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Universit degli Studi di Milano

Corso di Ematologia

(Prof. Luca Baldini)


Gammapatie monoclonali e
mieloma multiplo

Anno Accademico 2012-13

La loro distinzione precisa complessa,
anche utilizzando esami sofisticati ed, in
alcuni casi, non ancora possibile.
Le discrasie plasmacellulari rappresentano
uno spettro di situazioni strettamente
correlate
Necessit di definire in modo univoco,
utilizzando parametri semplici, le diverse
forme per confrontare i risultati degli studi
clinici e terapeutici
British Journal of British Journal of Haematology Haematology
Volume 121 Volume 121 Issue 5 Issue 5 Page 749 Page 749 - - June 2003 June 2003
Criteria for the classification of
Criteria for the classification of
monoclonal
monoclonal
gammopathies
gammopathies
, multiple
, multiple
myeloma
myeloma
and related disorders: a
and related disorders: a
report of the International
report of the International
Myeloma
Myeloma
Working Group
Working Group
The International
The International
Myeloma
Myeloma
Working Group
Working Group
*
*
La Componente
Monoclonale
Struttura delle immunoglobuline

IgM

CARATTERISTICHE IMMUNOGLOBULINE

Caratteristica IgG IgA IgM
Peso mol (kd) 150 160 950

Struttura monomerica monomerica
dimerica (secreti)
pentamerica
monomerica (B)
N sottoclassi 4 1 1

Livello sierico (mg/dl):
medio

1000

250

250
min-max

Sintesi g/24 h
500-1500

2-3
50-350

4-5
50-400

0.5-1

Emivita (giorni) 23 6 5

Definizione di CM
Definizione di CM
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO POLICLINICO- -IRCCS IRCCS - - MILANO MILANO
Immunoglobulina o frammento
immunoglobulinico caratterizzati da:
omogeneit chimico fisica che si
manifesta alla Elettroforesi (EFS) come
banda compatta
omogeneit immunologica che si
manifesta allImmunofissazione (IF) come
espressione di un unico tipo di catena
pesante e leggera.



Ig monoclonali
stessa catena pesante
e stessa catena leggera
prodotte da un clone
plasmacellulare



Ig policlonali
eterogenee per classe e
tipo prodotte da
plasmacellule diverse
tra loro, policlonali

Metodiche per lo
Metodiche per lo
screening di una CM
screening di una CM
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO POLICLINICO- -IRCCS IRCCS - - MILANO MILANO
Valutazioni qualitative
Valutazioni qualitative
-
-
Elettroforesi
Elettroforesi
-
-
Immunofissazione
Immunofissazione
Valutazioni quantitative
Valutazioni quantitative
Valutazione Valutazione densitometrica densitometrica
Valutazione Valutazione turbidimetrica turbidimetrica
Valutazione Valutazione nefelometrica nefelometrica ( (immunologica immunologica) )
A G k
IMMUNOFISSAZIONE SIERICA
Proteinuria di Bence Jones
Le proteine di Bence Jones furono descritte per la prima
volta dal medico inglese Henry Bence Jones nel 1847 che
pubblic i dati della sua scoperta nel 1848 come proteina
termostabile in quanto precipita tra i 50 C e i 60 C e si
solubilizza attorno ai 90 C - 100 .

La proteinuria di BJ costituita da catena leggera kappa o
lambda o da frammenti di Immunoglobuline prodotte
dalle plasmacellule neoplastiche. Si trovano nell'urina per
le loro piccole dimensioni (< 50 kD)

La rilevazione di tali proteine impossibile con l'utilizzo
del classico dipstick, che rilevan lalbumina. Precipitano
dopo trattamento con acido solfosalicilico (SSA test).

Metodiche per la ricerca
Metodiche per la ricerca
della proteina di
della proteina di
Bence Jones
Bence Jones
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO POLICLINICO- -IRCCS IRCCS - - MILANO MILANO
Idoneit Idoneit del campione del campione
Valutazione qualitativa Valutazione qualitativa
- - Metodica di Metodica di immunofissazione immunofissazione utilizzando antisieri utilizzando antisieri anti anti k k
e e totali e totali e anti anti catena pesante della CM catena pesante della CM sierica sierica (con (con
coloranti colloidali, sensibilit coloranti colloidali, sensibilit < < 100 mg/L) 100 mg/L)
Valutazioni quantitative Valutazioni quantitative
- - Valutazione Valutazione densitometrica densitometrica della CM e calcolo della della CM e calcolo della
quota BJ sulla quota BJ sulla proteinuria proteinuria delle 24 h dosata in delle 24 h dosata in
turbidimetria turbidimetria (linee guida CAP) (linee guida CAP)
- - Valutazione Valutazione immunologica immunologica non adeguata per problemi non adeguata per problemi
di reattivit di reattivit Ag Ag- -Ab Ab (rapporto CL libere e legate, (rapporto CL libere e legate, Ag Ag di di
riferimento, eccesso di riferimento, eccesso di Ag Ag, aggregati di CL) , aggregati di CL)
L. Baldini
ELETTROFORESI URINARIA
ALB
CM
|2
ALB
|?
CM
Serum free light chain (FLC) assay
(Freelite, Binding Site)

FLC assay un marker molto sensibile delle catene
leggere in circolazione (che non sono legate ad
immunoglobuline intatte) e il rapporto delle FLC un
ottimo indicatore di clonalit.
Il normale rapporto K/lambda libere nel siero
compreso fra 0.26 e 1.65
Non risente dellattivit secretoria del clone patologico
n dello stato della funzione renale
La normalizzazione del rapporto delle FLC sieriche
un criterio di remissione completa stringente (sCR) e
pu ben correlare con la durata della risposta.
LB UNIMI
La presenza di una CM sierica e/o urinaria
indicativa di un difetto della linea B
linfocitaria di diversa gravit.

La presenza di una CM di classe IgG, IgA,
o di catene libere nel siero orientano verso
un disordine della plasmacellula.

