Nefropatia

membranoasa
 Glomerulopatia membranoasa

Definitie

Boala glomerulara caracterizata prin

prezenta de depozite imune formate
din IgG si fractiuni de complement,
care se dezvolta predominant/exclusiv
in regiunea subpodocitara (pe
versantul subepitelial al peretelui
capilarului glomerular)
 Glomerulopatia membranoasa

Caracterizata prin:

- afectarea MAJORITATII glomerulilor

- ingrosarea difuza a MBG prin prezenta unor

depozite granulare fine in spatiul subepitelial

- FARA leziuni exudative si proliferative

 Glomerulopatia membranoasa

Etiologie
1. Primitiva (idiopatica)
- aprox 66% din cazuri
- principala cauza de sindrom nefrotic
la adult

2. Secundara
 Glomerulopatia membranoasa

Etiologie – GNMb secundara

2.1. Boli cu mecanism imun
Cauze frecvente Cauze rare

• LES • GN crescentica anti-MBG/ANCA-poz

• Artrita reumatoida
• Spondilita ankilozanta
• Sdr. Sjögren
• Tiroidita Hashimoto
• Boala Graves
• Ciroza biliara primitiva
• Pemfigoid bulos
• Dermatita herpetiforma
• Transplant medular
 Glomerulopatia membranoasa

Etiologie – GNMb secundara

2.2. Boli infectioase sau parazitare
Cauze frecvente Cauze rare
•VHB • VHC
• Sifilis
• Filariaza
• Boala hidatica
• Schistosomiaza
• Malaria
• Lepra
 Glomerulopatia membranoasa

Etiologie – GNMb secundara

2.3. Medicamente sau toxine
Cauze frecvente Cauze rare

• Saruri aur • Captopril

• D-penicilamina • Clopidogrel
• AINS • Probenecid
• Trimethadiona
• Litiu
• Mercur
• Formaldehida
• Hidrocarburi
 Glomerulopatia membranoasa

Etiologie – GNMb secundara

2.4. Tumori
Cauze frecvente Cauze rare
• Limfoame • Mezoteliom
• LLC • Melanom
• Carcinoame – plaman, esofag, colon, • Neuroblastom
stomac, san, rinichi, ovar, prostata • Schwanom
• Adenom hepatic
 Glomerulopatia membranoasa

Etiologie – GNMb secundara

2.5. Diverse
Cauze frecvente Cauze rare
• Transplant renal • Boala renala polichistica
• DZ • Deficit alfa-1 antitripsina
• Sarcoidoza
• Siclemie
 Glomerulopatia membranoasa

Epidemiologie

• Sex
B > F (3 / 1)
• Varsta
- adulti > tineri > copii
(varsta 30-50 ani, mediana = 40 ani)
- din totalul sindroamelor nefrotice reprezinta:
• copii – sub 5% (asociata cu VHB, boli imune)
• adulti = 15 - 50% (frecventa creste cu varsta)
• Rasa
caucazieni > asiatici > afroamericani > hispanici
 Glomerulopatia membranoasa

Patogenie

• CI formate in situ, in MBG: forma PRIMITIVA

- Ag autolog – structuri subepiteliale
(ex. proteina din membrana podocitara)

• CIC depuse in MBG: forme SECUNDARE

- captate pe fata interna a peretelui capilar –
disociaza – traverseaza MBG – se refac in
spatiul subepitelial
 Glomerulopatia membranoasa

Patogenia GNMb idiopatice

• Boala AUTOIMUNA de organ

•Trigger: auto-anticorpi circulanti de tip IgG4
• Tinta: antigen de pe membrana podocitara
(PLA2R)
• Depozite imune subepiteliale in situ (CI)
• Leziune glomerulara: lezare si/sau activarea
podocitelor printr-un proces dependent de
complement

PLA2R- receptorul de tip M al fosfolipazei A2

 Glomerulopatia membranoasa

Patogenie
 Glomerulopatia membranoasa

Microscopie optica (1)

- glomerulii sunt mari si fara lobulatie

- peretele capilar este ingrosat
- versantul epitelial al MBG modificat
- depozite proteinacee
- varfuri (extensii ale MBG intre depozite)
 fibre de colagen IV tip 3 si 5
 laminina
 fibronectina
- prin unirea varfurilor deasupra depozitelor MBG
capata un aspect neregulat, ca un lant
 Glomerulopatia membranoasa

Microscopie optica (2)

- lumenul capilar este ingustat

- mesangiul de regula NU este afectat (spre

deosebire de GNMP)

- o parte dintre bolnavi:

- dezvolta proliferare mezangiala
- progreseaza spre scleroza segmentala
- dezvolta semilune
Glomerulopatia membranoasa
Glomerulopatia membranoasa
 Glomerulopatia membranoasa

Imunofluorescenta

- Depozite granulare fine formate din IgG

- GNMb idiopatica – IgG4
- LES – IgG1, IgG3, IgA, IgM (aspect “full
house”)

- Depozite complement: C3, C5b-9; C1q in LES

Glomerulopatia membranoasa
Glomerulopatia membranoasa
 Glomerulopatia membranoasa

