Gammapatie Monoclonali

DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI

Le gammapatie monoclonali sono quadri clinico-laboratoristici caratterizzati dalla
proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B e plasmacellule
sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di
Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o
incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine.

Tali Ig prendono il nome di Componente monoclonale (CM)

STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE

CATENA L

SITO LEGANTE
L’ ANTIGENE
CATENA H

SITI DI LEGAME
RECETTORE Fc
E COMPLEMENTO
 PROPRIETA’ DELLE IMMUNOGLOBULINE

IgG IgA IgM IgD IgE

cat. H     
cat. L Ko Ko Ko Ko Ko
mg/dL 1000- 200- 40-150 3 <1
1.400 300
Emivita 21 g 6g 5g 3g 2g
Secrezioni + +++ + ? ?
esterne
Passaggio + - - - -
placentare
STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE

IgG1
monomero IgE
monomero

IgA
dimero

IgM
pentamero
 GAMMAPATIA
CONDIZIONE CLINICO-LABORATORISTICA CARATTERIZZATA DA UN AUMENTO DELLA
ZONA GAMMA AL TRACCIATO ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE

• Il metodo più semplice per ricavare informazioni sulla

composizione proteica del siero (per le frazioni citate
precedentemente), è costituito dall’elettroforesi su un
supporto di acetato di cellulosa.
• L’elettroforesi è una tecnica analitica e separativa
basata sul movimento di particelle elettricamente
cariche immerse in un fluido per effetto di un campo
elettrico applicato mediante una coppia di elettrodi al
fluido stesso. Le particelle si spostano verso il catodo se
α2 β
γ hanno carica positiva e verso l'anodo se hanno carica
Albumina α1
negativa;
 GAMMAPATIA
CONDIZIONE CLINICO-LABORATORISTICA CARATTERIZZATA DA UN AUMENTO DELLA
ZONA GAMMA AL TRACCIATO ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE

α2 β
γ
Albumina α1
 GAMMAPATIA POLICLONALE

Origina dalla stimolazione di più cloni di plasmacellule con incremento di una o più classi di
Ig che esprimono entrambe le catene leggere

Condizioni cliniche: - epatopatie

- mal collagene (LES, AR, Sjogren)
- infezioni (TBC, EBV, toxoplasmosi, endocarditi)
- sarcoidosi
- fibrosi cistica
 GAMMAPATIA MONOCLONALE

Stimolazione di un SINGOLO clone di plasmacellule con incremento di un SOLO

tipo di catena pesante e di catena leggera

Si trova in:
 MGUS (56%)
 Mieloma multiplo (18%)
 Amiloidosi (10%)
 Linfomi non HDG (5%)
 LLC (2%)
 Macrogl.Waldestrom (2%)
 GAMMAPATIA MONOCLONALE

Si può trovare anche associata a:

Collagenopatie e malattie autoimmuni: AR, Crohn, polimialgia reumatica, LES,

sclerodermia, Sjogren, artrite psoriasica, miastenia gravis

Malattie cutanee: pioderma gangrenosus, psoriasi, orticaria, scleromixedema

Malattie endocrine: iperparatiroidismo

Malattie epatiche: epatite, cirrosi

Malattie infettive: micobatteri, CMV, endocardite batterica, AIDS

Neoplasie: carcinomi colon, polmone, prostata, dopo radio- o chemioterapia, dopo

TMO
CLASSIFICAZIONE WHO 2016 DELLE NEOPLASIE LINFOIDI
Discrasie plasmacellulari I:

• Gammapatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS):presenza di una CM sierica o

urinaria, ma non sono rispettati i criteri diagnostici per il Mieloma
• primitiva
• secondaria

• Mieloma Multiplo
• Smoldering myeloma: mieloma asintomatico e senza caratteri di progressività
• Plasma cell leukemia
• Mieloma micromolecolare
• Mieloma non-secernente
• Mieloma osteosclerotico (POEMS: polineuropatia, organomegalia,
endocrinopatia, M protein, skin changes)

• Plasmocitoma solitario
• osseo: osteolisi unica o regionale, qualora non siano soddisfatti i criteri diagnostici per il
mieloma multiplo
• extraosseo: massa mielomatosa localizzata in sede extraossea, qualora non siano soddisfatti
i criteri diagnostici per il mieloma multiplo
Discrasie plasmacellulari II