La presenza di una CM di classe IgM
orientano verso un disordine del linfocito B
Condizioni cliniche associate a
gammapatia monoclonale
MGUS
IgG, IgA, IgM,
biclonale
Neoplasie B
Mieloma multiplo
M. di Waldenstrm
Linfomi non-Hodgkin
Leucemia Linfatica
Cronica
Malattie CM-correlate
Crioglobulinemia I e II
Amiloidosi AL
Neuropatie Ig-relate
M.da crioagglutinine
Altre
Terapia
immunosoppressiva
Malattie autoimmuni?
Paraneoplastiche?
Infezioni croniche ?
Monoclonal gammopathies diagnosed at
the Mayo Clinic during 2005.
R.A Kile and S. V. Rajkumar , B.J.H. 573, 2006
Distribution for diagnosis
(1510 pts)

Distribution for MC type
(1383 pts)

L. Baldini
EPI DEMI OLOGI A
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Frequenza di gammapatia
monoclonale nella popolazione
- In Svezia: 70 su 6995 (1%) soggetti con et > 25 anni
(Axelsson, 1966)

- In Svezia, USA e Francia: 3-4% in soggetti con et > 70 anni
(Axelsson, 1966; Kyle,1972; Cohen, 1998; Saleun, 1982.)

- In Olanda: 11-38% in soggetti con et compresa fra 75 e 80
anni (Lighart, 1990)

- La frequenza di CM aumenta con let (10-23% in soggetti con
et > 75 anni; Cohen, 1998; Lighart, 1990) ed superiore nella
razza nera (8.4% vs 3.8%; Cohen, 1998)
L. Baldini
Prevalence of MGUS according to age and sex in
Olmsted County population-based Study
R.A Kile et al, NEJM, 354(13): 1362, 2006

8.373 (1.7%) 6.019 (3.0%) 4.508 (4.6%) 2.563 (6.6%)
694/21.463 = 3.2%

L. Baldini
IgA-G-M
Studio MGUS Donatori Fondazione
Policlinico Milano 2001

Casi analizzati: 18995 soggetti
(maschi:12435; femmine: 6560;
et mediana 42 anni, range 18-67)
Casi con CM: 249
Prevalenza CM: 1.31%
Studio MGUS Donatori Fondazione
Policlinico Milano 2001
Variabile
IgG IgA IgM
N casi 207 10 32
Sesso M/F 146/61 7/3 28/4
Prevalenza M/F
corretta
1.17/0.93 0.056/0.045 0.22/0.061
Et media (min-max) 47 (20-65) 51 51(28-55)
k/ ratio 105/68 (1.5) 7/1 (7.0) 24/6 (4.0)
CM sierica (g/dl):
media

0.23

--

0.21
min-max 0.1-1.35 0.1- 0.26 0.1-0.77

1 SMM 1 MM 2 LNH
Casi avviati allematologo
DISTRIBUZIONE DIAGNOSI PRIMO ACCESSO:
ANNO 2002, TOT PZ 950
37%
7%
13%
22%
21%
Mono, bi, tricitopenie
Patologie
oncoematologiche
Leucocitosi,poliglobulie,
piastrinosi
CM
Altre
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Frequenza C.M. primo accesso
specialistico c/o Centro Marcora
L. Baldini
Surveillance, Epidemiology, and End Results
(SEER) Program and the National center for
Health Statistics
http://seer.cancer.gov/.
1% of malignancies, 10% of hematologic malignancies
Surveillance, Epidemiology, and End Results
(SEER) Program and the National center for
Health Statistics
http://seer.cancer.gov/.
Age Age- -specific specific incidence incidence rates rates for for Monoclonal Monoclonal Gammopathy Gammopathy
by by race and gender race and gender for for SEER SEER (modified (modified) )
Age Age
R
a
t
e

p
e
r

1
0
0
.
0
0
0

R
a
t
e

p
e
r

1
0
0
.
0
0
0

p
e
r
s
o
n
p
e
r
s
o
n
- -
y
e
a
r
s
y
e
a
r
s
0 0 20 20
0.1 0.1
1 1
10 10
100 100
10 10 30 30 50 50 40 40 60 60 80 80 70 70 90 90 100 100
White males
White females
Black males
Black females
White White males males
White White females females
Black Black males males
Black Black females females
MM MM
MW MW
100 100
1000 1000
10000 10000
MGUS MGUS
LB, giugno 2005
Age at presentation of unselected
consecutive patients with MM
38 48 58 68 78 88
Age range
30
25
20
15
10
5
N
u
m
b
e
r

o
f

p
a
t
i
e
n
t
s

DIPARTIMENTO EMATOLOGIA-ONCOLOGIA
UO EMATOLOGIA 1
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
LB, giugno 2005

Aspetti Fisiopatologici e
Diagnostici
Rajkumar, S. V. Hematology 2005;2005:340-345
Pathogenesis and progression of IgG-IgA
monoclonal gammopathies
seed
soil
Molecular mechanisms of disease progression in Multiple
Myeloma
MGUS
Smoldering MM
Normal
plasma cells
Myeloma
Karyotype instability
IGH translocations
13q deletion
Hyperdiploidy

Karyotype instability
IGH translocations
13q deletion
Hyperdiploidy
1q amplification
Ras mutations
p53 deletions
Secondary translocations/c-
myc
FGFR3 mutations

Increased
angiogenesis
Increased
Bone resorption
Bone marrow
microenvironment
alterations
MGUS
Karyotype instability
IGH translocations
13q deletion
Hyperdiploidy
1q amplification

MODEL OF MATURE B-CELL NEOPLASIA PATHOGENESIS:
involvement of IGH translocations
p53 inactivation
FL
DLBCL
CLL/SL
L
BL
LPL
MAL
T
x
IgH
PAX-5
IgH BCL-6
IgH BCL-1
BCL-2
MM
Mantle
Zone
Germinal
Center
IgH c-MYC
API2 MLT
MCL
t(11;14)
t(8;1
4)
t(14;18)
t(9;14)
t(11;18)
t(3; X)
?
Disease stages and timing of oncogenic events in Multiple Myeloma
Extra-medullary
Myeloma
Normal
plasma cell
MGUS

Myeloma
Smoldering
Myeloma
Karyotypic
Instability
IGH TRX
del 13
Hyperdiploidy
RAS mut
TP53 mut
MYC TRX
NFkB pathway mut
RB1-p18INK4c mut
1q gain
Others:

6p25 (MUM/IRF4)
1q21 (IRTA1/IRTA2)
2p23 (NMYC)
9p13 (PAX5) ?
11q23 (MLL1) ?
12p13 (Cyclin D2) ?
1q11 (?)
3q21 (?)
27%
11q13
(Cyclin D1)
20%
6p21
(Cyclin D3)
3%
8q24
(c-MYC)
5%
16q23
20q11

(c-MAF)
(MAFB)
5%
4p16.3
(FGFR3 and MMSET)
15%
None
25%
Frequency and partners of 14q32 translocations in MM
Aspetti fondamentali nella gestione
delle gammapatie monoclonali

Quando iniziare un trattamento?
Quale terapia?



