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TOSSICITA’

INNATA

REITERAZIONE PATOLOGIA
restitutio ad integrum

GENERALE
ASCESSO

RAPPORTI TRA
TOSSICITA’ / PERSISTENZA DEL PATOGENO
E RISPOSTA FLOGISTICA
Cosa è l’emostasi?
Serie di reazioni biochimiche e cellulari,
sequenziali e sinergiche, che hanno lo scopo di
impedire la perdita di sangue dai vasi.
E’ un meccanismo di difesa, finalizzato al
mantenimento dell’integrità dei vasi sanguigni
e della fluidità del sangue

Alterazioni dell’emostasi
Aumento Riduzione

Trombosi Emorragia
Questo umore…….immediatamente si
solidifica non solo al di fuori del corpo,
ma addirittura all’interno dei suoi
naturali contenitori: questa
solidificazione termina con la formazione
di un “thrombus”, termine con il quale
i Greci chiamano il sangue solidificato.

Galeno (130-200 dC)


Galeno, La bile nera. Corpus medicorum Graecorum Quae Extant
V: 106, Leipzig Cnoblock, 1823
Fasi del processo emostatico
1- Vascolare contrazione Riduzione lume
muscolatura vasale vascolare
2- Piastrinica - adesione
- risposta biochimica Formazione
- shape change tappo
- degranulazione piastrinico
- aggregazione

3- Coagulativa attivazione di Formazione


proteasi plasmatiche coagulo fibrina

4- fibrinolitica attivazione sistema Dissoluzione


fibrinolitico coagulo

RIPARAZIONE LESIONE VASCOLARE


ARTERIE
Si distinguono arterie di grosso calibro (diametro > 7 mm), di medio calibro (diametro 7 -2.5 mm) e
di piccolo calibro (diametro < 2.5 mm). Le ultime diramazioni, le arteriole, presentano un diametro
spesso < 100 µm. Quando un’arteria si divide la somma delle superfici di sezione delle due branche
è superiore alla superficie di sezione del tronco originario (“legge di Bichat”)® la capacità del letto
arterioso aumenta a mano a mano che ci si allontana dal cuore.
La parete è costituita da tre strati concentrici, con struttura e spessore variabili secondo le
dimensioni del vaso: a) la tunica intima, formata da endotelio che aderisce sulla membrana basale
e dalla membrana elastica limitante interna; b) la tunica media, costituita da cellule muscolari lisce
( prevalenti nelle arterie di medio e di piccolo calibro) e da fibre elastiche (arterie di grosso calibro)
E’ delimitata esternamente dalla membrana elastica limitante esterna; c) la tunica avventizia, di
natura connettivale e contenente sottili vasi sanguigni (vasa vasorum) e fibre nervose (nerva vasorum).

VENE
Inizialmente sono di piccolo calibro (venule), quindi si riuniscono in tronchi sempre più voluminosi
(vene di medio e di grosso calibro), ricalcando più o meno fedelmente l’organizzazione delle arterie.
Nella parete sono presenti tre tuniche come nelle arterie e la loro struttura varia in
rapporto alla dimensione del vaso. In genere le pareti venose sono più sottili di quelle arteriose.
Nella tunica media prevale la componente muscolare nelle vene di tipo “propulsivo”, presenti nelle
zone declivi del corpo e dove il sangue defluisce in senso contrario alla forza di gravità; il tessuto
fibro-elastico prevale invece nella tunica media delle vene di tipo “ricettivo”, caratteristiche delle
parti più alte del corpo. Nelle vene di tipo propulsivo la tunica intima può estroflettersi a formare
pieghe con funzione di valvole, che hanno la funzione di impedire il reflusso del sangue, facilitandone
il ritorno al cuore. In particolare, le vene degli arti inferiori presentano valvole dislocate ad
intervalli regolari, mentre le vene ricettive ne sono completamente prive (vene polmonari,
vena cava superiore).
CAPILLARI

