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EMOSTASI E COAGULAZIONE Per emostasi si intendono una serie di reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere lintegrit dei

i vasi e la fluidit del sangue. Unalterazione di questo equilibrio pu portare a due conseguenze tra loro opposte: emorragie o trombosi. Si distinguono diverse fase nel processo della coagulazione: o Fase vasale: vasocostrizione operata da endotelina e serotonina o Fase Piastrinica: Adesione al vaso danneggiato che espone sulla superficie fibre collagene, fattore di vW e fibronectina a Aggregazione: il fibrinogeno si pone a ponte tra GpIIb/IIIa di una piastrina e quello di unaltra. Questa aggregazione stimola il rilascio dei granuli contenenti proteine pro-aggregazione (corpi densi, prt adesive, fattori di crescita e fattori della coagulazione). o Fase coagulativa: regolata dai fattori della coagulazione e da inibitori fisiologici. I fattori della coagulazione (da 1 a 13) sono normalmente presenti in forma inattiva; si tratta di serin-proteasi (XII, XI,IX, VII, X, II) e acceleratori (VIII e V) e alcuni di essi sono dipendenti dalla vitamina K (IX, VII, X, II) la quale agisce come cofattore per la loro attivazione. Gli acceleratori sono cofattori NON enzimatici che mantengono un adeguato tra enzima e substrato; essi sono inattivati dalla proteina C. Esistono DUE vie di attivazione della coagulazione che terminano entrambe con la attivazione del fattore X (da cui inizia la VIA COMUNE): 1. VIA INTRINSECA: coagulazione lente, valutabile con il PTT- che controlla anche pts trattati con warfarin (anti vit k). (v.n. 20-35 sec). XII XI IX VIII X Xa 2. VIA ESTRINSECA: coagulazione rapida, valutabile con il PT o tempo di Quick- che controlla anche pts trattati con eparina. VII VIIa X Xa Il fattore Xa inizia la VIA COMUNE: Xa V protrombina (fattore II) in trombina fibrinogeno (fattore I) in fibrina (XIIIa)

Fase fibrinolitica: processo di degradazione proteolitica della fibrina. Esiste un meccanismo cellulare mediato da enzimi proteolitici di derivazione leucocitaria ed un meccanismo plasmatico in cui avviene la trasformazione di plasminogeno in plasmina. La PLASMINA un enzima proteolitico che causa la formazione di prodotti di degradazione del fibrinogeno e della fibrina (FDP). Il plasminogeno viene attivato dal fattore XIIa, da urochinasi e da attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) endoteliale, mentre viene inibito dagli inibitori del plasminogeno (PAI) di tipo 1(cellulare) e di tipo 2 (monocito-macrofagico). I fattori inibitori della coagulazione sono: o Antitrombina III (ATIII): si lega alla trombina e ne blocca la azione trombotica. o Proteina C e S: vitamina K dipendente; la prt C viene attivata dalla trombina e distrugge i fattori Va e VIIIa, induce il rilascio di tPA endoteliale (che attiva il plasminogeno). Il legame con la prt S ne amplifica gli effetti. o Eparina: lega e attiva ATIII (pensavo che disattiva f. II e X) o Irudina: un inibitore diretto della trombina o Dicumarolici: Antagonisti della vitamina K (es. Warfarin)

Approccio di LABORATORIO I test utilizzati per valutare i diversi aspetti dellemostasi sono: o Conta piastrinica v.n. 150000-450000 / ul o Tempo di emorragia - si pratica una punture o una piccola incisione superficiale e si calcola il tempo necessario allarresto del sanguinamento. Solitamente considerato normale se < 9 min o Tempo di protrombina - valuta la via ESTRINSECA della coagulazione (fattore VII) e la via comune (fattori X, V, II, I). E chiamato anche tempo di Quick Si valuta in secondi e i risultati sono diversi in base alla metodica utilizzata. Tuttavia il v.n. si colloca generalmente tra i 10 15 secondi. Inoltre si valuta anche in % come rapporto tra il PT del paziente / PT di un pool di plasmi normali: questo rapporto fornisce il valore di INR (International Normalized Ratio) che considerato normale tra 0,9 1,2 (90-120%). o Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT): valuta la via INTRINSECA (fattori XII, XI, IX, VIII) e la via comune. E consierato normale se comprenso tra 22-35 secondi. Pu essere espresso anche come PTT ratio: PTTpz / PTTpool di plasmi normali (v.n. 0,8 1,2)

