi, che dà segni di sé sopra le 600.000. Avremo trombocitosi
importanti (con valori superiori al milione) in processi flogistici e dopo
splenectomia, ma si tratterà di fenomeni transitori; preoccupano soprattutto
aumenti sine causa e step by step, (ad esempio: 50.000 piastrine in pù ad ogni
prelievo) tipici delle malattie mieloproliferative croniche.

Errori
Il sistema è suscettibile di errori (PSEUDOPIASTRINOPENIA) in quanto in alcuni
casi l’EDTA, il chelante del calcio usato normalmente per decoagulare i campioni
di sangue, può causare aggregazione piastrinica. Gli aggregati così formati
avranno dimensioni di 20-30 micron e non saranno ovviamente contati dagli
strumenti, dando alla conta delle piastrine valori inferiori alle 10.000/mm3, non
compatibili con un paziente sano. Starà all’acume del medico o all’attenzione del
laboratorista (che può sottoporre il campione di sangue a un esame microscopico
riscontrando facilmente la presenza di aggregati) individuare l’errore e ripetere
l’esame utilizzando come decoagulante CPT o Sodio Citrato o prelevando il sangue
al paziente direttamente nel laboratorio.

Un parametro importante che NON è disponibile nei risultati della


strumentazione automatizzata è quello dei RETICOLOCITI.
E’ un nome vecchio usato per indicare globuli rossi con alcuni granuli ad
apparenza reticolare, dati da residui di nucleo e di Golgi. Trattasi di
PROERITROCITI, in cui normalmente questi granuli precipitano in prossimità
della membrana e vengono eliminati dai macrofagi che “mangiano” una porzione
dell’eritrocita (pitting).

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Possono essere contati SOLO con l’esame microscopico, e vengono normalmente
misurati in millesimi: i valori fisiologici sono di 2-10 reticolociti ogni 1000
eritrociti.
− Il loro aumento determina un AUMENTO dell’ERITROPOIESI (emolisi e
emorragie, aumento della PERDITA di eritrociti, con conseguente aumento del
turnover),
− la loro diminuzione una DIMINUZIONE dell'ERITROPOIESI(riduzione
della PROLIFERAZIONE), e sono dunque un parametro utile a inquadrare un
caso di anemia:
Questa RIDUZIONE della PROLIFERAZIONE sarà più o meno selettiva a seconda
della sede del blocco nell’emopoiesi.

Alcune malattie colpiranno l’emopoiesi nel suo complesso causando oltre ad


anemia leucopenia, come le ANEMIE APLASTICHE (caratterizzate da
conservazione del MCV), più correttamente per il suddetto motivo dette aplasie
midollari
o le MIELODISPLASIE (in cui il MCV tende a salire);

altre malattie colpiranno selettivamente la linea eritroide, come


l’APLASIA SELETTIVA della SERIE ROSSA (Pure Red Cell Aplasy) che è una
malattia acquisita, o
forme congenite come le ANEMIE DISERITROPOIETICHE IDIOPATICHE
CONGENITE, o
l’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA che comporta una riduzione dell’EPO,
l’ormone che stimola la differenziazione delle BfU-E in globuli rossi dando
un’anemia normocromica e normocitica, o
alcune PORFIRIE causate da una ridotta eritropoiesi o
ALTERAZIONI dell’EMOGLOBINA, in primis le talassemie.

Le anemie da alterazione del DNA, costituite dai DEFICIT di FOLATI o di


VITAMINA B12, colpiranno tutte le linee cellulari caratterizzate da una
replicazione attiva, ovvero globuli rossi ma anche piastrine, neutrofili e monociti.

Avremo invece AUMENTO della PERDITA nelle anemie EMORRAGICHE


o EMOLITICHE, distinte a loro volta tra emolisi per
ALTERAZIONE ESTRINSECA,
− il cui prototipo è l’ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE, ma che può essere
dovuta anche da
− AGENTI CHIMICI come metalli pesanti quali piombo, tallio, rame,
quest’ultimo responsabile del morbo di Winsow caratterizzato da cirrosi epatica e
da anemia emolitica talora fulminante,
− AGENTI FISICI, in primis ustioni,
− AGENTI MECCANICI come nel caso di protesi valvolari (specialmente della
valvola aortica, poiché a livello di mitrale la pressione è più bassa e il rischio
minore) o aortiche imperfette o danneggiate, che possono essere responsabili di
lievi anemie, o grandi angiomi che coinvolgano grossi vasi (ad esempio angiomi
congeniti che causano sindromi emolitiche dopo la pubertà), ma anche
emoglobinuria da marcia (in soldati e maratoneti) o sindromi simili nei lottatori di
karate e nei suonatori di tamburo giapponesi, e

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− AGENTI INFETTIVI: l’emolisi è possibile in corso di infezione da
meningococco o da altri batteri, ma è caratteristica della malaria (dove l’anemia è
aggravata dalla splenomegalia e da altri fattori)
ALTERAZIONE INTRINSECA di:
− MEMBRANA (sferocitosi e affini…),
− degli ENZIMI, che nell’eritrocita sono quelli implicati nel ciclo della
glicolisi anaerobia e dello shunt dei pentosi (il prototipo è il FAVISMO, ovvero
deficiti della G6P-deidrogenasi),
− dell’EMOGLOBINA (essendo in questo caso l’emolisi causata dalla
precipitazione di Hb instabili, come nel caso dell’ANEMIA FALCIFORME).

Un caso particolare la cui patogenesi non è chiara è l’ANEMIA da FLOGOSI


CRONICA o da INVASIONE NEOPLASTICA MIDOLLARE (ad esempio nel caso di
micrometastasi di melanoma o di carcinoma polmonare che non
giustificherebbero di per sé una significativa riduzione dell’emopoiesi).
Probabilmente, è dovuta da un’alterazione dei livelli di citochine che determina
una depressione dell’eritropoiesi.
Queste forme sono caratterizzate da una riduzione della sideremia associata ad
un aumento dei livelli ematici di ferritina.

L’ematologia si avvale infine di due esami a carico del midollo osseo:


lo STRISCIO MIDOLLARE, che analizza la citologia, con la possibilità di tipizzare
gli elementi cellulari tramite citofluorimetria
e la BIOPSIA OSSEA che analizza l’istologia del midollo, ma che ha importanti
limiti dati dai procedimenti a cui deve essere sottoposto il campione (ovvero
decalcificazione). Può tuttavia essere utile per studiare la struttura in generale (il
rapporto ad esempio tra tessuto emopoietico e adiposo, o tra linea rossa e linea
bianca), che è caratterizzata da “isole eritroblastiche” e sparse cellule progenitrici
della linea mieloide megacariocitaria, o per riscontrare la presenza di infiltrati di
varia natura.

LE APLASIE MIDOLLARI

Dette anche, impropriamente (come abbiamo visto), ANEMIE APLASTICHE, sono


condizioni in cui il tessuto emopoietico è sostituito da tessuto adiposo.
Tale aplasia può essere congenita o acquista, o anche distinta a seconda
dell’Eziopatogenesi in

IDIOPATICA,
- costituzionale (cioè appunto congenita)
- acquisita (come nel 90% di tutte le aplasie midollari!)

SECONDARIA
Da
- agenti fisici, come RADIAZIONI (che comportano un’aplasia dose-correlata che
per esposizioni di 10 gray, corrispondenti a 1000 RAD, determina una mortalità
del 100%)

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- agenti chimici, come il benzene o alcuni FARMACI; nonostante siano numerose
le segnalazioni di aplasie farmaco-indotte, la correlazione è effettivamente
documentata per pochi casi (in molti altri, sono proprio i sintomi di un’aplasia per
lo più idiopatica a causare la prescrizione del farmaco incriminato). Se i
chemioterapici antitumorali hanno intuitivamente un’azione citotossica sul
midollo osseo, altri farmaci (ad es. la clorochina o alcuni FANS o
anticonvulsivanti) sporadicamente su soggetti predisposti possono causare
un’aplasia. L’esempio più rilevante è quello del CLORAMFENICOLO, un
antimalarico un cui metabolita, analogo dell’uridina, ha un effetto citostatico e
induce in tutti i pazienti una lieve anemia e leucopenia e in rari casi documentati
appunto l’aplasia midollare (nonostante l’infrequenza del fenomeno è stato per
questo motivo ritirato dal commercio)
- agenti infettivi, nella fattispecie VIRUS. Vi sono difatti segnalazioni di aplasie in
corso di EPATITE B, e inoltre è stata riconosciuta una Acute Hepatitis Associated
Aplastic Anemy, che si caratterizza appunto come un’epatite che causa un
aumento delle transaminasi e tende a regredire; quando il fenomeno infettivo
(dovuto probabilmente a un virus non ancora identificato) è in fase di guarigione
insorge una pancitopenia potenzialmente letale ma reversibile
- patologie metaboliche. Sono stati molte le affezioni sospettate di una
correlazione, ma l’unica associazione rilevante è con la PANCREATITE ACUTA, nel
corso della quale si trovano in circolo proteasi, amilasi, lipasi, che in soggetti
predisposti (5% delle pancreatiti acute) hanno un’azione lesiva sul midollo osseo.
La condizione di questi pazienti, che vengono seguiti analizzando l’emocromo oltre
alle amilasi, è relativamente benigna e reversibile
- patologie ematologiche, come l’emoglobinuria parossistica notturna.

Abbiamo detto che il 90% delle anemie aplastiche è per idiopatica e acquisita.
Diverse ipotesi sono state prese in considerazione per spiegarne l’eziopatogenesi.
La malattia insorge quando le cellule staminali del tessuto emopoietico sono
ridotte al 10%; poiché il loro numero si riduce normalmente con il processo
dell’invecchiamento, per cui si è supposto che la predisposizione a questa
malattia fosse dovuta a un BASSO NUMERO di CELLULE STAMINALI ab initio.
La prevalenza nelle donne e il picco di incidenza tra 25 e 30 anni, nonché la
risposta della malattia al cortisone e ad altri immunosoppressori, rendono però
assai più attendibile l’ipotesi dell’EZIOLOGIA AUTOIMMUNE. Poiché non sono
mai stati identificati nei soggetti malati anticorpi anti-cellule staminali, si
suppone che sia interessata nella patogenesi la risposta cellulo-mediata.
Sintomi
Il paziente lamenta da principio i sintomi dell’anemia, a cui si possono associare
quelli della piastrinopenia (petecchie, porpora, ematomi spontanei) e della
neutropenia (infezioni opportuniste), e l’E.O. non è dirimente identificando
appunto solo il pallore cutaneo e mucosale (ed eventualmente, oviamente, i segni
della sindrome emorragica o delle patologie infettive).
Diagnosi
Più utile l’emocromo, caratterizzato da:
anemia normocromica e normocitica,
riduzione molto importante dei reticolociti (fin quasi alla totale reticolocitopenia)
leucopenia con spiccata neutropenia (granulociti anche inferiori ai 100/ mm3)
severa piastrinopenia.
Il laboratorio inoltre riscontra:

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aumento della sideremia
e della ferritina,
e incremento enorme dei livelli di EPO (anche 500 volte più alti del normale), di
cui non solo la secrezione è stimolata, ma è anche la captazione a essere
notevolmente ridotta dalla distruzione del tessuto bersaglio.
A partire da questi sospetti,
si fa DIAGNOSI con la BIOPSIA OSSEA (l’aspirato prende in considerazione solo
la componente cellulare),
che consiste nel prelievo di una “carota” di tessuto osseo, generalmente a livello
di spina iliaca post. Al microscopio si osserva la sostituzione del midollo da parte
di tessuto adiposo all’interno di cui sopravvivono hot spots di tessuto
emopoietico.
L’aplasia è tale quando la cellularità nel midollo osseo è inferiore al 30%
(altrimenti si tratta di ipoplasia). Si parla di ANEMIA APLASTICA SEVERA di
fronte a un’aplasia in cui siano rispettati almeno due dei seguenti criteri:
- neutrofili al di sotto dei 500/mm3
- piastrine sotto le 20000
- reticolociti sotto il 40000 (non mi convince, vorrebbe dire 10 millesimi!)
La biopsia ossea è dirimente, se non per possibile diagnosi differenziale con la
MIELODISPLASIA IPOPLASICA, che però in genere insorge in età avanzata e
presenta un quadro di macrocitosi. Inoltre, la RMN può evidenziare la
sostituzione del tessuto emopoietico nella spina dorsale che è caratteristico
dell’aplasia midollare e non della mielodisplasia.

Esistono infine due rare sindromi ereditarie responsabili della malattia:

l’ANEMIA di FANCONI
è dovuta a mutazioni dei geni responsabili di un set di proteine (FANCA, C, E, G,
F) probabilmente impiegate nella riparazione del DNA (forse sono ubiquitina
ligasi) e da un punto di vista biomolecolare è caratterizzata da rotture
cromosomiche multiple.
Oltre all’anemia aplastica e alla conseguente pancitopenia connatale, il fenotipo
presenta variazioni del pigmento, bassa statura, anomalie dell’arto superiore
(assenza del radio e del pollice), sordità, malformazioni cardiache e renali,
ipogonadismo…
E’ più frequente nei paesi anglosassoni, in Olanda e in Sud Africa

la SINDROME di ESTREN-DAMESCHEK condivide il quadro ematologico ma non


il fenotipo. E’ tipica della popolazione boera sudafricana (probabilmente fenomeno
“del fondatore”).

La scelta TERAPIA
è condizionata dalla SEVERITA’ e dall’ETA’ del paziente.

Per un’APLASIA MODERATA (che dunque non rientri nei parametri


precedentemente citati dell’aplasia severa), l’indicazione è seguire il paziente fino

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a che i sintomi non lo rendano “farmaco-dipendente”, nel senso di necessitare di
ripetute trasfusioni e di antibiotici. La terapia elettiva in questo caso è
l’immunosoppressione; i migliori risultati sono ottenuti con l’Anti Thymocite
Globuline, anticorpi equini anti-timociti che bloccano lo sviluppo dei linfociti T, e
con mAb anti-CD3. Il 50% circa degli individui risponde bene a questa terapia,
con aumento della sopravvivenza, ma alta incidenza di ricadute. Alternative
terapeutiche sotto studio sono gli androgeni, alcune combinazioni di fattori di
crescita, la splenectomia. Nei soggetti più giovani, è consigliabile il trapianto di
midollo.

Il trapianto è invece la prima scelta nell’APLASIA SEVERA, quanto meno nei


bambini e nei giovani adulti. La tipizzazione dell’HLA e la ricerca di un donatore
dev’essere tempestiva, perché ogni trasfusione aumenta le problematiche di graft
versus host conseguenti il trapianto. Per i soggetti non trasfusi che abbiano un
fratello donatore istocompatibile, la sopravvivenza a 10 anni è dell’80% (con una
curva a plateau: la massima mortalità è nei primi 3 anni, chi superi questa prima
fase ha bassi rischi e non va incontro a ricadute della malattia).
Nei soggetti adulti con aplasia severa è comunque indicata la terapia
immunosoppressiva, lasciando il trapianto come possibilità solo per i non
responders (secondo l’Harrison: perché è più probabile una reazione graft versus
host cronica, Pozzato fa discorso sul numero di staminali che non ho capito). Il
trapianto non è mai indicato per pazienti di età superiore a 45 anni.

PURE RED CELL APLASIA

E’ come dice il nome un’aplasia selettiva della linea rossa. Può essere classificata
come
ACUTA, ad eziologia virale: il microorganismo implicato è il PARVOVIRUS B19
(ora ribattezzato ERITROVIRUS), responsabile della 6° malattia dell’infanzia e a
diffusione ubiquitaria (l’80% della popolazione è immunizzato). In una piccola
percentuale dei soggetti che entrano in contatto con questo virus, con maggiore
probabilità se l’infezione avviene nell’età adulta, esso (che manifesta un tropismo
per gli eritroblasti ed ha un sito di legame per la glicoforina) attacca le cellule
della linea eritroide causando nel giro di pochi giorni un’anemia (con livelli di Hb
anche inferiori ai 9 g/dl), reversibile (anche se a recupero lento negli adulti). E’
probabile che il tratto talassemico, la sferocitosi o la elissocitosi, la sideropenia e
altre condizioni predispongano alla PRCA da eritrovirus in quanto aumentano il
numero di eritroblasti e dunque la sensibilità al virus.
o
CRONICA, a sua volta distinguibile in
-CONGENITA, nella forma di SINDROME di DIAMOND-BLACKFAN
(eritroblastopenia associata a nanismo acondroplasico)
e
-ACQUISITA.
Le eritroblastopenie acquisite croniche possono a loro volta essere distinte in
ASSOCIATE a TIMOMA (50% dei casi): la rilevanza di questa associazione
comporta l’indicazione a una TC del mediastino dopo diagnosi di PRCA, in quanto
il timoma spesso non è clinicamente evidente. Il timoma è inoltre correlato alla
miastenia gravis e ad altre malattie autoimmuni; e

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NON ASSOCIATE a TIMOMA (un altro 50% dei casi). La PRCA acquisita cronica è
correlata, oltre al timoma, a diverse affezioni ematologiche, infettive,
neoplastiche…

La diagnosi si avvale di ASPIRATO MIDOLLARE e BIOPSIA OSSEA, che mostrano


una massiccia riduzione del tessuto eritroide senza alterazioni alla cellularità né
sostituzione adiposa.

La TERAPIA consiste nella TIMECTOMIA nei casi associati a timoma; tale


intervento è risultato inutile nei casi non associati, che si trattano con TERAPIA
STEROIDEA a basso dosaggio (2,5 g/die) che può controllare l’eritroblastopenia
per molti anni.

Le MIELODISPLASIE

sono alterazioni clonali dell’emopoiesi, con una o più di una cellula staminale che
mostra mutazioni che determinano RIDUZIONE o ALTERATA CRESCITA della
rispettiva linea cellulare.
Caratteristica di queste malattie sono le ANOMALIE MORFOLOGICHE e
FUNZIONALI delle cellule che possono essere riconosciute al microscopio.
Il termine generico di mielodisplasie comprende numerosi quadri con diverse
caratteristiche morfologiche e soprattutto diversa prognosi, pertanto distinti da
diverse classificazioni.