UO EMATOLOGIA 1
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
c
l
o
n
a
l
e











n
e
o
p
l
a
s
t
i
c
o

Fare una diagnosi corretta e
definire il rischio evolutivo
Quando procedere ad indagini
diagnostiche invasive?
?
MGUS
IgM-related
disorders
Asy-MM
MW
Sy-MM
MW
Parametri fondamentali per la diagnosi
Carico tumorale
Livello sierico della componente monoclonale
Infiltrazione midollare

Danni dorgano
Insufficienza midollare
Danno scheletrico
Danno renale



Carico Tumorale
Uninfiltrazione midollare di
plasmacellule > 10% ed un livello di
CM sierica superiore a 3 g/dl, si
associano generalmente ad una
discrasia plasmacellulare ad alto
rischio neoplastico
Bone Remodeling A Coupled Control
System
Mesenchymal stem
cells
Osteoblasts Osteoclasts Hemopietic stem
cells
Osteoblasts have receptors for
osteolytic agents
Osteoclasts in culture are activated
by stimulating osteoblasts
Osteoblasts deposit factors in newly
formed matrix
Osteoclasts produce factors that
recruit and activate osteoblasts
Factors released as osteoclasts age
and die (apoptosis)
Biology of myeloma bone disease

MM
Osteoclast
Osteoblast
Heider U et al. Biochem Biophys Res Commun 2005;338:687693
Heider U et al. Eur J Cancer 2006;42:15441553
Rimodellamento osseo nel MM
Coupled and
balanced
Bone
Normale
Coupled but
imbalanced
Bone
MM in fase iniziale
Uncoupled and
imbalanced
Bone
MM in fase avanzata
IL-7
RANKL
RANKL
RANKL
IFN-
IL-6
OPG
Cellula di MM
OPG
Cellula stromale/osteoblastica
RANKL
VLA-4/VCAM-1
Distruzione Ossea
Progenitore Otsteoclastico
Osteoclasta
Linfocita
T
Patogenesi dellattivazione osteoclastica nel MM
MIP-1o, TNFo
Interessamento Osseo nel MM
Angtuaco et al. Radiology, 231: 11, 2004
Un interessamento osseo presente nel 70% dei casi

1. Lesioni solitarie (plasmocitoma)
2. Interessamento osseo diffuso
3. Osteopenia scheletrica diffusa
4. Mieloma sclerosante


Interessamento Osseo nel MM
Angtuaco et al. Radiology, 231: 11, 2004

In ordine di frequenza:

Rachide
Pelvi
Cranio
Coste
Sterno
Femore prossimale


Danno renale
Nel 30-40% dei pazienti con MM alla
diagnosi presente una creatinina > 1.5
mg/dl e nel 15-20 % una creatinina > 2.0
mg/dl

Cause del danno renale
Deposizione tubulare di catene leggere (cast
nephropathy)
Deposito di catene leggere
Amiloidosi
Ipercalcemia
Altre disfunzioni tubulari


Il rischio di sviluppare insufficienza
renale aumenta con laumentare della
concentrazione di catene leggere escrete:

7% per unescrezione < 0.005 g/die
17% per unescrezione di 0.005- 2 g/die
39% per unescrezione > 2 g/die
Myeloma Kidney
Due meccanismi principali:
Formazione di accumuli a stampo nei tubuli renali
Danno diretto da catene leggere

Fattori che contribuiscono al danno renale:
Alto livello di escrezione urinaria di catene leggere
Caratteristiche biochimiche delle catene leggere
Ipovolemia o disidratazione
Cast Nephropathy
Il danno renale nettamente pi comune
Dovuta al legame con la mucoproteina di
Tamm-Horsfall normalmente secreta dalle
cellule tubulari del tratto ascendente
dellansa di Henle, che impacchetta le
catene leggere
Cellule giganti-macrofagihe che circondano
i casts
Cast Nephropathy
Amiloidosi
Di solito dovuta alle particolai caratteristiche
biochimiche delle catene leggere lambda (AL)
La patogenesi a simile a quella della malattia da
deposizione di catene leggere: le catene leggere sono
captate e parzialmente metabolizzate dai macrofagi e
quindi secrete, quindi precipitando formano fibrille
(foglietti |) che sono rosso Congo positive
Come la malattia da deposizione di catene leggere
provocano danno tubulare associato per a sindrome
nefrosica
Ipercalcemia
Dovuta a riassorbimento osseo in sede di
lesioni litiche
Valori di calcemia > 11.0 mg/dL si
manifestano nel 15% dei pz con mieloma
Lipercalcemia contribuisce a provocare
insufficienza renale per un effetto
vasocostrittore e per deposizione di calcio
intratubulare
Dolori ossei frattura patologica (impegno
scheletrico)
Malessere generale e astenia (anemia)
Infezioni persistenti o recidivanti (difetto di risposta
anticorpale, neutropenia)
Diatesi emorragica (interferenza della CM con i
fattori della coagulazione, piastrinopenia)
Sintomi di ipercalcemia: nausea, astenia, sete (danno
scheletrico)
Sintomi da iperviscosit: cefalea, parestesie, TIA
Sintomi neurologici (neuropatia periferica) da
compressione del midollo spinale.
MIELOMA:
manifestazioni cliniche
ma il 30-40% dei pazienti con
mieloma multiplo
asintomatico!
Major criteria
1. Plasmacytosis in tissue
2. BM plasmacytosis > 30%
3. Monoclonal IgG > 35 g/l
Monoclonal IgA > 20 g/l
4. Bence Jones proteinuria >1.0 g/24h
Diagnostic criteria for MM
according to Durie e Salmon (1975)
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO

Diagnosis of Multiple Myeloma
=
1 major criteria + 1 minor criteria
or
3 minor criteria (including points 1 and 2)

Minor criteria
1. BM plasmacytosis 10-30%
2. Monoclonal IgG < 35 g/l
Monoclonal IgA < 20 g/l
3. Lytic bone lesions
4. Suppression of normal serum
immunoglobulins
CRITERI DIAGNOSTICI
GAMMAPATIE MONOCLONALI
IgG e IgA IN FASE INDOLENTE
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Variable