PATOLOGIA DELLE PIASTRINE capitolo 19-fo Le piastrine, prodotte nel midollo osseo, sono presenti in un valore numerico di 150.000-400.000 per mm3 ed hanno una vita media di circa 10 giorni: questo numero pu tuttavia variare anche significativamente in condizioni fisiologiche particolari, come per esempio nell'esercizio fisico. Sono prive di nucleo poich derivano dai frammenti citoplasmatici del megacariocita, cellula emopoietica per le piastrine, ma possiedono granuli e molti organelli citoplasmatici e RNA. Si presentano di forma tondeggiante o ovale di circa 2-4m. Morfologicamente nella piastrina sono rilevabili granuli, suddivisi in tre tipi: o Granuli alfa: poco opachi e molto numerosi, contenenti fattore IV piastrinico, la trombospondina e fattori di crescita (ad esempio PDGF). o Granuli densi (risultano maggiormente elettrondensi in microscopia elettronica): Serotonina, ioni Calcio, ADP e ATP. o Granuli lambda: contengono idrolasi lisosomiali e perossisomi. PIASTRINOPENIE: per piastrinopenia si intendono condizioni cliniche caratterizzate da riduzione della conta piastrinica al di sotto di 150,000. Anche in pt con diminuzione della conta piastrinica sopra 50% (anche se il n e in range normale) e considerate piastrinopenia. Puo essere: o Lieve : < 100.000 - 80.000 x 10/L o Moderata: <80.000 - 50.000 x 10/L o Grave : < 50.000 - 30.000 x 10/L o Molto grave : < 20.000 x 10/L

Ci sono eziologie diverse x trombocitopenia: Pseudo-piatrinopenia/ Ridotta produzione/ Sequestro nella milza/ Emodiluzione/ Distruzione o consume periferico immune o non-immunico
Le manifestazioni pi freq della piastrinopenia la porpora caratterizzata da sanguinamenti cutanei e mucosi che a seconda della dimensioni vengono distinti in petecchie e ecchimosi. o Le petecchie sono emorragie puntiformi 1-3 mm, visibili alla cute e alla mucosa, retina e organi interni, non dolenti o Ecchimosi- hanno varia dimensioni e possono interessare la cute e sottocute o Sanguinamenti mucosi- gengivoraggia, epitassi, ematuria, menorragie, ematemesi e melena

Pseudopiastrinopenia: Fondamentale la diagnosi differenziale con la pseudo-piastrinopenia, indotta da chelazione del Ca Da EDTA, in genere utilizzato come anticoagulante dei campioni per esame emocromocitometrico. Nel sospetto di pseudopiastrinopenia necessario conta su campione prelevato in campioni che utilizzano come anticoagulante il Calcio Citrato . Nel esame Cx del pt- non ha manifestazione emorragiche! Dx con lo stricio sangue periferico raccolto con EDTA- agglutinzaione piastriniche e satellitismo pls attorno neutrofili cosi nella conta pls risulta trombocitopenia.