La classificazione FAB (French-American-British) risale al 1982 si basa sulla


presenza di blasti in circolo e nel midollo, si avvale di metodiche strumentali a
disposizione di tutti o quasi (dunque di esami microscopici con comuni
colorazioni) e distingue:
Refractory Anemia: valori parafisiologici con <1% di blasti in circolo e <5% nel
midollo,
Refractory Anemia with Ring Sideroblasts: valori della RA con riscontro di
“sideroblasti ad anello” (si tratta probabilmente di una malattia mitocondriale che
nulla ha a che fare con le mielodisplasie),
Refractory Anemia with Excess Blasts: <5% di blasti in circolo e 5-20% nel
midollo,
RAEB in Transformation: >5% di blasti in circolo e 20-30% nel midollo. Ha poca
differenza in termini di prognosi con la leucemia acuta mieloide o AML (Acute
Myeloid Leukemia), definita con una presenza di blasti in circolo superiore al 30%
della cellularità.
La leucemia mielomonocitica cronica è definita da uno qualsiasi dei quadri
precedenti con una monocitemia superiore ai 1000/mm3.

Da quando è stata proposta questa classificazione, è stata approfondita la


conoscenza biomolecolare della base genetica delle mielodisplasie. Sono state
identificate numerose MUTAZIONI CROMOSOMICHE implicate
nell’eziopatogenesi, con diversa rilevanza anche nel determinare la prognosi e la
terapia, tra cui la DELEZIONE del BRACCIO CORTO del CROMOSOMA 5
(genotipo 5q-).
Questa mutazione, quando isolata, è associata a una buona prognosi in termini
di

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RIDOTTA TENDENZA all’EVOLUZIONE in AML e
MIGLIORATA RISPOSTA alla TERAPIA con GF vari;
al contrario, quanto più complesso è il cariotipo (con accumulo di diverse
anomalie citogenetiche) tanto peggiore è la prognosi.
Da queste osservazioni è stato messo a punto l’International Prognostic Scoring
System for Myelodisplastic Syndromes.
Lo score è più FAVOREVOLE per assenza di anomalie cromosomiche, o 5q-, 20q-
o Y- isolati,
SFAVOREVOLE per tutte le altre anomalie citogenetiche,
e TANTO PEGGIORE quanto sono SEVERE le varie CITOPENIE.

Nel 1999 infine è stata presentata dall’OMS una classificazione che distingue:
RA (con o senza sideroblasti ad anello)
RAEB
5q- syndrome

La sindrome mielodisplasica colpisce, con rare eccezioni, pazienti anziani o molto


anziani. Si presenta nell’85% dei casi come ANEMIA MACROCITICA, nei restanti
come ANEMIA NORMOCITICA (un quadro di anemia microcitica NON è
compatibile con una mielodisplasia), associata a LEUCOPENIA con
NEUTROPENIA (non marcata come per un’anemia aplastica: granulociti a 500-
1000, raramente inferiori, rara insorgenza di infezioni opportuniste) e
PIASTRINOPENIA (piastrine in genere sotto le 100.000, ma raramente
piastrinopenia severa e sindrome emorragica).
A seconda delle linee più colpite, il quadro clinico varierà. Inoltre l’interessamento
dei globuli rossi potrà produrre dei cloni talassemici o falciformi. Spesso la
malattia sarà silente per molti anni, e la diagnosi sarà fatta casualmente
individuando la leucopenia e l’anemia macrocitica in esami di routine; i sintomi
dell’anemia possono inoltre essere disconosciuti in un soggetto anziano.
I quadri più avanzati hanno invece elevata mortalità per
ANEMIA non CONTROLLATA
EVOLUZIONE in AML
EFFETTI COLLATERALI delle RIPETUTE TRASFUSIONI.

Su sospetto di mielodisplasia si procede all’esame microscopico dello striscio di


sangue, dell’aspirato midollare e della biopsia ossea, che possono evidenziare
diverse anomalie tra cui:

ERITROBLASTI vacuolizzati, irregolari, con “mitosi asimmetrica” (cioè due nuclei


di dimensioni diverse),
NEUTROFILI con nucleo conglobato ad anello,
GRANULAZIONI in fasi maturative che non le prevedono, a dimostrare un
ASINCRONIA MATURATIVA (cioè un citoplasma più maturo del nucleo),
CELLULE INCLASSIFICABILI (comunque sempre presenti a un certo livello nel
midollo);
in quadri più evoluti e altamente indifferenziati anche
CELLULE SINCIZIALI,
CELLULE CIRCOLANTI in MITOSI…

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La biopsia mostra nel 90% dei casi un’iperplasia: associata a una pancitopenia è
patognomonica per la sindrome mielodisplastica, ma in alcuni casi si riscontra
ipoplasia. Inoltre, potrà mostrare dei cluster di anomalie (Acute Leukemia I… P…
[Pozzato non si ricordava, ergo non sarà importante…]), che costituiscono un
indice prognostico negativo.

La maggior parte delle sindromi mielodisplastiche sono IDIOPATICHE, ed è stato


ipotizzato per spiegare l’accumulo di anomalie il coinvolgimento di diversi fattori,
come farmaci, tossici ambientali, radiazioni ionizzanti, o più semplicemente
l’invecchiamento.
Una minoranza di mielodisplasie sono SECONDARIE alla CHEMIOTERAPIA
ANTITUMORALE. Si sviluppano con un tempo di latenza generalmente compreso
tra 5 e 10 anni e sono uno dei motivi che spingono a prudenza nel dosaggio delle
terapie antiblastiche del paziente giovane con linfoma o leucemia.

La TERAPIA della mielodisplasia non ha molte risorse. Nei pazienti molto anziani
spesso si ricorre alla sola terapia di supporto, che consiste in trasfusioni ripetute.
E’ questa una condizione che presenta molti rischi per il paziente nei termini di:
RISCHIO di TRASMISSIONE di AGENTI INFETTIVI
SOVRACCARICO MARZIALE (con tossicità epatica, gonadica, ipofisaria,
pancreatica. Dev’essere accompagnata da terapia ferrochelante)
IMMUNIZZAZIONE (con riduzione progressiva dell’emivita delle emazie trasfuse:
cominciano a contare anche i sistemi antigenici minori)
IPERSTIMOLAZIONE IMMUNITARIA fino a “exhaustion” e
IMMUNODEPRESSIONE (per quanto si tenti di purificare le trasfusioni da
piastrine e leucociti cioè dalle linee cellulari che esprimono HLA II, l’80-85% dei
politrasfusi muore di infezioni opportuniste).
Nei pazienti più giovani (di età cioè inferiore ai 50 anni) l’indicazione è il
TRAPIANTO quando possibile. Per pazienti più anziani o pazienti a cui non si
trovi un donatore compatibile, la scelta del trattamento è influenzata dallo
scoring della sindrome e dunque segue la distinzione tra
MALATTIA ad ALTO RISCHIO che si tratta con chemioterapia d’induzione
(acitidina). Quest’opzione non è percorribile nei pazienti più anziani, in cui il
numero delle cellule staminali è fisiologicamente molto ridotto; e
MALATTIA a BASO RISCHIO per cui l’indicazione è l’EPO (associata a G-CSF se il
paziente presenta una neutropenia importante). Intuitivamente l’EPO non
funzionerebbe quando, come in questo caso, i livelli di EPO sono elevatissimi, ma
l’anemia risponde a dosaggi sovramassimali (40.000 unità/settimana contro le
usuali 4.000), probabilmente perché il midollo nelle mielodisplasie sviluppa una
resistenza a questo ormone.
In quella minoranza (circa il 10%) di mielodisplasie che mostrano ipoplasia e non
iperplasia, e anche per i pazienti mielodisplastici HLAII DR5 positivi, si è
dimostrata utile una terapia immunosoppressiva con ATG (anticorpi anti-
timociti), cortisone o ciclosporina. E’ probabile che l’eziologia di queste forme
abbia una base autoimmune. Sempre in questi casi può essere utilizzato il
TALIDOMIDE, che oltre ai noti effetti sedativi (e teratogeni), come si scoprì negli
anni ’70-’80, ha un’azione sul sistema immune mediata dall’antagonismo per TNF
e TGF vari. Oltre alla controindicazione assoluta per la gravidanza, tuttavia,
questo farmaco ha importante effetti collaterali come la sedazione, la ritenzione
idrica e la neuropatia periferica.

1
Le ANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITE (o CDA)

Trattasi di rare malattie monogeniche caratterizzate da un’anemia congenita in


genere piuttosto modesta: la diagnosi viene fatta spesso dopo la pubertà,
riscontrando iperbilirubinemia o un aumento della ferritina, e soprattutto
MACROCITOSI.
Sono state identificate tre CDA: CDA I, II e III.
Ad oggi, non è stato possibile individuare il difetto genetico responsabile di queste
sindromi, che tuttavia sono trasmesse con modalità mendeliana e più
precisamente:
CDA I e II (la più comune): AR
CDA III (la più rara): AD
Le caratteristiche laboratoristiche delle CDA sono:
GLOBULI ROSSI che si LISANO ACIDIFICANDO il SIERO
ERITROBLASTI nel MIDOLLO OSSEO con DUE NUCLEI (simmetrici e rotondi,
non come nelle mielodisplasie) UNITI da PONTI di CROMATINA
AGGLUTINAZIONE con anti-I e anti-i.
Inoltre, al microscopio elettronico, nella CDA II ERITROCITI in circolo con
DOPPIA MEMBRANA, e nella CDA III si riscontrano nel midollo anche eritroblasti
polinucleati.
Come abbiamo detto, nei soggetti affetti l’emolisi si esprime con un aumento del
ferro e della bilirubina, e inoltre eventualmente con splenomegalia ed
epatomegalia.

ANEMIA da ALTERATA SINTESI del DNA

Tra le cause di alterata sintomi, le più importanti sono la carenza di VITAMINA


B12 o di FOLATI.

La VITAMINA B12
è una molecola complessa, suscettibile al calore, implicata (come vedremo) nella
sintesi del DNA, che la maggior parte dei mammiferi non è in grado di sintetizzare
dovendo pertanto assumerla con la dieta. I ruminanti però utilizzano quella
prodotta dalla loro flora batterica, per questo motivo la nostra principale fonte di
vitamina B12 è LA CARNE.
Il fabbisogno giornaliero è di 1 mg, ma il nostro organismo ha elevata capacità di
deposito di scorte per questa vitamina, per cui assumendone 1 g ed eliminandola
poi dalla dieta, i segni della carenza si manifesteranno dopo 1000 giorni.

La vitamina B12 è assorbita con un complesso sistema che ne preserva l’integrità


nell’apparato digerente. A livello di stomaco sono secreti il FATTORE R e il
FATTORE INTRINSEFO (IF). In ambiente acido, la vitamina si lega (con legame
non covalente) all’FR, dissociandosi poi nel duodeno (dove il pH diviene alcalino)
per legarsi covalentemente con l’IF. La mucosa intestinale (ma NON in maniera
ubiquitaria: a massime concentrazione a livello di valvola ileocecale, molto meno
in altri distretti, con un gradiente crescente dall’alto verso il basso) esprime un
recettore per il complesso IF-B12 che viene endocitato; nel circolo portale, degli

1
enzimi distruggono l’IF, mentre la vitamina si lega alla TCII (trans-cubulamina) e,
nel fegato, anche alla TCI; queste due proteine veicolano la vitamina B12 ai
tessuti.

La vitamina B12 catalizza la metilazione dell’omocisteina in metionina che a sua


volta trasforma il metil-tetraidrofolato in tetraidrofolato (THF). Il THF a sua volta
viene trasformato in diidrofolato (DHF) nella reazione che trasforma l’URIDINA in
TIMIDINA. Pertanto, vitamina B12 e folati svolgono un ruolo essenziale nella
sintesi del DNA ma non intervengono nell’anabolismo dell’RNA. Sono dunque
colpite le cellule in attiva replicazione e in primis l’emopoiesi: le cellule si dividono
in ritardo e pertanto aumentano di volume, da cui il termine di ANEMIA
MEGALOBLASTICA.
Se come vedremo da un punto di vista eziologico e clinico il deficit di folati e
quello di vitamina B12 sono condizioni differenti, da un punto di vista
EMATOLOGICO il quadro è sovrapponibile.

CAUSE di DEFICIT della VITAMINA B12 sono…


RIDOTTO APPORTO: evenienza rara nel mondo occidentale. Si trova nelle carni
non surgelate, nelle uova, e nel lievito, per tanto in condizioni socio-economiche
accettabile il rischio può riguardare i vegani, fenilchetonurici con dieta non ben
integrata, o pazienti in nutrizione parenterale non adeguata.
RIDOTTO ASSORBIMENTO:
- GASTRECTOMIA (un tempo comune chirurgia demolitiva nella terapia
dell’ulcera, ora resezione totale in trattamento di adenocarcinoma)
- ANEMIA PERNICIOSA, ovvero produzione di anticorpi anti-cellule parietali che
producono IF
- RIDOTTA SECREZIONE ACIDA (acloridria, ad esempio da farmaci anti-ulcera:
ma Pozzato non cita questa evenienza, se mi ricordo bene non era d’accordo)
- AUMENTO della SECREZIONE ACIDA, ad esempio da adenomi benigni
pancreatici che secernono gastrina (ovverossia: sindrome di Zollinger-Ellison), in
cui oltre a una diatesi all’ulcera duodenale il pH della secrezione gastrica non
riesce più ad essere tamponato e la vitamina B12 non si dissocia dal fattore R.
Discorso simile per
- RIDUZIONE della SECREZIONE PANCREATICA (ad esempio in corso di
pancreatite cronica), in quanto la riduzione nella secrezione del bicarbonato
ugualmente renderà difettivo il tamponamento del pH
- MORBO di CROHN che colpisce costantemente l’ileo terminale dove come
abbiamo detto è massima la concentrazione dei recettori per il complesso IF-B12
- CELIACHIA
- SINDROME dell’ANSA CIECA, ovvero la condizione per cui in soggetti con grave
neuropatia diabetica, o in polioperati, un ansa si dilata senza svuotarsi
permettendo la proliferazione di batteri che competono per la vitamina B12
- INFESTAZIONE per il medesimo principio di competizione per la vitamina B12,
in particolare per infestazione da diphyllobothrium latum (fish tapeworm)
presente nel pesce crudo (questa me la ricordo di sicuro).
Giusto per completezza, l’Harrison cita pure: rari difetti congeniti di IF o di TC,
sindromi genetiche da malassorbimento selettivo della vitamina B12 (morbo di
Imerslund-Grasbeck: mi raccomando, da imparare a memoria!), e e inoltre l’uso
di alcuni farmaci come colchicina, neomicina o acido p-aminosalicilico.

1
Il QUADRO EMATOLOGICO è quello di un’ANEMIA MACROCITICA che si
instaura lentamente nel tempo con graduale (e CONSENSUALE) aumento
dell’MCV e riduzione dell’Hb, nonché LEUCOPENIA anch’essa correlata alla
macrocitosi (pure i bianchi sono macrocitici, anche se questo dato non è
ovviamente mostrato dal normale emocromo) e all’anemia. Riscontrare una severa
anemia con un MCV poco modificato, o un’anemia macrocitica senza leucopenia,
significa ESCLUDERE dalle diagnosi il deficit di vitamina B12 (o per lo meno,
escluderlo come unico motivo dell’anemia).
Saranno associati RETICOLOCITOPENIA, aumento della SIDEREMIA e della
FERRITINEMIA, delle LDH e della BILIRUBINEMIA (per l’aumentata mortalità
degli eritroblasti a livello del midollo. La coesistenza di pallore e subittero
daranno il caratteristico “colore a cera vecchia”).
Altri tessuti ad alta replicazione saranno colpiti, oltre a quello emopoietico: la
mucosa dell’intestino tenue e dello stomaco, difatti, si appiattirano.
Rispetto ad altre cause di anemia megaloblastica, il deficit di vitamina B12
comporta caratteristici danni neurologici, mediati dalla deplezione di metionina,
coinvolta in modalità non ancora chiare nel mantenimento degli sfingolipidi di
membrana di SNP e SNC.
La SINTOMATOLOGIA NEUROLOGICA insorge lentamente dall’inizio della
carenza, e causa una demielinizzazione completa dei cordoni posteriori (colpiti in
maniera selettiva dal deficit) in circa 30 anni. Il sintomo più precoce è
l’IPOPALLESTESIA (cioè ridotta sensibilità vibratoria), che può evolvere (anche se
ciò in occidente non accade più) fino ad ATASSIA SENSITIVA e PARALISI.

Per la DIAGNOSI è risolutiva la biopsia midollare, che mostra iperplasia con


eritroblasti estremamente ingranditi con totale asincronia nucleo-citoplasma (il
primo è composto da cromatina sottile, sfrangiata, il secondo è francamente
basofilo).

Prendendo in considerazione isolatamente l’ANEMIA PERNICIOSA: quest’ultima è


una patologia autoimmune che ha maggior incidenza nell’età anziana, nel sesso
femminile e nei paesi nordici. E’ dovuta a un aggressione da parte di macrofagi e
linfociti T citotossici della mucosa gastrica che causa flogosi e atrofia (la mucosa
appare sottile e fragile).
Nel 90% dei casi sono presenti anticorpi anti-cellule parietali (diretti verso le
H+ATPasi e le K+ATPasi), nel 60% anticorpi anti-IF. E’ quasi costante il riscontro
di anticorpi anti-tireoperossidasi e anti-tireoglobulina, ed è molto frequente
l’associazione con tiroidite di Hashimoto (e con altre malattie autoimmuni come il
morbo di Basedow, la vitiligine, l’ipoparatiroidismo e l’ipocorticosurrenalismo
idiopatici). La CLINICA è costituita dal quadro del deficit di vitamina B12, si
possono inoltre notare macroglossia e cheilite angolare.
La biopsia fatta con EGDS mostra, all’immunofluorescenza, il deposito di
anticorpi sulle cellule parietali.