Rappresentano una
rete di sottili vasi sanguigni interposti tra arteriole e venule,
garantendo la continuità dell’albero circolatorio.
Si valuta che nell’organismo siano presenti
circa 10 miliardi di capillari, che presentano
un diametro medio di circa 8-10 µm,
con una superficie totale di circa 700 m2;
in certi organi (fegato, surrene, ipofisi, ecc.)
hanno calibro irregolare, adattandosi alla
disposizione delle lamine o cordoni cellulari epiteliali (sinusoidi).
La parete dei capillari è costituita da endotelio,
che riposa su una sottile membrana basale,
rinforzata spesso da una delicata guaina di fibre reticolari,
nel cui spessore sono situati i periciti,
o “cellule avventiziali”, la cui funzione non è ben definita
(probabile regolazione del calibro dei
capillari per un meccanismo contrattile
o per liberazione di sostanze vasomotrici).
L’ENDOTELIO
L’endotelio è un tessuto semplice da un punto di vista strutturale, ma molto complesso
da un punto di vista funzionale. E’ costituito da un singolo strato di cellule che
rivestono omogeneamente la parte più interna dei vasi. E’ particolarmente importante
nel processo emostatico in quanto è a contatto diretto con il sangue e rappresenta una
barriera, che ha un ruolo metabolicamente attivo, fra sangue circolante e tessuti.

CELLULE ENDOTELIALI
Le cellule endoteliali hanno forma allungata o poligonale e presentano vescicole pinocitotiche
che rappresentano la principale modalità di trasferimento di nutrienti dal lato luminale a
quello abluminale (trans-citosi). Contengono nel loro interno i granuli di Weibel-Palade,
organelli di deposito del fattore di von Willebrand (vWF), che le identifica da un punto
di vista citochimico. Le EC esprimono sulla loro superficie una serie di marcatori specifici
che sono utili per distinguere queste cellule da quelle circostanti.
Le singole cellule endoteliali sono legate fra loro ed alla matrice extracellulare
da strutture adesive. Inoltre nelle EC si possono distinguere una membrana apicale
(superficie luminale) ed una membrana basolaterale (superficie abluminale),
che differiscono sia nella funzione che nell’espressione di alcune proteine di membrana.
Sulla superficie luminale sono espresse molecole adesive per le cellule circolanti,
come immunoglobuline e selettine, mentre sulla superficie abluminale sono espresse
molecole adesive per le proteine della ECM, quali le integrine.
Infine, fra le EC adiacenti esiste un sistema adesivo intercellulare (le giunzioni
strette, adherens e tight junction) a livello del quale sono espresse delle specifiche
molecole adesive intergiunzionali, fra cui ed es. PECAM-1 o CD31
RUOLO DELL’ENDOTELIO NEL
PROCESSO EMOSTATICO
L’endotelio veniva considerato, in passato, come una semplice
barriera passiva, la cui unica funzione consisteva nel trasferimento
di nutrienti e nel regolare gli scambi di ossigeno e
anidride carbonica tra sangue e tessuti.
L’endotelio è, invece, un tessuto metabolicamente attivo, che,
a seconda del suo stato funzionale, può favorire o inibire l’emostasi.
Costituisce una superficie che modula il tono vascolare
e regola il sistema emostatico, mantenendo
il sangue in stato di fluidità.
Questa proprietà si basa su numerose attività presenti
sull’endotelio o secrete in circolo in condizioni fisiologiche,
che nel loro insieme definiscono la cosiddetta

BILANCIA EMOSTATICA ENDOTELIALE

Le cellule endoteliali integre servono, in primo luogo, ad inibire l’adesione


piastrinica e la coagulazione del sangue. Il danno e l’attivazione delle cellule
endoteliali stimola l’espressione di un fenotipo pro-trombotico, che sbilancia
l’assetto emostatico dell’endotelio a livello locale
BILANCIA
EMOSTATICA
ENDOTELIALE

Attività
pro-adesive e
Attività pro-aggreganti
anti-aggreganti piastriniche:
piastriniche: PAF, vWF
PGI2, ecto-ADPasi
L’endotelio ha un Ossido Nitrico (NO) Attività
ruolo molto pro-coagulanti:
importante sia Attività TF, legame di
anti-coagulanti: Fatt V, IXa, Xa
nell’emostasi Trombomodulina
primaria che Eparan solfato
secondaria.
Attività
anti-fibrinolitiche:
Attività
PAI
fibrinolitiche:
tPA, uPA
RUOLO DELL’ENDOTELIO NELL’EMOSTASI PRIMARIA

ATTIVAZIONE DELLE EC,


DANNO ENDOTELIALE con
in seguito a esposizione a vari
esposizione del sottoendotelio
stimoli

“PERTURBAZIONE ENDOTELIALE”

VASOCOSTRIZIONE PERDITA DELLE NORMALI


ATTIVITA’ ANTI-AGGREGANTI

üAttivazione, adesione e aggregazione


piastrinica
FASE VASCOLARE – VASOCOSTRIZIONE
Il primo evento del processo emostatico è
la vasocostrizione a livello della zona lesa utile
a ridurre momentaneamente la perdita di sangue

