Chemioradioterapia

Francesco Cossu

Scuola di Specializzazione in Radioterapia

Oncologica - Università di Cagliari

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 Radioterapia esclusiva
nei tumori avanzati della testa e collo

 Ilcontrollo locale e la sopravvivenza

con la sola radioterapia non è
soddisfacente nei tumori del capo e
collo in stadio avanzato
 Dragovic, 1995 segnala una
mortalità a 2 anni del 70% per
pazienti al IV stadio .
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 Scopo della associazione
con chemioterapia

Controllo locale della malattia

Prevenzione delle metastasi
Conservazione dell’organo
interessato e della funzione

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Basi biologiche dell’associazione
radio-chemioterapica
 Cooperazione spaziale
 Sensibilità differenziata delle cellule
bersaglio
 Effetti additivi e sinergici
 Riduzione della dose di radiazione
 Minore tossicità
 Inibizione della ripopolazione cellulare

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 Possibili effetti negativi
dell’associazione
 Resistenzacrociata fra RT e Chemio
 Maggiore tossicità acuta che comporti:
– riduzione della dose
– ritardo di inizio della RT
– tossicità tardiva con effetti sulla durata e
qualità della vita
 Fibrosi dei tessuti irradiati che limita
l’efficacia di una chemioterapia

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 Schemi di associazione
 Sequenziale

Chemioterapia neo-adiuvante
Chemioterapia adiuvante
 Terapia concomitante
 Terapia alternante

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 Trattamenti sequenziali
 Chemioterapia neo-adiuvante:
 Il trattamento sistemico ha lo scopo di
ridurre il tumore primitivo e controllare le
metastasi
 Il trattamento loco-regionale (chirurgico e/o
radiante) interviene sul tumore residuo.

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 Trattamenti concomitanti
 Radioterapia e chemioterapia contemporanee
per tutta la durata del trattamento (4-6
settimane)
 Infusione del chemioterapico per 4 giorni
all’inizio ed alla fine di un trattamento
standard
 RT e Chemioterapia contemporanee, ma con
trattamento complessivo intermittente

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 Chemioterapia per infusione
continua

Si può ridurre la concentrazione

di un antiblastico mantenendone
l’efficacia se si aumenta il tempo
di esposizione.
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Concentrazione ed efficacia degli
antiblastici
 Doxorubicina,bleomicina,
mitomicina D, dactinomicina
 mantengono la tossicità a
concentrazioni da 100 a 500 volte
inferiori per esposizioni di 24-96 ore
rispetto ad esposizioni di 30 minuti,
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 Concentrazione ed efficacia degli
antiblastici
 Cisplatino,
5-FU, methotrexate, l-
asparginasi, vinblastina, vincristina
 un’esposizione di oltre due giorni
aumenta la tossicità per le cellule
tumorali di oltre 2-3 log rispetto a
esposizioni di 30 minuti.

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Concentrazione ed efficacia degli
antiblastici

 Nitrosouree e molti alchilanti (eccetto

cisplatino e ciclofosfamide) perdono
efficacia, anche con aumento
dell’esposizione, per concentrazioni
inferiori a quelle terapeutiche.

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 Farmaci antiblastici utilizzati in
infusione continua
 5-fluorouracile

 Cisplatino

 Doxorubicina

 Dacarbazina bleomicina
 Mitomicina C
 Taxani

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 Cisplatino
cis-Diammino dicloro platino II o cis-DDP

 Meccanismo di radiosensibilizzazione
 Elettronaffinità con effetti sulle cellule
ipossiche
 Localizzazione nel DNA per alchilazione
 Inibizione della riparazione del danno da
radiazione al DNA
 Interazione con il tiolo

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 Cisplatino - 1

 La somministrazione in bolo non ha

effetto radiosensibilizzante sicuro
 Altedosi intermittenti sono più efficaci
che basse dosi (100 mg/m2 ogni 3
settimane vs 15-20 mg/m2 al giorno, Al
Sarraf, 1987)

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 Cisplatino - 2

 Sono ben tollerati:

 5 mg/m2 al giorno in infusione continua per
18 giorni
 25 mg/m2 al giorno in infusione continua per
5 giorni
 Grave tossicità per trattamenti più
lunghi
(Sauer, 1988) 16
 5-fluorouracile

Meccanismo di radiosensibilizzazione
Inibisce la sintesi del DNA
Promuove la sintesi di un DNA difettoso
Impedisce la riparazione del danno subletale
In infusione continua è utilizzato in vari
schemi, con associazione di cisplatino,
mitomicina C, idrossiurea, taxani.

