SINDROME NEFROSICA

È una patologia definita da:

• Proteinuria > 3 - 3,5 g nelle 24h (può raggiungere anche i 30 g)

• Ipoalbuminemia < 3 g/dL
• Ipoprotidemia < 6 g/dL
• Edemi declivi
• Ipercolesterolemia ed oliguria (facoltative)

PATOGENESI
E’ dovuta ad un aumento della permeabilità glomerulare.
La sindrome nefrosica è una conseguenza della perdita della
fisiologica elettronegatività e permselettività della
membrana basale glomerulare, con trasudazione di
abbondanti quantità di proteine plasmatiche, solo in parte
riassorbite dal tubulo prossimale.
È quindi sempre sinonimo di malattia con significativo
interessamento glomerulare primitivo o secondario.

Il paziente nota inizialmente delle urine schiumose dovute alla

presenza, anche importante, di proteine.
Quando la proteinuria supera i 3,5 g/24h, se il processo si protrae nel tempo, si realizza ipodisprotidemia, con
riduzione marcata delle proteine plasmatiche e, in particolare, dell’albuminemia.
Fino a 3 grammi le proteine perse vengono compensate dalla risintesi epatica, ma oltre questo valore si va
in ipoproteinemia e ci sarà iponchia (il potere oncotico serve a trattenere i liquidi nel compartimento vascolare,
altrimenti a livello capillare, se c’è iponchia, il liquido passerà nell’interstizio).

L’aumento dei liquidi interstiziali è dovuto a 2 fattori principali:

- Perdita di proteine
- Alterazioni emodinamiche: in seguito alla fuoriuscita dei
liquidi dai vasi, a livello renale si ha un'ipovolemia
relativa e quindi una ipoperfusione renale, che il rene
interpreta come un'ischemia, per cui per compensare
comincia a produrre renina, la quale attiva il RAAS, con
risultato finale di attivazione dell’aldosterone e
ritenzione sodica e quindi d’acqua; l’acqua però non
entra nei vasi (perché c’è iponchia) quindi passa
nell’interstizio, ed è per questo che se la situazione no n si
interrompe è evolutiva.

Si avranno quindi edemi agli arti inferiori o versamenti che potranno arrivare ad evolvere fino all’anasarca,
una condizione in cui gli edemi coinvolgono anche le sierose (versamenti pleurici, pericardici e peritoneali).

Gli EDEMI sono suddivisi in edemi renali e edemi extrarenali (cardiaci, epatici, gravidici, idiopatici):
- Gli edemi cardiogeni sono sì dovuti ad uno squilibrio idrosalino per alterata perfusione renale, ma sono dovuti soprattutto
ad un ridotto ritorno venoso, per cui gran parte dei liquidi non si trova nell' interstizio ma nei vasi e l'edema risulta
duro e non mantiene la fovea.
- Gli edemi renali sono, invece, dovuti alla ritenzione di sodio e acqua, dovuta all’ipodisprotidemia: l’acqua si accumula
nell’interstizio con imbibizione dei tessuti molli. Gli edemi perciò saranno declivi (perché si spostano in base alla gravità)
e molli (mostrano il segno della fovea).

COMPLICANZE
1. ANASARCA: i versamenti che si formano nelle sierose (p eritoneo, pericardio, pleura e nella tunica vaginale
del testicolo = idrocele) , se non trattati, possono evolvere in ANASARCA, che se non trattata porta ad
exitus del pz. Un edema del rene stesso è comune (si ha imbibizione tubulo-interstiziale che talvolta
comprime e riduce il flusso ematico midollare). Il fenomeno è stato da alcuni definito “nefrosarca”, ed è
caratterizzato da ingrandimento radio/ecografico del rene o da distensione all’esame autoptico (“grosso rene
bianco”).

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 2. L’IPERDISLIPIDEMIA si manifesta con
aumento dei livelli sierici di colesterolo e
trigliceridi. Deriva dalla perdita urinaria
di proteine carrier, le apo-lipoproteine,
e da un difetto di clearance periferica dei
trigliceridi (viene persa la
lipoproteinlipasi - LPL). Si crea uno
squilibrio dell’assetto lipidico e inoltre il
fegato aumenta la produzione di
lipoproteine per far fronte alla
carenza di proteine plasmatiche (ciò
provoca aterosclerosi accelerata, anche
pediatrica).
3. IPERCOAGULABILITÀ: perdita di
fattori anticoagulanti (fibrinolisina,
antitrombina III) e contemporaneo aumento di fattori procoagulanti da parte del fegato (sintesi
epatica di proteine ad alto peso molecolare, come il fibrinogeno). Rischio di trombosi multiple, anche a carico
della vena renale, sottoposta a compressione a causa dell’edema renale (con perdita di funzionalità).
4. Perdita di Ig (IPOGAMMAGLOBULINEMIA): è dovuta alla proteinuria non selettiva; vengono perse
le ɣ-globuline, e ciò causa maggior suscettibilità alle infezioni. Ciò è importante perché molte nefropatie
vengono trattate con immunosoppressori. Sono dunque pazienti difficili da trattare dal punto di vista
terapeutico perché hanno un alto rischio di infezioni dovute sia alla sindrome nefrosica stessa, sia agli effetti
iatrogeni della terapia necessaria, diversa a seconda della patogenesi della nefropatia ma comunque basata
sull’uso di immunosoppressori.