La TERAPIA è la somministrazione continuativa di vitamina B12, naturalmente


IM (all’inzio una fiala al giorno, poi ogni settimana e via via più di rado; il
trattamento deve durare molto a lungo però se ci sono sintomi neurologici); non è
possibile con i farmaci a nostra disposizione far regredire il fenomeno
autoimmunitario. Nelle condizioni di deficit di assunzione con la dieta (sempre
più rare), è sufficiente somministrare la vitamina per os. La risposta dei sintomi

1
(eccezion fatta per quelli neurologici) e dei segni di laboratorio è molto rapida: nel
giro di 2-3 giorni tornano alla normalità i livelli di LDH, di bilirubina e dei
reticolociti, e l’emoglobina si ripristina dopo 5-6 giorni.

I FOLATI sono molecole presenti quasi ubiquitariamente negli alimenti (sono


contenuti nelle cellule dove ad essi vengono legate catene di poliglutammato per
impedire loro di superare la membrana cellulare), ma sono piuttosto labili,
tendono ad essere distrutti da cottura e conservazione e pertanto si trovano in
maggiore quantità nei cibi freschi (frutta, verdura…).
Il fabbisogno è di pochi mg/die, ma, a differenza della vitamina B12, il nostro
organismo non è in grado di accumularne scorte e dunque se se ne interrompe
l’assunzione i segni della carenza compaiono dopo poche settimane.
Il deficit di folati colpisce anch’esso la sintesi del DNA, agendo sulla stessa via
metabolica ma ad un altro livello rispetto al deficit della vitamina B12, e dunque
- colpendo le cellule in attiva replicazione (come quest’ultimo) ma
- non causando una deplezione di metionina (e dunque senza dare
conseguenze neurologiche), ma un ACCUMULO di OMOCISTEINE, che comporta
un aumento dell’incidenza di fenomeni tromboembolici a livello arterioso e
venoso.
Quest’ultimo evento può essere influenzato dai polimorfismi della
metiltetraidrofolatoreduttasi (che trasforma l’omocisteina in metionina): il 40%
della popolazione è portatore in eterozigosi di una forma ipofunzionante
dell’enzima, e il 10% in omozigosi (da non confondere con la mutazione
dell’omocisteinuria familiare, che in omozigosi comporta morte in giovane età).
Tali soggetti saranno più predisposti a sviluppare eventi trombotici in risposta a
una carenza alimentare di folati; in ogni caso, l’opinione corrente è oggi che,
sopra i 50 anni, è meglio assumere un eccesso di folati con la dieta.

Il deficit di folati è un problema


- negli anziani malnutriti
- quando c’è malassorbimento, cioè nelle forme molto gravi di Crohn (perché,
a differenza della vitamina B12, sono assorbiti abbastanza uniformemente in
tutto il tenue) e nei celiaci
- nelle situazioni di iperconsumo di folati, cioè GRAVIDANZA, CELIACHIA
(per proliferazione delle cellule intestinali), nelle ANEMIE EMOLITICHE
CRONICHE, in MALATTIE DERMATOLOGICHE (ad esempio forme gravi di
pemfigo o psoriasi).

Su sospetto clinico, la DIAGNOSI si può effettuare dosando i folati nel sangue.

La somministrazione TERAPEUTICA di folati può essere fatta tranquillamente per


os, anche nei soggetti con malassorbimento, in quanto se dati in formulazione
pura (cioè non associati agli alimenti) la biodisponibilità è soddisfacente. Visto
che l’organismo non è in grado di accumularli, la somministrazione dev’essere
effettuata settimanalmente per tutta la durata della terapia.

Le TALASSEMIE

Le talassemie sono malattie monogeniche caratterizzate da un’ALTERAZIONE


QUANTITATIVA della sintesi delle catene dell’emoglobina. Il nome (da thalassa,

1
mare) indica la maggiore incidenza di queste condizioni nel bacino mediterraneo;
in realtà, sono più frequenti in tutte le aree malariche.
L’emoglobina è costituita da quattro catene, sintetizzate in coppia dal cromosoma
11 e dal cromosoma 16. Questi due cromosomi hanno delle regioni costituite dai
geni che, in disposizione cronologica, codificano per le diverse catene utilizzate
nel corso dell’embriogenesi (insieme ad alcuni “pseudogeni”, simili ad altri geni
ma non attivi, indicati con la lettera “psi”).

Nel cromosoma 16 la sequenza è: ZETA, PSI-ZETA, PSI-ALFA2, PSI-ALFA1,


ALFA2, ALFA1.
Nel cromosoma 11: EPSILON, G-GAMMA, A-GAMMA, PSI-BETA, DELTA, BETA

In corrispondenza, l’emoglobina che si riscontra nel corso dell’ontogenesi è


- nell’embrione: Hb Gower 1 (2 catene zeta e 2 epsilon), Hb Portland (2 zeta e
2 gamma), Hb Gower 2 (2 alfa e 2 epsilon)
- nel feto: HbF (2 alfa e 2 gamma)
- nell’adulto: per il 95% HbA1 (2 alfa e 2 beta), per il 5% HbA2 (2 alfa e 2
delta).
Il motivo per cui nell’embrione e nel feto l’emoglobina è diverso è che
l’ossigenazione del sangue avviene nella placenta e non nel polmone, per cui sono
diversi i requisiti di affinità per l’O2.
Dopo il parto si attivano il gene beta e, in misura minore, il gene delta, e si
disattiva il gene gamma; i geni epsilon e zeta si disattivano già nelle prime
settimane della gravidanza; il gene alfa è attivo durante e dopo la gestazione.

Come abbiamo detto, le talassemie corrispondono a un deficit quantitativo, che


può riflettere un difetto
- del gene promotore
- della trascrizione
- dello splicing
- della traduzione
o un’instabilità post-traduzionale.
Le mutazioni responsabili sono svariate, con diversa incidenza nelle diverse etnie:
è dunque evidente che donano un vantaggio biologico. Tale vantaggio è stato
riconosciuto in una modesta resistenza alla MALARIA, e forse ha la sua
componente più importante da un punto di vista evoluzionistico in una riduzione
della probabilità di malaria cerebrale nel bambino.
La talassemia potrà interessare la catena alfa o la catena beta, e pertanto avremo
ALFA-TALASSEMIA o BETA-TALASSEMIA (o la più rara TALASSEMIA DELTA-
BETA).

Le BETA-TALASSEMIE sono le più diffuse nel bacino mediterraneo, nel medio


oriente e nell’asia centrale. Possono essere dovute ad alterazione omozigote o
eterozigote del gene per la catena beta nel cromosoma 11; queste alterazioni
inoltre potranno causare la totale soppressione della sintesi della catena, o un
deficit parziale; dunque distingueremo
BETA-TALASSEMIA MAJOR (o MORBO di COOLEY) con
- genotipo: B0 B0
- fenotipo: 95% di HbF e 5% di HbA2 (la percentuale di HbA2 può crescere
per aumentata sintesi delle catene delta, ma mai di molto)

1
BETA-TALASSEMIA INTERMEDIA con
- genotipo: B0 B+ o B+ B +
- fenotipo: variabile da un 25% di HbA1, 70% di HbF e 5% di HbA2 a 70% di
HbA1, 25% di HbF e 5% di HbA2
BETA-TALASSEMIA MINIMA (o tratto talassemico)
- genotipo: B+ B+
- fenotipo: 90-95% HbA1, 5% di HbA2, 1-5% di HbF
E’ evidente che la severità del quadro clinico dipenderà dal genotipo; se la
talassemia intermedia permetterà una normale sopravvivenza (con problemi come
splenomegalia e modesta anemia), e il tratto talassemico porrà esclusivamente un
problema di diagnosi e genetic counseling, il morbo di Cooley è una condizione
severa che comporta gravi problemi fin dalla nascita.

La PATOGENESI è mediata ovviamente dalla ridotta sintesi di catene beta che


comporta
- ridotta produzione di HbA (rimane solo la piccola quota di HbA2)
- presenza in circolo di HbF, che ha un elevata affinità per l’02 e non lo cede
ai tessuti
- l’accumulo di catene alfa libere (per la minore affinità con le catene gamma
che non con le catene beta) che danneggiano gli eritroblasti, che possono morire o
formare eritrociti maggiormente suscettibili alla fagocitosi a livello splenico.
L’IPOSSIA TISSUTALE che ne consegue, la diseritropoiesi e l’emolisi causano un
aumento della secrezione di EPO da parte del rene e dunque l’iperplasia del
midollo, fino, nel bambino non adeguatamente trattato, a deformazioni
scheletriche multiple dovute all’abnorme emopoiesi, come:
- anomalie della teca cranica (reperto radiologico del “cranio a spazzola”
dovute alla formazione di trabecole ossee)
- anomalie dei seni paranasali (ma l’emopoiesi può interessare virtualmente
qualsiasi osso, comprese le mani)
- ipertrofia delle vertebre
Inoltre l’eritropoiesi ectopica coinvolge anche milza e fegato, con possibile
insufficienza epatica e ipersplenismo che riduce ulteriormente ridurre l’emivita
degli eritrociti.
Oggi non si vedono quadri così drammatici; tuttavia, anche nel bambino che
riceva adeguata trasfusione si può vedere splenomegalia e progenismo per
ipertrofia del mascellare.
Parallelamente, la diseritropoiesi e l’emolisi, oltre a stimolare la sintesi di EPO,
causano un aumento della sideremia e della ferritina che possono portare ad
emocromatosi secondaria con tutte le possibili conseguenze (cirrosi, scompenso
cardiaco aggravato dall’ipossia cronica, diabete mellito, ipogonadismo).

Da un punto di vista EMATOLOGICO, la malattia si manifesta come un’anemia


ipocromica assai microcitica (MCV a 50, 55 femptolitri). L’esame microscopico
può riscontrare globuli rossi a bersaglio, a campana, stomatociti, eritroblasti in
circolo (condizione quasi esclusiva di talassemia e mielofibrosi idiopatca), e la
presenza di inclusi negli eritrociti.

Il bambino alla nascita è perfettamente sano (perché le catene beta prima non
sono sintetizzate comunque), ma nel giro di pochi mesi si può riscontrare un

1
difetto della crescita, ittero e splenomegalia; la DIAGNOSI è confermata con
l’emocromo (ma oggi è quasi sempre genetica e prenatale)

La TERAPIA trasfusionale una volta tendeva a portare l’Hb a valori accettabili (12
g/dl), attendere che scendesse sotto gli 8 ed effettuare nuovamente una
trasfusione. Questa pratica però era controproducente perché permetteva la
persistenza dello stimolo all’iperplasia midollare: per cui ora si opta per un regime
trasfusionale intensivo e continuo (con l’eritrocitoaferesi si possono selezionare gil
eritrociti più giovani che dunque sopravvivono di più) che impedisca all’Hb di
scendere sotto gli 11, associato a terapia con chelanti del ferro. Oltre ad essere
estremamente impegnativo, questo regime non è compatibile con condizioni
generali accettabili e porta la sopravvivenza dei pazienti al massimo a 30 anni.
Attualmente il golden standard è costituito da
- diagnosi il più precoce possibile
- trattamento trasfusionale ottimale fino a 4-5 anni
- raggiunta un’età sufficiente trapianto di midollo (prima i farmaci citotossici
che si devono associare causerebbero gravi deficit della crescita).
Tuttavia sono evidenti i disagi di questo trattamento, e inoltre il trapianto è un
intervento invasivo che ha una mortalità che si avvicina al 10%. La migliore
terapia è dunque la prevenzione con genetic counseling, che ha quasi azzerato la
nascita di bambini con morbo di Cooley: attualmente nei centri specializzati del
nostro paese una buona parte dei pazienti in cura sono stranieri.

Questa problematica mostra come sia importante la DIAGNOSI


- della talassemia intermedia: si sospetta su lieve anemia, ipersideremia e
iperbilirubinemia, e si conferma con elettroforesi dell’emoglobina che mostra la
percentuale di HbA1 e HbA2
- del tratto talassemico: diagnosi ardua, in quanto l’HbF può essere
praticamente non dosabile e gli unici dati di laboratorio sono una lieve microcitosi
e un modesto aumento della ferritina. Il sospetto può sorgere somministrando
ferro e notando che non aumenta l’MCV.

Le ALFA-TALASSEMIE sono molto diffuse nel sud-est asiatico (la mutazione di un


singolo gene riguarda il 50% degli abitanti di Laos, Cambogia e Birmania). Il
genotipo è più complesso rispetto alle beta-talassemie perché la catena alfa
dell’emoglobina è codificata da due geni: alfa1 e alfa2.
Dunque distinguiamo
- soggetto omozigote per la delezione di entrambi i geni, destinato a morte
intrauterina per idrope fetale (poiché la catena alfa entra anche nella
composizione dell’HbF!)
- un solo gene colpito: soggetto completamente asintomatico
- tratto alfa-talassemico per due geni colpiti
- talassemia intermedia: corrisponde a un genotipo con tre geni colpiti. E’
anche detta malattia dell’HbH, in quanto caratterizzata dalla formazione di
tetrametri di catene beta (chiamati appunto emoglobina H) che precipitano
all’interno degli eritrociti causandone la distruzione. Rispetto alla beta-
talassemia, prevale l’aspetto emolitico ed è più spesso presente ittero.

Un terzo caso di talassemia è costituito dalla (rara) TALASSEMIA DELTA-BETA in


cui un errato crossing over unisce i geni della catena delta e della catena beta,

1
formando un emoglobina detta Hb Lepore. Da un punto di vista CLINICO si tratta
di una modesta anemia microcitica.

Il METABOLISMO del FERRO

Il ferro è contenuto nel nostro organismo in quantità di circa 4 g, di cui due terzi
nell’eme dell’emoglobina, 1 g nel fegato e nel sistema del reticolo endotelio come
scorta, e una quota minore nella mioglobina e in diversi enzimi.
Ogni giorno assumiamo e perdiamo circa 0,5 mg di ferro. Il bilancio tende ad
essere positivo, nei paesi occidentali, per i maschi; le donne prima della
menopausa invece perdono ogni ciclo anche 50-80 mg di ferro per cui tendono ad
avere un bilancio in negativo.
Sono diversi gli alimenti che lo contengono, ma con diversa biodisponibilità: la
più importante fonte è la carne, mentre quello di frutta secca e spinaci (che ne
sono ricchi) è assorbito solo al 5%. Alcuni alimenti ne favoriscono l’assorbimento
(come gli agrumi), altri lo inibiscono (come gli ossalati della cicoria o di altre
verdure, e i tannati presenti nel tè). L’assorbimento è inoltre aumentato dalla
secrezione gastrica, ma non l’inibizione di quest’ultima con i farmaci anti-acidi
non provoca problemi clinicamente rilevanti.
L’assorbimento avviene nel seguente modo:
1) viene trasformato dalla ferrico deidrogenasi da Fe3+ a Fe2+
2) entra nelle cellule tramite la DMT1; all’interno della cellula si lega alla
FERRITINA
3) tramite la FERROPORTINA viene trasportato nel sangue portale ove
l’efestina lo ritrasforma in Fe3+
La regolazione del metabolismo avviene a livello di ferroportina, che è un sistema
di trasporto attivo inibito dall’eccesso di ferro; in questo modo, l’enterocita
continua ad accumulare ferro (perché il canale DMT1 è prettamente gradiente-
dipendente) ma questo non è assorbito dall’organismo, e in ultima analisi è
eliminato nelle feci con la desquamazione della mucosa intestinale. In caso di
carenza, il ferro è rapidamente assorbito e con le feci si eliminano cellule quasi
completamente prive di ferro. Normalmente, lo stato del ferro è in una condizione
intermedia e ne eliminiamo con le feci ogni giorno 0,5 mg.
Nel sangue portale il Fe3+ si lega alla TRANSFERRINA (che è una proteina
plasmatica sintetizzata nel fegato) ed entra nelle cellule dopo che il complesso
Fe3+-transferrina si è legato a un apposito recettore. Nelle cellule il ferro è in
parte utilizzato nei mitocondri, in parte accumulato nella ferritina che costituisce
un guscio proteico in grado di contenerne fino a 4500 atomi. La sintesi di
ferritina, che avviene in tutte le cellule, aumenta in funzione della sideremia (e
anche in corso di flogosi per effetto del TNF). Questo sistema di regolazione si
basa su un meccanismo post-trascrizionale: l’RNA della ferritina viene prodotto in
maniera indipendente al ferro, ma ha un’ansa che si lega a proteine legate al ferro
detta Iron Responding Element, aumentando la sintesi proteica (una rara
mutazione a carico dell’IRE provoca una malattia caratterizzata da un aumento di
ferritina con normale sideremia e transferrina desaturata). Al contempo, le stesse
proteine legate al ferro con meccanismo simile ma effetti opposti inibiscono la
sintesi di transferrina a partire dall’mRNA.
Recentemente si è scoperta una proteina, l’epcidina, che costituisce il principale
regolatore dell’omeostasi mediando la modulazione della ferroportina, dell’efestina

1
e della liberazione di ferro da parte dei macrofagi; la mutazione di tale proteina
può causare una forma di emocromatosi.

Visto che la ferritina (nonché la piccola quota che finisce in circolo) aumenta in
funzione della sideremia, normalmente ciò che si dosa in laboratorio è la
FERRITINEMIA, non il ferro stesso, perché richiederebbe un processo più
complesso (bisognerebbe separare lo ione ferro dalle proteine, e inoltre l’eventuale
emolisi del campione aumenterebbe il parametro).

Le principali cause di CARENZA di FERRO sono:


- ridotta assunzione
- mancato assorbimento: a parte rari casi di mutazioni alla DMT1 ciò accade
tipicamente nella celiachia, che può dare un’anemia sideropenica con scarsa
risposta alla somministrazione di ferro
- aumentata perdita, per emorragia cronica. Quando questa avviene a livello
del tratto respiratorio, o genitourinario è difficile anemizzarsi perché ci si rivolge
prontamente al medico, mentre è evento comune per sanguinamento
gastrointestinale.
Bisogna ricordare che, anche se la maggior parte del ferro è legato all’emoglobina,
esso è contenuto anche nei citocromi presenti in tutte le cellule e in altri enzimi,
per cui la sideropenia non si riflette solo con un’anemia ma anche con un’astenia
sproporzionata ai livelli di Hb, che può essere associata a difficoltà di
concentrazione, insonnia, nervosismo. E’ emblematico di ciò l’esempio dei
pazienti policitemici che sono salassati e dunque cronicamente sideropenici;
nonostante l’Hb a 14, 14 g/dl lamentano astenia.