Piastrinopenia da ridotta produzione midollare: (>acquisite) Da infezioni (>parte virali) che capaci soprimere il mo o I virus: hepatite, parvovirus, EBV, HIV, CMV, MMR o Diagnosi-esame morfologico di aspirato midollare/biopsia osteomidollare che dimostra diminuzione del numero dei megacariociti pero possibile anche in altre linee. Sirologia dei virus piu comuni nell dx trombocitopenia. Da piastrinopoiesi inefficace percarenza di B12 o a. Folico: o Necessari non solo per prod dei RBC pero anche pls e wbc. o Anemia megaloblastica- con le caratteri di anemia (la prima manifest), microcitosi, ipersigmentzionie dei neutrifili circolanti. Danno tossico da farmaci o alcool: o Farmaci, CT o RT puo daneggiare cellule in divisione veloce (come nel mo). Il danno e nel tutte le linee, pero talvolta le pls sn piu suscetibile e cosi vediamo trombocitopenia. o Alcol effetto tossico diretto di etanolo, opuure cirossi aum press portale con ipersplenismo. Negli alcolisti molto freq malnutrizione com carenza ac.folico. Malattie occupano spz nel mo: o cosi inbiscono prod linee cell normali. Sn leucemie, linfomi, mieloma, ecc. Insufficienza primaria nella prod del mo- Cone nel anemia aplastica e MDS: o Anemia aplastica- mo sembre vuoto. La manif della malattia puo iniziare con piastrinopenia e proseguire alle altre linee. o MDS- prob nella maturazione delle cell. Il mo pieno di cell immaturi senza fuoriuscita di cell maturi. La malattia >parte inizia con anemia e dopo ce tutte linee, pero talvota inizia con piatrinopenia. Sindromi ereditarie: o Piastrinopenia data fin dallinfanzia, presiste sostanzialmente invariata, presente anche nei familiari del proposito, non risponde alla terapia delle piastrinopenie immuni, si associa a tipiche variazioni morfologiche delle piastrine o de altre linee cellulari del sangue e/o altre patologie. o La classificazione basata sulla dimensioni piastriniche Microtrombocitiche/ Normotrombocitiche/ Macrobrombocitiche 1. La sindrom di wiskott-aldrich: o Trassmisione reccessiva diaginica, o caratterizzata dalla produzione di piastrine microcitiche con vita media ridotta per difetti intrinseci della membrana e del citosceletro presenti anche nelle cellule linfocitarie con conseguente immunodeficienza. o Manifestazioni emoraggiche mucocutanee e cerebrali con infezioni, malattie linfomatose e leucemiche, freq leczema (localizzata nel padilione auricolare) o Terapia-trasfusionale infusione endovenosa ad alto dose di immunoglobuline, il trapainto di cellule staminali lunico trattamento curativo. 2. Macrotrombocitopenie associate a mutazioni del gene della catena pesante della miosina non muscolare IIA (MYH9) che include 4 entit: o Anomalie di may-haegglin o Sindrom di epstein o Sindrom di sebastian o Sindrom di fechtner Tipiche sono le inclusioni leucocitarie simili ai corpi di dohle piastrinopenia da seqestro nella milza: In condizioni normali 30% pls sono nella milza (3 gg della vita e esce nel sangue). Quando ce ipersplenismo ce seqestro piu grande dei pls (e anche di wbc) e percio la conta pls periferica e ridotta. Nel ipersplenismo non vediamo trobocitopenia dramatica, cioe vediamo 50,000 pls, nella dramatica (sotto 20,000) dobbiamo cercare altra causa. Piastrinopenia da emodiluzione Nelle trasfusione di RBC non ci sn pls, e percio pt che riceve tanti trasfuzioni (intervento chr, dopo trauma) puo avere piastrinopenia iatrogena ( ) . Percio nel trasfusione ci deve dare anche pls. Piastrinopenia da aumentata distruzione o consumo periferico: In questi casi la prod del mo e normale, pero le pls sn distrutte nella periferia. Immuno-mediate - (ITP/ Drug induced che limport HIT/ alloimmune- ) ' Non immuno-mediate - sn microangiopatie trombotiche (CID,TTP,HUS)

Porpora trombocitopenica idiopatica (TPI) Una delle cause piu comune di trombocitpenia acuisita in adulti. La malattia e presente in 2 gruppi di eta: Bambini 3 -5 aa / adulti giovani 20-30 sptt F.Questa distinzione fra i gruppi e importante perche la malattia manifesta diversamente. Disordine autoimmune- caratterizzato da piastrinopenia persistente dovuta ad autoanticorpi legano antigeni sulla mem di pls e mQ (che hanno recettore Fc) e causano la distruzione ad opera del sistema reticoloendoteliale )( Eziologo ITP - idiopatico 60% o secondario 40% -cioe associato a malattie sistemiche come SLE (che la trombocitopenia e la manif primaria e dopo si accumulano altri segni di lupus)/ infezioni virali (CMV HIV)/ Gravidazaincidenza relat (2:1000). Pu insorgere durante la gravidanza, in neonati di madre affetta: nel neonato da madre affetta,
la PTI causata dal passaggio transplacentare degli anticorpi antipiastrinici che di solito hanno risoluzione spontanea