EZIOLOGIA
Tra le glomerulonefriti primitive più importanti che danno
sindrome nefrosica avremo:
1. GNF a lesioni minime, nel bambino ha un’elevata
incidenza rispetto ad altre nefropatie. È caratterizzata
dal fatto che a volte non si biopsia neanche, e può
guarire completamente senza lasciare
compromissioni e senza dare recidive tramite
trattamento prolungato di cortisone. La proteinuria
è selettiva (albumina e transferrina, che non vuol
dire che lascia passare solo le proteine piccole, ma che
nel rapporto rispetto al plasma favorisce le proteine
piccole). Questo è un buon segno.
2. GNF focale segmentaria, nel bambino, ma con
discreta incidenza nell’adulto. Si ha proteinuria
improvvisa che non è selettiva. È tra le peggiori che
si possono avere perché risponde poco alla terapia corticosteroide, evolve, manda in dialisi e ha elevatissimi
rischi di ritornare anche dopo poche ore dal trapianto (solo il 30-35% delle glomerulonefriti con lesioni focali
recidivano). Tenere conto che quando si ha proteinuria di entità sui 40g, se non si riesce a fermarla, conviene
togliere i reni (oggi si usano delle sostanze nefrotossiche). Mutazione della podocina.
3. GNF membranosa – PRINCIPALE CAUSA NELL’ADULTO (può anche essere secondaria ad altre patologie
come il LES, la malaria o correlata a neoplasie). Presenta anticorpi che reagiscono contro il recettore della
fosfolipasi A2 espresso in determinate invaginazioni della plasmomembrana dei podociti chiamate coated pic
4. GNF membrano-proliferativa

Tra le secondarie abbiamo:

1. Nefrite lupica
2. GNF da crioglobulinemia: la crioglobulinemia (da immunocomplessi e che può dare Sindrome di Raynaud)
può dare più generalmente s.nefrosica ma può anche dare s.nefritica. Questo paziente avrà anche accumulo
di acido urico e quindi gotta!
3. GNF da amiloidosi (che non è rara per niente, da deposito).
4. Nefropatia diabetica (DMT1 soprattutto) – NON è una GNF

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 Nefriti ereditarie su base genetica:
1. Glomerulosclerosi (GSFS) ereditaria/famigliare,
abbastanza frequente in età pediatrica.
2. Raramente la sindrome di Alport.
3. Nefropatia finlandese, più frequente, che ha permesso di
capire i meccanismi di aumento di permeabilità
glomerulare.
In tutte queste situazioni è importante l’ACE-inibitore.

SINDROME NEFRITICA

Riduzione rapida del filtrato glomerulare (con eventuali iperazotemia e/o ipercreatinnemia) a causa generalmente
infiammatoria, con accumulo di leucociti nel glomerulo e ostruzione dei capillari glomerular per proliferazione
cellulare. Si riducono quindi flusso e pressione di filtrazione.
È definita dalla coesistenza di:

1. Ematuria macroscopica/microscopica
2. Ipertensione
3. Edema
4. ±Altre anomalie urinarie
5. ±Contrazione diuresi
6. Insufficienza renale

In corso di sindrome nefritica acuta la brusca contrazione della funzione renale si traduce in:
- Episodio di AKI
- Ritenzione di sodio e di acqua, che risulta in:
o Aumento ponderale
o Ipertensione (crisi ipertensiva)
o Oliguria/anuria: oliguria < 500 ml/die, in quanto la perfusione attiva il SRAA con conseguente
contrazione della diuresi
o Macroematuria, proteinuria (modesta, <3g/24h), cilindri
o Edemi (viso, migranti con la posizione): sono perlopiù edemi pre-tibiali e sotto-orbitali al volto,
soprattutto al mattino. Non sono dovuti alla disprotidemia (la concentrazione delle proteine rimane
normale), ma alla capillarite, in quanto l’infiammazione colpisce altri distretti oltre al rene (l’acqua
riassorbita rimane nei vasi e determina ipervolemia e ipertensione, con rischio di insufficienza
cardiaca anche grave e convulsioni, tipicamente nel bambino).

Cause principali:
1. Sindrome nefritica acuta post-infettiva (potremmo dire
post-streptococcica) che tendenzialmente nel bambino
guarirà (nell’adulto potrebbe non guarire)
2. GNF di Berger: è una forma di glomerulonefrite
proliferativa mesangiale a deposito di IgA (risposta pronta
nell’arco di 7 giorni), le IgA precipitano nel rene. Questa
glomerulonefrite la porterà avanti per tutta la vita, ma solo
nel 25% dei casi si arriva alla dialisi.Glomerulonefrite di
Berger e Glomerulonefrite acuta post infettiva sono le due
cause più caratteristiche di sindrome nefritica.
3. GNF membrano-proliferativa (mesangio-capillare) di tipo
I, II, III (che però è abbastanza rara)
4. Malattia di Schönlein - Henoch, vasculite che colpisce soprattutto nell’infanzia.
5. Nefrite lupica (classi WHO/ISN III-IV) che si manifesta come proliferativa o mesangio-proliferativa.

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6. GNF extracapillari (pauci-immune, vasculiti, sindrome di Goodpasture). Rapidamente progressive, perché
caratterizzate dall’instaurarsi di una sindrome nefritica che differisce poco da quella acuta se non nel fatto che c’è
una rapida, progressiva e irreversibile perdita della funzione di filtrazione renale (quelle acute post-
infettive invece sono reversibili perché è diverso il tipo di reazione del glomerulo al danno infiammatorio). Le
rapidamente progressive sono legate ad anticorpi antimembrana basale.

Esiste anche la SINDROME NEFRITICA CRONICA, che presenta elementi semeiotici analoghi alla forma acuta,
ma con caratteri di cronicità e con sintomatologia meno eclatante. In presenza di riduzione dei valori della clearance
della creatinina si identifica con la IRC.
Il termine viene spesso impiegato per indicare l’esistenza di una compromissione funzionale renale anche modesta,
che non ha ancora causato una sindrome uremica (cronica), che ne rappresenta la fase clinicamente sintomatica.

ANOMALIE URINARIE ISOLATE

Sono la manifestazione più̀ frequente di GNF; forma

meno eclatante e quindi più̀ insidiosa perché̀ può̀
sfuggire alla diagnosi.

1. EMATURIA ISOLATA (macroscopica o microscopica) in

assenza di compromissione funzionale, ipertensione
arteriosa e/o dati evidenti di nefro- uropatia
2. PROTEINURIA NON NEFROSICA (< 3 gr/die)

In assenza di compromissione funzionale, ipertensione

arteriosa e/o dati evidenti di nefro- uropatia

Se le anomalie urinarie includono una proteinuria

significativa (associata o meno a microematuria)
la diagnosi viene indirizzata verso malattia renale,
soprattutto di tipo glomerulare.
Se la proteinuria supera 1g/die è comune prassi
procedere all’accertamento diagnostico tramite biopsia
renale ecoguida

PROTEINURIA

Nel soggetto adulto una quantità elevata di proteine viene ogni giorno in contatto con i capillari glomerulari.
- filtrato glomerulare = 120 mL/min (180 L/24 h)
- proteine plasmatiche = 80 g/L (14.000 g/24 h ca)
- albumina plasmatica = 45 g/L ( 8.000 g/24 h ca)
L’integrità anatomo-funzionale dei capillari glomerulari impedisce il passaggio di gran parte della
componente proteica del plasma.