Microscopie electronica (1)

Leziunile se constituie in 4 stadii

- stadiul 1: depozite subepiteliale mici, dense, dispuse
intamplator; piciorusele se sterg initial desupra
depozitelor, ulterior de-a lungul intregii circumferinte a
capilarului
- stadiul 2: depozitele sunt numeroase, dispuse
intamplator si separate prin proiectii ale MBG (“spike”)

- stadiul 3: proiectiile fuzioneaza deasupra depozitelor,

incorporand astfel depozitele intr-o MBG ingrosata
- stadiul 4: depozitele dispar lasand loc MBG ingrosata
si neregulata, cu zone lucente
 Glomerulopatia membranoasa

Microscopie electronica
Stadiul 1: depozite subepiteliale mici, dense, dispuse
intamplator; piciorusele se sterg initial desupra
depozitelor, ulterior de-a lungul intregii circumferinte a
capilarului
 Glomerulopatia membranoasa

Microscopie electronica
Stadiul 2: depozitele sunt numeroase, dispersate
intamplator si separate prin proiectii
 Glomerulopatia membranoasa

Microscopie electronica
Stadiul 3: proiectiile fuzioneaza deasupra depozitelor,
incorporand astfel depozitele intr-o MBG ingrosata
 Glomerulopatia membranoasa

Microscopie electronica
Stadiul 4: depozitele dispar lasand loc MBG ingrosata si
neregulata, cu zone lucente
 Glomerulopatia membranoasa

- Stadiul GNMb nu coreleaza cu

- severitatea proteinuriei
- gradul disfunctiei renale
-Leziunile cronice tubulointerstitiale
- coreleaza bine cu functia renala
- sunt determinate de :
- proteinurie per se
- afectarea capilarelor peritubulare
 Glomerulopatia membranoasa

Examen clinic
- debut: insidios
- proteinurie: minima sindrom nefrotic (70-
96%)
- edeme: 60-80%
- hematurie: rara
- microscopica = adulti (55%); copii (70%)
- macroscopica = adulti (4%); copii (20%)
- HTA: 50% din cazuri
- BCR: 15-20% la 5 ani
- Tromboze venoase (venele renale!!)
 Glomerulopatia membranoasa

Evolutie naturala

- spontan favorabila: 1 sapt.  ani (media 3 ani)

- recaderi in 13-30%;
- a 2-a remisiune spontana: 50%

- remisiune partiala cu proteinurie non-nefrotica

- persistenta sindromului nefrotic

- BCR la 1/3 din cazuri

 Glomerulopatia membranoasa

Stratificarea riscului de evolutie spre BCR

I. Risc scazut
- varsta tanara
- sex feminin
- fara HTA
- functie renala normala la debut
- proteinurie usoara  medie (5g/zi)
- absenta sclerozei glomerulare / atrofiei tubulare /
fibrozei interstitiale
- obtinerea remisiunii complete/partiale spontan/
post-terapeutic
 Glomerulopatia membranoasa

Stratificarea riscului de evolutie spre BCR

II. Risc crescut

- varsta avansata
- barbati
- durata crescuta a bolii
- proteinurie masiva (>8 g/zi)
- scaderea functiei renale la debut
- HTA
- leziuni tubulointerstitiale cronice
- leziuni glomerulare severe (glomeruloscleroza)
- persistenta sindromului nefrotic
 Glomerulopatia membranoasa

Probe paraclinice

1. ale sindromului nefrotic

- proteinurie glomerulara, frecvent:
- masiva
- nonselectiva
- hipoalbuminemie
- dislipidemie
- hiposideremie
- hipocalcemie
- hipovitaminoza D

2. ale bolii de baza (GNMb secundara)

3. specifice GNMb idiopatice
- Ac anti PLA2R
 Glomerulopatia membranoasa

Tratament

Obiectivele tratamentului

- evitarea/minimalizarea complicatiilor SN

- prevenirea evolutiei catre insuficienta renala

 Glomerulopatia membranoasa

Tratamentul sindromului nefrotic

- edeme
- malnutritie proteica
- dislipidemie
- hipercoagulabilitate
- infectii
- deficit de:
- fier
- calciu
- vitamina D

(vezi curs sd. nefrotic)

 Glomerulopatia membranoasa

Tratament etiologic – GNMb

secundara

• LES
• DZ
• Infectii
• Neoplazii
• Oprire toxic
 Glomerulopatia membranoasa

Tratament patogenic - Corticosteroizi

• Studii randomizate – fara efect la administrarea pe

termen scurt sau in doze mici/moderate

• Studii mici: 5-10% pot raspunde la monoterapie dupa

tratament prelungit (probabil insa remisiuni spontane)

•Concluzie: NU in monoterapie
 Glomerulopatia membranoasa

Tratament patogenic – Agenti alchilanti

Ciclofosfamida (CCF)
Clorambucil (CHB)

• Studii randomizate –eficiente in monoterapie

DAR
• Efecte secundare importante, mai ales la administrarea
continua peste 6 luni
- Infectii oportuniste, reactivarea infectiilor hepatitice
- Sterilitate
- Cistita hemoragica – la ciclofosfamida
- Neoplazii – SMD, LAM, uroteliu
- Hepatita toxica
 Glomerulopatia membranoasa