Ø Risposta diretta (miogena) delle cellule muscolari lisce


della tunica media allo stiramento provocato dal trauma
Ø Riflesso neurovegetativo vasomotore ® nerva vasorum
Ø Rilascio endotelina (endotelio)
Ø Rilascio serotonina dai tessuti danneggiati
e dalle piastrine
ENDOTELINA-1 (ET-1)
Polipeptide di 21 animoacidi prodotto costitutivamente, in basse concentrazioni,
dalle cellule endoteliali (ma anche da cellule muscolari lisce).

SINTESI: precursore inattivo, pre-pro-entotelina


taglio proteasico (furin-convertase)

“big endotelina” (38 aminoacidi)


ECE (ET-converting-enzyme)
endotelina matura, biologicamente attiva

üVasocostrizione

üProliferazione cellulare
üAttivazione delle piastrine e dei leucociti
üProduzione di citochine e fattori di crescita
üDeposizione di ECM

2 tipi di recettori: ETA ed ETB, a sette domini transmembrana


associati a proteine G, che promuovono effetti diversi secondo il tipo
di cellule su cui si trovano (cellule muscolari lisce e cellule endoteliali).
RUOLO DELLA VASOCOSTRIZIONE
NEL PROCESSO EMOSTATICO

Ø permette di ridurre il deflusso di sangue attraverso


il vaso danneggiato, riducendo in tal modo l’entità dell’emorragia
(fase vascolare dell’emostasi)

Ø favorisce, in seguito al rallentamento del flusso nel vaso leso,


i fenomeni di marginazione delle piastrine, con
conseguente loro attivazione (fase piastrinica dell’emostasi)

Øfavorisce l’accumulo locale dei fattori della coagulazione


attivati in seguito alla esposizione del tessuto sottoendoteliale
o in seguito alla liberazione, da parte dei tessuti danneggiati,
di materiale tromboplastinico (fase della coagulazione).
FASE PIASTRINICA
PIASTRINOPOIESI

BFU-Mega CD34+ pro-megacarioblasto


Replicazione del DNA senza divisione
(Burst Forming Unit) (prima cellula riconoscibile)
del citoplasma® nucleo grosso,
poliploide, da 4 a 64 N.
megacarioblasto Aumento della dimensione delle
cellule da 20 a 100µ diametro

Citoplasma basofilo, finemente granuloso


trombopoietina megacariocita basofilo Granuli che tendono a aumentare

Nucleo lobulato, numero di lobuli correlato


al grado di poliploidia. Cromatina addensata
megacariocita granuloso citoplasma acidofilo con numerose
granulazioni basofile
emissione di prolungamenti
che si allungano progressivamente
da cui si distaccano le piastrine
megacariocita ridotto a solo Ogni megacriocita durante la sua
Vita genera circa 4000 piastrine
nucleo che viene fagocitato
Piastrine Reticolate dai macrofagi midollari
Piastrine giovani nel sangue periferico
con elevato contenuto in RNA.
Sintesi di diverse proteine, quali:
Glicoproteine Ib, IIb (CD41) /IIIa
(CD61) PIASTRINE MATURE
LE PIASTRINE
LE PROTEINE DELLA SUPERFICIE PIASTRINICA
CON FUNZIONE ADESIVA
FUNZIONE classif. elettroforetica classif. Integrinica
_________________________________________________

Rec. Collageno GpIa/IIa a2/b1

Rec. Fibronectina GpIc/Iia a5/b1

Rec. Vitronectina av / b 3

Rec. Fibrinogeno GpIIb/IIIa aIIb/b3

Rec. Laminina GpIc/IIa a6/b1

Rec. vWF GpIb/IX/V non integrina

Rec. Collageno
o trombospondina GpIV non integrina
CONTENUTO DEI GRANULI PIASTRINICI

LISOSOMI enzimi lisosomiali

CORPI DENSI (granuli delta) agonisti della aggregazione:

ADP, ATP, Ca,


Serotonina

GRANULI ALFA:
PROTEINE “SPECIFICHE” PIASTRINICHE: Fattore piastrinico 4 (PF4),
β-tromboglobulina