Barriera fisica di filtrazione glomerulare è costituita da 3 strati:

1. Endotelio fenestrato
2. Membrana Basale Glomerulare (GBM)
3. Podociti
Sono poi presenti 2 filtri in serie:
- GBM: “coarse filter” → esercia una selezione grossolana in base a dimensione e carica
- Slit diaphragm: “fine filter” → chiude le fessure di filtrazione tra i podociti

Passaggio di proteine attraverso la barriera glomerulare normale

La quantità filtrata nell’uomo è in discussione; nell’ultrafiltrato glomerulare passerebbero ogni giorno:
- da 180 mg a 2 g die di albumina
- alcune decine di grammi di microglobuline, proteine a basso PM. (citocromo C, alfa1 proteina acida, Beta2
microglobulina, catene leggere, peptidi)
Patologie con alterazioni congenite della permeabilità glomerulare
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 4. SINDROME DI ALPORT: caratterizzata da ematuria macroscopica. Danno alla rete del collagene IV
(α3:α4:α5), tipico dell’adulto, che viene sostituito con il collagene IV (α1:α1:α2), presente nella GBM
embrionale. Ne risulta un deterioramento del filtro glomerulare che permette il passaggio di interi corpuscoli
di globuli rossi nelle urine.
5. SINDROME NEFROSICA CONGENITA CORTICO-RESISTENTE: dovuta alla mutazione del gene della
podocina (NPHS2); malattia con un decorso meno drastico rispetto alla NPHS1, ma che porta
progressivamente ad una disfunzione renale. Il ruolo della podocina può essere in parte compensato nel
periodo neonatale, ma è essenziale per un normale, duraturo funzionamento dello slit diaphragm.

PROTEINURIA FISIOLOGICA
La quantità nell’ADULTO SANO nelle urine delle 24 ore : < 150 mg/die. La maggior parte delle proteine filtrate
viene riassorbito nel tubulo.

PROTEINURIA FUNZIONALE O TRANSITORIA

• FEBBRE
• ORTOSTATISMO
• SFORZO FISICO

1. Proteinuria in corso di febbre: E’ presente in corso di sepsi con febbre elevata, quando l’iperpiressia persiste
per giorni. È una proteinuria glomerulare, che si ritiene dovuta ad un aumento di permeabilità capillare
sistemica (capillary leak syndrome) che a livello reanle si manifesta con proteinuria. L’entità e’ modesta (0.5-1
gr), ed è reversibile (scompare con la risoluzione della sepsi)

2. Proteinuria ortostatica o posturale: E’ presente nel 2-5% degli adolescenti, è rara oltre i 30 anni. E’ definita
da una proteinuria fisiologica o di poco aumentata che, in posizione ortostatica, può aumentare 10
volte e più. In genere < 1g die, di rado supera i 3 g/die. L’ematuria è assente, la clearance della creatinina e
l’ecografia del rene e delle vie urinarie sono normali. La PATOGENESI della proteinuria ortostatica è discussa:
a. in alcuni soggetti: presenza di anomalie glomerulari minori associate a fattori emodinamici
b. aumento in posizione eretta della liberazione di angiotensina II e di norepinefrina con contrazione
delle cellule mesangiali, stiratura della membrana basale e modifica dei pori di permeabilità: aumento
in soggetti suscettibili della permeabilità glomerulare
c. intrappolamento della vena renale tra aorta e a mesenterica superiore
La PROGNOSI è favorevole: in genere la funzione renale rimane normale anche a lunga distanza (oltre
50 anni) e tende a risolversi con l’età.
La diagnosi differenziale è nei confronti di un’accentuazione
della proteinuria nelle glomerulonefriti, nelle quali peraltro
l’escrezione proteica non si normalizza (50 mg/in 8 ore) in posizione
supina.

3. Proteinuria da sforzo: un esercizio fisico intenso aumenta la

vasocostrizione renale, con conseguente riduzione del filtrato
glomerulare ed aumento della permeabilità capillare. Questi due
fattori, associati ad un ridotto riassorbimento tubulare, comportano
un aumento di filtrazione di proteine.

PROTEINURIA PATOLOGICA
1. Microalbuminuria → definizione: Escrezione urinaria di albumina tra 30 e 300 mg/24h
E’ un marker importante di patologia; è infatti un marker di danno glomerulare in corso di:
o diabete
o ipertensione
o Indice predittivo per lo sviluppo di un danno renale progressivo e di mortalita’ cardiovascolare (ictus, IMA)
Anche un suo aumento relativamente modesto può essere segno di una malattia renale evolutiva,
glomerulare o non primitivamente glomerulare. In alcune nefropatie (es nefroangiosclerotica e diabetica)
un aumento della proteinuria è segno di evoluzione sfavorevole.
Una proteinuria superiore a 2-2,5 g/24 ore è in genere segno di prognosi negativa per la maggior
parte delle glomerulonefriti: difatti ottenere una riduzione della proteinuria consente spesso di rallentare il
decorso sfavorevole del danno renale.