L’eccesso di ferro è responsabile di danni cronici all’organismo che definiscono


una malattia detta EMOCROMATOSI.

In base all’EZIOLOGIA, essa può essere distinta in:


- PRIMITIVA, che è una malattia monogenica assai frequente
- SECONDARIA, legata ad anemia emolitica cronica, aumento di assunzione
e soprattutto trasfusioni ripetute.
Prima di identificare il gene dell’emocromatosi ereditaria si era notata
un’associazione con aplotipi HLA, che rifletteva la vicinanza del gene interessato
alla corrispondente regione. Difatti si trattava del gene HFE, conosciuto
precedentemente come Hla-H: l’80% dei malati di emocromatosi mostrano una
mutazione omozigote dovuta alla sostituzione di una cisteina con una tirosina
(detta mutazione C282Y), il restante 20% una diversa mutazione sempre
omozigote a carico dell’HFE (sostituzione di un istidina con un aspartato) o
mutazioni più rare (in eterozigosi).
Più precisamente, queste mutazioni riguardano l’emocromatosi di tipo I, che è
molto comune, e si manifesta nell’adulto. Diverse mutazioni, legate ad altri geni,
colpiscono poche famiglie nel mondo e causano emocromatosi a insorgenza
infantile, come la mutazione del recettore della ferritina, o della emogiuvenilina,
dell’epcidina, della ferroportina (in quest’ultima condizione il ferro si accumula
nei macrofagi epatici).
L’HFE è una proteina HLA-simile che probabilmente regola la produzione di
epcidina (i cui livelli sono ridotti negli affetti) e che agisce legata alla beta2-
microglobulina (difatti i ratti knock-out per la microglobulina sviluppano

2
emocromatosi). La mutazione più comune (C282Y) causa una totale perdita di
funzione e in omozigosi comporta quasi sempre la malattia, mentre la mutazione
asphys causa un deficit parziale; i portatori sviluppano la malattia solo se
assumono grandi quantità di ferro (esempio classico: gli australiani gran
mangiatori di carne e di birra contenuta in barili di ferro). La mutazione C282Y è
molto diffusa, con una prevalenza che ha un gradiente tra le popolazioni
anglosassoni e il sud e l’est del mondo. In alcune regioni dell’inghilterra orientale
il 2,9% della popolazione è omozigote, in genere nel Regno Unito la percentuale di
eterozigoti è del 6% (del 9% in Australia), mentre in Asia gli eterozigoti sono solo
lo 0,3%; si è ipotizzato che la mutazione fosse molto rappresentata nelle
popolazioni celtiche.
L’estrema diffusione della mutazione dimostra che ha un vantaggio biologico; è
evidente che quando l’età media era di 50 anni e la disponibilità di carne scarsa,
un eccesso di ferro era vantaggioso (specie per le donne incinte) e le alterazioni a
lungo termine di scarsa rilevanza evoluzionistica.

Il QUADRO CLINICO dell’emocromatosi è difatti legato ai danni cronici da


accumulo del ferro a livello di
- FEGATO, maggiormente interessato per effetto di primo passaggio, dove
causa cirrosi e aumento del rischio di carcinoma, e il reperto anatomopatologico
caratteristico di colorazione nera. Si tratta di un problema rilevante nel paziente
con emocromatosi, ma è un danno reversibile
- PANCREAS, dove causa una lieve (e spesso asintomatica) carenza
endocrina ma una più rilevante insufficienza endocrina che si esplica come
diabete
- CUORE (danno irreversibile)
- GONADI con impotentia coeundi e generandi
- CUTE il cui colorito è brunastro e nei casi più avanzati verdastro (forse
anche per danno all’ipofisi e alterazioni dell’ormone melanotropo). Per questo
motivo la malattia era un tempo detta “diabete bronzino”
- meno frequentemente ARTICOLAZIONI

La TERAPIA dev’essere preventiva, e intervenire in primis sulle abitudini


alimentari, riducendo l’uso di carne e aumentando l’assunzione di sostanze che
riducono l’assorbimento del ferro (tipo il tè); in seconda battuta, bisogna praticare
SALASSI fino a portare la ferritina almeno sotto le 100 U/ml (e preferibilmente
sotto le 50), almeno tre volte all’anno stando attenti a non causare una deplezione
di proteine. Il sangue così prelevato può essere utilizzato nelle trasfusioni (ma
non può essere dato a epatopatico, cardiopatico o persona affetta da anemia
emolitica cronica). Se il salasso non è praticabile si possono utilizzare, con
efficacia molto minore, farmaci chelanti del ferro.

Le ANEMIE EMOLITICHE

Le anemie emolitiche possono essere distinte, a seconda dell’eziologia, in


- emolisi da cause estrinseche
- emolisi da cause intrinseche: queste ultime possono essere l’alterazione
CONGENITA a carico di membrana, enzimi o emoglobina, o un’alterazione
ACQUISITA (è il caso dell’emoglobinuria parossistica notturna)

2
ANEMIE EMOLITICHE da ALTERAZIONI della MEMBRANA

La membrana degli eritrociti è una struttura importante, stabilizzata da un


complesso sistema proteico e non esclusivamente dalla tensione osmotica, che
permette ai globuli rossi di contrarsi e rilasciarsi. Le proteine di questo sistema
sono state studiate eliminando il contenuto degli eritrociti e praticando
un’elettroforesi; la prima ad essere riconosciuta è stata chiamata SPECTRINA,
perché appunto presente in queste ghost cell. La spectrina (che è una fibra
composta da dimeri alfa e beta) costituisce una rete ancorata alla membrana
tramite anchirina, elementi contrattili (actina e miosina) e proteine chiamate (a
seconda della migrazione in elettroforesi) proteina della banda 3, proteina della
banda 4,2, proteina della banda 4,1.

Varie alterazioni genetiche di questo sistema causano SFEROCITOSI


EREDITARIA.
La PATOGENESI della sferocitosi è dovuta al fatto che il deficit delle proteine che
stabilizzano la membrana causa la perdita di vescicole di lipidi e la riduzione della
superficie dell’eritrocita che per mantenere il volume cambia la forma da lente
biconcava a sfera.
Nelle nostre regioni, la mutazione è a carico
- dell’ankirina (60%)
- della spectrina (15%)
- della pallidina (6%)
- della banda 3 (20%)
Si tratta di malattie per lo più trasmesse con modalità AD (per dominanza
negativa), abbastanza frequenti (nel complesso hanno una prevalenza di 1/2500)
ma sostanzialmente benigne e spesso asintomatiche. Solo una piccola
percentuale dei portatori ha effettivamente un’anemia; generalmente la diagnosi
si fonda su un subittero. Le manifestazioni cliniche più rilevanti sono la maggiore
incidenza di eritropenie da parvovirus B19 e, nei pazienti anziani, l’insorgenza di
ulcere pretibiali.
Una condizione clinica più importante (che comunque richiede infrequentemente
trasfusioni) è la combinazione di due diverse mutazioni, che si manifesta con
aumento importante dei reticolociti, cospicua splenomegalia, aumento della
bilirubinemia indiretta (tipicamente dopo la pubertà perché la bilirubina compete
a livello epatico con gli ormoni sessuali. Questo fenomeno va in dd con la
sindrome di Gilbert).

Per la DIAGNOSI, l’esame microscopico non è molto affidabile e, d’altra parte, lo


studio dei geni e delle proteine è costoso e molto complicato. Il metodo più
efficace ed economico è tuttora il TEST delle RESISTENZE OSMOTICHE
ERITROCITARIE che sfrutta il seguente principio: lo sferocita non è in grado di
rispondere a una soluzione ipotonica come fa l’eritrocita sano, cioè gonfiandosi,
perché è già espanso al massimo.
Pertanto, si usano delle provette con soluzioni via via più ipertoniche (da 0,1% a
0,7% di NaCl), e si valuta l’emolisi con uno spettrofotometro (che misura
l’assorbimento dell’Hb libera).
La validità del test può essere inficiata dalla coesistenza di macrocitosi o
microcitosi, che rispettivamente riducono e aumentano la resistenza all’ipotonia.

2
La TERAPIA consiste, nella maggior parte dei casi, semplicemente nella
somministrazione di folati e vitamina B12; raramente bisogna intervenire sul
sovraccarico marziale. In quella piccola quota di soggetti che richiedono una
trasfusione, può essere indicata una splenectomia.

ANEMIE EMOLITICHE da ALTERAZIONI degli ENZIMI

Gli eritrociti non contengono mitocondri e ricavano l’energia (necessaria ad


esempio al funzionamento dei trasportatori attivi di membrana) dalla GLICOLISI
(via di Embden-Meyerhof). Difetti genetici di questo sistema biochimico (che nel
95% riguardano la piruvato chinasi), piuttosto rari, sono responsabili di “anemie
emolitiche congenite non sferocitiche” che si caratterizzano con modeste
iperbilirubinemia e ipersideremia.

Il DEFICIT di G6PD (o FAVISMO)

L’alterazione congenita di gran lunga più diffusa al metabolismo del globulo rosso
è il DEFICIT di GLUCOSIO 6-FOSFATO DEIDROGENASI. Questo enzima è la
chiave dello SHUNT degli ESOSI MONOFOSFATI (Pozzato parla di shunt dei
pentosi indifferentemente parlando del metabolismo energetico degli eritrociti e
del metabolismo del glutatione, ma secondo me prende un granchio in quanto i
pentosi non c’entrano assolutamente niente), trasformando il glucosio 6-fosfato in
6-fosfogluconato con riduzione di un NADP+ in NADPH; l’NADPH è utilizzato
come substrato dalla glutatione reduttasi. Il glutatione ridotto difende i globuli
rossi dagli agenti ossidanti proteggendo i gruppi sulfidrilici dell’emoglobina e la
membrana.

Il deficit di G6PD ha un’elevata prevalenza nel Mediterraneo (e specialmente in


Sardegna, dov’è riportata la massima incidenza mondiale), tra gli ebrei sefarditi e
nell’Africa Subsahariana. La distribuzione della mutazione rispecchia il vantaggio
biologico che ne ha determinato la diffusione, cioè la RESISTENZA alla MALARIA
(gli studi epidemiologici in Sardegna dimostrano ad esempio che il favismo è più
diffuso nelle comunità a livello del mare che non in quelle sui monti), essendo gli
eritrociti affetti un ambiente difettivo per i merozoiti del plasmodium.
Il gene che codifica per il G6PD è situato sul cromosoma X e pertanto il suo
deficit si trasmette con modalità X-LINKED RECESSIVA. Le mutazioni possono
essere grossolanamente distinte in due varianti:
- VARIANTE AFRICANA, in cui l’alterazione dell’enzima consiste
nell’accorciamento dell’emivita e l’emolisi è pertanto meno severa
- VARIANTE MEDITERRANEA, in cui il G6PD ha perso quasi totalmente la
sua funzione, e che per questo è associata a crisi emolitiche più gravi.

In condizioni basali i globuli rossi non sono sottoposti a uno stress ossidativo
rilevante. La carenza di glutatione ridotto dà segno di sé quando viene introdotto
un agente ossidante esogeno di origine alimentare (ovvero la DIVICINA contenuta
nelle FAVE) o farmacologia; è quest’ultimo il caso di
- DOXORUBICINA (un antiblastico spesso utilizzato nella terapia dei linfomi)
- ACIDO NALIDIXICO (disinfettante delle vie urinarie)
- NITROFURANTOINA (usato nel trattamento delle cistiti)
- SULFAMETOSSAZOLO (aka BACTRIM)

2
- PRIMACHINA (che è un farmaco antimalarico)
- NAFTALINA (contenuta in alcuni shampoo anti-pidocchio)
- BLU di METILENE (che era utilizzato come mezzo di contrasto)
- VITAMINA K in forma idrosolubile
E’ oggetto di dibattito la sicurezza dell’uso di
- ASPIRINA (ma sicuramente ai bassi dosaggi utilizzati ad esempio nella
profilassi degli eventi trombo-embolici non rappresenta un rischio)
- TACHIPIRINA (in quanto l’uso cronico può causare deplezione del
glutatione).
L’esposizione dei globuli rossi a questi composti causa (dopo alcune ore) una
CRISI EMOLITICA che è proporzionale alle dosi assunte e che potrà coinvolgere
tutti gli eritrociti nel favismo mediterraneo, mentre risparmierà gli eritrociti più
giovani nella variante africana. La crisi emolitica, specialmente nel primo caso,
potrà essere severa (l’emoglobina può arrivare anche a 2 g/dl) ed essere associata
ad IRA per la precipitazione dell’emoglobina nei tubuli renali; si figura dunque
una condizione potenzialmente mortale, specie nel soggetto anziano.

La DIAGNOSI si avvale del DOSAGGIO del G6PD (ottenuto facilmente con la


misurazione della trasformazione di NADP+ in NADPH da parte di globuli rossi
lisati).

La TERAPIA FONDAMENTALE è la PROFILASSI (in Sardegna supportata da


screening alla nascita). Il TRATTAMENTO della CRISI ACUTA consiste in
trasfusione, idratazione, somministrazione di plasma expander e di glutatione
ridotto (TATIONIL) che non può ovviamente far regredire l’emolisi ma che protegge
i globuli rossi superstiti che potrebbero essere esposti ad agenti ossidanti non
ancora assorbiti.

L’ANEMIA FALCIFORME (anemia emolitica da alterazione dell’emoglobina)

L’anemia falciforme è una malattia monogenica legata a un’ALTERAZIONE


QUALITATIVA dell’EMOGLOBINA. La mutazione responsabile è nel 90% la
sostituzione di un glutammato con una valina in posizione 6 della catena beta, ed
è diffusa nelle regioni più meridionali del bacino mediterraneo e nell’Africa sub-
sahariana (ma non negli stati più meridionali); ha difatti maggior prevalenza nelle
regioni malariche, in quanto anch’essa come la talassemia e il favismo determina
una resistenza al plasmodium (e in particolar modo alle forme di malaria infantili
fulminanti) e calde, per motivi che vedremo. Negli Stati Uniti, un afroamericano
su 250 è portatore della mutazione.

L’emoglobina mutata è detta HbS ed è caratterizzata dalla tendenza ad aggregare


in filamenti che polimerizzano reversibilmente; questi polimeri possono poi
gelificare e infine cristallizzarsi irreversibilmente causando l’alterazione del
globulo rosso e la perdita di deformabilità. La formazione di cristalli regolari
comporterà la formazione di eritrociti con il caratteristico ASPETTO a FALCE, ma
è anche possibile una cristallizzazione irregolare responsabile di echinocitosi o di
altre alterazioni. L’aggregazione dell’HbS non è tuttavia costante, ma dipende
dalla conformazione della proteina (e quindi dall’esposizione della valina) che a
sua volta dipende dal grado di ossigenazione; in parole povere, l’EMOGLOBINA
OSSIGENATA non si AGGREGA, l’EMOGLOBINA DEOSSIGENATA sì.

2
L’HbS polimerizza sempre nelle venule post-capillari, ma in condizioni normali
prima che possa cristallizzare causando alterazioni irreversibili gli eritrociti
arrivano al polmone e l’emoglobina si ossigena nuovamente disaggregandosi. La
cristallizzazione (et ergo la falcemizzazione) ha tempo di avvenire quando il circolo
va incontro a STASI. Le cellule così alterate perdono elasticità, occludono il vaso e
peggiorano la stasi determinando così un ulteriore aumento della falcemizzazione;
questo circolo vizioso, unito alla trombosi che può derivare dalla stasi e che è
inoltre favorita dall’esposizione di antigeni anomali da parte della cellula
falciforme, determina l’ischemia ed eventualmente la necrosi di un distretto.
La falcemizzazione avviene dunque:
- nei distretti dove il flusso è particolarmente lento (MILZA, TESSUTO
EMOPOIETICO)
- nelle condizioni che rallentano il flusso, in primis il FREDDO che determina
vasocostrizione (così si spiega la particolare distribuzione geografica)
- nelle condizioni che riducono l’ossigenazione, come l’ALTA QUOTA o
l’ACIDOSI (per effetto Bohr).
Esistono mutazioni più rare diverse dalla classica 6 GluVal responsabili di
cristallizzazione pressoché istantanea e dunque di falcemizzazione molto più
frequente.

Il QUADRO CLINICO è determinato prevalentemente dagli eventi ischemici e


trombotici, e non dall’anemia emolitica che in genere è modesta (nell’omozigote
l’emoglobina si attesta in genere attorno agli 8-9 g/dl). Intuibilmente, la severità
delle manifestazioni varierà se il paziente è OMOZIGOTE o ETEROZIGOTE.
Nell’OMOZIGOTE tutte le catene beta sono alterate e pertanto nei globuli rossi
avremo un 95% di HbS e un 5% di HbA2 (i cui livelli aumentano modestamente
nel tempo, per cui la sintomatologia è generalmente più severa nel bambino).
Fin dall’infanzia assisteremo a
- RIPETUTI MICROINFARTI SPLENICI che portano a vaste aree di
calcificazione fino ad una sostanziale autosplenectomia che avviene nel corso dei
primi 36 mesi ed è responsabile di suscettibilità a infezioni streptococciche e di
piastrinosi (che causa trombofilia e dunque aggrava le condizioni)
- INFARTI alle DITA delle MANI e dei PIEDI (per esposizione al freddo)
- CRISI EPATICA ISCHEMICA per occlusione delle sinusoidi
- CRISI DOLOROSE su base ischemica alle OSSA EMOPOIETICHE, che nel
bambino possono danneggiare la cartilagine di accrescimento causando difetto e
asimmetria nello sviluppo somatico; inoltre le lesioni ossee tendono a suppurare e
a sviluppare osteomielite da salmonella o e. coli
- NECROSI PAPILLARE (quadro variabile che può essere caratterizzato da
dolore, febbre, ematuria, fino all’IRA) o TROMBOSI INTERSIZIALE a livello del
rene (motivate dalla riduzione del pH nella midollare)
- SINDROME TORACICA ACUTA caratterizzata da dolore toracico, tachipnea,
febbre, tosse (è un indice prognostico negativo).
Numerosi fattori concomitanti possono contribuire a ridurre l’ossigenazione
(broncopatie, insufficienza respiratoria) o a rallentare il flusso (aterosclerosi,
flebiti) aggravando il quadro clinico e (nel caso di aterosclerosi) aumentando la
predisposizione a ictus e infarto del miocardio.