IgG g/l
IgA g/l

BJ proteinuria g/24 h

Bone marrow plasma cell %

Bone lytic lesions

Symptoms, anaemia,
renal failure, hypercalcemia
MGUS
(Durie, 1986)


< 35
< 20

< 1.0

< 10

None

Absent
MGBS
(Baldini, 1996)


< 35
< 20

< 1.0

10-30

None

Absent
SMM
(Kyle, 1980)


> 35
> 20

> 1.0

10-20

None

Absent
IMM
(Durie, 1986)


> 35 and < 70
> 20 and < 50

< 1.0

20-30

< 3 small
lesions

Mild anaemia
Myeloma
Myeloma
-
-
related organ
related organ
or
or
tissue
tissue
impairment
impairment
(ROTI)
(ROTI)
- - C Calcium alcium levels levels increased increased: : serum calcium serum calcium > 0.25 > 0.25 mmol mmol/L /L
above above the upper the upper limit limit of of normal normal or > 2.75 or > 2.75 mmol mmol/L (12 /L (12
mg/dL) mg/dL)
- - R Renal insufficiency enal insufficiency: : creatinine creatinine > > 173 173 mmol mmol/l or 2 mg /dL /l or 2 mg /dL
- - A Anemia: nemia: Hb Hb 2 g/dL 2 g/dL below below the the lower lower limit limit of of normal normal or < or <
10 g/dL 10 g/dL
- - B Bone lesions one lesions: : lytic lesions lytic lesions or or osteoporosis with osteoporosis with
compression fractures compression fractures
Other Other: : symptomatic hyperviscosity symptomatic hyperviscosity, , amyloidosis amyloidosis, ,
recurrent bacterial infections recurrent bacterial infections ( (> > 2 2 episodes episodes in 12 in 12 months months). ).
DIPARTIMENTO EMATOLOGIA DIPARTIMENTO EMATOLOGIA--ONCOLOGIA ONCOLOGIA
UO EMATOLOGIA 1 UO EMATOLOGIA 1
POLICLINICO POLICLINICO--IRCCS IRCCS -- MILANO MILANO
International Myeloma Working Group (BJH, 2003, 21:749)
LB, giugno 2005

Diagnostic criteria in
plasma cells dyscrasias
International Myeloma Working Group (BJH, 2003, 21:749)
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Variable



MC g/L


Bone marrow
plasma cell %

Bone lytic lesions

ROTI *
MGUS/MG(u)



< 30


< 10


none

absent
(no evidence of B-cell LPD)
Asymptomatic/
smouldering


> 30
and/or

> 10


none

absent
Symptomatic



present
(frequently > 30)

clonal or PC


yes

yes
* ROTI: myeloma-related organ or tissue impairment; PC: plasmacytoma
Diagnostic criteria in
plasma cells dyscrasias (IgA-IgG)
International Myeloma Working Group (BJH, 2003, 21:749)
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Variable



MC g/L


Bone marrow
plasma cell %
or
lymphoid infiltrate


ROTI *
MGUS/MG(u)



< 30


< 10


no


absent
Asymptomatic/
smoldering


> 30
and/or

> 10


yes


absent
Symptomatic



present
(frequently > 30)

> 10 or PC**


yes



yes
* ROTI: myeloma/lymphoma-related organ or tissue impairment;
**PC: plasmacytoma
L. Baldini -UniMI
Myeloma/WM

No therapy


Therapy


Patologie associate con la presenza di
componente sierica monoclonale IgM:
dati di prevalenza
DIPARTIMENTO EMATOLOGIA-ONCOLOGIA
UO EMATOLOGIA 1
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Patologia Frequenza (%)
IgM-MGUS 28-56

Macroglobulinemia di Waldenstrom 17-26
Linfomi/ s. linfoproliferative 7-31

B-CLL 5-8

Amiloidosi primitiva 1

Sindrome da crioagglutinine 2

Altre neoplasie linfatiche 5

CLASSIFICATION OF WM AND
RELATED DISORDERS
Criteria

Symptomatic
WM
Asymptomatic
WM
IgM-Related
Disorders
IgM monoclonal
protein
+ + + +
Bone marrow
infiltration
+ +
Symptoms
attributable to IgM
+ +
Symptoms
attributable to tumor
infiltration
+
MGUS

2 Int Work WM, 2002
DIPARTIMENTO EMATOLOGIA-ONCOLOGIA
UO EMATOLOGIA 1
POLICLINICO-IRCCS - MILANO

Segni e sintomi di attivit nella
Malattia di Waldenstrom
DIPARTIMENTO EMATOLOGIA-ONCOLOGIA
UO EMATOLOGIA 1
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Sintomi B
Sintomi attribuibili alla CM (iperviscosit,
crioglobulinemia, PNP, amiloidosi)
Linfoadenopatia o organomegalia bulky o in
progressione
Hb < 10 g/dL e/o PLT < 100x10
9
/L
Leucemizzazione con LDT < 6 mesi
CM sierica > 5 g/dL


Macroglobuliemie:
IgM related disorders
DIPARTIMENTO EMATOLOGIA-ONCOLOGIA
UO EMATOLOGIA 1
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Pazienti affetti da CM IgM, nei quali non
documentabile una sindrome linfoproliferativa che
presentano sintomi e/o segni clinici attribuibili alla
CM, in particolare:
criglobulinemia (tipo I o II), spesso in presenza di HCV +
fenomeni autoimmuni quali PNP, MEA, ITP
malattia da crioagglutinine
Mieloma
Mieloma
Multiplo
Multiplo
Indagini alla diagnosi (1)
Indagini alla diagnosi (1)
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO POLICLINICO- -IRCCS IRCCS - - MILANO MILANO

Elettroforesi
Elettroforesi
sieroproteica
sieroproteica
(90% dei casi)
(90% dei casi)

Immunofissazione
Immunofissazione (definisce classe e tipo) (definisce classe e tipo)
In presenza di EFS normale, utile se: In presenza di EFS normale, utile se:
bassa concentrazione di CM (0.01 bassa concentrazione di CM (0.01- -0.1 g/L) 0.1 g/L)
Ipo Ipo- -gammaglobulinemia gammaglobulinemia
EFS normale con sospetto clinico (LC, EFS normale con sospetto clinico (LC, IgD IgD e e IgE IgE) )