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 La presenza di proteinuria costituisce di per sé un importante elemento per la progressione del danno renale
(proteinuria come fattore di progressione). La contemporanea presenza di ipertensione arteriosa
accentua questo effetto negativo. Provvedimenti:
o controllo pressorio
o impiego di ACE inibitori / sartanici
o restrizione dell’apporto sodico (se elevato può annullare l’effetto degli ACE) e proteico

LA PROTEINURIA È UN IMPORTANTE ED INDIPENDENTE FATTORE DI RISCHIO PER LA PROGRESSIONE

DELLA MALATTIA RENALE

La proteinuria dal punto di vista QUALITATIVO può essere distinta in:

1. Proteinuria glomerulare
2. Proteinuria tubulare
3. Proteinuria da iperafflusso (pre-renale)

1. Proteinuria glomerulare: tipica della glomerulonefriti, può essere:

• Selettiva: costituite principalmente da albumina e transferrina
• Non selettiva: costituite da albumina e proteine a maggiori dimensioni tipo IgG

o Indice di Cameron: è dato dal rapporto tra clearance di una molecola ad alto PM (tipo IgG) e quella di
una molecola a basso PM (tipo albumina). La proteinuria è:
§ selettiva se l’indice è <0,20,
§ non selettiva se > 0,20

clearance IgG/albumina (selettiva: <0,20; non selettiva: >0,20)

o Indice di Mc Lean: si calcola considerando altre due molecole, α2-macroglobulina (alto PM) e la
transferrina (basso PM). La proteinuria è:
§ Selettiva se indice <0,01
§ Non selettiva se >0,01

clearances alfa2 macroglob/ transferrina (selettiva: <0,01; non sel. >0,001)

o Elettroforesi delle proteine

Una sindrome nefrosica con permeabilità selettiva o altamente selettiva a una buona probabilità di
rispondere ad una terapia corticosteroide, cosa che non accade se non è selettiva.

2. Proteinuria tubulare: dovuta ad insufficiente riassorbimento tubulare di microproteine fisiologicamente

presenti nel plasma e liberamente filtrate dal glomerulo, oppure da proteine specifiche tubulari (ad es. NAG).
Raramente supera i 2 g/24 ore. L’albumina è presente solo in piccole quantità. E’ costituita da proteine
a basso PM (tra 1500 e 40.000): beta-2- microglobulina, alfa 2 microglobulina, lisozima ecc.
In assenza di IRC sono segno di danno tubulare.

3. Proteinuria da iperafflusso: dovuta al superamento della capacità max tubulare (TM) di riassorbire
proteine presenti nel siero in quantità abnorme per una loro eccessiva produzione e/o liberazione, e
liberamente filtrate. Si verifica in corso di MGUS/Mieloma (catene leggere, come proteinuria di Bence-Jones),
di emolisi (emoglobina), di rabdomiolisi (mioglobina), di leucemia mielocitica (lisozima)

4. Proteinuria miste: Nell’IRC si ritrova spesso una proteinuria glomerulare e tubulare.

Nell’evoluzione delle nefropatie croniche ad una proteinuria tubulare può seguire una proteinuria mista
glomerulare e tubulare (ad es per la comparsa di una glomerulosclerosi secondaria). Una proteinuria mista
glomerulare e da iperafflusso può essere presente nel mieloma

SINTESI:
1. PROTEINURIA ELEVATA (>3g/die) = SDR NEFROSICA
2. PROTEINURIA > 2-2,5g/die = PROGNOSI NEGATIVA PER LA MAGGIORPARTE DELLE GNF
3. AUMENTO PROTEINURIA = EVOLUZIONE SFAVOREVOLE IN NEFROPATIA DIABETICA e NEFROANGIOCLEROT

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 EMATURIA

Definizione: presenza di GR nelle urine (microematuria /

macroematuria)
Limite normale di GR al sedimento: 3-8 GR/per campo
microscopico 400x. In questo caso si parla di
microematuria, ed è presente nel 13% della popolazione.
In base all’aspetto microscopico e possibile discriminare tra
provenienza alta o bassa:

• Glomerulare: se almeno il 70-80% delle emazie

ha aspetto dismorfico: a contorni cellulare irregolari
e distorti, di dimensioni ridotte e morfologia molto
variabile (acantocita)
• Misto: quando non prevalgono né le emazie
dismorfiche né quelle normali.

Solo nel 3% dei casi un’ematuria nasconde una patologia

neoplastica;
nel 24% dei casi invece e secondaria di una glomerulopatia.

GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE

Le glomerulonefriti primitive includono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da lesioni anatomo-funzionali

limitate esclusivamente o preminentemente ai glomeruli. Le lesioni extra-glomerulari o extrarenali, ove presenti,
sono conseguenti al danno glomerulare.

Il limite di una classificazione eziopatogenetica è rappresentato dal fatto che la maggior parte delle nefropatie
glomerulari primitive sono “idiopatiche”, cioè̀ a eziologia ignota, e che le evidenze patogenetiche sono per lo più̀
indirette e dedotte dai modelli sperimentali.
La classificazione è su base morfologica (Biopsia Renale), ed è essenzialmente basata sulle lesioni
istopatologiche elementari presenti a livello glomerulare.

GLOMERULONEFRITI PROLIFERATIVE:
1. GNF ACUTA POST-INFETTIVA
2. GNF RAPIDAMENTE PROGRESSIVA
3. GNF PROLIFERATIVA MESANGIALE A DEPOSITO DI IgA
4. GNF MEMBRANO-PROLIFERATIVA

GLOMERULONEFRITI NON PROLIFERATIVE:

1. GNF FOCALE e SEGMENTALE
2. NEFROPATIA A LESIONI MINIME
3. NEFROPATIA MEMBRANOSA

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1. GNF ACUTA POST INFETTIVA
Detta anche proliferativa endocapillare essudativa diffusa.

• EPIDEMIOLOGIA: ↓ Italia, ↑paesi in via di sviluppo.

Difficile quantificare le forme subcliniche (talvolta microematuria), molte di queste sono poi IRC
diagnosticate tardivamente.
M > F (2:1), maggiore nei bambini 3-10aa

• EZIOLOGIA: conseguenza di patologie infettive delle alte vie aeree. Forma più frequente: ceppo 12 di
SBEA STREPTOCOCCO BETA EMOLITICO DI GRUPPO A → in questo caso di parla di GNF post-streptococchica
Possono anche essere causate da:
- Stafilococco Aureus (soprattutto in - Neisseria Gonorreae
seguito a patologie a carico delle valvole - Salmonella
cardiache in corso di endocardite) - Klebsiella Pneumonie
- Streptococco Pneumoniae - Morbillo/Parotite
- Treponema Pallidum - EBV/HBV/VZV

• PATOGENESI: deposito di immunocomplessi formatisi in circolo in risposta ad un antigene esogeno (cfr

malattia da siero). Presenta una latenza 15-20 gg.
È inoltre necessario che gli IC siano solubili e il glomerulo sia permeabile.
NB. Alcuni antigeni streptococcici (es.: neuramidasi) sono cationici e si legano direttamente alle strutture
glomerulari con formazione in situ di immunocomplessi.