Tratament patogenic – Terapia ciclica

• Administrare de CS alternativ cu agenti alchilanti
6 luni, alternativ cate o luna (Ponticelli):
o MPN 1g/zi i.v, 3 zile + PN 0,5 mg/kg/zi oral, 27
zile (lunile 1,3,5)
o CHB 0,15-0,2mg/Kg/zi oral sau CCF 2 mg/kg/zi
oral, 30 zile (lunile 2,4,6)

Doza de CHB/CF ajustata (leucocitele > 4000 mm3)

• Indicatii: pacienti cu insuficienta renala absenta

/moderata (eRFG>30 ml/min/1.73 m2)

• Rezultate:
 Remisiune completa/partiala sd nefrotic
 Stabilizarea/imbunatatirea functiei renale
MPN- metilprednisolon; PN- prednison; CHB- clorambucil; CCF- ciclofosfamida
 Glomerulopatia membranoasa

Tratament patogenic – Inhibitorii de

calcineurina

Cyclosporina (CSA) / Tacrolimus (TAC)

•Indicatii: alternativa la agenti alkilanti (contraindicatii/
refuz al acestora)

•Se obtine remisiune, DAR rata mare de recaderi 

tratament prelungit

• Nefrotoxicitate – necesita monitorizarea concentratiei

serice
 Glomerulopatia membranoasa

Tratament patogenic – Inhibitorii de

calcineurina

Ciclosporina / Tacrolimus
Ciclosporina - 6 - 12 luni
- doza 3,5– 5 mg/kg/zi oral in 2 doze egale la 12 ore, nivelul
seric:125-175 ng/ml

Tacrolimus – 6 - 12 luni
- doza 0,05–0.075 mg/kg/zi oral in 2 doze egale la 12 ore,
nivel seric 6-10 ng/ml

Initiere cu doza minima, crestere progresiva pentru a evita

nefrotoxicitatea, apoi scadere treptata dupa obtinerea
remisiunii!
 Glomerulopatia membranoasa

Tratament patogenic – ACTH sintetic

(Synachten™)

• Doza: 0,75 – 1 mg x 2/sapt im, 9 –12 luni

• Remisiune 80 – 90%

•Dezavantaje:
o Efecte secundare: retentie hidrosalina, hipoK
o Recaderi frecvente la intreruperea tratamentului
 Glomerulopatia membranoasa

Tratament patogenic – Rituximab: exclusiv

pentru GNMb idiopatica
• Mecanism actiune: anticorpi antiCD20 (depletie
limfocite B sinteza Ac anti-PLA2R)
•Doza: 375 mg/m2 saptamanal x4 doze

• Rezultate
• promitatoare (remisiune completa / partiala), bine
tolerat
DAR
• studii mici
• efect redus la pacientii cu insuficienta renala
• efecte nocive pe termen lung?
• cost 
 Glomerulopatia membranoasa

Tratament patogenic – Inhibitorii sintezei

purinelor

Azathioprina
• ineficienta

Saruri Mycofenolat (mofetil / sodium)

• NU sunt indicate in mod curent in GNMb
• Indicatii: pacienti cu intoleranta / rezistenta la alte
imunosupresoare
• Rata mare de recaderi
 Glomerulopatia membranoasa

Tratament patogenic – Imunoglobuline iv

• Cazuri izolate, nu studii clinice– beneficiu posibil

• inducerea remisiunii precoce comparativ cu CS + CCF

• Nu exista informatii despre efectele pe termen

lung
 Glomerulopatia membranoasa

Contraindicatii tratament imunosupresor

• Creatinina persistent crescuta > 3,5 mg/dl sau

eRFG < 30 ml/min/1,73m2 si reducerea
dimensiunilor rinichilor < 8 cm

• Prezenta de infectii severe sau amenintatoare

de viata
 Glomerulopatia membranoasa

Terapia initiala

• Terapie ciclica (Ponticelli) timp de 6 luni

• De preferat CCF in loc de CHB; ajustarea dozei
in functie de varsta, eRFG
• Tratament conservator timp de 6 luni dupa
terapia ciclica, cu exceptia situatiilor
- Degradare rapida, severa, a functiei renale
- Simptome debilitante sau complicatii
amenintatoare de viata ale sd. nefrotic

- NU se recomanda monoterapie cu CS / MMF

 Glomerulopatia membranoasa

Terapia initiala alternativa - CNIs

• CS / TAC timp de 6 luni - pacienti cu indicatie

de tratament, dar care refuza / au contra-
indicatie de agenti alchilanti

• Lipsa de raspuns – intrerupere dupa 6 luni

• Remisiune – reducerea dozei la intervale de

4– 8 sapt pana la 50% din doza initiala, pana la
12 luni (urmarind mentinerea remisiunii)
 Glomerulopatia membranoasa

Terapia recaderii

• Reluarea schemei care a dus la remisiunea

initiala, timp de 6 luni

• Daca schema initiala a fost cura Ponticelli –

aceasta se mai poate repeta doar o data!!!