Elettroforesi proteine urinarie


Elettroforesi proteine urinarie

Dosaggio catene leggere urinarie


Dosaggio catene leggere urinarie

Mieloma
Mieloma
Multiplo
Multiplo
Indagini alla diagnosi
Indagini alla diagnosi
(2)
(2)
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO POLICLINICO- -IRCCS IRCCS - - MILANO MILANO
Quantificazione Quantificazione Ig Ig sieriche sieriche policlonali policlonali
Esame Esame emocromocitometrico emocromocitometrico e morfologico del e morfologico del
sangue periferico sangue periferico
Biochimica Biochimica plasmatica plasmatica completa ( completa (creatinina creatinina, , calcemia calcemia, ,
uricemia, uricemia, albuminemia albuminemia). ). | |2 2- -microglobulinemia (in microglobulinemia (in
assenza di IR), LDH e PCR hanno valore prognostico. assenza di IR), LDH e PCR hanno valore prognostico.
Mieloma Multiplo
Indagini alla diagnosi (3)

CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Aspirato midollare per esame morfologico e
citogenetico (se possibile, studio in FISH per
traslocazioni del 14 e delezioni del 13)
Biopsia osteo-midollare in casi selezionati o per
studi controllati
Rx scheletro assile, costale e ossa lunghe e Rx
torace
RMN nel sospetto di compressione midollo spinale
TAC nel sospetto di localizzazioni extramidollari
Altre indagini per immagini

Normal PC
CD19 +/
CD38 bright
CD45 + or
CD56
CD138 +
Cy k/ > 3.0 o < 0.5
CD19
CD56 +
Cy k/ < 3.0 o > 0.5
Malignant PC
CD38 bright
CD138 +
CD45 or +
Phenotype of Plasma cells
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
CD49e +
CD49e +/-
Normal bone marrow
Lymphocytes
Monocytes
Lymphoblasts
Myeloid cells
Erythroid cells and
other CD45- cells
Myeloma bone marrow
Plasma cells
CD138+, CD45-
and CD56+
Flow cytometric analysis of bone marrow samples
0
50
100
% casi
positivi
CD56 CD45 CD117 CD126 CD49e
Immunofenotipo in 56 casi di Mieloma
Multiplo all'esordio
Espressione di CD45 e di CD49e inversamente correlata:
il fenotipo CD45+CD49e- definisce una morfologia
immatura/plasmablastica.
Espressione di CD56 assente nei casi molto
aggressivi o nei casi a diffusione extra-midollare

CENTRO MALATTIE
SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE
LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS
- MILANO
L
E
S
I
O
N
I

O
S
T
E
O
L
I
T
I
C
H
E

N
E
L

M
M
R
A
D
I
O
L
O
G
I
A


C
O
N
V
E
N
Z
I
O
N
A
L
E
R
A
D
I
O
L
O
G
I
A


C
O
N
V
E
N
Z
I
O
N
A
L
E
L
E
S
I
O
N
I

O
S
T
E
O
L
I
T
I
C
H
E

N
E
L

M
M
Ruolo della RM
Pattern midollare normale nel rachide lombare
Iperintensit diffusa in T1w
Ipointensit in STIR
Nessuna intensificazione con il Gadolinio
T1w spin echo STIR gadolinium enh.
Ruolo della RM
Interessamento midollare diffuso nel rachide lombare
Ipointensit diffusa in T1w
Iperintensit in STIR
Marcata intensificazione con il Gadolinio
Ruolo della RM
Interessamento midollare eterogeneo nel rachide lombare
Eterogeneit del segnale in tutte le pesate con coesistenza di aree iperintense e ipointense

Ruolo della RM
Interessamento midollare eterogeneo nel rachide dorsale
Aspetto tarlato o a sale e pepe
Eterogeneit del segnale in tutte le pesate con coesistenza di aree iperintense e ipointense

RMN rachide
L5-S1
T2, assiale
Z.MG. 62 a
Plasmacitoma
solitario
Particolari presentazioni cliniche
di Mieloma

Diagnostic criteria for solitary
plasmacytoma of bone
International Myeloma Working Group (BJH, 2003, 21:749)


Diagnostic criteria for
Multiple solitary plasmacytomas
International Myeloma Working Group (BJH, 2003, 21:749)




CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO POLICLINICO- -IRCCS IRCCS - - MILANO MILANO
Criteria for symptomatic
Criteria for symptomatic
MM
MM
Criteri dia MGUS IgM
>
>
2.0 x 109
2.0 x 109
circulating
circulating
plasma
plasma
cells
cells
and/or
and/or
> 20% plasma
> 20% plasma
cells
cells
in PB
in PB
differential
differential
WCC
WCC
plus
plus
Diagnostic criteria
Plasma Cell Leukemia
International Myeloma Working Group (BJH, 2003, 21:749)

Primary # Secondary
Main findings in different
forms of Plasmacytoma
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
IgG, IgA, LC

85-90
64
1.5
+
1.5-2
typical

25-36



Prevalence (%)
Median age (yrs)
M/F ratio
Serum/urine MC
k/ ratio
Site involvement

Median survival
IgD

2-3
60
1.5
+ (+)
0.5-1

= LC,
extra
BM
20-25
PCL

2-4
55
1.0
85%
0.5-1

extra BM,
| LDH and
Ca15-3
6-12


NS

1-5
55
1.0

ne
+ RF

39-45


SBP

4-5
55
1.6
50-60% (+)
1.5

Vertebrae
BM normal

108-156


EMP

3
60
2.5
25 (+)
ne

Head,neck,
BM normal

> 120 (DF)


PCL: plasma cell leukemia; NS: non secretory myeloma; SBP: solitary bone
plasmacytoma; EMP: extramedullary plasmacytoma
FATTORI PROGNOSTI CI
Classification of Prognostic Factors in MM
Related to tumor Burden
In use: |2-microglobulin
bone marrow pattern
% of circulating plasma cells
n of lytic bone lesions
hemoglobin level
serum calcium
serum albumin

Related to Intrinsic Malignancy
In use: Plasma cell labeling index (LI) and/or S-phase
C-reactive protein
Genetic lesions (involving chromosome 11,13 and 14)
Serum LDH level
Suggested: Serum IL-6 level
Serum sIL-6R
Circulating clonal B-cells

