Medicina interna 1

Paolo Emilio Manconi

2007
 Sig.A.Z., m a 79
 Visitato ambulatoriamenge il 27.3, ricovero
28.3.07
 2 mesi fa broncopolmonite D trattata con
antibiotici
 Astenia ingravescente
 Dispnea per piccoli sforzi
 Dolore precordiale da sforzo della durata di
qualche minuto, frequente

 Da 10 anni il medico ha diagnosticato una

gammopatia monoclonale, nessun trattamento
specifico
 Sig.A.Z., m a 79
 Impiegato in pensione
 Vedovo, 1 figlia

 Abitudini di vita regolari

 Anamnesi familiare indifferente

 A 30 anni tonsillectomia per

frequenti tonsilliti
 Nel ’99 doppio J D per anomalia
ureterale
 Esame obiettivo
 Alt 153 (10 anni fa 160) peso 55
 Pallore intenso

 Cute disidratata

 P 90 ext PA 130/80
 Principali dati di laboratorio
all’ingresso
 Hb 5.5, RBC 2.6, MCV 72
 Wbc 6.8 (N 44%)
 Plt 180
 VES 13
 PT 1.13, PTT 27, fibrinogeno 167
 Ac urico 7.2
 Creatinina 315
 Glic 95
 LDH 129
 Bilirubina 0.39
 Ast alt alp ok CHE 4106 CK 128, MB 6.25, troponina 0.023 (VN
<0.010) con valori successivi stabili
 Amy 329, lipasi ok,
 Didimero fibrina 794
 Coombs neg
 Colesterolo 129
protidogramma
 Ig
 IgG 10500
 IgA 10

 IgM 10
 Diagnosi provvisoria
 Mieloma multiplo IgG catena L??
 Grave ipogammaglobulinemia

 Anemia severa

 Ischemia miocardica

– Anemia?
– insuf coronarica ?
 Broncopolmonite D (lobo medio?)
immunofissazione
 Diagnosi
 Mieloma multiplo IgG k
 Grave ipogammaglobulinemia

 Anemia severa

 Ischemia miocardica

– Anemia?
– insuf coronarica ?
 Broncopolmonite D (lobo medio?)
Malattie proliferative
delle plasmacellule
Gammopatie monoclonali
 Gammapatie monoclonali
 Malattie neoplastiche o
potenzialmente tali associate con
proliferazione di un singolo clono di
plasmacellule o cellule linfoidi
 Produzione di una componente
elettrofereticamente omogenea e
monoclonale di Ig (proteina M –
mieloma)
 Gammopatie monoclonali
 Concetto di clonalità: progenie di cellule
differenziate (plasmacellule e linfociti
plasmocitoidi) provenienti da un unico
progenitore.
 Le immunoglobuline prodotte sono
molecole intere (mieloma, Malattia di
Walnmdestrom)) o frazioni di esse (catene
L-mieloma micromolecolare-o catene H –
malattie delle catene pesanti). Hanno
isotipo e idiotipo omogeneo.
 Gammopatie monoclonali
 Le proteine M vengono inzialmente
studiate con elettroforesi delle
proteine sieriche in gel di agarosio.
 Le bande indicative possono essere
in zona gamma o più raramente
beta.
Monoclonal pattern of serum protein as traced by densitometer
after electrophoresis on agarose gel: tall, narrow-based peak of γ
mobility. B, Monoclonal pattern from electrophoresis of serum on
agarose gel (anode on left): dense, localized band representing
monoclonal protein of γ mobility
Polyclonal pattern from densitometer tracing of agarose gel: broad-
based peak of γ mobility. B, Polyclonal pattern from electrophoresis of
agarose gel
 Immunofissazione
È una tecnica più sofisticata che
consente di precisare isotipo di
catene H e L. Assai più costosa
dell’elettroforesi, deve essere
eseguita solo se il tracciato
elettroforetico ne dà indicazione
Immunofixation depicting an immunoglobulin G κ monoclonal protein.
 Proteina M
 Lapresenza di una proteina
monoclonale non consente di per sé
una diagnosi di mieloma: può essere
infatti indicativa di
– MGUS
– Mieloma
– Amiloidosi
– Waldenstrom
– Altre malattie linfoproliferative
 Proteina M
 Attenzione agli artefatti
– Fibrinogeno (sangue non o mal
coagulato)
– Transferrina
– Complessi aptoglobina-Hb (emolisi)
 Studio quantitativo Ig
 Nefelometria:

– IgG A M D
– Catene Leggere nel siero e nelle urine

 Immunoenzimatiche: IgE
 Viscosimetria plasmatica
È importante se IgM > 4g/dl o IgG e
IgA >5 g/dl, o se il paziente ha
epistassi, disturbi visivi o altri
sintomi suggestivi di una sindrome
da iperviscosità
 MGUS
Gammopatia monoclonale di significato incerto

 Viene chiamata anche “benigna”, ma

lo si può dire solo a posteriori, se in
5 anni ….non evolve
 La diagnosi di MGUS viene fatta se
– Paziente asintomatico
– Assenza di lesioni ossee
– Componente M <3 g
– PC midollari <10%
– Assenza di Bence Jones
 MGUS
Gammopatia monoclonale di significato incerto
In realtà circa la metà delle diagnosi è errata e sono
mielomi iniziali.
Il concetto essenziale è che il mieloma è un tumore
ad evoluzione assai lenta, che in genere non dà
sintomi importanti prima di aver raggiunto una
massa considerevole (1 kg)
Il paziente con MGUS deve essere quindi sottoposto
ad un attento follow up periodico
Molto importante nella valutazione la quota di Ig
sieriche non coinvolta nella componente M
 Associate ad altre malattie
 Linfomi più spesso componente
IgM
 LLC
 Leucemie acute
 Post-trapianto rene cuore midollo
 Neuropatie periferiche
 Lichen mixedematoso
 Pioderma gangrenoso
 Mieloma multiplo
 Proliferazione francamente
neoplastica di plasmacellule
 Base genetica (familiarità)

 Mutageni chimici ? Erbicidi ?

Solventi?
 1% dei tumori maligni

 4 casi ogni 100.000 abitanti/anno

 Picco a 65 a
 Criteri diagnostici minimi
 PC midollari >10%
 Almeno uno dei seguenti

– Componente M >3 g/dl

– Bence Jones urine
– Lesioni osteolitiche
Skull radiograph showing multiple lytic lesions
Multiple myeloma. Bone marrow aspirate with predominance of plasma
cells.
 Anomalie citogenetiche
 Conle metodologie più moderne in
quasi tutti i pazienti si riscontrano
anomalie (traslocazioni, delezione
cromosoma 13)
 diagnosi
 Anemia normocromica normocitica 2/3 dei
pazienti
 Picco monoclonale

 Ipogammaglobulinemia

 Invasione midollare da PC (può essere

variabile in diverse sedi, per cui può
rendersi necessario fare diverse biopsie
 Indagine sulla monoclonalità sulle PC
midollari
 Interessamento di organi
 Rene: bence jones 75%. Creatinina > in ½
dei pazienti al momento della diagnosi.
Ipercalcemia costituisce causa di danno
renale reversibile. Frequente la
progressione finale in unsufficienza renale
e sindrome nefrosica
 Neurologico: radiculopatia da
compressione (crolli vertebrali)
 Infezioni (tipo agammaglobulinemia)
Fin qui
prognosi
 Sopravvivenza media 3 anni
 30% vive 5 anni

 5% vive oltre 10 anni

 Smoldering (poco aggressivo)

mieloma: componente M >3 g ma
senza lesione osse né insufficienza
renale: prognosi meno pesante
Distribution of serum monoclonal
proteins in 1196 patients seen at Mayo
Clinic during 2000. B, Diagnoses in
1296 cases of monoclonal gammopathy
seen at Mayo Clinic during 2000. Ig =
immunoglobulin; Macro =
macroglobulinemia; MGUS =
monoclonal gammopathy of
undetermined significance; SMM =
smoldering multiple myeloma.
Macroglobulinemia di Waldenstrom
 Linfoplasmacellule neoplastiche che producono
IgM monoclonali
 Picco età 65-70 anni
 Astenia, emorragie oro-nasali, dispnea,
scompenso cardiaco
 Epatosplenomegalia
 Neuropatia periferica
 Anemia più importante che nel mieloma
 Spesso picco biclonale (19S e 7S, pentamero e
monomero IgM)
 Infiltrazione linfoplasmacellule midollo
 10% crioglobuline
Macroglobulinemia di Waldenstrom
 Prognosi analoga a mieloma,
peggiore se sindrome da
iperviscosità
 Sopravvivenza media 5 a
 Malattie delle catene pesanti
 Catene gamma
– 60 anni
– Quadro simile a linfoma
– Frequente epatosplenomegalia
– Spesso manca la componente monoclonale nel
siero e la diagnosi è basata
sull’immunoistochimica dei LN
 Catene alfa
– più frequente nei paesi meditirranei
– 20-30 anni
– malassorbimento
Necrosi cutanea in paziente con Waldenstrom-crioglobulinemia