2
Per l’ETEROZIGOTE si parla di TRATTO FALCEMICO. E’ una condizione
sostanzialmente asintomatica; le manifestazioni più frequenti sono ematuria
indolente o isostenuria dovute a un coinvolgimento renale.

Una terza condizione di un certo rilievo (data la distribuzione geografica di queste


condizioni) è la coesistenza di BETA-TALASSEMIA INTERMEDIA e ANEMIA
FALCIFORME. La talassemia è PROTETTIVA nei confronti della crisi falcemica in
quanto riduce la concentrazione dell’HbS: nel sangue di un omozigote per la
mutazione 6gluval avremo 5-7% di HbA2, 20-25% di HbF e 70% di HbS.

La DIAGNOSI è sospettata per un’anemia emolitica associata a crisi dolorose (ed


eventualmente all’aspetto morfologico caratteristico degli eritrociti all’esame
microscopico) e confermata dall’ELETTROFORESI che riconosce la presenza di
aggregati.

La TERAPIA della CRISI ACUTA consiste nel coprire il paziente, idratarlo con
fisiologica riscaldata e aumentarne l’ossigenazione. Nel TRATTAMENTO a LUNGO
TERMINE sono compresi:
- TRASFUSIONI quando necessario
- TRAPIANTO di MIDOLLO se possibile
- DILUIZIONE dell’EMOGLOBINA per ridurne la probabilità di aggregazione
tramite IDROSSIUREA, farmaco citostatico (dato a pazienti con trombocitosi
primitiva) che si scoprì aumentare il MCV. Il trattamento con idrossiurea riduce
la frequenza delle crisi, l’anemia e l’ospedalizzazione dei soggetti colpiti, ma ha
importanti effetti collaterali, quali la piastrinopenia e la leucopenia e a lungo
termine l’aumento dell’incidenza di leucemia mieloide acuta e di altre neoplasie (è
difatti un farmaco alchilante e come tale altera il DNA delle cellule).

L’EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

E’ una malattia caratterizzata dall’insorgenza di CRISI EMOLITICHE legate a


un’anomalia dei globuli rossi, che avvengono per motivi non del tutto chiari
(concorre probabilmente l’abbassamento del pH ma non spiega del tutto il
fenomeno) di notte.
La prima manifestazione è dunque il riscontro di un’alterazione del colore delle
urine (che possono essere rosse o brunastre) la mattina.
E’ una malattia rara (0,5 casi per 100.000 abitanti/anno), diffusa maggiormente
nell’Europa del Nord, la cui incidenza aumenta con l’età.

La malattia venne identificata all’inizio del secolo scorso, ma la comprensione


della PATOGENESI è recente. La prima ipotesi si basava sul riscontro di deficit di
funzione della Na+/K+ ATPasi negli eritrociti dei pazienti affetti, che però non
spiegava la sintomatologia in quanto questo enzima è ipofunzionante anche in
diverse condizioni che non prevedono emolisi.
Con l’evoluzione della tecnica del mAb, si vide che nei pazienti con EPN gli
eritrociti non esprimevano sulla membrana il CD55, o DAF (Decay Acceleratine
Factor), un enzima proteolitico che inattiva le proteine del complemento. Si
ipotizzò dunque che il deficit genetico di questo sistema di protezione rendesse i
globuli rossi maggiormente suscettibili alla lisi da parte del sistema del
complemento.

2
Successivamente si scoprì però non solo che il gene per il CD55 nelle cellule
malate non presentava mutazioni ed era normalmente tradotto, ma anche che gli
eritrociti non esprimevano altri antigeni, tra cui il CD59 o MIRL (Membrane
Inhibitor of Reactive Lysis, anch’esso protettivo nei confronti del complemento) il
cui gene corrispondente era a sua volta inalterato.
La risoluzione del problema arrivò con l’identificazione di un sistema di
ancoraggio, basato sul fosfatidilinositolo, che permette l’espressione sulla
membrana del CD55, del CD59 e di altre proteine deficitarie negli eritrociti
malati, ma che non interagisce con altri antigeni di membrana che sono
normalmente espressi nell’EPN. La malattia era causata dalla MUTAZIONE
CLONALE (a carico dunque di una cellula somatica, non germinale) del gene PIG
che codifica per uno degli enzimi responsabili della sintesi di questo sistema di
ancoraggio. Trattandosi di una malattia clonale, nonostante il gene PIG sia
contenuto nel cromosoma X l’incidenza è uguale nei due sessi (perché nelle donne
un cromosoma X è inattivato dalla lyonizzazione). La mutazione interessa una
CELLULA STAMINALE del midollo osseo, ma l’alterazione dà segno di sé solo negli
ERITROCITI dove difettano sistemi che potrebbero compensare la perdita del PIG.
La mutazione è in realtà molto diffusa: nei soggetti sopra i 50 anni si riscontrano
cloni portatori nel 20% dei casi; è evidente che la malattia richiede un fattore
concomitante per svilupparsi, e nello specifico un fattore che SELEZIONI il
CLONE MALATO. L’osservazione di MIDOLLO IPOPLASTICO (anziché iperplastico
come normalmente si nota nelle anemie emolitiche) fece pensare che questo
fattore concomitante sia l’ANEMIA APLASTICA, che è una malattia autoimmune
nei confronti di cui sono relativamente resistenti gli eritrociti malati, privi di
antigeni che possono essere bersaglio della reazione immunitaria, per cui in
questi pazienti l’anemia aplastica non dà segno di sé, il midollo è colonizzato da
cloni PIG- e insorge EPN.
Un’altra condizione che seleziona il clone malato e favorisce lo sviluppo di EPN è il
trattamento antiblastico con mAb rivolti verso antigeni la cui espressione è
dipendente dal sistema PIG.

Un QUADRO CLINICO rilevante può insorgere anche dopo anni dalla


presentazione con crisi isolate; all’inizio è caratterizzato da anemia normocromica
e normocitica modesta, lieve aumento della bilirubinemia indiretta e aumento
anche rilevante (in prossimità delle crisi) dell’LDH, ma la progressione è maligna.
Il ripetersi delle crisi porta a sideropenia (con anemia microcitica che può causare
confusione al momento della diagnosi) e ad un’anemizzazione più importante. Da
un punto di vista clinico il problema più rilevante è la localizzazione dell’emolisi,
che è INTRAVASCOLARE: questo determina liberazione di ATP che agisce come
potente agente aggregante nei confronti delle piastrine, e che comporta in molti
casi (ma non sempre) un aumento del rischio di eventi tromboembolici (ad
esempio ictus, trombosi della vena porta, sindrome di Budd-Chiari).

La DIAGNOSI utilizza il citofluorimetro e si basa sull’espressione di CD55 e


CD59. La metodica tradizionale è il TEST di HAM, che è altamente specifico ma
molto scarsamente sensibile; si basa sull’emolisi degli eritrociti dopo l’attivazione
del complemento ma è quasi sempre negativo nei soggetti con malattia nelle
prime fasi, che si presentano dal medico dopo una crisi emolitica che ha
selezionato i cloni sani.

2
L’unica TERAPIA risolutiva sarebbe l’allotrapianto, che generalmente non è
praticabile data l’età avanzata dei soggetti in questione. In alcuni pazienti si
ottiene una moderata risposta trattando la presunta anemia aplastica (ad
esempio con ciclosporina o mAb anti-timociti); più efficace è il trattamento con
mAb anti-C3 attivato, che però migliora la sintomatologia ma non contrasta la
selezione del clone malato.

Le NEOPLASIE EMATOLOGICHE
si distinguono in
- MIELOPROLIFERATIVE
- LINFOPROLIFERATIVE
a loro volta classificate in ACUTE, SUBACUTE e CRONICHE.
Da un punto di vista patogenetico, le caratteristiche acute o croniche dipendono
dallo stadio di maturazione delle cellule colpite dalla mutazione (tanto più
precoce, tanto più acuta la malattia).
Lo stadio di maturazione colpito differenzierà il quadro ematologico
caratterizzando diversi pattern antigenici delle cellule neoplastiche; da un punto
di vista clinico, le malattie acute avranno un esordio più evidente e drammatico,
ma una migliore risposta alla terapia, e le malattie croniche un esordio subdolo
con una fase prodromica anche asintomatica che può durare diversi anni.

Le MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE sono:


1) POLICITEMIA VERA
2) TROMBOCITEMIA PRIMITIVA
3) LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
4) MIELOFIBROSI IDIOPATICA

Sono legate a una mutazione del progenitore mieloide comune da cui derivano:
GMP (progenitore di monociti e granulociti)
MEP (da cui originano megacariociti e piastrine).

La POLICITEMIA VERA
è una condizione relativamente comune (8-10 casi per 100.000 abitanti/anno)
caratterizzata da un AUMENTO PRIMITIVO degli ERITROCITI, ovvero da un
aumento dei globuli rossi che non ha una giustificazione fisiologica o
parafisiologica quale potrebbe essere
1) aumento della secrezione di EPO per ipossia (vita in alta quota, broncopatia
cronica, shunt arterovenoso, rare emoglobinopatie caratterizzate da un Hb
eccessivamente avida nel legame con l’O2)
2) ipersecrezione anomala in corso di neoplasia renale (evenienza molto rara)

La DD tra policitemia vera e secondaria è estremamente facile, in quanto queste


due condizioni sono differenziate dai livelli di EPO la cui secrezione è depressa
nelle forme primitive; i casi dubbi costituiscono le POLICITEMIE SPURIE, tipiche
di soggetti con polipatologia (ad esempio obesi, ipertesi, fumatori, in terapia con
vari farmaci) in cui all’esordio non è facile distinguere l’origine dell’aumento degli
eritrociti.
Da un punto di vista CLINICO, il paziente si presenta pletorico, con il volto roseo
o rosso, gli occhi iniettati di sangue e le mani “laccate” (cioè con il palmo
omogeneamente arrossate, non cioè come nell’eritema palmare dell’epatopatico),

2
dispnoico, splenomegalico, generalmente iperteso. L’evoluzione è lentamente
progressiva, il problema più rilevante nei pazienti non adeguatamente trattati è
costituito dai FENOMENI TROMBOEMBOLICI (causata anche da una modesta
piastrinosi associata); in assenza di una diagnosi precoce (che oggi è la regola) la
malattia esordiva spesso con un ICTUS o una CORONAROPATIA. La malattia
insorge generalmente intorno ai 50 anni nell’uomo, più tardivamente nella donna
(a causa del ciclo mestruale).
Un sintomo costante, che può essere precoce e peggiorare la qualità della vita dei
pazienti, è il PRURITO in assenza di lesioni cutanee, stimolato dal contatto con
l’acqua calda. La sua patogenesi è forse dovuta a un eccesso di mastociti.
La storia della malattia può essere divisa in
- una I FASE in cui si richiedono salassi frequenti (per 5-10 anni)
- una II FASE, cosiddetta spenta, in cui i ripetuti salassi hanno causato
cronica sideropenia e che richiede meno salassi (per 3-5 anni)
- una III FASE caratterizzata dall’evoluzione verso la MIELOFIBROSI
(condizione comune delle malattie mieloproliferative croniche, che analizzeremo
meglio parlando della forma idiopatica) e in ultima battuta verso l’exitus; in
questa fase il paziente presenta importante splenomegalia, anemia,
piastrinopenia, rilevante aumento della LDH e della fosfatasi alcalina (per
colonizzazione del fegato da parte del tessuto emopoietico) e può trarre un
transitorio miglioramento dalla somministrazione di ferro.

La DIAGNOSI non dispone di nessun marker genetico, e si basa sulla valutazione


della MASSA ERITROCITARIA, che è un esame complesso; ai fini pratici è
sufficiente l’EMATOCRITO che peraltro è strettamente correlato con la morbilità.
Si considera patologico per valori superiori al 50% nella donna e al 55%
nell’uomo; la diagnosi richiede il riscontro di questi valori confermato da almeno
due prelievi a distanza di alcune settimane, con bassi livelli sierici di EPO.
La biopsia midollare mostra un midollo iperplastico con conservazione dei
rapporti tra le diverse linee cellulari, ma non è una metodica di utilizzo comune
nell’iter diagnostico di questa affezione.

Le condizioni borderline (ad esempio un ematocrito tra i 50 e i 55 nell’uomo)


vanno tenute sotto controllo, per valori francamente patologici la TERAPIA è
costituita da SALASSI ripetuti (a distanza di una settimana) con il fine di portare
l’ematocrito sotto il 45% (è preferibile mantenere basso questo parametro a causa
dell’associata piastrinosi).
Il salasso esplica il suo ruolo terapeutico anche comportando SIDEROPENIA, che
deprime l’attività dell’eritrone e riduce il MCV (contribuendo dunque alla
riduzione dell’ematocrito); al contempo questo effetto è alla base degli effetti
collaterali del trattamento, in quanto anche in assenza di anemia la carenza di
ferro causa astenia e deterioramento delle condizioni generali.
La piastrinosi può essere trattata con farmaci citostatici alchilanti (idrossiurea o
busulfano) che possono causare anche un lieve miglioramento del prurito. Non è
ancora confermato l’effetto benefico della terapia antiaggregante (cadioaspirin).
Il prurito era trattato negli anni ’40 con fosforo 32, efficace ma estremamente
cancerogeno; ora si ottiene un miglioramento somministrando SSRI.

La TROMBOCITEMIA PRIMITIVA

2
è una malattia neoplastica caratterizzata come dice il nome da un aumento
primitivo delle piastrine (sopra le 600.000 per mm3) in assenza delle cause di
trombocitemia secondaria quali
- flogosi cronica
- sideropenia
- splenectomia
Era considerata non come un’entità noseologica a sé stante, ma come una
variante della leucemia mieloide cronica, prima che si identificasse per
quest’ultima un marker genetico; la trombocitemia primitiva non è invece
associata a nessun marker e pertanto la sua DIAGNOSI si basa solo sul
parametro della piastrinemia e su un’accurata anamnesi che escluda
l’infiammazione cronica o altri fattori che possano giustificarne l’aumento.
Può insorgere in soggetti più giovani rispetto alla policitemia vera, senza
distinzioni di incidenza tra i due sessi.

Fisiologicamente, la proliferazione delle piastrine è regolata dalla


TROMBOPOIETINA (sintetizzata dal fegato) attraverso un sistema piuttosto
semplice: le piastrine legano questo ormone riducendone i livelli sierici in
proporzione al loro numero.
La trombocitemia primitiva come le altre condizioni mieloproliferative è dovuta a
un’alterazione clonale di una cellula staminale, e pertanto comporta un aumento
oltre che delle piastrine dei leucociti e (in maniera modesta) degli eritrociti. Il
midollo è iperplastico con uno spiccato aumento della componente dei
MEGACARIOCITI, che inoltre si mostrano aumentati di dimensioni e raggruppati
a cluster (mentre normalmente sono isolati).

Il QUADRO CLINICO è dominato dai fenomeni TROMBOEMBOLICI, che un tempo


molto spesso (e talora anche oggi) costituivano l’esordio della malattia.
Senza un trattamento adeguato, la trombocitemia primitiva è una condizione
estremamente severa per i valori elevatissimi che possono raggiungere le piastrine
(anche più di 2 milioni); peraltro questo parametro è l’unico marcatamente
alterato (il laboratorio può dare poche altre informazioni, come un lieve aumento
delle LDH).
Come le altre malattie mieloproliferative croniche, anche questa tende a evolvere
verso la mielofibrosi; in una piccola percentuale si sviluppa una leucemia
mieloide acuta, che però è forse dovuta esclusivamente al trattamento con
farmaci alchilanti.

La TERAPIA è soggetta al discrimine dell’età e dei fattori di rischio.


Nei pazienti giovani non a rischio è sufficiente la terapia antiaggregante, che però
va messa in pratica con cautela verificandone la tollerabilità, in quanto le
piastrine del trombocitemico sono di per sé malfunzionanti e il trattamento può
scatenare una sindrome emorragica.
Nei soggetti anziani o a rischio è indicata la terapia con farmaci alchilanti per
abbassare drasticamente il numero di piastrine (preferibilmente sotto le 150.000
per mm3); allo stesso scopo può essere utilizzato l’INTERFERONE, che non ha
azione mutagena ma che è mal tollerato dai soggetti anziani (come vedremo più
nel dettaglio parlando del trattamento della leucemia mieloide cronica), o
l’ANAGRELIDE che agisce selettivamente sui megacariociti (bloccando l’azione

3
della trombopoietina) ma che è tachicardizzante e aritmogeno e pertanto
controindicato nei pazienti cardiopatici.

La LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA


non è molto frequente (con incidenza di 2,5 casi per 100.000 abitanti/anno), non
ha una particolare distribuzione geografica o etnica, né differenze tra i sessi; la
sua incidenza aumenta per l’esposizioni a radiazioni ionizzanti (come dimostrano
i modelli sperimentali di Hiroshima e di Cernobil) ma non è modificata da agenti
tossici chimici, ed è massima intorno ai 50-55 anni.