• Macroglobulinemia di Waldenström

• Amiloidosi
• primitiva (AL)
• secondaria

• Malattia da catene pesanti (HCD)

•  HCD
•  HCD
•  HCD

•Crioglobulinemie.
Componente M: classificazione per patologia

Smouldering myeloma 4%
Lymphoma 5%
Multiple Myeloma
Amyloidosis (AL) 10%
18% (185)
Solitary or extramedullary
plasmacytoma 3%

Chronic lymphocytic leukaemia

2% (21)

Waldenström’s macroglobulinaemia
2% (20)
MGUS 56%
(578)
 MGUS
monoclonal gammopathy undetermined significance

• Una delle condizioni pre-maligne più comuni, che si trova in circa il 3,5% della popolazione >50 anni;
8.0% nella popolazione >80 anni
• Più frequente negli uomini, e nella popolazione africana.
• Asintomatica, caratterizzata solo da alterazioni di laboratorio.
 MGUS
monoclonal gammopathy undetermined significance

• Criteri diagnostici: CM sierica <3 gr/dL

<10% plasmacellule midollari
assenza dei danni d’organo presenti nel mieloma multiplo

• Evoluzione:
• In mieloma multiplo con una frequenza dell’1%/anno (virtualmente tutti i mielomi sono
preceduti da MGUS)
• Stabilità del picco monoclonale nel tempo
• Scomparsa del picco nel 3-5% dei casi
• Decesso per altre cause

• Follow up: esami ematici periodici semestrali/annuali (proteine tot, elettroforesi sierica ed urinaria e
dosaggio immunoglobuline)
• non necessitano di terapia
 ESISTE UNA STRETTA CORRELAZIONE TRA MGUS E MIELOMA MULTIPLO

Un sostegno alla teoria dei “two-hits”:

I evento oncogeno  comparsa della CM (MGUS)

II evento oncogeno  Mieloma multiplo
III evento/i oncogeno/ileucemia plasmacellulare
Il rischio attuale di trasformazione di
MGUS in MM è del:

• 6.1% a 5 anni
• 15.4% a 10 anni
• 31.3% a 20 anni
 ESISTE UNA STRETTA CORRELAZIONE TRA MGUS E MIELOMA MULTIPLO

Un sostegno alla teoria dei “two-hits”:

I evento oncogeno  comparsa della CM (MGUS)

II evento oncogeno  Mieloma multiplo
III evento/i oncogeno/ileucemia plasmacellulare

Principali fattori di rischio per la progressione da MGUS a MM:

• CM >15 gr/L
• Tendenza all’aumento della CM nel tempo
• Riduzione delle altre immunoglobuline
• Plasmacellule midollari >5%
• Plasmacellule patologiche >95% delle totali
• Isotipo non IgG
• Catene leggere vs pesanti ( 70% vs 30%)
• Anomalie cromosomiche
 IL MIELOMA MULTIPLO (MM)
• 1% di tutte le neoplasie e 10% delle neoplasie ematologiche
• L’ incidenza aumenta con l’età e raggiunge un picco durante la settima decade di vita
• Predominanza sesso M
• circa 100 nuovi casi di MM/aa nelle province di FI e PO
• La sopravvivenza mediana del MM dalla diagnosi è circa 3 anni.
• Può essere associato ad esposizione a tossici:
• radiazioni ionizzanti
• pesticidi
• benzene
• altri fattori chimici ( metalli pesanti, asbesto, fitofarmaci)

• Flogosi cronica ( continua stimolazione antigenica)

• HHV8

• Incrementato rischio di MM in soggetti con MGUS

 MIELOMA MULTIPLO - PATOGENESI (I)

La plasmacellula del mieloma multiplo deriva da una cellula B del

centro germinativo che è stata esposta a tre specifici meccanismi
di modificazione del DNA che interessano in modo particolare il
gene delle catene pesanti delle Ig (IGH):
1. La ricombinazione delle regioni VDJ (BM)
2. la ricombinazione delle regioni switch (CG)
3. Le mutazioni ipersomatiche delle regioni variabili.