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 Mitomicina C
 Meccanismo di radiosensibilizzazione
 Agisce come agente alchilante.
 E’ più attivo sulle cellule ipossiche che su quelle
ossigenate.
 In bolo, è stato utilizzato come sensibilizzante
in tumori del capo e collo, ano, cervice uterina.
 In infusione continua (1 mg/m2 al giorno per 21
giorni e trattamento radiante standard è stato
utilizzato per metastasi epatiche di ca del colon
(Rosental, 1991)

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 Mitomicina C per infusione,
5-FU e radioterapia
 Meccanismo di radiosensibilizzazione
 Agisce come agente alchilante.
 E’ più attivo sulle cellule ipossiche che su quelle
ossigenate.
 In bolo, è stato utilizzato come sensibilizzante
in tumori del capo e collo, ano, cervice uterina.
 In infusione continua (1 mg/m2 al giorno per 21
giorni e trattamento radiante standard è stato
utilizzato per metastasi epatiche di ca del colon
(Rosental, 1991)

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Cisplatino e 5-FU per infusione
concomitante a radioterapia
 E’ lo schema di trattamento più utilizzato
nei tumori del capo e collo
 Sono state osservate risposte complessive
fino al 90%, con due terzi di risposte
complete
 Vengono oggi associati anche idrossiurea,
acido folinico, interferon

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 CDDP, 5-FU e RT
Ca capo e collo Stadio III inoperabili

Autore n. casi CR % Sopravviv

Taylor 53 55 37 m.
(mediana)
Wendt 62 79 53%
a 2 anni
Vokes 31 81 ?
ECOG 52 77 37 m.
(mediana)
21
Doxorubicina (adriamicina) - 1
 Meccanismo di radiosensibilizzazione
 Intercala le strutture del DNA
 Altera la sintesi dell’RNA
 Interagisce con la topoisomerasi II
 Promuova la formazione di radicali liberi
(anione superossido)
 Il suo metabolita doxorubicinolo, è
antiproliferativo
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Doxorubicina (adriamicina) - 2
 La sua azione è sinergica alla RT e
addittiva per dosi superiori a 0.15 mg/kg
di peso corporeo.
 Ininfusione continua (96 ore) si riduce la
cardiotossicità.
 E’stata utilizzata con successo in
sarcomi delle parti molli.
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 Bleomicina
 Interrompe le catene del DNA
 Inibisce la riparazione del danno al DNA,
con radiosensibilizzazione
 E’ stata utilizzata nei tumori del capo e
collo (15-30 mg per via parenterale 2-3
volte alla settimana) in concomitanza con
la RT
 Perla sua tossicità è sostituita con altri
farmaci (paclitaxel)
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 Taxani
 L’attività interessa principalmente i
microtubuli, durante la fase G2/M del
ciclo cellulare
 Determinano sincronizzazione delle
cellule neoplastiche in fase G2/M, la più
radiosensibile del ciclo
 Inducono apoptosi
 Determinano riossigenazione delle cellule
degli strati profondi
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 Prospettive future -1
 Sono in corso di valutazione
numerosi altri chemioterapici
radiosensibilizzanti fra cui
gemcitabina, topotecan sembrano
avere le caratteristiche più
interessanti, da studi preclinici.
 Sono in corso studi clinici in fase III
su nuove associazioni di farmaci con
effetto sinergico alla RT 26
 Prospettive future - 2

 Si cominciano a sperimentare
miscele di chemioterapici
concomitanti alla RT
 Si studiano modificatori della
risposta basati sulle conoscenze
della biologia molecolare
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