La base genetica della sua PATOGENESI è oggi ben conosciuta; la sua


comprensione ebbe inizio negli anni ’70 quando si identificò nei cloni malati il
CROMOSOMA PHILADELPHIA, che difettava di una porzione del braccio corto del
cromosoma 22. Lo sviluppo delle tecniche del bandeggio dimostrò che non si
trattava di una semplice delezione, ma di una traslocazione bilanciata con il
CROMOSOMA 9, di cui un piccolo frammento si sostituiva con il braccio corto del
22. Le più moderne indagini molecolari rivelarono che la malattia era causata
dalla formazione di un gene chimerico dovuta all’unione del cromosoma 22 e del
frammento di cromosoma 9; questo gene venne chiamato BCR-ABL, in quanto
composto dal gene ABL del cromosoma 9 (che si rompe sempre nello stesso
punto) e dalla regione BCR (Breakpoint Cluster Region) del cromosoma 22 (in cui
la rottura può avvenire a diversi livelli).
Mentre le tecniche citogenetiche dimostravano la presenza del cromosoma
philadelphia solo in un 80% delle LMC, pressoché il 100% dei cloni malati sono
positivi per il gene BCR-ABL, che codifica per una TIROSINCHINASI ANOMALA (di
cui esistono diverse forme con diverso peso molecolare, a seconda di dove avviene
la rottura nella BCR) e in quanto tale indipendente dai sistemi di controllo che
stimola la replicazione cellulare. Nella patogenesi della LMC la traslocazione
avviene a livello della cellula staminale mieloide, ma le alterazioni coinvolgono
(per motivi non noti) solo neutrofili, eosinofili, basofili, piastrine e non i globuli
rossi. Di per sé, la presenza del gene BCR-ABL non causa la LMC, ma solo una
proliferazione dei cloni malati (che progressivamente si sostituiscono ai cloni
sani), controllata almeno in parte dai fattori fisiologici (come l’inibizione da
contatto). Tuttavia, l’altissimo livello di replicazione unito alla stessa perdita di
funzione del gene ABL, che causa instabilità genomica, rendono inevitabile
l’ACCUMULO di MUTAZIONI che determinano una progressiva perdita di
controllo della replicazione con la formazione di cloni sempre più indifferenziati
che, in media dopo 5 anni dal momento della diagnosi, vengono a costituire un
quadro ematologico sovrapponibile alla LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA.

Un tempo, al momento della diagnosi il QUADRO CLINICO era caratterizzato da


splenomegalia, febbre, astenia; oggi la diagnosi viene fatta nella stragrande
maggioranza dei casi su soggetti asintomatici per riscontro casuale di progressiva
leucocitosi con neutrofilia (neutrofili all’80-85%). L’esordio può essere costituito
da splenomegalia ingravescente, e in alcuni casi da un episodio gottoso. La storia
della malattia può essere distinta in
- una FASE CRONICA (di circa 3 anni) in cui il paziente è sostanzialmente
sano; si presenta una progressiva leucocitosi (che può arrivare a valori di 80.000
bianchi per mm3), una modesta piastrinosi; negli stadi più avanzati si possono
trovare in circolo alcuni mielociti.

3
- una FASE INSTABILE in cui il paziente risponde meno alla terapia
tradizionale e lamenta dolori alla milza; il valore delle piastrine può fluttuare e in
circolo appaiono oltre ai mielociti metamielociti e alcuni blasti. La presenza di
cellule immature in circolo riflette la perdita dell’inibizione da contatto e in genere
l’anaplasia dei cloni malati.
- una FASE BLASTICA caratterizzata da piastrinopenia e da una quasi
totalità dei bianchi circolanti costituiti da blasti. In questa fase, il paziente è
trasfusione-dipendente, totalmente resistente alla chemioterapia e destinato nel
giro di poco tempo all’exitus.
In rari casi il quadro clinico può essere dominato da fenomeni tromboembolici.

Per la DIAGNOSI, quando la leucocitosi sia importante, spesso è sufficiente il


quadro ematologico, ma per il fine di un soddisfacente trattamento è essenziale il
riconoscimento precoce della malattia (quando per intenderci i bianchi siano a
12.000 e non ci siano mielociti in circolo), possibile grazie alle tecniche di
diagnostica molecolare (PCR e affini).

La TERAPIA era un tempo costituita dai farmaci alchilanti (idrossiurea e


busulfano) che riducevano il numero di globuli bianchi e di piastrine, ma non
miglioravano la sopravvivenza perché non erano in grado di far regredire né di
rallentare l’accumulo di mutazioni, e dunque non ritardavano l’insorgenza della
crisi blastica. La terapia alchilante in sostanza migliora la prognosi solo dei
soggetti in cui la piastrinosi sia clinicamente evidente.
L’allotrapianto di midollo sarebbe una terapia risolutiva se attuato in fase cronica
ma (a parte il fatto che sarebbe un intervento con mortalità al 20% attuato su
soggetti che in sostanza stanno bene) non è generalmente praticabile nei pazienti
di LMC che generalmente sono di età superiore ai 45 anni.
Negli anni ’90 furono introdotti gli INTERFERONI (conosciuti precedentemente
come agenti antivirali) che hanno un’azione antiproliferativa nella fase cronica,
che prolungano. L’effetto è tanto più benefico quanto l’intervento è precoce (in
uno stadio molto precoce è teoricamente possibile eliminare il clone philadelphia
+) ma in media aumenta la sopravvivenza di un solo anno, e inoltre solo il 30-
40% dei pazienti risponde e di questi almeno una metà (in particolare gli anziani)
mal tollera i dosaggi (che sono molto elevati rispetto a quelli della terapia
antivirale) presentando astenia, calo ponderale, febbre e fenomeni autoimmuni
come mucosità, tiroiditi, eritemi cutanei.
La terapia fu rivoluzionata nel 2002 dall’introduzione del GLIVEC che agisce
selettivamente sulla tirosinchinasi anomala sintetizzata a partire dal gene BCR-
ABL. E’ molto efficace, ha ridotti effetti collaterali (come ritenzione idrica e
formazione di borse sotto gli occhi), e per quanto non si possa ancora sapere di
quanto aumenti la sopravvivenza (e se si sviluppino cloni resistenti) si pensa
addirittura che in alcuni casi possa causare una guarigione definitiva per
scomparsa delle cellule philadelphia +. In alcuni rari casi il gene BCR-ABL
presenta mutazioni che rendono la tirosinchinasi resistente al glivec. Il principale
problema di questo farmaco è il suo ELEVATO COSTO (1600 euro per 20 giorni di
trattamento).
Un’altra indicazione del glivec è per le EOSINOFILIE PRIMARIE MALIGNE,
anch’esse causate da un gene chimerico (evidentemente il glivec non è totalmente
specifico nella sua azione) caratterizzate da rash cutanei, edemi e un effetto

3
isotropo negativo che causa lo sviluppo di SCC; forse inibisce anche la crescita di
ateromi.

La MIELOFIBROSI IDIOPATICA
è una malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata da un quadro clinico
dominato da un’IMPORTANTE MIELOFIBROSI.
E’ una condizione rara (0,5-1 caso per 100.000 abitanti/anno), la cui incidenza
aumenta con l’età, della quale non è nota l’eziologia né fattori predisponenti.

E’ oggi noto che la malattia origina da un’alterazione clonale a carico della linea
mieloide, ma un tempo la si riteneva una patologia primitiva dei fibroblasti in
quanto la PATOGENESI è mediata dall’attività di quest’ultimo nel senso della loro
proliferazione e dell’aumento di SINTESI del COLLAGENE di tipo III.
La comprensione fu raggiunta quando si dimostrò che i fibroblasti proliferanti nel
midollo appartenevano a popolazioni policlonali mentre le cellule mieloidi erano
monoclonali; queste ultime, e in particolare i megacariociti, i quali non sono
semplicemente progenitori delle piastrine ma cellule che svolgono un ruolo
complesso sintetizzando BFGF e soprattutto VEGF; la loro proliferazione nella
mielofibrosi idiomatica pertanto è la principale causa dell’aumento della
proliferazione e dell’attività dei fibroblasti, e inoltre di una spiccata
neoangiogenesi.
Per questo motivo, come abbiamo accennato, la mielofibrosi può essere una
conseguenza di tutte le malattie mieloproliferative (inevitabilmente nella
trombocitemia primitiva e nella policitemia vera, eccezionalmente nella leucemia
mieloide cronica). Non essendo ancora noti i meccanismi genetici fini della
mielofibrosi idiopatica e della trombocitemia, non è chiaro cosa differenzi queste
due condizioni e perché nell’una la proliferazione mieloide e in particolare dei
megacariociti porti primitivamente a fibrosi e nella prima a piastrinosi e solo
secondariamente ad aumento della componente di collagene del midollo osseo.
Cosa succede nel midollo? Il tessuto fibroso sostituisce quello emopoietico, e i
sinusoidi a causa della promozione dell’angiogenesi si CAPILLARIZZANO
rendendo difficile l’uscita delle emazie in circolo (per questo motivo gli eritrociti si
deformano prendendo la conformazione “a goccia”, diventando cioè dacriociti o
“tear drop cell” che dir si voglia). Questi fattori contribuiscono all’insorgenza di
PANCITOPENIA.
A questo problema si associa la COLONIZZAZIONE di
- FEGATO, con epatomegalia e scompaginamento dell’architettura globulare
in un quadro sovrapponibile alla cirrosi (con conseguente insufficienza epatica e
ipertensione portale) ma caratterizzato dalla normalità o addirittura riduzione dei
livelli di transaminasi in circolo (per perdita di contatto tra epatociti e circolo
sanguigno)
- MILZA, con importante splenomegalia; spesso quest’ultima è presente
all’esordio, e in fase terminale giunge a occupare l’intero addome (si tratta delle
peggiori splenomegalie che si riscontrino nella medicina occidentale).

Da un punto di vista CLINICO, all’esordio la malattia si presenta con anemia


normocromica e normocitica e moderata piastrinopenia, ma evolve verso
progressiva

3
- INSUFFICIENZA del MIDOLLO e conseguente pancitopenia (da cui anemia,
rischio di infezioni opportuniste, sindrome emorragica) peggiorata dalla
splenomegalia
- INSUFFICIENZA EPATICA che causa cachessia (peggiorata dall’anoressia
dovuta alla compressione dello stomaco da parte della milza), edemi nonché
deplezione dei fattori della coagulazione (che peggiora la sindrome emorragica da
piastrinopenia)
- IPERTENSIONE PORTALE che causa varici esofagee prone al
sanguinamento a causa della sindrome emorragica e dall’aumento di volume
addominale;
di conseguenza, il paziente è trasfusione-dipendente; la sopravvivenza è scarsa (3
anni in media dalla diagnosi). In alcuni (rari) casi il paziente evolve verso la
leucemia mieloide acuta.
In alcuni casi, l’esordio della malattia è legato alla abnorme produzione di
citochine da parte del midollo che nelle prime fasi è iperplasico, associata ad
affezioni autoimmuni come eritema nodoso e pioderma gangrenoso (che può
essere il sintomo iatrodromico - adoro questa parola).

Non esistendo un marker genetico della mielofibrosi idiopatica, la DIAGNOSI si


basa sugli esami ematologici e su biopsia ossea e aspirato midollare.
All’esordio si riscontra anemia normocromica e normocitica, modesta
piastrinopenia, lieve leucocitosi; è importante l’esame microscopico per
riconoscere lo STRISCIO LEUCOERITROBLASTICO, caratterizzato dalla presenza
di eritroblasti in circolo (la mielofibrosi idiopatica è pressochè l’unica condizione
in cui ci sia questo riscontro all’esordio di malattia). Il laboratorio mostra un
importante aumento delle LDH, degli indici di colestasi (con transaminasi normali
o ridotte), incostante iperuricemia.
Per fare diagnosi è comunque essenziale la BIOPSIA OSSEA (si tenta anche
l’aspirato midollare che però spesso non è possibile a causa della fibrosi; un
fenomeno simile si riscontra solo nella tricoleucemia o hairy cell leaukaemia), che
permette inoltre di effettuare la stadiazione.

STADIO I: midollo iperplasico, riduzione del tessuto adiposo, bande di collagene


visibili con colorazioni specifiche
STADIO II: midollo iperplasico, scomparsa del tessuto adiposo, tralci di tessuto
connettivo visibili anche all’ematossilina-eosina
STADIO III: midollo ipoplasico, grossi tralci di connettivo
STADIO IV: midollo ipoplasico, ossificazione dei tralci di connettivo (osteosclerosi):
a questo stadio anche la biopsia può essere difficilmente praticabile.

La TERAPIA tradizionale è poco efficace, e consiste in


- presidio dell’ipertensione portale e dell’insufficienza epatica
- trattamento delle eventuali malattie autoimmuni (con corticosteroidi)
- somministrazione di farmaci alchilanti, come l’idrossiurea (il cui nome
commerciale è oncocarbide a quanto pare), a bassi dosaggi nelle prime fasi della
malattia per ridurre il numero di megacariociti e rallentare l’evoluzione della
fibrosi.
Il trapianto, al di là dall’età non giovane dei pazienti, è complesso a causa della
fibrosi e della grande massa neoplastica costituita dalla milza (difficilmente
penetrabile per intero dai chemioterapici); una possibilità è costituita

3
dall’attuazione di una splenectomia prima dell’intervento. Al di là di questa
opzione, la splenectomia NON è un indicazione terapeutica della mielofibrosi
(anche se talora è inevitabile a causa della predisposizione alla rottura) perché
causa un aumento rapidamente progressivo della metaplasma epatica.
Negli ultimi anni si sta sperimentando il trattamento di questa malattia con la
TALIDOMIDE (o con analoghi meno neurotossici), che in alcuni soggetti ha
un’ottima risposta. Il razionale di questa terapia è l’azione antagonista del
suddetto farmaco nei confronti di TNF e soprattutto di VEGF.

Le MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

Il MIELOMA è una neoplasia a carico delle PLASMACELLULE. Insorge quasi


esclusivamente nei soggetti anziani (sopra i settant’anni) e dunque l’aumento
dell’età media della popolazione italiana e occidentale in generale ha causato un
apparente aumento dell’incidenza di questa malattia.
Il mieloma è caratterizzato dal mantenimento, per lo meno nelle fasi iniziali, della
differenziazione e delle caratteristiche cellulari dei cloni neoplastici e nella
fattispecie della PRODUZIONE di ANTICORPI. Le immunoglobuline che verranno
prodotte saranno MONOCLONALI e in questa monoclonalità è insito l’elemento
patognomonico del mieloma in quanto l’elettroforesi mostrerà una curva gamma
non solo alta (per l’aumento totale delle IgG, che sono gli anticorpi sintetizzati
dalla maggior parte dei mielomi) ma anche estremamente appuntita (in quanto
l’aumento riguarda un solo clone e non uno spettro più vasto). Gli anticorpi in
circolo saranno dunque solo kappa o solo lambda, solo IgG, solo IgA o solo IgE; la
probabilità che abbiano le une o le altre caratteristiche dipende dalla frequenza
fisiologica delle diverse linee cellulari, per cui
1) la stragrande maggioranza dei mielomi sintetizza IgG (più frequentemente)
e IgA (rarissimi mielomi IgE o IgD; le neoplasie che sintetizzano IgM non
riguardano plasmacellule propriamente dette ma cellule più immature dette
linfoplasmocitoidi e non sono classificate come mielosa ma come malattia di
Waldenstrom, che ha un comportamento biologico diverso – ad esempio non
comprende quasi mai lesioni osteolitiche)
2) il rapporto tra mielomi kappa e mielosa lambda riflette le proporzioni
fisiologiche di 2 o 3:1
Tuttavia, la produzione di anticorpi da parte delle cellule neoplastiche non è
perfetta, e risulta in un eccesso di catene leggere di cui analizzeremo meglio le
conseguenze.
Le plasmacellule neoplastiche non producono solo immunoglobuline, ma anche
citochine, tra cui IL6 che è un fattore di proliferazione e tramite cui la malattia si
autopotenzia.

L’EZIOLOGIA di questa malattia è ignota. La supposizione che una stimolazione


antigenica cronica e persistente (come ad esempio accade per l’osteomielite o la
bronchiettasia) predisponesse al mieloma non è mai stata dimostrata, e inoltre
non si è associata la neoplasia all’esposizione a nessun agente chimico o fisico.
L’unica sicurezza è che all’eziopatogenesi concorre la DEGENERAZIONE
dell’INVECCHIAMENTO del sistema autoimmune: ciò che accade inevitabilmente
è che, se nel giovane c’è un minore titolo anticorpale che a un’elettroforesi
raffinata (esclusiva delle gammaglobuline) mostra uno spettro quasi continuo (a
dimostrazione di una risposta policlonale molto efficiente) nell’anziano vediamo

3
un maggior titolo con bande oligoclonali sempre più ristrette. Si stima che la
proliferazione di un singolo clone, favorita dall’invecchiamento, richieda 30-35
anni per manifestarsi clinicamente. Per questi motivi, il mieloma è raro nella
maturità ed eccezionale prima dei 40 anni.
La storia del mieloma comprende il passaggio per uno stadio di GAMMOPATIA
MONOCLONALE BENIGNA. Cosa distingue questa condizione dal mieloma? Non
esistendo dati biologici certi su cui basarsi, per stabilire una diagnosi bisogna
appoggiarsi a PARAMETRI QUANTITATIVI, che ovviamente lasciano spazio a casi
borderline e che ci danno poche informazioni sull’evoluzione della malattia: alcuni
casi di gammopatia monoclonale benigna possono andare incontro a una rapida
progressione verso il mieloma, viceversa in altri casi livelli relativamente alti di
anticorpi rimangono costanti.
Si stima che la gammopatia evolva in mieloma nel 2,5% dei casi/anno.
Come abbiamo detto la DIAGNOSI come prima cosa si basa sull’elettroforesi e
sulla curva di precipitazione delle gammaglobuline.
La biopsia o l’aspirato vedono un INFILTRATO MIDOLLARE di PLASMACELLULE
importante (fino all’80% della cellularità, quando normalmente sono sotto il 5%).
Le plasmacellule possono avere una morfologia normale (cioè forma ovale con
asse del nucleo perpendicolare all’asse del citoplasma, cromatina granulare “a
ruota di carro”, golgi evidente, qualche vacuolo secretivo) o aspetti anomali
(cellule binucleate con abnorme golgi e numerosi vacuoli secretivi,
particolarmente voluminosi nelle cellule di Mott) o addirittura anaplastici (cellule
sinciziali ad esempio). Man mano che la malattia evolve aumentano le anomalie
per perdita del controllo sulla replicazione e conseguente accumulo di alterazioni
cromosomiche, tra cui si può citare la perdita del cromosoma 13 che è un evento
frequente nonché associato a una prognosi infausta.

La PATOGENESI del mieloma è mediata da quattro fattori principali:


1) produzione di componente monoclonale, che non è solo indice di malattia
ma anche fattore patogenetico
2) attivazione degli osteoclasti (con conseguente lesioni osteolitiche in tutte le
ossa)
3) infiltrazione midollare
4) (più raramente) infiltrazione extramidollare

In che modo la produzione di COMPONENTE MONOCLONALE media il danno?