Sistema di
Sistema di
stadiazione
stadiazione
di
di
Durie
Durie
e
e
Salmon
Salmon (1975) (1975)
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO POLICLINICO- -IRCCS IRCCS - - MILANO MILANO
Variabile
Hb g/L
CM (g/L) IgG
IgA
(g/24h) k o
Calcemia mmol/L
Lesioni ossee n
Massa tumorale
(x 10
12
cellule/mq)
Stadio I
> 100
< 50
< 30
< 4
< 2.6
Porosi, 1
< 0.6
(bassa)
Stadio II Stadio III Stadio III
< 85 < 85 e/o e/o
> 70 > 70
> 50 > 50 e/o e/o
> 12 > 12
> 2.6 > 2.6 e/o e/o
> 3 > 3
> 1.2 > 1.2
(alta) (alta)
N
o
n

I

e

n
o
n

I
I
I
N
o
n

I

e

n
o
n

I
I
I
A o B se creatinina sierica normale o > 170 umol/L
Prognosis in Myeloma: Clinical
Staging System
Durie and Salmon, Cancer
1975;36:842
0

100

50

0 36 84
Low Int
72
Months from first observation
70

30

12 24 48 60
High
90

80

60

40

20

10

S
u
r
v
i
v
i
n
g

(
%
)

6
1
2
20
11
4
2
6 1
27
13
3
1
7
11
9
6 3
16
LB UNIMI
A Clinical Staging System for Multiple Myeloma
Correlation of Measured Myeloma Cell Mass with Presenting Clinical
Features, Response to Treatment, and Survival
%

S
u
r
v
i
v
i
n
g

Months from first observation
11 9 7 6 3
1
16
13
6 3
1
27
20
11
6 4
2 2
1
Brian G.M. Durie, MD, and
Sydney E. Salmon, MD
Cancer 36: 842-854, 1975
LB, giugno 2005

40
Overall survival according to -2 microglobulin level (3.5
mg/l) and labeling index (1.5%) in a series of MM patients
0 Months
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
S
u
r
v
i
v
a
l

60 20 80 100 120 140
both low
one high
both high
LB, giugno
2005

New International Staging System in MM
Greipp, P. R. et al. J Clin Oncol; 23:3412-3420 2005

*
There are two categories for stage II: serum
2
-microglobulin < 3.5 mg/L but serum albumin
< 3.5 g/dL; or serum
2
-microglobulin 3.5 to < 5.5 mg/L irrespective of the serum albumin
level.
Stage Criteria Median Survival (months)
I Serum
2
-microglobulin < 3.5 mg/L 62
Serum albumin 3.5 g/dL
II Not stage I or III
*
44
III Serum
2
-microglobulin 5.5 mg/L 29
DIPARTIMENTO EMATOLOGIA-ONCOLOGIA
UO EMATOLOGIA 1
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
LB, giugno 2005

Greipp, P. R. et al. J Clin Oncol; 23:3412-3420 2005
Fig 1. Training versus validation datasets
Comparison Between Durie/Salmon and ISS Staging
Systems: Survival Duration by Stage in Months
Greipp, P. R. et al. J Clin Oncol; 23:3412-3420 2005
Abbreviation: ISS, International Staging System.
*
Percentage of patients falling into each staging category.
Stage
% of
Patients
*

Median Survival
(months) Stage
% of
Patients
*

Median Survival
(months)
IA 7.5 62 I 28 62
IB 0.5 22
IIA 22 58 II 33 44
IIB 4 34
IIIA 49 45 III 39 29
IIIB 17 24
DIPARTIMENTO EMATOLOGIA-ONCOLOGIA
UO EMATOLOGIA 1
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Fattori prognostici negativi
Morfologia plasmoblastica nel midollo.
Presenza di plasmacellule in circolo.
Elevato indice di reduplicazione delle
plasmacellule.
Anomalie citogenetiche: in particolare
alterazioni a carico del cr.13 in citogenetica,
t(4;14) in FISH, 17p- in FISH, ipodiploidia.
LB UNIMI
Aberrazioni cromosomiche nel MM
ABERRAZIONE FREQUENZA PROGNOSI
13q- / - 13
~ 50%
1
poor
1

1q21 amplification
~ 43%
3
poor
3

hyperdiploidy
~ 30%
2
good
2

17p-
~ 10%
2
poor
2
t(11;14)(q13;q32)
~ 20%
1
good
1
t(14;16)(q32;q13)
~ 5%
1
poor
1

LB UNIMI
1 Harousseau et al., Hematology Am Soc Hem Educ Program. 2004; 237-56
2 Stewart adn Fonseca, JCO, Vol 23, No 26( sept 10), 2005
3 Hanamura et al , Blood, 2006 Sept 1; 108(5):1724-32)
Avet-Loiseau et al. Blood
2007
0

1.00

0 20 70
P = 5.10
-8
EFS
Del(13): 449 pts No del(13): 487 pts
40
0.75

0.50

0.25

0

1.00

0.25

0 20 70
P = 9.10
-7
OS (median follow-up 41 m)
50
0.75

0.50

Del(13): 449 pts No del(13): 487 pts
60 50 30 10 60 40 30 10
Del(13) occurred in 449/936 (48%)

Del(13) 26 m Del(13) 68%
no Del(13) 41m no Del(13) 83%
LB UNIMI
Avet-Loiseau et al. Blood 2007
0

1.00

0 20 70
P = 10
-12
EFS
t(4;14)+: 100 pts No t(4;14): 616 pts
40
0.75

0.50

0.25

0

1.00

0.25

0 20 70
P = 2.10
-8
OS (median follow up 41 m)
50
0.75

0.50

t(4;14)+: 100 pts No t(4;14): 616 pts
60 50 30 10 60 40 30 10
t(4;14)(q13;q32) occurred in 100/716 (21%)
t(4;14) 20,6 m t(4;14) 41,3 m
no t(4;14) 36,5 m no t(4;14) 79% a 41 m

LB UNIMI
Avet-Loiseau et al. Blood 2007
0

1.00

0
500 2250
P = 5.10
-11
EFS
Del(17p) > 60%: 38 pts
No Del(17p): 494 pts
1000
0.75

0.50

0.25

0

1.00

0.25

P = 4.10
-12
OS (median follow-up 41 m)
0.75

0.50

Del(17p) > 60%: 38 pts
No Del(17p): 494 pts
2000 1250 750 250 1500 1750 0 500 2250 1000 2000 1250 750 250 1500 1750
Del(17p) occurred in 38/532 (7%)