I linfociti B naïve (IgM) lasciano il midollo osseo (BM) ed entrano nei tessuti linfatici secondari dove successivamente all’incontro con l’antigene
possono:
1) differenziare fuori dal centro germinativo (CG) in plasmacellule a breve vita (short-lived pre-germinal center plasma cells) che esprimono in
massima parte IgM e non presentano ipermutazioni somatiche;
2) entrare nel CG dove vanno incontro a ipermutazione somatica e selezione antigenica. Le cellule che non sviluppano una elevata affinità per
l’antigene vanno incontro ad apoptosi mentre le rimanenti ritornano nel sangue periferico come cellule B della memoria oppure vanno incontro
a ricombinazione somatica delle regioni switch con cambio di classe del locus IGH. Queste ultime migrano nel BM dove interagiscono con le
cellule del microambiente midollare e differenziano in plasmacellule a lunga vita (long-lived post-germinal center plasma cells) che
sopravvivono per 30 giorni o anche anni.
MIELOMA MULTIPLO - PATOGENESI (II)

Occorre un microambiente «permissivo» che favorisca la

progressione da MGUS a MM:
- MSC > IL-6 , IGF-1, TNFa, Il-1b, IL-17 proliferazione PC
- Legame PD-1 ligando (PC) con PD-1 su Linfociti T anergia T e
tolleranza immunologica + MDSC (arginasi)
- > neoangiogenesi ( ipossia midollare : > HIF-1°, HIF2, VEGF)
- > osteoclasti ( RANKL, MIP-1°, IL-3, IL-6, IL7) lesioni osteolitiche
- < osteoblasti ( RUNX2, HGF, TGF-b, < OPG (osteoprotegerina))
MIELOMA MULTIPLO – PATOGENESI (III)
1. Traslocazioni del locus della catena pesante delle Ig ( IgH)
localizzate sul locus 14q32 dove un processo aberrante di
ricombinazione della regione costante causa la
giustapposizione tra l’enhancer IgH (attive nelle PC) ed un
oncogene che sosterrà la trasformazione neoplastica 
riarrangiamenti aberranti promossi da rottura del dsDNA
causati dall’enzima AID (activation-induced deaminase)
durante la ricombinazione delle regioni IgH o raramente
dell’ipermutazione della regione variabile

Esistono 3 tipi di traslocazioni in base all’oncogene coinvolto:

- Gruppo MMSET: > espressione MMSET (15%) e di FGFR3
(80%)
- Gruppo delle Cicline (Ciclina D1 (15%), ciclina D2 (<1%)e
ciclina D3 (2%)
- Gruppo MAF: > espressione MAF (5%), MAFB (2%) e MAFA
(<1%)

2. Trisomie di due o più cromosomi (3, 5, 7, 9 11, 15, 19, 21)

con iperdiploidia
MIELOMA MULTIPLO - PATOGENESI (III)
 MM: TIPO

-secernente: (70-80% dei casi) la componente M è costituita da immunoglobuline

complete, più frequentemente di tipo IgG e IgA. Tracciato elettroforetico con il
classico aspetto a due guglie di duomo o a “corna”;

-Bence Jones: (più rara) quando il clone mielomatoso secerne soltanto catene
leggere dello stesso tipo (k o λ), quindi immunoglobuline incomplete. La
protidemia totale è normale e la percentuale di gammaglobuline può essere
aumentata per la presenza di una componente M costituita da sole catene
leggere;

- non secernente: (piccola percentuale di casi) il clone mielomatoso non secerne,

oppure secerne ma non escreta immunoglobuline. La protidemia totale è normale
e la percentuale di gammaglobuline può essere o normale o ridotta.
 MM: Indagini Diagnostiche

- Emocromo con FL
-Biochimica: funzionalità renale, funzionalità epatica, calcemia, albuminemia, beta2-
microglobulina, PCR, Proteine tot, dosaggio Ig
- Free Light Chains, FLC: dosaggio catene leggere libere sieriche
-Elettroforesi e immunofissazione sierica delle proteine
- Urinanalisi con elettroforei ed immunofissazione del campione raccolto nelle 24h (
proteinuria di Bence –Jones)
- Biopsia e/o aspirato midollare
- Analisi citogenetica o FISH, immunofenotipo PC
- Esami strumentali: Rx scheletro in toto, … TC total Body o RMN total body
MM: CRITERI DIAGNOSTICI

B
R
A
 Criteri IMWG per il MM Smoldering ad alto rischio
Rischio di progressione a MM del 52% a 2 anni

- PC midollari >10% + >1 delle seguenti caratteristiche:

• CM >3 g/dL
• CM IgA
• < Ig non coinvolte
• FLC ratio >8 (<100)
• Aumento della CM >25% in due valutazione in 6 mesi
• PC midollari >50% ma <60%
• t(4;14) o del17p o amplificazione 1q
• Presenza di plasmacellule circolati
• RMN con anomalie diffuse
• PET-TC con una lesione focale ipercaptante senza lesioni osteolitiche
 MM E ALTERAZ. LABORATORIO

• Anemia (normocromica-normocitica)
• Piastrinopenia e leucopenia (grado infiltrazione midollare)
•  VES e  PCR
• Ipercalcemia
• Iperuricemia
•  Creatinina e azotemia
•  Proteine totali
•  Albumina
•  Altre Ig (non CM)
• Elettroforesi: 80% picco monoclonale
10% ipogammaglobulinemia
MM: ASPIRATO MIDOLLARE
 QUADRO CLINICO
 INSUFFIC. MIDOLLARE

CORRELATI ALLA
MASSA TUMORALE
DANNO RENALE

CORRELATI ALLA
 DEPOSITO CM
COMPONENTE M

CORRELATI ALLA
 RILASCIO DI CITOCHINE
PLAMACELLULA e
MICROAMBIENTE
 COMPLICANZE

§ INSUFFIC. MIDOLLARE
ANEMIA
INFEZIONI
CORRELATI ALLA
MASSA TUMORALE
§DANNO RENALE INSUFFICIENZA RENALE

SINDROME da IPERVISCOSITA’
CORRELATI ALLA
COMPONENTE M
§ DEPOSITO CM NEUROLOGICHE

CORRELATI ALLA LESIONI OSSEE E FRATTURE

§ RILASCIO DI CITOCHINE
PLAMACELLULA e
MICROAMBIENTE IPERCALCEMIA
 INFILTRAZIONE MIDOLLARE DA PARTE DELLE PC

TERAPIA :
- l’uso di EPO migliora l’anemia nel 65% dei pts
anche in assenza di insufficienza renale
- Profilassi antibiotica
Deficit immunità umorale
Deficit del Complemento
 INSUFFICIENZA RENALE
L’insufficienza renale può dipendere da vari fattori e generalmente si manifesta con valori della creatinina <4
mg/dl. Presente nel 10-15% alla diagnosi.
Il 2-15% dei pazienti può richiedere un trattamento dialitico; nel 40-60% dei casi si ottiene una buona risposta al
trattamento chemioterapico.
La disidratazione, le infezioni, l’uso di farmaci nefrotossici quali antibiotici, i FANS usati per i dolori, l’ipercalcemia,
l’iperuricemia, la stessa chemioterapia possono essere causa di alterata funzione renale.
Produzione di Catene Leggere Amiloidosi AL

Tubulopatie Glomerulopatie
Light Chain
Deposition Disease
rene da mieloma: danno
Sindrome di Fanconi Acquisita:
causato dalla precipitazione
inclusioni cristalline di CL K incomplete
delle CL a livello nel tubulo
a livello del tubulo prossimale, con
distale e formare dei veri e
glicosuria, aminoaciduria, ipouricemia,
propri corpi eosinofili costituiti
ipofosfatemia, osteoporosi, dolori
dalle catene leggere circondate
ossei e insufficienza renale moderata
da cellule giganti multinucleate.
 IPERCALCEMIA
Dovuta all’accumulo di calcio extracellulare per aumentato riassorbimento osseo e ridotta clearance a causa
dell’alterata filtrazione glomerulare.

TERAPIA
- Forzare la diuresi con idratazione per via endovenosa
- Uso di diuretici,
- Terapia cortisonica ad alto dosaggio
- Uso di bisfosfonati
 SINDROME DA IPERVISCOSITA’
I sintomi da iperviscosità vengono riportati nel 2-3% dei pazienti con MM e nel 10-20% dei casi con Macroglobulinemia
di Waldenstrom

“rouleaux”