Sintomatologia clinica Di solito asintomatico (conta pls sopra 50,000) La dx e casuale. Nei pz sintomatici con TPI primaria- lunica manifestazione e segni emoraggiche pi freq sottomucose, non si associa ad altre citopenia o a organopenia! (sn sani trane lemorraggia) o La forma acuta di TPI: freq in et pediatrica, spesso autolimitata, 80% guarigione spontanea tra 2 mesi. Ha esordio acuto con manifestazioni purpuriche mucocutanee che spesso correlato ad infezioni virali esantematiche o delle alte vie respiratorie o Forma cronica: il passagio alla forma cronica e rara, pero possibile. Sptt in adolescenti/ o in bambini con altre malattie sistemiche associate. Lesordio insidiosa con freq episodi di sanguinamenti minori, e conta piastrinica tra 30,000 -80,000 Easy brusing- anche da lavare i denti o pressione sulla cute, nelgli ultimi mesi. conta pls 30,000-50,000 Petacchie, ecchimosi, anche un po mucose (naso,bocca)- negli ultimi giorni conta 5,000-20,000 Emorragia suttocutanea estesa, e delle mucose, il timore e emorragia in organi interni conta sotto 1000 Diagnosi: Si tratta di diagnosi di esclusione )( Nella conta cell- solo trombocitopenia (non anemia, non leucopenia). Test di coagulazione- normale Stricio sangue- pocchi pls, pero sn grandi. Le altre linee sono normali. Biopsia del midollo osseo- che pu mostrare iperplasia magacariocitario,che e compenso del mo. Altri linee sn normali. Lesame di anticorpi antipiastrinico non accurato Terapia: Tutti i pz con conta piastrinica >20,000 devono essere trattati Attualmente, per evitare emorragia in organi interni che puo rischiare la vita. Senza di evidenza di sintomi emorragi in pts con conta> 30,000, non si tratta (per eff.coll). 3 linea ti terapia: o Prima linea tp 1. pz con sangunamenti importanti e pz con conta al di sotto di 20,000 somm di metilpresnisolone dosa 1 g/die per 3 gg80% reagiscono per qst tp. La tp e per tutta la vita, perche con la sua sospenssione ce recidiva della trombocitopenia. 2. PTI persistente: nei casi in cui si verifica la ricomparsa della piastrinopenia alla sospensione della terapia steroidea, IVIG- e Ab gamma-globulin. LAb competta sul sito di legamento di Fc, ache altrimenti i mQ legano (e causano seqestro nrlla milza). Eff.coll princ- meningitis asettico Anti-D- e Ig, ci da ai pts Rh+. lab lega i RBC e cosi i mQ occupano in distrug gere i RBC al posto dei pls. Eff.coll- emolisi. I due farmaci di Ab, non curano la malattia di base, e sono espenssivi. o Secona linea tp 1. splenectomia- tp. eletiva in ITP persistente in pt adulti. (85% rispondono bene con livello emostatico pls). La complicanza timibile e sepsi post-chr. Percio prima lintervento ci da IVGI per pls a 100,000 e vaccino contro pneumococco, meningococco, Hemofilus.B (evitare sepsi). o Terapia di terza linea: 1. Rituximab- oggi in moda. E un Ab CD20 e percio anti cell B. Utile soptt nel ITP secondario e dopo splenectomia. () 2. conservata alle forme cronica refrattaria:immunosopressiva- ciclofosfamide.