PROTEINE ADESIVE: Fibrinogeno, fibronectina, fattore di


von Willebrand, trombospondina, vitronectina

MODULATORI DI CRESCITA: PDGF, TGF-beta, trombospondina

FATTORI DELLA COAGULAZIONE: Fattore V, HMWK,


C1-inibitore, Fibrinogeno,
fattore XI, proteina S, PAI-1
ADESIONE PIASTRINICA
• L’endotelio integro e la superficie piastrinica si respingono in virtù delle
loro cariche negative
• La perdita dell’endotelio espone il collageno sottoendoteliale, che lega
la GpIa. La GpIb si lega al vWF, a sua volta adeso al collageno
Membrana basale
lesione

endotelio
Piastrina
GpIa GpIb
Piastrina

= collageno = fattore di Von Willebrand (multimero)


ATTIVAZIONE PIASTRINICA
cambiamento di forma
Esposizione di FP3

Centralizzazione
dei granuli

degranulazione

In seguito all’adesione le piastrine attivano


meccanismi di trasduzione che determinano il
cambiamento di forma e la reazione di
degranulazione
AGGREGAZIONE PIASTRINICA

L’aggregazione piastrinica si
Fibrinogeno verifica perché il fibrinogeno
si pone a ponte tra il GpIIb-
GpIIb-IIIa GpIIb-IIIa IIIa di una piastrina e quello
di altre piastrine.
Il fibrinogeno è quindi il
“collante” dell’aggregazione.
Il cross-linking della
trombospondina stabilizza il
legame
AGGREGAZIONE PIASTRINICA

L’aggregazione piastrinica è un fenomeno bifasico e


si può distinguere in primaria e secondaria.

L’aggregazione primaria (prima onda di aggregazione),


è un’aggregazione reversibile, indotta da piccole quantità
di agonisti che interagiscono con i loro recettori sulla
membrana piastrinica (ADP, collageno, trombina, PAF, ecc.)
TAPPO EMOSTATICO PRIMARIO O TEMPORANEO

L’aggregazione secondaria (seconda onda di aggregazione)


è dovuta invece sia all’interazione di elevate quantità di agonisti
con i loro recettori, sia al rilascio di elevate quantità di ADP
e quindi di TXA2 da parte delle piastrine attivate
da piccole quantità di agonisti.
TAPPO EMOSTATICO SECONDARIO O TAPPO PIASTRINICO
AGGREGAZIONE DA ADP E COLLAGENO STUDIATE CON
L’AGGREGOMETRO

Periodo di latenza seguito da aggregazione


irreversibile ® le piastrine aderiscono
al collagene, vengono attivate e rilasciano
ADP, che è il vero responsabile
dell’aggregazione
AGONISTI E ANTAGONISTI
DELLA AGGREGAZIONE PIASTRINICA

AGONISTI ANTAGONISTI
Collageno ++++ Prostaciclina
Trombossano A2 ++++ Ossido Nitrico
PAF * +++ Prostaglandina D2
ADP ++ Adenosina
Trombina ++ Adrenalina (rec.beta)
Adrenalina
(rec. Alfa) ++
Complessi immuni ++
Vasopressina ++
Serotonina ++
Prostaglandina H2 +++
__________________________________________________
* PAF = Platelet Activating Factor
MECCANISMI DI TRASDUZIONE
NELLA ATTIVAZIONE PIASTRINICA

Gli agonisti della aggregazione piastrinica possono essere classificati in


base alla capacità di indurre aggregazione da soli oppure in combinazione
fra loro ® agonisti deboli e agonisti forti

Esistono differenti meccanismi di trasduzione dello stimolo che


dipendono dal tipo di agonista e dal recettore con cui questo interagisce

Gli agonisti possono interagire con 3 categorie di recettori:

-Recettori a sette domini transmembrana


associati a proteine G

-Recettori associati a proteinchinasi

-Recettori associati a canali ionici


1-RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE G

AGONISTA

ADP
Schema 2
G-protein PIP2 DAG PKC GpIIb/IIIa

ADP
PLC
Membrana piastrina

IP3 Plekstrina Plekstrina-P

Attivazione
Ca++
MLCK
ADP Granulo delta
Miosina-P
ADP
degranulazione
2- RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE G
L’ ADP interagisce per autocrinia e paracrinia su recettori specifici
GpIIb-IIIa
GpIIIa
GpIIb
ADP ADP

PL-AA GP
PLC PLA2 PKC
PLC

Schema 1

AA
>[Ca++]
TXA2

Replica “potenziata”
IP3 delle trasduzioni dello
schema 1
(vedi schema 1)
Esiste un’altra classe di recettori agonisti dell’aggregazione,
associati a proteine di trasduzione Gi in grado di inibire
la attivazione della adenilato-ciclasi. Il blocco della formazione di
cAMP favorisce la aggregazione piastrinica.
Questo meccanismo pro-aggregante è comunque meno ricorrente
rispetto a quello correlato all’attivazione delle fosfolipasi C e A2