Terapia:
- Citoriduzione nell’ottica di contenere l’ulteriore
produzione della CM
- Plasmaferesi soltanto nei pazienti in anuria con
importante sintomatologia
Considerando che l’anemia può ridurre la viscosità
ematica, le emotrasfusioni devono essere evitate
quando possibile.
 COMPLICANZE NEUROLOGICHE
- Associata a IgM e IgA
- Dolore di tipo radicolare
- Deficit motori e di sensibilità
- Polineuropatia periferica
- Neuropatia sensitivo motoria per la produzione di Ab anti-
strutture nervose ( es. MAG: Glicoproteina Mielina Associata).
Nel 50% dei casi
- Può essere peggiorata dai farmaci impiegati (Talidomide)
 RILASCIO DI CITOCHINE
due sono i fenomeni che caratterizzano l’alterazione del rimodellamento osseo tipica del MM:
1. l’esaltata formazione osteoclastica (OAF: Osteoclast Activing Factors, IL6, TNF, IL1 )
2. la ridotta formazione osteoblastica.
L’aumentata osteoclastogenesi indotta dalle cellule di MM crea infatti un circolo vizioso tramite il rilascio di numerosi fattori di
crescita quali IL-6, chemokine (C-C motif) ligand (CCL) 3, OPG (osteoprogeterina), BAFF e APRIL.
Al contrario gli OB hanno un effetto opposto sulle cellule di MM, per cui l’inibizione osteoblastica MM-indotta favorisce la
crescita tumorale
 MM E LESIONI OSSEE
SEDI: rachide, bacino, cranio, coste, ossa lunghe (omero-femore)

TIPO LESIONE: lisi a stampo, osteoporosi diffusa, fratture

DIAGNOSI: Rx scheletro (RMN e scintigrafia)

 RX SCHELETRO
• Alterato nel 60-70% dei pazienti circa
• Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia, quadri misti
• Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare lesioni
piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale RMN

Pattern osteolitico

Pattern osteoporotico
Nair, S. R. et al. N Engl J Med 2004;351:1874
 DOLORI OSSEI
• Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni tipicamente ipointense in T1, iperintense
in T2, fortemente captanti il mdc (gadolinio)
• Patterns di alterazione: Focale, variegato, diffuso
• Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue malattia/osteoporosi e identifica le
eventuali complicanze neurologiche
• Valutazione di masse extraossee
• Campo di vista limitato

LESIONI DELLE DIPLOE DELLA TECA

CRANICA IN REGIONE FRONTALE E
MASSE ESPANSIVE
 PRINCIPALI FATTORI PROGNOSTICI
Vecchio” sistema classificativo secondo Durie-Salmon (1975)
in tre stadi clinici, corrispondenti a una massa tumorale
progressivamente più espansa, e due varietà (A e B) a seconda
che la funzionalità renale sia normale o alterata.

I nuovi sistemi classificativi (ISS) prendono in considerazione

l’albumina e la b2-microglobulina.

Le alterazioni genetico-molecolari non sono ancora entrate a

formare una precisa stadiazione anche se costituiscono un
importante elemento prognostico
 STRATEGIE TERAPEUTICHE
Quando iniziare la terapia?
• La terapia va iniziata in presenza di MM
sintomatico, cioè in presenza di danno d’organo

DANNO D’ORGANO
– Calcemia > 10.5 mg/L
– Insufficienza renale (creatinina> 2 mg/dl)
– Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale)
– Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)
 STRATEGIE TERAPEUTICHE
• Chemioterapia: melfalan, adriamicina, ciclofosfamide, etc..
• Alte dosi di steroidi
• Nuovi farmaci:
Immunomodulanti: talidomide, lenalidomide,
Inibitori del Proteasoma: bortezomib,
AB monoclonali: daratumumab ( anti-CD38)
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologo (doppio)
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogenico
TERAPIA DI SUPPORTO
– Insufficienza renale
– Calcemia > 10.5 mg/L
bifosfonati
– Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)
– Anemia eritropoietina
 Plasmocitoma solitario
Il plasmocitoma solitario dell’osso interessa un singolo osso , mentre quello extramidollare insorge nei
tessuti molli dell’apparato respiratorio o gastrointestinale.

Secondo i nuovi criteri classificativi, la diagnosi istologica di plasmocitoma solitario osseo o extramidollare in
presenza di almeno un criterio CRAB, fa scattare la diagnosi di mieloma multiplo attivo.

Le forme ossee evolvono in MM in circa il 50-60% dei casi, quelle extramidollari nel 20-25%. Esistono forme
con «minimo coinvolgimento midollare» (plasmacellule monoclonali < 10%) che hanno più elevata
probabilità di evoluzione.

TERAPIA
Vengono trattati con terapia chirurgica e talvolta con radioterapia.

Sono sottoposti a monitoraggio Rx / TAC /RMN

 LEUCEMIA PLASMACELLULARE

PC MATURE nel sangue periferico

plasmacellule circolanti superiori

al 20% o comunque > 20.000/L