Del(17p) 15 m Del(17p) 22 m
no Del(17p) 35 m no Del(17p) 75%


LB UNIMI
Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007; 82:323-341; Fonseca R. ASH 2007; Revised and updated: Jan 2008
Mayo Stratification for Myeloma And Risk-Adapted Therapy
MGUS
Monoclonal Gammopathy of Undetermined
Significance
Presenza di una componente
monoclonale nel siero ad una
concentrazione < 3 g/dl (non obbligatoria
nelle IgM), in assenza di una ifiltrazione
midollare di malattia (PC < 10%, o BOM
normale nelle IgM) e di segni o sintomi
correlati
2 Int Work WM (Semin Oncol, 2003, 30:196 and International Myeloma Working Group (BJH, 2003, 21:749)
Probabilit attuariale di evoluzione in MM
in pazienti affetti da MGUS IgG-A
0
10
20
30
40
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Spain
MAYO
MI
NL
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t


Anni
Spain = 128 pts, 4.5 years
MAYO = 241 pts, 22 years
MI = 335 pts, 7 years
NL = 334 pts, 8.4 years
DIPARTIMENTO EMATOLOGIA-ONCOLOGIA
UO EMATOLOGIA 1
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Probability of progression among 1384 MGUS of
southeastern Minnesota
(diagnosed between 1960 and 1994)
R.A Kile and S. V. Rajkumar , B.J.H. 573, 2006
115 pts
32 pts
115 pts
L. Baldini
1-1.2 casi/100 paz per
anno di osservazione
Evoluzione MGUS in forme
neoplastiche: Studio Mayo Clinic
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Studio Mayo Clinic, 241 pz
Follow-up 24 anni
IgG-A-M
Modalit di evoluzione MGUS in forme
neoplastiche: Studio Mayo Clinic

CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Kyle, Immunol Rev, Aug. 2003
MGUS I gG-I gA
Fattori di rischio
MGUS IgG-IgA
Variabili correlate evoluzione (1)
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
1) Isotipo CM: - Kyle et al (NEJM 2002): IgA-IgM > IgG (p <0.0001) SI
- Cesana (JCO 2003): IgA-IgM > IgGsolo in analisi univariata NI
- Baldini et al (Blood 1996): NO
- Gregersen (Haematologica 2001): IgA>IgG-IgM (p< 0.0001) SI

2) Quota CM: - Kyle, Baldini e Cesana: SI
Kyle, Immunol Rev,
Aug. 2003
3) Plasmacellule midollari:
- Baldini et al (Blood 1996) e Cesana et al (JCO 2003) PC
midollari s 5% vs > 5% SI
- Kyle (NEJM 2002): NO
4) Decremento Ig policlonali, sesso, Hb, creatininemia,
Albumina sierica, et, BJ proteinuria, VES
5) Plasmacellule circolanti (S Kumar et al, JCO, 2005)

MGUS IgG-IgA
Variabili correlate evoluzione (2)
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
6) Rapporto catene leggere libere nel siero (Rajkumar, S. V. et
al. Blood 2005;106:812-817)
1148 paz con CM IgG, A e M 87 evoluti (15aa follow-up
mediano)
FLC alterato (< 0.26 o > 1.65) in 379 paz (33%)
BJ valutata solo in 379 paz: relazione fra FLC alterato e
presenza di BJ proteinuria (55% dei BJ+ avevavo FLC alterato)
FLC alterato = odds ratio:2.5



MGUS IgG-IgA
Variabili correlate evoluzione (3)
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817
Risk of progression to myeloma or related disorders
in 1148 patients with MGUS IgG-A-M, acording to
abnormal FLC ratio
379 pts
769 pts
L. Baldini
Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817
Risk-stratification model for progression to
myeloma or related disorder in 1148 MGUS patients
CM < 15 g/l
FLC normal
IgG type
L. Baldini
53
226
420
449
POCHI STUDI IN LETTERATURA:
SESSO FEMMINILE, QUOTA DI CM, ETA
(Gregersen et al, 2001)
QUOTA CM, LINFOCITOSI, Hb (Morra et
al, 2003)

MGUS IgM
Variabili correlate evoluzione
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
L. Baldini -UniMI

Macroglobuliemie: definizioni
diagnostiche
Baldini L et al.
Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 21 (July 20), 2005: pp. 4662-4668
Le forme asintomatiche di macroglobulinemia riconoscono
le stesse variabili correlate correlate con levoluzione in
malattia linfoproliferativa sintomatica (MW e LNH).
Variable MGUS As-WM
IgM g/dL < 3 > 3
Bone marrowLy-Pc % < 10 > 10
ROTI no no
N of pts 217 201
N of evolutions 15 45
L. Baldini -UniMI
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
CUT-OFF LEVELS FOR A
MACROGLUBULINEMIA PROGNOSTIC SCORE
Low risk: 0-2; intermediate risk: 3-5; high risk: 6-9.
Covariate 0 1 2 3
sMC, g/dL < 0.7 0.7-1.39 1.4-2.09 2.1
Hbg, g/dL 15

13-14.9 11-12.9 < 11
Sex Female Male
DIPARTIMENTO EMATOLOGIA-ONCOLOGIA
UO EMATOLOGIA 1
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
Baldini, L. et al. J Clin Oncol; 23:4662- 4668 2005
Esami per inquadrare una MGUS (I)
Studio proteine sieriche e urinarie
Elettroforesi sieroproteine: quantifica la CM
Dosaggio immunoglobine sieriche: quantifica le varie
Ig e valuta riduzione Ig non clonali
Immunofissazione siero: identifica classe e tipo della CM
Elettroforesi proteine urinarie + proteinuria 24h:
identifica la presenza di BJ protenuria e misura le varie frazioni
proteiche
Catene leggere libere siero e urine: misura la BJ e il
FLC
Emocitometria + esami ematochimici completi
(creatinina, calcemia, beta2-microglobulinemia)
L. Baldini -UniMI
Esami per inquadrare una MGUS (II)
Da valutare caso per caso:
Aspirato midollare + citogenetica e FISH
BOM (in particolare nelle Ig M)
RX scheletro
Ecografia addome nelle IgM
Da non dimenticare mai:
Anamnesi
Visita medica (linfoadenomegalie epatosplenomegalia)