Le sostanze che si oppongono o inibiscono l’aggregazione piastrinica si


definiscono ANTAGONISTI della aggregazione piastrinica. Tutti gli
antagonisti possiedono recettori piastrinici associati a proteine G con
funzione stimolatrice (Gs) sulla attività della adenilato/guanilato ciclasi
di membrana: l’ aumento di nucleotide ciclico inibisce l’aggregazione

Recettore antagonista

Gs
cAMP: blocca il legame
Adenilato/guanilato-ciclasi degli agonisti ai loro
recettori, inibisce
la fosfolipasi C,inibisce
ATP cAMP Inibizione
la proteino-chinasi C ed
antagonizza le risposte
GPT cGMP mediate dal calcio
ADP
COOPERAZIONE TRA RECETTORI P

ADP
ADP
ADP

P2X1
P2Y12
P2Y1
aIIb
b3

AC
PLC
y Gai2 -
G aq ATP cAMP
MLC-kinase y
Ca 2+ Ca 2+

MLC-P TRANSIENT
AGGREGATION

SUSTAINED
SHAPE CHANGE AGGREGATION
TROMBINA

La trombina è un potente AGONISTA della aggregazione piastrinica


e la sua attività proteasica è richiesta per svolgere tale azione

La trombina attiva un particolare recettore, PAR-1


(Protease-Activated Receptor-1) presente sulla superficie
piastrinica. Tale recettore appartiene alla famiglia di recettori
associati a proteine G. L’attivazione di questo recettore da
parte della trombina avviene in seguito al un taglio proteolitico
di un segmentp di 41 aminoacidi a livello della porzione
N-terminale del recettore stesso.
La rimozione di questo peptide determina la formazione
di un nuovo terminale N, che si lega ad un’altra regione di PAR-1
ed agisce come agonista (“tethered ligand”).

PAR-1 è associato a diverse famiglie di proteine G e quindi può


attivare varie vie di trasduzione ® ruolo pleiotropico della trombina
TROMBINA

PARs: Protease-Activated Receptors


RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINCHINASI

AGONISTA

PIP2 DAG PKC

TIROSIN- PLC-γ
CHINASI

Vedi schema 1
Alcuni agonisti, interagendo con IP3
il proprio recettore, attivano
tirosinchinasi, che, a loro volta
attivano PLC (vedi schema 1)
Ca++
ATTIVAZIONE PIASTRINICA INDOTTA DA COLLAGENO

Complesso GPVI/FcRγ

fosforilazione di FcRγ (ad opera della tirosinchinasi Fyn)

legame di Syk al complesso fosforilato

fosforilazione e attivazione di Syk

fosforilazione e attivazione di BTK (Bruton’s tyrosine kinase)

Fosforilazione e attivazone di PLC


ATTIVITA’ PROCOAGULANTE DELLE PIASTRINE
Nelle membrana plasmatica delle piastrine non attivate i fosfolipidi hanno una disposizione
asimmetrica: i fosfolipidi carichi negativamente (PS e PE) sono presenti quasi esclusivamente sul
lato interno del doppio strato lipidico ® meccanismo di controllo in grado di prevenire una
inappropriata attivazione della coagulazione

L’asimmetria dei fosfolipidi di membrana è regolata da 3 enzimi:


- TRASLOCASE, enzima ATP-dipendente ® trasporto rapido di amino-fosfolipidi dal
lato esterno a quello interno. Attività inibita dal calcio
- FLOPPASE, enzima ATP-dipendente, con attività non lipido-specifica ® trasporto lento
di amino-fosfolipidi verso il lato esterno della membrana
- SCRAMBLASE, enzima Ca++-dipendente, con attività non lipido-specifica ® permette
il movimento casuale dei lipidi nella membrana

Nella piastrina non attivata, a concentrazioni fisiologiche di calcio, la asimmetria dei lipidi
di membrana è mantenuta in quanto l’enzima scramblase è inattivo, mentre sono attivi gli
enzimi traslocase e floppase.