In bambini- indicazione anche qui pls < 20,000. La tp e prima IVGI dato che la malattia e autolimitata, cioe temporanea. PTI del bambino: Bambini: primi mesi 15-18 anni Due sessi egualmente affetti Spesso recente malattia infettiva virale o vaccinazione Esordio e decorso prevalentemente acuto Guarigione definitiva nell80% dei casi Ma, nella fase acuta con piastrinopenia grave, <20x109/l, presente il rischio di emorragia intracranica Anche la PTI del bambino pu avere un andamento cronico (raro). In bambini- indicazione anche qui pls < 20,000. La tp e prima IVGI dato che la malattia e autolimitata, cioe temporanea. Risultati della splenoctomia: 80% stabilizazzine delle persistente delle piastrine 50% recidiva (nelle seguenti 5-10 anni) necessaria la ricerca di milze accessorie 10% splenectomia inefficace

PTI in gravidanza: Sospetta in presenza di piastrinopenia isolata meno di 50,000 soprattutto nei primi 2 trimestri o DD con la piastrinopenia gestazionale (75%) che di solito ha conta pi elevata >70,000 moderata, benigna, risolve dopo lespletamento del parto, pauci/a -sintomatica; no rischio feto-neonatale o In una parte minore (~20-25%) piastrinopenia secondaria a patologia indotta dalla gravidanza (gestosi, pre-eclampsia, HELLP Syndrome) Le piastrine dovrebbero essere mantenuta > 20,000/ microlitro durante la gravidanza, >50,000 in prossimit del parto,>80,000 in caso di anestesia epidurale La terapia di scelta steroidea: prednisone / prednisone in associazione di IgG In caso di resistenza a steroidi e IgG somm metilprenisolone La splenectomia possibilmente da evitare, se necessaria deve essere eseguita prima del 3 trimestre 4% dei neonati nasce con piastrinopenia che indipendente dalla onta piastrinica materna la conta piastrinica deve essere eseguita sul cordone ombelicale alla nascita Indagini strumentali per escludere unemorragia cerebrale sono raccomandate per tutti i neonati con piastrine di meno 50,000 anche in assenza di sintomi. Piastinopenie da alloanticorpi Piastrinopenia alloimmune del neonato: Forma non comune ma molto grave Rischio elevato a emorragie cerebrali Leziopatogenesi :anticorpi diretti contro antigeni piastrinici specifici (antigeni del sistema HLA) di origine paterna Gli anticorpi superano la barriera plancetare s distruggono le piastrine fetali Sospettata in caso di manifestazioni emorragiche in un neonato sano Diagnosi: esistenza nel siero materno di anticorpi diretti contro antigeni delle piastrine paterne 20% hanno grave complicanza emorragiche (intracranica) Terapia: trasfusione di piastrine HLA-compatibili o di piastrine materne lavate altrimenti terapia con IgG endovenosa. Porpora post-trasfusionale: Si manifesta in seguito alla trasfusione di componenti ematici PLA1 positivi in pz PLA1 negativi, gi sensibilizzati allantigeni in seguito a precedenti trasfusioni o a gravidanza Lalloanticorpo generato distrugge non solatamente le piastrine trasfuse, ma anche quelle native La patologia caratterizzata dalla comparsa acuta, 6-7 gg dopo una trasfusione di emocomponenti, di piastrinopenia grave, febbre e gravi manifestazioni emorragiche mucocutanee. Terapia si base sullinfusione endovenosa di i mmunoglobuline G, associate o meno a steroidi. HIT piastrinopenia seguita alla somm di eparina o E piatrinopenia (indota da eparina o LMWH) associata parallelamente a trombocitosi. o Il meccanismo patogenetico riconosce la formazione di anticorpi (IgG) diretti contro il complesso costituito da eparina + PF4 ( prt secreta da pls). Quando limmunocomplessi cosi formati

PF4+eparina+IgG si legano Il recettore Fc-gamma-RIIa delle pls attivandole con 2 conseguente trombosi insieme con trombocitopenia. (la trombosi e il pericolo).
formazione di un aggregato piastrinicotrombosi , la rimozione delle piastrine (con qst immunocomplesso) fagocitate dai mQtrombocitopenia