- per il sistema di regolazione a feedback negativo si deprime il livello delle Ig
normali evolvendo verso la agammaglobulinemia
- perché l’accumulo della componente monoclonale può aumentare la
viscosità ematica e in alcuni casi interferire con i fattori della coagulazione
- perché nel mieloma viene prodotto un eccesso di catene leggere (in rapporto
3 a 1 con le pesanti) e pertanto queste, filtrate nel glomerulo, quando superano la
capacità di assorbimento del tubulo danneggiano le cellule epiteliali, e causano
ostruzione tramite gelificazione e successivamente cristallizzazione; l’aumento
della creatininemia è un riscontro costante nell’evoluzione di un mieloma, che
può essere reversibile con la terapia.
- perché l’eccesso di catene leggere causa invariabilmente amiloidosi
secondaria; non è tuttavia costante lo svilupparsi di complicazioni (come
neuropatia periferica o danno cardiaco e renale)

3
- in una piccola percentuale di casi, l’iperproduzione di immunoglobuline
monoclonali è responsabile di crioglobulinemia secondaria.

L’ATTIVAZIONE degli OSTEOCLASTI spiega l’insorgenza di osteoporosi, lesioni


osteolitiche e fratture patologiche nei pazienti con mieloma. Difatti le lesioni non
sono compatibili con il modello consueto di metastasi ossea, che comporta una
reazione periostale (cioè un processo flogistico che tende a tamponare la massa
tumorale e di fatto riduce il rischio di frattura). Nel mieloma, le cellule
neoplastiche non mediano direttamente il danno, ma attivano la normale
popolazione policlonale degli osteoclasti, esprimendo (sulla superficie e in forma
solubile) il fattore di stimolazione RANKL (cioè RANK ligando), che come dice il
nome va a legarsi al recettore RANK sulla membrana degli osteoclasti
(normalmente la regolazione dell’attività osteolitica, a carico delle cellule stremali
ossee, è in equilibrio tra fattori di attivazione e di inibizione, come
l’osteoprotegina. L’osso non è una struttura statica, è bensì in continuo
movimento per adattare le trabecole ossee alle linee di forza gravitaria).
L’iperattivazione degli osteoclasti comporta:
- ipercalcemia, responsabile in primis di ARITMIE CARDIACHE, nonché di
nefrocalcinosi, di poliuria per inibizione dell’ADH (questo può causare
disidratazione e peggiorare le condizioni del rene), di danno al SNC (con stato
confusionale fino al coma)
- osteoporosi (questo riscontro, in un paziente maschio di 60 anni costituisce
un forte sospetto di mieloma)
- lesioni osteolitiche: sono il problema più grave per questi pazienti (e
possono costituire l’esordio della malattia), in quanto estremamente dolorose,
mutilanti, compromettenti la funzionalità dell’organismo. Avvengono più
frequentemente dove è più rappresentata l’emopoiesi, cioè a livello di BACINO,
VERTEBRE (dove possono causare schiacciamento e compressione spinale con
intuibili conseguenze), COSTE, CRANIO, DIAFISI delle OSSA LUNGHE.

L’INFILTRAZIONE del MIDOLLO comporta ANEMIA, GRANULOCITOPENIA,


PIASTRINOPENIA, ma con diversa rilevanza clinica e in tempi diversi. L’anemia
difatti è PRECOCE, può essere importante ed è in realtà sostanzialmente
indipendente dal grado di infiltrazione. Probabilmente in qualche modo la
proliferazione neoplastica ha un’azione selettiva sull’eritropoiesi. La
granulocitopenia e la piastrinopenia si sviluppano in fasi più avanzate e in
misura minore.

L’INFILTRAZIONE EXTRAMIDOLLARE è meno comune, e può comportare


- sindromi spinali per proliferazione all’interno del midollo spinale (con
sintomatologia prima dolorosa e in seguito potenzialmente paretica)
- sindromi radicolari
- (raramente) invasione pleurica (a partire dalle coste)

Oltre alla forma classica il mieloma si può presentare anche in alcune varianti,
cioè il mieloma micromolecolare, la malattia di Waldenstrom, il plasmocitoma
solitario e il plasmocitoma non secernente.

Il MIELOMA MICROMOLECOLARE è caratterizzato da una proliferazione


monoclonale di plasmacellule che sintetizzano soltanto catene leggere: vi saranno

3
comunque ipercalcemia e lesioni osteolitiche (e il danno renale potrà essere
accentuato) ma la diagnosi sarà indaginosa in quanto l’elettroforesi non mostrerà
il quadro caratteristico (inoltre le catene leggere sono rapidamente eliminate con
le urine). Per questi motivi, non è infrequente l’esordio con frattura patologica o
IRA.

La MALATTIA di WALDENSTROM come abbiamo detto è conseguente alla


proliferazione di linfoplasmocitoidi che secernono IgM; da un punto clinico è una
malattia molto diversa dal mieloma, in quanto non vi saranno lesioni osteolitiche
né osteoporosi, ipercalcemia e proteine di Bence-Jones; i problemi più rilevanti
saranno dovuti all’infiltrazione di milza e fegato e allo sviluppo di un’iperviscosità
ematica.

Il PLASMOCITOMA SOLITARIO è una condizione che rientra nella DD dei tumori


ossei, in quanto si tratta di una lesione ossea isolata che alla biopsia dimostra
essere costituita da plasmacellule. La terapia consiste nella resezione chirurgica e
nell’irradiazione, con sequele importanti solo se il plasmocitoma è localizzato a
una vertebra.

Il PLASMOCITOMA non SECERNENTE è un mieloma costituito da plasmacellule


che non sono in grado di produrre immunoglobuline. Per questo motivo vi
saranno lesioni ossee ma non danno renale.

La TERAPIA del mieloma è problematica, in quanto le plasmacellule neoplastiche


sono in fase G0 e pertanto poco sensibile ai chemioterapici tradizionali; fino a
poco tempo fa la terapia più efficace era quella, risalente agli anni ’50, che
associava un alchilante a un cortisonico per os.
L’autotrapianto ha una scarsa efficacia; l’allotrapianto è spesso controindicato
per l’età dei pazienti e inoltre presenta gravi problematiche di graft vs. host
(lesioni cutanee diffuse, pleuriti, peritoniti, colite… l’unico vantaggio è la
distruzione delle cellule neoplastiche superstiti).
Di recente, tre farmaci hanno migliorato la prognosi e la qualità della vita dei
pazienti con questa malatti:
- i DIFOSFONATI, che nascono come terapia per l’osteoporosi, inattivano
selettivamente gli osteoclasti. Un precoce utilizzo di questi farmaci, a dosaggi
molto più elevati rispetto all’uso consueto (tali che sono in grado non solo di
inattivare gli osteoclasti ma di indurne l’apoptosi) può prevenire con notevole
efficacia le lesioni ossee
- la TALIDOMIDE riesce a ridurre la componente monoclonale agendo a
diversi livelli, cioè contrastando l’azione di citochine (in primis la IL6) e alterando
il microambiente midollare (rendendo dunque meno favorevole l’infiltrazione da
parte delle plasmacellule)
- il DELCATE infine inibisce dei proteasomi che metabolizzano un fattore di
crescita delle plasmacellule.

La LEUCEMIA LINFATICA CRONICA è nelle nostre regioni la più frequente


malattia neoplastica ematologica (costituisce da sola il 30% del totale).
La sua EZIOLOGIA non è conosciuta, non esistendo fattori di rischio noti (come
radiazioni ionizzanti o agenti chimici); ha però una distribuzione geografica
particolare in quanto la sua incidenza segue un gradiente tra nord e sud, essendo

3
massima in Danimarca (10 casi per 100.000 abitanti/anno). La minima incidenza
osservata si ha in Giappone, dove praticamente questa malattia non esiste.

Si definisce come un ACCUMULO di LINFOCITI B MATURI


MORFOLOGICAMENTE NORMALI e IMMUNOLOGICAMENTE INCOMPETENTI. Il
termine “accumulo” sta a indicare che la patogenesi non riguarda tanto un
eccesso di proliferazione quanto un difetto dei meccanismi di apoptosi dato da un
difetto genetico che coinvolge questo sistema.
Come si è detto, la morfologia dei linfociti neoplastici è normale, e anche
l’IMMUNOFENOTIPO è scarsamente alterato (vengono normalmente espressi
CD19 e CD23), se non per l’espressione di CD5, e per l’espressione solo a bassa
densità di CD20 e delle immunoglobuline di superficie. Occasionalmente è
espresso il CD38 che è un marker dei linfoplasmocitoidi.
Le anomalie cromosomiche di questi cloni erano un tempo misconosciute, poiché
le tradizionali tecniche citogenetiche avevano difficoltà ad indagare il cariotipo di
cellule che non vanno in mitosi. Lo sviluppo di metodiche come la FISH
(Fluorescence In Situ Hybridation) hanno invece permesso di riconoscere varie
aberrazioni, come la delezione del braccio lungo del cromosoma 17 (che è
associata a una cattiva prognosi), e poi 17q-, 12q-, 12q+, 13q- (la più frequente).
Solo il 20% delle cellule mostra un cariotipo normale.

La LLC si sviluppa lentamente ed è pertanto una malattia dell’anziano (la sua


insorgenza è un evento rarissimo prima dei 50 anni); da un punto di vista della
CLINICA l’esordio è in genere costituito dal riscontro casuale di LINFOCITOSI
ISOLATA in soggetto ASINTOMATICO; l’evoluzione è lenta, relativamente benigna
(tanto che il 30-45% dei pazienti muore per causa non legata alla LCC) e
caratterizzata da splenomegalia, epatomegalia, linfoadenopatia, anemia,
piastrinopenia.
I problemi più rilevanti sono costituiti dalle alterazioni a carico del sistema
immunitario, nella fattispecie
- depressione della produzione di Ig (che possono scendere sotto i 500mg/dl)
e dell’attività CD4+; la soppressione dell’immunità cellulo-mediata causa, oltre
all’insorgenza di infezioni opportunistiche, l’aumento dell’incidenza di tumori
(quali cancro del colon, del polmone, del pancreas), anche quando la malattia ha
una presentazione clinica benigna
- comparsa di “cloni nascosti” cioè linfociti B autoreattivi (policlonali, dunque
non legati direttamente alla proliferazione neoplastica) responsabili di anemia
emolitica (soprattutto) e piastrinopenia (in misura minore) autoimmuni. Per
questo motivo dopo diagnosi di LCC si richiede generalmente il test di Coombs.
Per questi motivi possiamo dire che la LCC è una malattia benigna (in quanto la
linfocitosi, anche con valori superiori ai 100.000, non è un di per sé un problema
clinicamente rilevante) ma che deve essere seguita con attenzione in ambito
internistico. Solo in una piccola percentuale di pazienti richiede una
chemioterapia.

Alla DIAGNOSI si può arrivare per diverse vie; il sospetto si ha per linfocitosi
isolata, poi possono essere presi in considerazione l’immunofenotipo, la riduzione
delle immunoglobuline, la presenza all’esame microscopico dello striscio di
sangue delle ombre di Gumprekt (costituite da linfociti rotti in cui il materiale
citoplasmatico si fonde con quello nucleare). La biopsia midollare dà informazioni

3
che possono avere un peso nella prognosi, in quanto può mostrare diversi pattern
infiltrativi:
- pattern nodulare (prognosi benigna)
- pattern interstiziale (prognosi benigna)
- pattern misto (prognosi intermedia)
- pattern di infiltrazione massiva, con scomparsa del tessuto adiposo
(prognosi sfavorevole).

La STADIAZIONE di questa malattia è un problema tutt’altro che speculativo e di


ordine pratico, in quanto è essenziale per determinare l’opportunità della
chemioterapia. L’importanza di ciò è dimostrata da un trial in cui 1000 pazienti
con una LLC a uno stadio iniziale furono divisi in due gruppi, uno trattato con
farmaci alchilanti, l’altro non trattato. Ciò che si vide è che i pazienti del primo
gruppo erano evoluti in misura minore verso stadi più avanzati rispetto al
secondo gruppo, ma AVEVANO una MINORE SOPRAVVIVENZA (a causa di
tumori conseguenti alla terapia, a carico specialmente di cute e intestino)!
Dunque era più il danno che il beneficio.
I criteri di stadiazione più usati sono quello di Rai e quello di Binet.

RAI:
0: solo linfocitosi
I: linfocitosi e linfoadenopatia
II: linfocitosi e splenomegalia o epatomegalia
III: linfocitosi e anemia (Hb < 11g/dl)
IV: linfocitosi e piastrinopenia
(successivamente si raggruppò il gruppo 0 nella categoria LOW RISK, I e II per
INTERMEDIATE RISK e III e IV come HIGH RISK)

BINET:
A: solo linfocitosi
B: linfocitosi e linfoadenopatia che coinvolga almeno 3 stazioni linfonodali
C: anemia (Hb < 10,5g/dl).

Queste stadiazioni utilizzano esclusivamente parametri clinici o legati ai più


elementari test ematochimici, con il rischio di lasciare intrattate leucemie
clinicamente benigne ma destinate a una progressione rapida e maligna. Per
questo motivo nel ’95 vennero introdotti marker biologici come parametri
prognostici sfavorevoli, quali:
- alterazioni cromosomiche
- pattern di infiltrazione midollare massiva
- espressione di CD38 e ZAP-70
- tempo di raddoppiamento dei linfociti inferiore a un anno.
La LCC ha una forma classica e alcune varianti, quali
la VARIANTE PROLINFOCITICA che è una condizione intermedia tra una LCC e
una leucemia linfoblastica acuta, caratterizzata da
- importante epatosplenomegalia,
- assenza di coinvolgimento linfonodale,
- morfologia anomala dei linfociti (aumentato citoplasma, evidente nucleolo),
- ridotto tempo di raddoppiamento
- l’espressione dell’antigene FMC7 (patognomonica)

4
E’ una malattia maligna, che era sempre mortale prima dell’introduzione del
campat (vedi sotto).

l’EVOLUZIONE VERSO il LINFOMA AGGRESSIVO (o sindrome di Richter), in cui


insorgono in paziente con LCC (e con linfociti neoplastici caratteristici della LCC
per morfologia e immunofenotipo) sudorazioni notturne, calo ponderale, grosse
tumefazioni linfonodali.

La CHEMIOTERAPIA CLASSICA comprendeva cloranbucile (che è un farmaco


alchilante, nome commerciale: Leukeran) e cortisolo; era in grado di rallentare
l’evoluzione della malattia ma non di guarirla (perché era impotente sulle cellule
non in mitosi; i farmaci alchilanti difatti sono detti ciclospecifici).
La terapia è stata rivoluzionata dalla FLUDABARINA, farmaco sviluppato per le
leucemie dei linfociti T, che agisce molto bene anche sulle cellule in fase G0 e può
portare a guarigione. La tossicità nei confronti delle cellule T costituisce un grave
effetto collaterale, in quanto comporta un’immunodepressione quasi
sovrapponibile all’AIDS.
Attualmente il golden standard è costituito dall’associazione di fludarabina e
ciclofosfamide.
E’ stato recentemente introdotto nella terapia il CAMPAT, ovvero una
preparazione di mAb anti-CD52.
L’immunosoppressione (legata semplicemente alla malattia o associata alla
terapia) è trattata con profilassi antimicotica, antibatterica e antivirale cronica
nonché con la somministrazione di Ig endovena.

Il LINFOMA di HODGKIN

Come entità noseologica, il linfoma di Hodgkin (o morbo di H.) è stato identificato


alla fine dell’ottocento dal dottor Hodgkin che riscontrò un aspetto granulomatoso
nei reperti autoptici di giovani deceduti con un quadro clinico caratterizzato da
linfoadenopatia e splenomegalia, brillantemente distinto da quello della TBC.
In seguitò si riconobbero nei tessuti coinvolti le cellule neoplastiche
(accompagnate da una vasta proliferazione policlonale reattiva di linfociti T e di
altri leucociti), ovvero le cellule di Reed-Sternberg, elementi voluminosi e
binucleati (a specchio).

Il linfoma di H. ha, rispetto ad altre neoplasie ematologiche, una caratteristica


EPIDEMIOLOGIA: la malattia (che ha un’incidenza di 3-5 casi per 100.000
abitanti/anno) ha due picchi, uno tra il 17 e i 25 anni e uno dopo i 45-50 anni
(mentre i linfomi non Hodgkin hanno un modesto picco in età pediatrica e
aumentano di incidenza negli anziani); un gradiente tra nord (dove è maggiore
l’incidenza) e sud; una predilezione per i ceti medio-alti e per i quartieri
residenziali dei sobborghi (in contrapposizione alle aree ad alta densità abitativa);
l’occasionale evenienza di microepidemie (ad esempio in comunità come scuole o
caserme).

Su queste basi si ipotizzò che l’EZIOLOGIA potesse essere infettiva; i primi


sospetti furono indirizzati verso i micobatteri (immaginando che un granuloma
infettivo benigno potesse trasformarsi in un granuloma neoplastico).

4
Si scoprì in seguito una (pur modesta) correlazione tra l’insorgenza di linfoma di
H. e la MONONUCLEOSI INFETTIVA; questa associazione statistica acquistò
maggior peso quando le tecniche citologiche permisero di riconoscere nelle cellule
di Reed-Sternberg dei LINFOCITI B ampiamente anaplastici.
Difatti il virus di EBV, responsabile della mononucleosi infettiva, si lega ai
recettori CD21 dei linfociti B e sintetizza delle proteine che sono in grado di
immortalizzare questa cellula. Si suppone dunque che in soggetti predisposti
questa immortalizzazione possa porre le basi per una successiva trasformazione
maligna.
Questo spiegherebbe le anomalie epidemiologiche:
- picco di insorgenza intorno ai 20 anni (perché in età pediatrica l’EBV dà
tipicamente un quadro clinico acuto senza sequele)
- andamento occasionalmente microepidemico
- predilezione per ambienti socialmente elevati (dove l’esposizione a EBV è
più probabilmente tardiva)
E’ dunque ora opinione corrente che l’EBV sia quantomeno il primum movens
della malattia.