L. Baldini -UniMI
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS MILANO
I gG Low risk (score 0)
CM 15 g/L
BJ prot. assente (FLC ratio)
Ig policlonali normali
I gG No-low risk (score 1-2)
o I gA >1 g/dL
Es ematologici ed urine
ogni 3 mesi per 1 anno

stabili

ogni 6 mesi per 2 anni

stabili

annuale per sempre
progressione
ROTI -


Esami ematologici
urine ogni 3 mesi


Rx scheletro e/o asp midollare solo
se progressione laboratotio
e/o comparsa sintomi
ROTI +


Chemioterapia
Es. ematologici ed urine
Rx scheletro
Aspirato midollare/BOM
MM
RMN colonna
Et? PS?
MGUS
Esami ematologici
urine ogni 3-6 mesi
Percorso diagnostico nel caso di
riscontro di CM IgG-IgA
L. Baldini -UniMI
CENTRO MALATTIE SANGUE G. MARCORA
UNITA MALATTIE LIFOPROLIFERATIVE
POLICLINICO-IRCCS - MILANO
MGUS
Es di lab sangue e urine
ogni 3 mesi per 1 anno

stabili

ogni 6 mesi per 2 anni

stabili

annuale (con ecografia
addome), per sempre


progressione
Sintomi/ROTI -


Esami di lab sangue
urine ogni 3 mesi


Eco addome annualmente;
asp.mid e/o BOM solo se
progressione e/o comparsa sintomi
Sintomi/ROTI +


Chemioterapia
Es di lab sangue e urine
Ecografia addome
Aspirato mid e BOM
Non low risk
Percorso diagnostico nel
caso di riscontro di CM IgM
Low risk (score 0-2)
Et? PS?
MGUS
MW
Esami ematologici
urine ogni 3-6 mesi
L. Baldini -UniMI
MGUS: Conclusioni (1)

1. Il paziente con MGUS ha pi probabilit di
morire di malattia non correlata che di malattia
linfoproliferativa correlata, anche se il rischio
sette volte superiore alla popolazione normale

2. Il MM rappresenta l85% delle progressioni nelle
MGUS IgG-IgA, la WM l87% nelle MGUS-IgM

3. Rischio di progressione: circa 1% per anno

4. Il rischio dipende da variabili diverse per tipo di
CM: livello iniziale CM, riduzione delle Ig
policlonali, BJ, FLC, et per le IgG (e IgA?);
livello CM sierica e di Hb e sesso per le IgM
MGUS: Conclusioni (2)

1. Le MGUS (IgG>IgA) possono essere stratificate
in sottogruppi prognostici in base a modelli
prognostici multiparametrici

2. LIP utile per identificare pazienti che devono
avere un monitoraggio pi stretto

3. Sono in corso studi per identificare marcatori
genetici di neoplasia

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POLICLINICO POLICLINICO- -IRCCS IRCCS - - MILANO MILANO
Type Type: : AL (AH) AL (AH) associated with associated with MC MC
AA, ATTR, A AA, ATTR, A | |2M, A 2M, A| | ( (secondary secondary, , familial familial
Mediterranean fever Mediterranean fever, , dyalisis dyalisis- -carpal carpal tunnel tunnel
syndrome syndrome, senile, , senile, Alzheimers Alzheimers disease disease) )
Amyloid Amyloid AL AL: amino acide : amino acide sequence consisting mainly sequence consisting mainly of the of the
N N terminus terminus of of an Ig an Ig light light chain chain, , characterized by characterized by a a
non non- -branching branching fibrillar fibrillar structure structure. .
Staining Staining: Congo : Congo red red, , apple apple- -green green birefringence birefringence, , pink pink at HE at HE
Criteri dia MGUS IgM
AL AL MM MM: : incidence incidence of AL = 8 per 10 of AL = 8 per 10
6 6
per per year year ( (vs vs 50 in MM) 50 in MM)
median age median age > > 70 70 yrs yrs
evolution evolution in MM in MM from from A A is is rare rare
MM MM findings findings are are uncommon uncommon (BM % (BM % Pc Pc < < 10% in 10% in ~ ~
60% of 60% of cases cases) )
> >k k
Amyloidosis

Monoclonal
Monoclonal
Immunoglobulin
Immunoglobulin
Deposition
Deposition
Disease
Disease
(MIDD)
(MIDD)
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Amyloidotic Amyloidotic (AMIDD) (AMIDD)
AL ( AL (Light Light- -chain chain) )
AH ( AH (Heavy Heavy- -chain chain) )
Non Non- -amyloidotic amyloidotic (NAMIDD) (NAMIDD)
Light Light- -chain chain deposition deposition disease disease
(LCDD) (LCDD)
Light Light- -and and- -heav heav- -chain chain deposition deposition
disease disease (LHCDD) (LHCDD)
Heavy Heavy- -chain chain deposition deposition disease disease
(HCDD) (HCDD)
Neoplastic Neoplastic B B- -cell cell clone clone
Imbalance Imbalance k k/ / synthesis synthesis or or abnormal abnormal light light chain chain
Kidney Kidney
Heart Heart
NS NS
Liver Liver
GI GI tract tract
Target Organs

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Prevalence
Prevalence
(
(
approximate
approximate
)
)
Monoclonal Immunoglobulin
Monoclonal Immunoglobulin
Deposition Disease
Deposition Disease
(MIDD)
(MIDD)
50-60% NAMIDD
20% AMIDD
5-10 % 10-20 % MM
NAMIDD AMIDD MM
Buxbaum J and Gallo G, Hematol
Oncol Clin North Am 13:6,1235, 1999

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1. 1. Symptoms Symptoms and and signs signs
Nephrotic Nephrotic- -range proteinuria range proteinuria ( (nondiabetic nondiabetic) )
Cardiomyopathy Cardiomyopathy (no (no ischemic history ischemic history) )
Hepatomegaly Hepatomegaly
Peripheral neuropathy Peripheral neuropathy ( (nondiabetic nondiabetic) )
2. 2. Presence Presence of of serum serum/urine MC /urine MC
> > 75% of 75% of cases cases: : > G > G > A > > A > Gk Gk > k e M > k e M
3. 3. Histological diagnosis Histological diagnosis ( (Modified fromGertz MA et al, J Clin Oncol, 17:262, 1999)
4 4. . Organ involvement Organ involvement
Kidney Kidney, , Heart Heart, , Liver Liver, , Nervous Nervous system, system, Gastrointestinal Gastrointestinal and and
Respiratory tract Respiratory tract
Criteri dia MGUS IgM
13
55 + +
10 +
22 +
% patients Fat Marrow
Diagnostic Patway for
PrimaryAmyloidosis