Abbiamo quindi formazione di IC sia in circolo sia in situ.

NON È L’INFEZIONE A CAUSARE LA GLOMERULONEFRITE, BENSI LA RISPOSTA IMMUNE AGLI ANTIGENI.

• QUADRO CLINICO: Dopo la latenza compare:

1. una SDR NEFRITICA ACUTA:
§ Riduzione del filtrato glomerulare con ↑ azoto e creatinina
§ Oliguria
§ Ematuria (macroematuria), NON RICORRENTE! → DD con GNF di Berger
§ Proteinuria < 3 g/24h
§ Edemi al volto e periorbitari
2. Ipertensione (RAAS)
3. Dispnea (a causa di ipervolemia per RAAS)
4. Edema polmonare
5. Encefalopatia ipertensiva nel bambino
6. Nel 5-10% si sviluppa IRA

• ESAMI DI LABORATORIO
1. Proteinuria <3g/24h, non selettiva 6. C1q e C4 normali
2. Iperazotemia 7. IC circolanti in fase acuta, talvolta
3. ↓ GFR crioglobuline (IgG + IgM e C3)
4. ↓ escrezione Na+ e Ca2+ 8. ↑VES, PCR, fibrinogeno, fibronectina,
5. IPOCOMPLEMENTEMIA C3 e fattore VIII
riduzione di CH50 (indice attività
emolitica)

L’esame delle urine identifica l’eventuale presenza di microematuria:

- cilindri eritrocitari aggregati grazie alla proteina di Tamm-Horsfall
- globuli rossi dismorfici danneggiati nel passaggio nel glomerulo

In caso di pregressa infezione da streptococco eseguire: (saranno tutti + o ↑)

- Tampone faringeo
- titolo ASLO
- Ab anti-ialuronidasi
- Ab anti-desossiribonucleasi B

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 • QUADRO BIOPTICO
1. Microscopia ottica
§ “GNF DIFFUSA”: tutti i glomeruli sono colpiti, interamente.
Gli IC transitano dal subendotelio al versante interno della membrana basale (versante
subepiteliale). Questi depositi focali elettrondensi sul versante SUBEPITELIALE della MB,
tipici della GNF acuta, si chiamano humps. In alcuni casi può esserci un deposito
subendoteliale.
§ “PROLIFERATIVA”: c’è una proliferazione delle cellule endoteliali e le mesangiali (con
conseguente occlusione dei capillari).
§ “ESSUDATIVA”: presenza di cellule infiammatorie. Glomeruli ondulati, con lumi ostruiti.

2. Immunofluorescenza: depositi GRANULARI di Ig nella parete del capillare glomerulare,

spesso mascherati da deposito di complemento (C3). Prima si depositano le Ig, poi gradualmente
prevale il complemento (frequente poiché la diagnosi bioptica è spesso tardiva). I depositi di
complemento sono visibili anche dopo 1 mese dopo la guarigione (si depositano sopra gli IC).

• DIAGNOSI DIFFERENZIALE → GNF MEMBRANO-PROLIFERATIVE

• TTO e PROGNOSI:
- Trattamento sintomatico della s. nefritica:
1. eliminare liquidi (furosemide, dialisi, ridurre l’apporto sodico e l’apporto di liquidi)
2. ridurre la pressione → NON bisogna usare i diuretici risparmiatori di potassio
(spironolattoni) che possono far aumentare il potassio nel plasma, in quanto queste sono
delle patologie in cui è già possibile un’iperpotassiemia di base (un’insufficienza renale acuta con
iperpotassiemia può essere molto rischiosa).
- Trattamento dell’ipertensione:
1. ACEinibitori (per contrastare l’aumento di renina)
2. Calcio-antagonisti
3. Dialisi.
- Trattamento dell’infezione:
1. terapia antibiotica mirata sulla base possibilmente di un antibiogramma
2. bonifica dei siti infettivi (tonsillectomia) in caso di episodi ricorrenti.
3. Corticosteroidi e plasmaferesi nelle forme che mimano GNF rapidamente progressive.

Bambini: guarigione 90%.

Adulti: 50% persistono anomalie urinarie isolate (che tendono a scomparire in 1 anno). Può anche esserci
l’evoluazione in GNF cronica ed IR terminale dopo 20-30 aa.

2. GNF PROLIFERATIVA MESANGIALE A IGA (MALATTIA DI BERGER)

Dal punto di vista istopatologico è caratterizzata dalla presenza di depositi di immunoglobuline IgA nel mesangio
e dal punto di vista clinico dall’avere episodi ricorrenti di macroematuria (intra-infettiva) alternata alla presenza
di microematuria, con la presenza o meno di proteine.

• EPIDEMIOLOGIA: in Europa rappresenta il 25-30% delle GNF primitive, in Asia 30-40%.

È la glomerulonefrite più frequente nella popolazione mondiale con un picco di incidenza tra II-III decade.
M > F, (2,5:1)

• EZIOLOGIA: Anomalia dello shift immunoglobulinico con sbilanciamento in favore delle IgA, che si esacerba
in occasione di eventi infettivi. Lo shift, invece di essere IgM→IgG, è IgM→IgA.
o GNF acuta post-infettiva: la risposta immunitaria avviene contro un antigene
nefritogenico; è infatti la risposta immunitaria che causa la GNF e non l’infezione.
o Berger: la malattia dipende da una disimmunità del soggetto: ci sono tanti possibili antigeni,
ma la disfunzione è del sistema immunitario dell’individuo, che risponde producendo IgA
potenzialmente nefritogeniche.
La nefropatia di Berger è una malattia sistemica. Depongono in tal senso l’elevata incidenza di
recidiva nel rene trapiantato (50%) e viceversa la scomparsa dei depositi di IgA qualora un rene con GNF
di Berger sia trapiantato in un soggetto sano.