Nelle piastrine attivate, l’aumento delle concentrazione di calcio inibisce l’attività dell’enzima
traslocase e contemporaneamente attiva l’enzima scramblase ® ridistribuzione dei lipidi di
membrana con perdita della asimmetria ed esposizione del fattore piastrinico 3

L’aumento del calcio citosolico, inoltre, attiva l’enzima calpaina con conseguente formazione di
microvescicole con elevata concentrazione di PS ® una membrana piastrinica particolarmente
arricchita di fosfatidil-serina costituisce una superficie ottimale per l’assemblaggio dei
complessi multimolecolari critici per l’avvio ed il mantenimento del processo di coagulazione
(complesso tenasico e complesso pro-trombinasico).
PIASTRINE
1- Esprimono TLR2/4/9, legano i patogeni e li uccidono
rilasciando Kinocidine e trombocidine, presenti nei loro
granuli. Uccidono i patogeni anche dopo fagocitosi

2- Le piastrine attivate da stimolazione dei loro TLRs


(quindi in un ambiente infiammatorio) esprimono
P-selectina che permette la loro interazione con
l’endotelio. Una volta adese all’endotelio, esse reclutano
neutrofili, monociti e linfociti, che hanno recettori
per la P-selectina
3- Rilasciano TNF, IL-1beta e TXA2 che potenziano il
“respiratory burst” dei neutrofili

Tutto questo si traduce in effetti positivi sulla


infiammazione locale
In caso di sepsi generalizzata, le piastrine attivate
promuovono un deleterio accumulo di neutrofili nei
capillari polmonari, aggravando il danno polmonare e
facendo diminuire l’irrorazione del letto alveolare.
Un effetto simile si verifica nella circolazione coronarica.

Inoltre le piastrine rilasciano microvescicole, che aumentano


in circolo durante la sepsi e lo shock. Queste particelle
sono una fonte di chemochine (RANTES), che esacerbano
il danno endoteliale reclutando leucociti sull’endotelio
vascolare.
Le microvescicole perpetuano la coagulazione intravascolare
rilasciando PAF e subendo il flip-flop delle fosfatidil-serine

Queste interazioni tra piastrine, leucociti e endotelio, che


sono benefiche nell’infiammazione locale, diventano nocive in
territori capillari più vasti come quello del polmone settico
I NEUTROFILI E LE “TRAPPOLE EXTRACELLULARI”
NETs (Neutrophil Extracellular Traps)

I PMN contengono perossidasi, proteasi, peptidi anti-microbici (LL37,


“bacterial permeability increasing enzyme, MPO) che uccidono
direttamente i patogeni
I PMN uccidono i microbi tramite tre meccanismi:

1- Fagocitosi (ROS e proteasi nei lisosomi)


2- Rilascio degranulativo dei peptidi anti-microbici sopra-citati
3- Formazione delle cosiddette “Neutrophil Extracellular Traps”

Le NETs sono strutture che si formano quando un PMN muore ed espelle il


DNA genomico impregnato con peptidi anti-microbici, istoni, MPO, elastasi
neutrofila e catepsina G. La formazione dei NETs si chiama NET-osis ed è
una via di morte cellulare distinta dalla necrosi e dall’apoptosi. La NETosi
prevede la dissoluzione della membrana nucleare e dei granuli
citoplasmatici, permettendo alla cromatina di mescolarsi con i peptidi
antimicrobici e le proteasi. Questi agglomerati (NETs) sono espulsi in
forma di lattici nell’ambiente circostante.
I NETs sono adesivi per i microrganismi, li intrappolano e
li uccidono. FUNZIONE LOCALE POSITIVA, che si
manifesta anche con l’intrappolamento delle tossine
batteriche che potrebbero essere dannose all’organismo.

I NETs si formano per azione di IL-8, LPS, piastrine


attivate e cellule endoteliali attivate.

Oltre ad intrappolare anche i batteri circolanti, la


formazione sistemica dei NETs provoca un danno d’organo
durante la sepsi. FUNZIONE SISTEMICA NEGATIVA, che
si manifesta con intasamento e trombosi dei sinusoidi (epatici)
e capillari polmonari (lesione epatocellulare e polmonare),
lesione delle cellule endoteliali.
Si ritiene che il danno cellulare sia dovuto alla esposizione dei
tessuti agli istoni citotossici, alle perossidasi, alle proteasi.
I NETs quindi causano diffuse trombosi e CID, con lesioni
polmonari ed epatiche che incrementano la mortalità nella sepsi
NETs
NETs
NETs
Le proprietà fagocitarie delle piastrine sono state dimostrate per
La prima volta mediante ingestione di particelle di lattice (lx)