L’ANATOMIA PATOLOGICA distingue quattro sottotipi istologici (su sospetto di


linfoma il linfonodo dev’essere BIOPSIATO e non aspirato; l’agoaspirato ha valore
solo per sospetto di metastasi), nei quali è costante il riscontro delle cellule di
Reed-Sternberg ma varia il contesto linfonodale; i sottotipi sono:
- PREDOMINANZA LINFOCITARIA: presenti poche cellule di Reed-Sternberg
e molti linfociti policlonali reattivi
- SCLEROSI NODULARE: numero maggiore di cellule di Reed-Sternberg,
permane un’importante proliferazione reattiva dei linfociti, ma associata a tralci
di connettivo. I linfomi di H. giovanili si manifestano spesso con questo quadro.
- CELLULARITA’ MISTA: aumenta ulteriormente rispetto al precedente
sottotipo il numero di cellule di Reed-Sternberg ma caratteristicamente l’infiltrato
comprende, oltre a linfociti, monociti e basofili. E’ un reperto che entra in d.d. con
un granuloma infiammatorio.
- DEPLEZIONE LINFOCITARIA: ridotta risposta infiammatoria, grande
numero di cellule di Reed-Sternberg; è un quadro tipico dell’età avanzata.
La differenziazione di questi sottotipi è importante perché è correlata con la
PROGNOSI e in quanto, forse, i differenti istotipi corrispondono all’evoluzione
della malattia (non lo si sa con certezza perché la malattia non è seguita con
ripetute biopsie).
In ordine decrescente di benignità: predominanza linfocitaria (in cui è molto rara
la sintomatologia sistemica), sclerosi nodulare, cellularità mista (che è
generalmente associata a importante sintomatologia sistemica), deplezione
linfocitaria (che costituisce il fallimento della risposta immunitaria alla neoplasia).

La CLINICA è dominata nelle fasi iniziali dall’interessamento linfonodale, le cui


localizzazioni più frequenti sono:
- LATEROCERVICALE (70%)
- MEDIASTINICA (50-60%)
- ASCELLARE (30-35%)
- INGUINALE (30-35%)
- POLMONARE ILARE (15-35%)

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Nel 30% dei casi è coinvolta la milza; nel 10-15% sedi extranodali come polmoni,
ossa o fegato (ma in teoria ogni localizzazione, compresa quella cerebrale, è
possibile).
La diffusione del coinvolgimento linfonodale segue le vie linfatiche ed è pertanto
prevedibile (ad esempio: da localizzazione linfatica, a lomboartica inf, a
lomboaortica sup, a sottodiaframmatica, a mediastinica…); i linfonodi interessati
sono generalmente di grandi dimensioni, indolenti, di consistenza duro-fibrosa o
duro-lignea, con alterata struttura (non più reniforme ma spesso rotonda),
tendono a conglomerarsi in pacchetti e ad infiltrare i tessuti circostanti (dunque
perdendo la caratteristica mobilità).
In termini generali, ciò che fa maggiormente sospettare la natura neoplastica di
una tumefazione linfonodale è la localizzazione atipica (sopraclaveare o ascellare
ad esempio; i linfonodi cervicali o inguinali sono molto più spesso ingrossati per
una risposta infiammatoria) e l’assenza di dolorabilità. Un mezzo che da pochi
anni aiuta questa valutazione è l’ecografia linfonodale che dà informazioni sulla
forma e sulla struttura dell’ilo e che è molto sensibile nel distinguere tumefazioni
benigne o maligne.
Non sempre all’esordio della malattia è presente la SINTOMATOLOGIA
SISTEMICA, caratterizzata da:
- astenia
- febbre (o febbricola) serotina persistente
- sudorazione notturna (anche in assenza di febbre; è un sintomo
abbastanza tipico dei linfomi in genere)
- prurito
- dolorabilità dei linfonodi dopo assunzione di alcool (è un sintomo
incostante, presente solo in un 20-30% dei casi, ma quasi patognomonico per il
linfoma di H.)
- aumento della VES, della PCR ed eosinofilia

Ottenuta su queste basi la DIAGNOSI, risulta un problema di rilievo la


STADIAZIONE della malattia. Trova ancora utilizzo la classificazione Ann Arbor
(del 1976) che distingue 4 stadi:
I: tumefazione di una singola stazione linfonodale
II: 2 o più tumefazioni linfonodali ma poste dalla stessa parte del diaframma
III: 2 o più tumefazioni linfonodali su entrambi i lati del diaframma
IV: presenza di una localizzazione extranodale
a cui si possono applicare
A: assenza di sintomi sistemici (ad esempio: stadio IIA per un paziente con tre
tumefazioni linfonodali interessate ma senza astenia, febbre ecc.)
B: presenza di sintomi sistemici
X: presenza di bulky disease, cioè di una massa mediastinica superiore ai 10 cm.
L’incrociarsi di tutti questi fattori però porta alla creazione di numerosissime
sottocategorie che rendono difficili (data la scarsa frequenza della malattia) le
analisi statistiche necessarie per regolamentare la MODULAZIONE della TERAPIA
(che può andare da una semplice resezione chirurgica + irradiazione a cicli
pesanti di chemioterapia); per questo motivo si tendono a raggruppare diverse
categorie secondo i criteri Ann Arbor in tre classi: ALTO RISCHIO, MEDIO
RISCHIO, BASSO RISCHIO.

I LINFOMI NON HODGKIN

4
Nel complesso, i linfomi non Hodgkin hanno un’incidenza di 20 casi su 100.000
abitanti/anno; tale incidenza ha mostrato (per ragioni sconosciute) un graduale
aumento tra gli anni ’50 e gli anni ’90 per decrescere lievemente nell’ultimo
decennio (forse a causa del maggior controllo dell’infezione da HIV).
Non è stata dimostrata alcuna correlazione tra i linfomi non Hodgkin e
l’esposizione a radiazioni ionizzanti o agenti chimici, eccezion fatta forse per
alcuni pesticidi (oggi in disuso).
La loro frequenza in condizioni di immunodepressione, acquisita (terapie
immunosoppressive, AIDS) o congenita (come l’agammaglobulinemia comune
variabile, la sindrome da atassia teleangectasia, l’immunodeficienza x-linked).
Esiste inoltre, con rilevanza variabile nelle diverse forme, il coinvolgimento di
agenti infettivi. In corso di HIV aumenta l’incidenza di linfomi maligni EBV+
(Burkitt?).
L’HCV ha una prevalenza del 18% (è del 3% nella popolazione generale) nei
pazienti con linfoma. Tale correlazione può essere spiegata dal fatto che l’HCV
infetta il fegato legandosi al recettore CD81 espresso dagli epatociti; la stessa
proteina è presente nella membrana dei linfociti B dove ha funzione di
attivazione. Inoltre, l’HCV può causare una traslocazione 14-18, responsabile di
soppressione dell’inibizione. Anche la crioglobulinemia mista che si osserva in
corso di epatite C può essere legata ad una proliferazione oligo o monoclonale dei
linfociti B.
L’infezione da helicobacter pylori è associata al linfoma MALT gastrico.
L’HTLV è responsabile in Giappone, con una certa frequenza, di leucemia linfatica
a cellule T.

A titolo di curiosità, la classificazione dei linfomi come spiegata nel corso di


anatomia patologica:
LINFOMI INDOLENTI
- forme disseminate: leucemia linfatica cronica, linfoma linfoplasmocitico,
linfoma della zona marginale, linfoma a cellule capelluta, mieloma multiplo,
leucemia linfatica a cellule T
- forme linfonodali: linfoma follicolare, linfoma a cellule mantellari
- forme extranodali: linfoma MALT, micosi fungoide
LINFOMI AGGRESSIVI
- linfoma diffuso a grandi cellule B
- linfomi anaplastici a grandi cellule
LINFOMI ad ALTA AGGRESSIVITA’
- linfoma di Burkitt
- leucemia linfoblastica acuta B
- leucemia linfoblastica acuta T

Le MALATTIE dell’EMOSTASI
possono essere distinte in
- disordini dell’endotelio e delle piastrine
- disordini della coagulazione

DISORDINI dell’ENDOTELIO e DELLE PIASTRINE:

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Esaminando la questione in maniera MOLTO schematica:

TROMBOCITOSI per TROMBOCITEMIA PRIMITIVA (e in seconda battuta per altre


sindromi mieloproliferative croniche) o per TROMBOCITOSI REATTIVA (pazienti
con infiammazione sistemica cronica, tumori, emorragia cronica, lieve
sideropenia).

TROMBOCITOPENIA per
- riduzione della produzione a livello midollare: aplasia midollare,
mielofibrosi (idiopatica o secondaria), terapia antiblastica (è una riduzione
selettiva solo nel caso della ipoplasia amegacariocitica congenita e nella
trombocitopenia associata ad assenza del radio)
- ipersplenismo
- aumentata distruzione: accade per alterazioni dell’endotelio come per
applicazione di protesi, o in corso di vasculiti, sindrome uremica emolitica,
porpora trombocitopenica trombotica, coagulazione intravascolare disseminata, o
per una reazione immunitaria ai danni delle piastrine stesse come in corso di
alcune infezioni o per la porpora idiopatica trombocitopenica (una malattia
cronica autoimmune).

DISORDINI FUNZIONALI delle PIASTRINE:


- MALATTIA di VON WILLEBRAND: è la più comune malattia emorragica
ereditaria (con modalità AD il tipo I e II, ), con una prevalenza di 1/100-500. Il
fattore di Von Willebrand, la cui quantità (malattia di vW di tipo I, la più comune)
o funzionalità (malattia di vW di tipo II) è alterata in questo disordine, facilita
l’adesione delle piastrine a recettori del subendotelio (esposti in condizioni di
aumentato shear stress) e agisce come carrier del fattore VIII della coagulazione (o
fattore antiemofilico). I pazienti con malattia di vW in forma più lieve hanno
facilità di emorragia in seguito a traumi, forme più severe comprendono episodi
spontanei di epistassi, emorragia gastrointestinale, orale o genitourinaria. Il
fenotipo più severo è quello della malattia di vW di tipo III che compare nei figli di
due pazienti con malattia di vW di tipo I lieve (e pertanto spesso non
diagnosticata); questa condizione è dunque trasmessa con modalità AR.
- MALATTIA di VON WILLEBRAND ACQUISITA: è una rara condizione legata
ad autoanticorpi che inibiscono la funzione del fattore di vW o dalla proliferazione
neoplastica di linee linfoidi che assorbano il suddetto fattor.
- UREMIA: non si sa bene come questa condizione causi un disordine
funzionale delle piastrine; probabilmente l’effetto è mediato da un eccesso di
produzione di prostacicline, dalla ritenzione di acido fenolico e dal disturbo
dell’interazione piastrina-fattore di vW.
- SINDROME di BERNARD-SOULIER: ovvero difetto del recettore delle
piastrine per il fattore di vW, cioè la GP Ib/IX. E’ una malattia AR che comporta
ricorrenti episodi di emorragie spontanee o provocate anche severe.
- MALATTIA di GLANZMANN (o TROMBOASTENIA): difetto di GP IIb/IIIa, che
è il recettore della membrana piastrinica per il fibrinogeno che permette
l’aggregazione. E’ una malattia a trasmissione AR con fenotipo sovrapponibile alla
sindrome di Bernard-Soulier.
- DISORDINI del RILASCIO delle PIASTRINE: oltre a una serie di malattie
genetiche rare, la principale causa di emorragia legata a una depressione della
secrezione piastrinica è l’uso di FANS che inibiscono la COX et ergo la produzione

4
di trombossani. In genere l’effetto è semplicemente una aumentata e più precoce
insorgenza di lividi dopo un trauma, o aumentata emorragia in corso di procedure
invasive. L’azione dei FANS può avere conseguenze più gravi nei pazienti con
emofilia o malattia di vW.

MALATTIE dell’ENDOTELIO:
- PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA
- SINDROME UREMICO-EMOLITICA
- PORPORA di HENOCH-SCHONLEIN
- MALATTIE METABOLICHE e INFIAMMATORIE quali ipersensibilità a
penicillina o sulfonamidi, rickettsiosi, iperglobulinemia benigna, malattia di
Waldenstrom o mieloma, crioglobulinemia, scorbuto (deficit di vitamina C),
malattia di Marfan o di Ehler-Danlos.

DISORDINI della COAGULAZIONE

Caratteristicamente, i pazienti con difetto congenito della coagulazione del plasma


hanno emorragie a livello di muscoli, articolazioni e cavità del corpo alcune ore-
giorni dopo un insulto meccanico. Per la maggior parte, questi difetti sono legati a
un’alterazione genetica a carico di una delle proteine della cascata della
coaulazione, prevalentemente il fattore VIII e IX (codificati nel cromosoma X).

L’EMOFILIA A è una malattia recessiva X-linked legata a un deficit o a una


disfunzione del fattore VIII (che regola l’attivazione del fattore X scatenata dalla
via intrinseca della coagulazione). Riguarda 1 su 10.000 maschi nati. Perché ci
siano sintomi, la percentuale di fattore VIII funzionante in circolo dev’essere
inferiore al 5%; se è inferiore all’1% si parla di emofilia severa.
Nei pazienti con emoilia A si potrà avere emorragia in tutti tessuti molli, e più
frequentemente nelle articolazioni (dunque si avrà emartrosi) che sostengono il
maggiore peso (anca, caviglia, ginocchio); non trattate, queste emorragie possono
durare per diversi giorni. I bambini con emofilia severa sono in genere
diagnosticati subito dopo la nascita (spesso sviluppano un esteso ematoma al
capo, o un’emorragia severa dopo la circoncisione), mentre quelli con un fenotipo
moderato andranno incontro ai primi disturbi quando imparano a camminare o
ad andare a gattoni. Le complicanze più temibili sono l’emorragia orofaringea (che
può richiedere l’intubazione del paziente per mantenere pervia la via aerea) e
l’emorragia all’interno del SNC.

L’EMOFILIA B è una malattia X-linked recessiva (1 caso ogni 100.000 nati


maschi) legata a un deficit o alla perdita di funzione del fattore IX (che attiva il
fattore X in sinergia con il fattore VIII) ha un quadro clinico sovrapponibile a
quello dell’emofilia A ma dev’essere distinta dall’emofilia B perché richiede un
diverso trattamento.

DIAGNOSI dell’EMOFILIA: il sospetto clinico deve indirizzare a conta delle


piastrine, tempo di sanguinamento, PT (tempo di protrombina) e PTT (tempo di
tromboplastina parziale o di Quick); i pazienti con emofilia avranno tipicamente il
PTT allungato e tutti gli altri parametri normali. In ogni caso, chiunque abbia una
storia di emofilia e il PTT allungato deve sottoporsi all’esame specifico dei fattori
VIII e IX.

4
Eistono poi rari deficit di altri fattori della coagulazione: deficit del fattore XI
(malattia AR più difusa tra gli ebrei ashkenaziti: può causare menorragia, e i più
colti tra di voi coglieranno il riferimento evangelico), o anche del fattore V, VII, X e
II (protrombina), questi ultimi AR e rarissimi.

Il DEFICIT di VITAMINA K: la vitamina K è una vitamina liposolubile, assorbita


con la dieta (e accumulata nel fegato) ma anche sintetizzata dalla flora
intestinale. E’ trasformata nella forma attiva dai microsomi epatici e agisce come
cofattore della carbossilazione dei residui di glutammato delle proteine del
complesso della protrombina.
Si ha deficit per:
- ridotta assunzione con la dieta
- ridotto assorbimento
- difettivo accumulo (per malattia epatocellulare)
La causa più frequente di deficit di vitamina K nella pratica clinica riguarda
soggetti con scarsa assunzione con la dieta, ricoverati per interventi alle vie biliari
(con drenaggio della bile) e sotto antibiotici ad ampio spettro.
Tipicamente, i pazienti con deficit della vitamina K avranno all’inizio prolungato
PT e normale PTT perché si ridurranno i livelli dei fattori con il minor tempo di
emivita (cioè VII e proteina C); per deficit prolungati tuttavia si allungherà anche
il PTT per decremento dei livelli di fattore II, I, IX e X.

La DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION è associata a “obstetric


catastrophes” (?), neoplasie maligne, traumi massivi e sepsi batterica. Ha un
quadro compreso in uno spettro che va da una condizione ad elevata mortalità a
un disturbo subclinico. Generalmente, i pazienti hanno estese emorragie a livello
di cute e mucose; meno frequentemente acrocianosi, trombosi, lesioni
pregangrenose a dita, genitali e naso (in queste aree l’irrorazione è più facilmente
soppressa per microtrombi e vasospasmi). Il laboratorio può riscontrare
piastrinopenia, schistociti, prolungati PT, PTT e tempo di trombina, elevati D-
dimeri e altri prodotti di degradazione della fibrina.

MALATTIA EMORRAGICA in CORSO di EPATOPATIA: è legata a


- fattori anatomici: varici, ipersplenismo (e secondaria trombocitopenia),
gastrite
- insufficienza epatica: ridotta sintesi di fibrinogeno, protrombina, fattori V,
VII, I, X e XI, ridotto metabolismo e accumulo di vitamina K
- ridotta clearance del tPA (tissue Plasminogen Activator) che causa
fibrinolisi sistemica
- ridotta clearance dei fattori della coagulazione attivati che causa CID
- complicazioni della terapia: diluizione delle piastrine e dei fattori della
coagulazione per trasfusione intensiva, somministrazione di eparina.

DISTURBI TROMBOFILICI CONGENITI: ovvero


- DEFICIT di ANTITROMBINA (1 soggetto su 2000 ha un lieve deficit
eterozigotico)
- DEFICIT della PROTEINA C, che si lega alla trombomodulina sulla
membrana endoteliale ed è convertito nella forma attiva dalla trombina, o della

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proteina S, che insieme alla proteina C proteolizzano il attore V attivato e il fattore
VIII attivato, e inoltre stimolano la fibrinolisi.
- MUTAZIONE LEIDEN del FATTORE V: causa resistenza del fattore V alla
proteina C. La prevalenza dell’eterozigosi per questa mutazione è del 3% nella
popolazione totale, ma è molto scarsa o assente negli afroamericani e nei nativi
americani. L’eterozigosi causa un aumento della probabilità di eventi
tromboembolici venosi di 7 volte, l’omozigosi di 20 volte. Il fattore Leiden è
responsabile del 25% delle trombosi venose profonde e dell’embolia polmonare.