9
 • PATOGENESI:
Le IgA depositate nel mesangio derivano dal circolo, sono probabilmente costituite da IC contenenti
come antigeni IgA alterate nella loro componente di glicosilazione. Questa alterazione produrrebbe
auto-Ab, con formazione di IC che si depositano a livello renale.
Quindi le IgA che normalmente sono monomeriche in circolo e polimeriche nelle secrezioni, si depositano a
livello glomerulare in forma polimerica e tipicamente sono di classe IgA1.

• QUADRO CLINICO: l’esordio della nefropatia, come pure le riacutizzazioni, sono spesso precedute, o
concomitanti ad episodi infettivi delle vie aeree.
1. SDR NEFRITICA ACUTA
2. Ematuria RICORRENTE (episodi di macroematuria alternati a microematuria) in concomitanza
con evento infettivo → DD con GNF post-infettiva
3. Proteinuria < 3 g/24h (può anche essere assente)
4. Nel 50% dei casi la malattia può esordire con una microematuria persistente associata a lieve
proteinuria (anomalia urinaria isolata)
5. Nel 5-10% esordio con sdr nefrosica
6. Ipertensione (20%)

• ESAMI DI LABORATORIO
4. Complementemia normale
5. Ematuria ricorrente (diversamente da GNF acuta post-infettiva).
6. Sedimento tipico di una sindrome nefritica acuta; possono presentarsi anomalie urinarie isolate
(microematuria, modesta proteinuria).
7. IgA plasmatiche aumentate nel 50% dei pz

• QUADRO BIOPTICO
8. Microscopia ottica:
à Proliferazione cellulare del mesangio, con accumulo di matrice (e quindi obliterazione dei
capillari glomerulari).
à Possono essere presenti semilune con aspetti di GNF rapidamente progressiva.
à In rari casi c’è proliferazione extracapillare.

Classificazione (gradi 1-5, gravità ascendente): nel grado 5 c’è sclerosi diffusa dei glomeruli,
con evoluzione verso insufficienza renale

9. Immunofluorescenza → depositi di IgA nel mesangio

• TTO e PROGNOSI: Non esiste una terapia specifica, ma il trattamento è sintomatico, con ACE-inibitori e
sartani per:
10. correggere la proteinuria
11. limitare la sindrome nefrosica qualora presente
12. controllare l’ipertensione
13. ridurre i fattori emodinamici di progressione del danno
Inoltre, nel caso in cui ci siano delle lesioni istologiche severe (proliferazione importante, semilune)
possiamo utilizzare una terapia corticosteroidea ed ID: deve essere instaurata precocemente per
rallentare la progressione della patologia.
La prognosi è variabile:
14. 50% non evolve
15. 40% evolve in dialisi dopo 20 aa
16. 10% evoleve in uremia terminale a 5 aa

Fattori prognostici negativi:

17. creatininemia > 1,4 mg/dl, 21. segni istopatologici sfavorevoli la
18. proteinuria > 1 g/die, sclerosi glomerulare, le lesioni
19. ipertensione tubulo-interstiziali (fattore
20. età avanzata prognostico negativo indipendente),
proliferazione extracapillare
• DD → Per porre diagnosi di Berger bisogna escludere altre cause. DD: GNF secondarie, vasculiti, Schonlein-
Henoch (istopatologicamente identica a Berger, con aggiunta di depositi cutanei), LES, celiachia, dermatite
erpetiforme.
10
3. GNF MEMBRANO-PROLIFERATIVA o MESANGIO-CAPILLARE
Deve il suo nome alle caratteristiche istologiche:
- Ipercellularità mesangiale
- Ispessimento della membrana basale glomerulare, con interposizione mesangiale tra la membrana
basale capillare e le cellule endoteliali con aspetto di “doppio contorno” dovuti all’estensione
circonferenziale attorno ai lumi capillari delle cellule mesangiali.

Naturalmente la definizione di membrano-proliferativa è errata in quanto le membrane non proliferano e si basa

sull’apparente duplicazione, ispessimento, sdoppiamento e slaminamento delle membrane con aspetto che viene
definito a “doppio contorno”, dovuto ad un’interposizione del citoplasma delle cellule mesangiali tra la membrana e
i depositi immuni.

La GNF membrano-proliferativa primitiva viene definita dalla mancanza di interessamento di altri organi e dalla
mancanza di un’eziologia ben definita.

Se ne distinguono due forme principali:

- GNF membrano-proliferativa di tipo 1, caratterizzata dalla presenza di depositi SUB-ENDOTELIALI,
cioè tra l’endotelio e la membrana basale.
- GNF membrano-proliferativa di tipo 2, che viene anche chiamata “malattia a depositi densi” e si
presenta in microscopia elettronica con depositi elettrondensi lungo le membrane basali, non soltanto
del glomerulo ma anche del tubulo e della capsula.
- GNF membrano-proliferativa di tipo 3, una forma mista, in cui non solo vi sono i depositi sub-
endoteliali ma ci possono essere anche depositi sub-epiteliali secondo Burkholder o
intramembranosi secondo Anders e Strife, tra la membrana basale e il podocita. Molti autori tuttavia
considerano il tipo III una variante del tipo 1.

• EPIDEMIOLOGIA: 10% delle GNF primitive che si presentano con sdr nefrosica. Sia in bambini che in adulti.

• CLASSIFICAZIONE:
o GNF MP mediata da immunocomplessi: caratterizzata da depositi di IgG e complemento
o GNF MP complemento-mediate: si manifestano a causa di una deregolazione della via alternativa del
complemento, caratterizzata quindi solo da depositi di complemento.

