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INNATA
REITERAZIONE PATOLOGIA
restitutio ad integrum
GENERALE
ASCESSO
RAPPORTI TRA
TOSSICITA’ / PERSISTENZA DEL PATOGENO
E RISPOSTA FLOGISTICA
Cosa è l’emostasi?
Serie di reazioni biochimiche e cellulari,
sequenziali e sinergiche, che hanno lo scopo di
impedire la perdita di sangue dai vasi.
E’ un meccanismo di difesa, finalizzato al
mantenimento dell’integrità dei vasi sanguigni
e della fluidità del sangue
Alterazioni dell’emostasi
Aumento Riduzione
Trombosi Emorragia
Questo umore…….immediatamente si
solidifica non solo al di fuori del corpo,
ma addirittura all’interno dei suoi
naturali contenitori: questa
solidificazione termina con la formazione
di un “thrombus”, termine con il quale
i Greci chiamano il sangue solidificato.
VENE
Inizialmente sono di piccolo calibro (venule), quindi si riuniscono in tronchi sempre più voluminosi
(vene di medio e di grosso calibro), ricalcando più o meno fedelmente l’organizzazione delle arterie.
Nella parete sono presenti tre tuniche come nelle arterie e la loro struttura varia in
rapporto alla dimensione del vaso. In genere le pareti venose sono più sottili di quelle arteriose.
Nella tunica media prevale la componente muscolare nelle vene di tipo “propulsivo”, presenti nelle
zone declivi del corpo e dove il sangue defluisce in senso contrario alla forza di gravità; il tessuto
fibro-elastico prevale invece nella tunica media delle vene di tipo “ricettivo”, caratteristiche delle
parti più alte del corpo. Nelle vene di tipo propulsivo la tunica intima può estroflettersi a formare
pieghe con funzione di valvole, che hanno la funzione di impedire il reflusso del sangue, facilitandone
il ritorno al cuore. In particolare, le vene degli arti inferiori presentano valvole dislocate ad
intervalli regolari, mentre le vene ricettive ne sono completamente prive (vene polmonari,
vena cava superiore).
CAPILLARI
Rappresentano una
rete di sottili vasi sanguigni interposti tra arteriole e venule,
garantendo la continuità dell’albero circolatorio.
Si valuta che nell’organismo siano presenti
circa 10 miliardi di capillari, che presentano
un diametro medio di circa 8-10 µm,
con una superficie totale di circa 700 m2;
in certi organi (fegato, surrene, ipofisi, ecc.)
hanno calibro irregolare, adattandosi alla
disposizione delle lamine o cordoni cellulari epiteliali (sinusoidi).
La parete dei capillari è costituita da endotelio,
che riposa su una sottile membrana basale,
rinforzata spesso da una delicata guaina di fibre reticolari,
nel cui spessore sono situati i periciti,
o “cellule avventiziali”, la cui funzione non è ben definita
(probabile regolazione del calibro dei
capillari per un meccanismo contrattile
o per liberazione di sostanze vasomotrici).
L’ENDOTELIO
L’endotelio è un tessuto semplice da un punto di vista strutturale, ma molto complesso
da un punto di vista funzionale. E’ costituito da un singolo strato di cellule che
rivestono omogeneamente la parte più interna dei vasi. E’ particolarmente importante
nel processo emostatico in quanto è a contatto diretto con il sangue e rappresenta una
barriera, che ha un ruolo metabolicamente attivo, fra sangue circolante e tessuti.
CELLULE ENDOTELIALI
Le cellule endoteliali hanno forma allungata o poligonale e presentano vescicole pinocitotiche
che rappresentano la principale modalità di trasferimento di nutrienti dal lato luminale a
quello abluminale (trans-citosi). Contengono nel loro interno i granuli di Weibel-Palade,
organelli di deposito del fattore di von Willebrand (vWF), che le identifica da un punto
di vista citochimico. Le EC esprimono sulla loro superficie una serie di marcatori specifici
che sono utili per distinguere queste cellule da quelle circostanti.
Le singole cellule endoteliali sono legate fra loro ed alla matrice extracellulare
da strutture adesive. Inoltre nelle EC si possono distinguere una membrana apicale
(superficie luminale) ed una membrana basolaterale (superficie abluminale),
che differiscono sia nella funzione che nell’espressione di alcune proteine di membrana.
Sulla superficie luminale sono espresse molecole adesive per le cellule circolanti,
come immunoglobuline e selettine, mentre sulla superficie abluminale sono espresse
molecole adesive per le proteine della ECM, quali le integrine.
Infine, fra le EC adiacenti esiste un sistema adesivo intercellulare (le giunzioni
strette, adherens e tight junction) a livello del quale sono espresse delle specifiche
molecole adesive intergiunzionali, fra cui ed es. PECAM-1 o CD31
RUOLO DELL’ENDOTELIO NEL
PROCESSO EMOSTATICO
L’endotelio veniva considerato, in passato, come una semplice
barriera passiva, la cui unica funzione consisteva nel trasferimento
di nutrienti e nel regolare gli scambi di ossigeno e
anidride carbonica tra sangue e tessuti.
L’endotelio è, invece, un tessuto metabolicamente attivo, che,
a seconda del suo stato funzionale, può favorire o inibire l’emostasi.
Costituisce una superficie che modula il tono vascolare
e regola il sistema emostatico, mantenendo
il sangue in stato di fluidità.