Dx: 1. pt con piastrinopenia grave, che insorge 10gg dopo linizio della terapia. M anifestazione emorragiche, trombosi arteriose e venose ed elevata mortalit La piastrinopenia regredisce entro 7 gg solo con la sospensione del farmaco, mentre il rischio trombotico persiste anche dopo la normalizzazione della conta piastrinica. 2. Abs della HIT che possono essere I.d, pero les non e specifico. o La Terapia: 1. prevenzione- follow-up almeno 2w mediante la conta pls, in pt che inizia somm eparina. 2. sospessione immedianto della Tp. in eparina 3. per la trombosi- anticoagulanti (inibitori diretti di trombina o Danaparoid= inib. di Xa. Immuni- microangiopatie trombotiche (DIC,TTP,HUS). Tutti sindromi che causano: 1. Anemia emolitica microangiopatica- GR che passano nei vasi e si dannegiano 2. Trombocitopenia 3. Micro-trombi vascolari Coagulazione intravasale disseminata CID-

TTP- Thrombotic Trombocitpenia Purpura: Piu freq in donne sptt 40 aa. La dx e molto importante xche la mortalita della malattia e 100% senza tp. Patogenesi- il vWF (prt che causa aggregazione pls, e stabiliza fattore VIII) e costituito da multimeri, piu grande e piu causa laggregaz di pls. Dallaltra parte lenzima ADAMTS13 taglia i mul timeri e cosi controlla laggregaz di pls. Nella TTP idiopatica che e la forma piu freq. Si formano Abs che inibiscono lattivita dellenzima cosi si formano vWF piu grandi aggregazione segnificativa delle pls formaz di trombi e danno ischemico. (Cx e dx) ci sono 5 (pentada) caratteristiche classici della malattia: 1. Anemia emolitica microangiopatica- in cui ce emolisi di GR intravascolare: o Cistociti- nello striscio sangue o Cellule nucletate- nello striscio. Dovute eritropoesi aumentata nel mo o LDH- manifestazione di emolisi e del danno ischemoco dovuto ai trombi. 2. Trombocitopenia- tendenza di emorragie. Pero i test di coagulazione sono normali (PT PTT Fibrinogeno). Quando i test di coagulaz non sn normali si deve considerare DIC. 3. Disturbo neurologico- importante! manifesta con gradi diversi (confusione, cefalea, fino crisi epilettiche o coma). Il disturbo e dovuto ai trobi e emorragie nei piccoli vasi nel cervello. 4. Danno renale- ematuria, proteinuria fino IR che richiede dialisi. 5. Febbre

solo 40% dei pts presentano tutta la pentada. Tutti i pts hanno emolisi microangiopatica e
trombocitopenia. Tp- e la plasmaferesi. o Elimina lAb che inibisce lenzima. o Si fa 1 o 2 volte a giorno, la durata della tp dipende: primo miglioramaento neurologico + LDH normaliza in 3gg + pls normalizzano in 3gg. o 90% guariscono! Nel 30% possibile recediva in mesi-anni. o NON DARE PLS IN TTP- perche aggrava la trombosi. o Tp supporto Ac. folico (per la anemia emolitica reticolocitosi nel mo Asa- se pls>50,000 (( HUS- hemolytic uremic Sd E malattia di bambini, simile TTP. La sua incidenza piu alta e nei bambini <5aa con infezione E.coli. la malattie in bambini e self-limitata. Cx e dx: 1. Inizia con dolore addominale, diarrea liquido, nausea

Dopo ce la formazione trombi nelle piccole vasi intestinali ischemia intestinale e diarrea sanguinato. (i trombi sn dovuti alla sec entero-tossina che causa danno entotelio e percio attivazione pls). 3. Danno renale importante- nel 50% dei bambini si serve la dialisi. 4. MAHA e trombocitopenia- sn meno gravi relativamente a TTP. Tp- di supporto. Dato che e self-limiting con martalita bassa (<5%). 2.
: .) , (" - . , .HUS ( ) TTP , , .DIC , : ) 05 ( .ITP , ( ) , . . , .MDS , MCV - , . . HYPERSPLENISM . . .

Piastrinosi: Un aumento della conta piastrinica >400,000 o Forme primitive: malattie mieloproliferative o Forme secondarie o reattive: Secondaria a: Necrosi tissutale, stati infiammatori, tumori solidi, malattie ematologiche, assunzione di farmaci, assenza di milza, aumento della produzione midollare Fisiologiche: esercizio fisico, ipossia, stress post operatorio, gravidanza, farmaci adrenergici Di solito asintomatica Terapia: rimozione del causa scatenante