• EZIOLOGIA:
o GNF MP mediata da immunocomplessi → GNF secondaria; gli IC sono determinati da:
§ Paraproteinemie
§ Malattie autoimmuni
§ Infezioni croniche
In queste forme il complemento è attivato per via classica.

o GNF MP da deregolazione della via alternativa del complemento → GNF primitiva

TIPO 1: depositi subendoteliali TIPO 2: depositi densi

1% di tutte le GNF, 10% delle membrano-

La più frequente di questa categoria (90%).
proliferative.
Epidemiologia Più frequente nei giovani adulti. M:F = 1:1
Giovani di circa 20 anni.
Eziologia sconosciuta.
Probabilmente esiste una predisposizione genetica, con
associazione con HLA (B8, DR3): rischio relativo 15:1 È probabilmente una malattia autoimmune
in cui un il fattore nefritico C3 (auto-Ab
Si verifica secondariamente a: IgG) si lega alla C3 convertasi,
• Disturbo sistemico da immunocomplesso rendendo il C3 resistente
Eziologia (LES, crioglobulinemia mista, sindrome di Sjögren) all'inattivazione; l'immunofluorescenza
• Infezione cronica (endocardite batterica, HIV, evidenzia C3 intorno ai depositi densi e nel
HBV, HCV, ascesso viscerale, infezione di shunt mesangio.
ventricolo-atriale)
• Neoplasia (leucemia linfatica cronica, linfomi,
melanoma)

11
 • Altre patologie (lipodistrofia parziale, mutazioni,
deficit di C2 o C3, sarcoidosi, microangiopatie
trombotiche).

Principalmente 2 meccanismi di patogenesi:

- In caso di infezioni croniche o disturbi da IC,
si ha la formazione di IC in circolo che verranno
trasportati a lvl glomerulare, dando una
attivazione della via classica del complemento. Ci
saranno quindi depositi di IC e di complemento a
lvl sub-endoteliale.
Inappropriata attivazione della via
- Inappropriata attivazione della via alterna
alterna del complemento.
del complemento: in questo caso abbiamo la
Presenza del C3NF nel 70% dei casi (C3
presenza del C3NF (C3 nefritic factor) ovvero una
nefritic factor) ovvero una IgG che stabilizza
IgG che stabilizza la C3 convertasi (enzima che si
la C3 convertasi (enzima che si occupa di
occupa di attivare il C3 → C3a e C3b), la quale
attivare il C3 → C3a e C3b), la quale
generalmente ha una breve emivita, che quindi
generalmente ha una breve emivita, che
viene costitutivamente attivata causando la
quindi viene costitutivamente attivata
formazione di depositi di complemento a lvl
causando la formazione di depositi di
SUB-ENDOTELIALE.
complemento a lvl della MEMBRANA
BASALE.
In entrambi i casi IC e/o complemento si depositano a
Patogenesi lvl sub-endoteliale, richiamando cellule infiammatorie
che da una parte rilasciano fattori ossidanti, dall’altra
danneggiando l’endotelio. Questo porta ad un I depositi sono costituiti unicamente da
ispessimento della membrana basale ed alla complemento (perlopiù ovviamente C3), e
stimolazione della proliferazione del mesangio che si depositano a lvl della membrana
invade la membrana basale stessa, conferendole questo basale, causando infiammazione.
aspetto di “duplicazione”

- Dato anamnestico di infezione delle vie aeree superiori (35%) → DD GNF post-strepto
- Esordio clinico è vario:
- Sdr nefrosica (30-40%)
Quadro - Anomalia urinaria isolata o macroematuria ricorrente (DD con Berger, che tuttavia è
Clinico normocomplementemica) (25-30%)
- Sdr nefritica acuta (20-30%)
- Ipertensione (30-40%)
- Riduzione del GFR (50%)

1. Importante ipocomplementemia C3 (attivazione prevalente della via alternativa). Al QPE il

picco del C3 è molto ridotto e frammentato.
2. C1q e C4 tipicamente normali (rara ipo-C4) → nelle forme associate a crioglobulinemia →
riduzione C3 e C4 (attivazione classica complemento)
3. Presenza di C3NF:
à GNF MP tipo 1: 20% casi
Esami di
à GNF MP tipo 2: 70% casi
laboratorio
4. Nel tipo 1 crioglobuline e immunocomplessi circolanti in 50-60% dei pazienti; nel tipo 2 sono
meno frequenti
5. VES normale
6. Spesso è presente un’anemia normocitico-normocromica, Coombs-negativa, non correlabile
con il grado di IRC.
7. Aumentato turnover di piastrine e fibrinogeno (probabile componente microangiopatica).

La membrana basale ovviamente NON prolifera, ma

appare duplicata, ispessita e slaminata. Si parla infatti
di “Doppio contorno”. In microscopia ottica non si riesce a
Microscopia
differenziare dalla 1: la differenza la si
Ottica
Lo sdoppiamento è dovuto all’interposizione del riesce a fare in ME.
citoplasma delle cellule mesangiali proliferanti
all’interno della membrana basale stessa.
12
 Ben visibile con impregnazione argentica (colora la
matrice).

- Talvolta PMN e monociti.

- Talvolta semilune (fattore prognostico
negativo).
- Talvolta sclerosi del glomerulo, ma non di tubuli
o interstizio.

Depositi elettrondensi lungo le membrane

basali, nel glomerulo ma anche nel tubulo e
Conferma dell’interposizione mesangiale a lvl della nella capsula.
Microscopia membrana basale.
Aspetto “a festone” (lamina densa
Elettronica
ispessita).
Tipo III (subepiteliali e subendoteliali)
Non è raro il riscontro di depositi extra
membranosi isolati tipo humps.

- Depositi di C3 (qualora di C2 o C4 da DD con

- Depositi di C3 nella parete dei capillari
nefrite lupica o nefropatia secondaria) in sede
ma si trovano anche1
sub-endoteliale o mesangiale
- spesso nella capsula di Bowmann e
IF - Aspetto granulare, delimitato vicino alla MB e
lungo le membrane tubulari.
sfumato verso il lume del vaso.
- Assenza di crioglobuline.
- Assenza di C1q e C4 (DD con nefrite lupica).
- Assenza di depositi di Ig.
- Depositi di IgG (70%), IgM, IgA, in misura
inferiore rispetto a C3.
Prognosi sfavorevole → evoluzione in IRC 50% a 10aa.
10% bambini e 5% adulti → remissione completa

Non esiste una terapia specifica.