Questa proprietà si basa su numerose attività presenti
sull’endotelio o secrete in circolo in condizioni fisiologiche,
che nel loro insieme definiscono la cosiddetta
Attività
pro-adesive e
Attività pro-aggreganti
anti-aggreganti piastriniche:
piastriniche: PAF, vWF
PGI2, ecto-ADPasi
L’endotelio ha un Ossido Nitrico (NO) Attività
ruolo molto pro-coagulanti:
importante sia Attività TF, legame di
anti-coagulanti: Fatt V, IXa, Xa
nell’emostasi Trombomodulina
primaria che Eparan solfato
secondaria.
Attività
anti-fibrinolitiche:
Attività
PAI
fibrinolitiche:
tPA, uPA
RUOLO DELL’ENDOTELIO NELL’EMOSTASI PRIMARIA
“PERTURBAZIONE ENDOTELIALE”
üVasocostrizione
üProliferazione cellulare
üAttivazione delle piastrine e dei leucociti
üProduzione di citochine e fattori di crescita
üDeposizione di ECM
Rec. Vitronectina av / b 3
Rec. Collageno
o trombospondina GpIV non integrina
CONTENUTO DEI GRANULI PIASTRINICI
GRANULI ALFA:
PROTEINE “SPECIFICHE” PIASTRINICHE: Fattore piastrinico 4 (PF4),
β-tromboglobulina
endotelio
Piastrina
GpIa GpIb
Piastrina
Centralizzazione
dei granuli
degranulazione
L’aggregazione piastrinica si
Fibrinogeno verifica perché il fibrinogeno
si pone a ponte tra il GpIIb-
GpIIb-IIIa GpIIb-IIIa IIIa di una piastrina e quello
di altre piastrine.
Il fibrinogeno è quindi il
“collante” dell’aggregazione.
Il cross-linking della
trombospondina stabilizza il
legame
AGGREGAZIONE PIASTRINICA
AGONISTI ANTAGONISTI
Collageno ++++ Prostaciclina
Trombossano A2 ++++ Ossido Nitrico
PAF * +++ Prostaglandina D2
ADP ++ Adenosina
Trombina ++ Adrenalina (rec.beta)
Adrenalina
(rec. Alfa) ++
Complessi immuni ++
Vasopressina ++
Serotonina ++
Prostaglandina H2 +++
__________________________________________________
* PAF = Platelet Activating Factor
MECCANISMI DI TRASDUZIONE
NELLA ATTIVAZIONE PIASTRINICA
AGONISTA
ADP
Schema 2
G-protein PIP2 DAG PKC GpIIb/IIIa
ADP
PLC
Membrana piastrina
Attivazione
Ca++
MLCK
ADP Granulo delta
Miosina-P
ADP
degranulazione
2- RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE G
L’ ADP interagisce per autocrinia e paracrinia su recettori specifici
GpIIb-IIIa
GpIIIa
GpIIb
ADP ADP
PL-AA GP
PLC PLA2 PKC
PLC
Schema 1
AA
>[Ca++]
TXA2
Replica “potenziata”
IP3 delle trasduzioni dello
schema 1
(vedi schema 1)
Esiste un’altra classe di recettori agonisti dell’aggregazione,
associati a proteine di trasduzione Gi in grado di inibire
la attivazione della adenilato-ciclasi. Il blocco della formazione di
cAMP favorisce la aggregazione piastrinica.
Questo meccanismo pro-aggregante è comunque meno ricorrente
rispetto a quello correlato all’attivazione delle fosfolipasi C e A2
Recettore antagonista
Gs
cAMP: blocca il legame
Adenilato/guanilato-ciclasi degli agonisti ai loro
recettori, inibisce
la fosfolipasi C,inibisce
ATP cAMP Inibizione
la proteino-chinasi C ed
antagonizza le risposte
GPT cGMP mediate dal calcio
ADP
COOPERAZIONE TRA RECETTORI P
ADP
ADP
ADP
P2X1
P2Y12
P2Y1
aIIb
b3
AC
PLC
y Gai2 -
G aq ATP cAMP
MLC-kinase y
Ca 2+ Ca 2+
MLC-P TRANSIENT
AGGREGATION
SUSTAINED
SHAPE CHANGE AGGREGATION
TROMBINA
AGONISTA
TIROSIN- PLC-γ
CHINASI
Vedi schema 1
Alcuni agonisti, interagendo con IP3
il proprio recettore, attivano
tirosinchinasi, che, a loro volta
attivano PLC (vedi schema 1)
Ca++
ATTIVAZIONE PIASTRINICA INDOTTA DA COLLAGENO
Complesso GPVI/FcRγ
Nella piastrina non attivata, a concentrazioni fisiologiche di calcio, la asimmetria dei lipidi
di membrana è mantenuta in quanto l’enzima scramblase è inattivo, mentre sono attivi gli
enzimi traslocase e floppase.
Nelle piastrine attivate, l’aumento delle concentrazione di calcio inibisce l’attività dell’enzima
traslocase e contemporaneamente attiva l’enzima scramblase ® ridistribuzione dei lipidi di
membrana con perdita della asimmetria ed esposizione del fattore piastrinico 3
L’aumento del calcio citosolico, inoltre, attiva l’enzima calpaina con conseguente formazione di
microvescicole con elevata concentrazione di PS ® una membrana piastrinica particolarmente
arricchita di fosfatidil-serina costituisce una superficie ottimale per l’assemblaggio dei
complessi multimolecolari critici per l’avvio ed il mantenimento del processo di coagulazione
(complesso tenasico e complesso pro-trombinasico).
PIASTRINE
1- Esprimono TLR2/4/9, legano i patogeni e li uccidono
rilasciando Kinocidine e trombocidine, presenti nei loro
granuli. Uccidono i patogeni anche dopo fagocitosi