Terapia sintomatica per ridurre la proteinuria della sindrome nefrosica (ACE-inibitori). Possiamo
utilizzare anche:
- Corticosteroidi
- Ciclofosfamide
- warfarin (per raddoppiare il PT)
Terapia e - dipiridamolo
prognosi - FANS (indometacina)
- ACE-inibitori (riducono l’ipertensione glomerulare e la progressione del danno).
Trapianto:
- Tipo 1: recidiva in 20-30% dei casi spesso con sindrome nefrosica
- Tipo 2 la recidiva post-trapianto è nell’80-90%.
Fattori prognostici negativi:
1. Clinici (ipertensione, riduzione del GFR, sindrome nefrosica)
2. Istologici (semilune, proliferazione mesangiale diffusa, sclerosi del mesangio, danno
tubulo-interstiziale che è sfavorevole in quanto c’è danno dei vasi che passano).

DD DD: GNF acuta, post-streptococcica, Berger, secondaria da LES

4. GNF RAPIDAMENTE PROGRESSIVA o EXTRACAPILLARE DIFFUSA IDIOP.

Per glomerulonefrite rapidamente progressiva si intende una sindrome clinica caratterizzata da:
- rapido e progressivo deterioramento della funzione renale (criterio clinico)
- reperto istologico di proliferazione extra-capillare con formazione di numerose semilune le interessanti
più del 50% dei glomeruli (criterio istologico)
Esistono forme primitive (idiopatica) e forme secondarie.
La forma idiopatica di distingue su base istologica in III tipi.

La proliferazione è a carico della componente epiteliale sia della capsula di Bowmann che podocitaria (e non dei
capillari glomerulari).
TUTTE si manifestano con una sdr nefritica che progredisce rapidamente e in modo irreversibile verso la
IRC.
Esistono forme primitive e forme secondarie (Goodpasture, schonlein-henoch, vasculiti sistemiche, LES).
Le tre forme sono identiche dal punto di vista istopatologico: la diagnosi si basa sull’immunofluorescenza.
13

TIPO 1
anticorpi diretti contro la MB
M:F 1:1
10-30%
Malattia autoimmune → Ab
diretti contro la membrana
basale glomerulare, in
particolare contro la catena α3 del
collagene IV.
Il danno è esclusivamente
glomerulare.
DD con Goodpasture: manca
l’alveolite emorragica, non si ha
quindi coinvolgimento polmonare.
Il danno alla parete glomerulare crea una discontinuità con passaggio nello spazio urinifero di piastrine
Questi fattori agiscono come fattori di crescita capaci di stimolare la proliferazione della componente
epiteliale del glomerulo, con conseguente formazione dei crescents (SEMILUNE).
Questa proliferazione extracapillare viene poi sostituita da fibrosi, con collasso del glomerulo (riduzione del
Anamnesi positiva per infezioni vie
aeree superiori.
Esordio rapido:
1. febbre
2. oligo-/anuria
3. mialgie
4. artralgie
5. ipertensione.
DD con Goodpasture.
Non ci sono caratteristiche specifiche se non una sdr NEFRITICA con complemento normale.
Talvolta, però, la tipo 2 può presentare crioglobuline e quindi consumo di complemento (C3 e C4 insieme).
TIPO 2
deposito granulare di IC
3-4% di tutte le glomerulonefriti
Anziani M:F 1:1
20-30%
Eziologia ignota.
Deposito di IC a lvl dei
capillari glomerulari simili a
quelli della GNF acuta post-
infettiva.
I depositi sono formati da IgG e
IgM associati a depositi di C3.
Spesso ci sono dei depositi anche
nel mesangio, oltre che nella
parete dei capillari.
e fattori piastrinici.
lume) e necrosi fibrinoide.
Febbre e malessere.
DD con GNF post-infettiva e
con GNF lupica rapidamente
progressiva.
Nella tipo 3 si ricercano i p-ANCA.
TIPO 3
extra-capillare pauci-immune,
senza depositi immuni a lvl
glomerulare
Età medio-avanzata M:F 3:1
50%
Eziologia sconosciuta.
Non ci sono depositi di IC (GNF
extracapillare pauci-immune).
Nel 70% Ab contro il citoplasma dei
neutrofili (ANCA) simili a quelli
descritti nelle vasculiti nectorizzanti
→ nella GN tipo III però gli ANCA
hanno distribuzione peri-nucleare =
p-ANCA mentre gli ANCA presenti
nelle vasculiti hanno distribuzione
citoplasmatica = c-ANCA
- anti-MPO (p-ANCA) nella GNF
rapidamente progressiva tipo III
- anti-proteinasi 3 (c-ANCA)
nella vasculiti necrotizzanti
Per questo le glomerulonefriti extra
capillare di tipo III pauci-immuni sono
state classificate come una forma di
vasculiti limitata al rene
Eziologia incerta: non è sicuro il
ruolo dei p-ANCA in quanto mancano
i depositi di IC; tuttavia la MPO (che
viene meno) è coinvolta nella
protezione da ROS.
E quindi possibile che un’inibizione
della MPO da parte di questi Ab
determini un danno endotelio-
corpo mediato oppure che ci sia
un danno cellulo-mediato.
Si presenta come una vasculite che
coinvolge in primis il rene.
DD con granulomatosi di Wegener
(seni paranasali, polmone, rene),
panarterite microscopica (altri
organi, p.es. intestino).
14
 MO: Proliferazione extracapillare delle cellule endoteliali (podociti e capsula di Bowman) con formazione di
semilune in più del 50% del glomerulo (anche alcune GNF acute possono presentare semilune, ma <
50%).
Il glomerulo è collassato, non filtra, ed è sostituito da materiale fibroso (ialinosi).

ME: Aggiunge solamente la discontinuità delle membrane basali.

Nella tipo 2 si vedono gli IC.

Ab anti membrana basale IC e crioglobuline

70% Ab anti p-ANCA con specificità
glomerulare (anti-GBM). In una Livelli sierici C3 e C4 ridotti
MPO → importante valore diagnostico
certa percentuale anche p-ANCA Anti-GBM e ANCA negativi

Depositi granulari IgG, IgM e

IF lineare: Depositi lineari di
C3.
IgG e C3 IF negativa
Spesso sono anche presenti
depositi nel mesangio.

PROGNOSI E DECORSO
Senza terapia l’evoluzione è inevitabilmente verso l’insufficienza renale cronica terminale entro 3-6 mesi.
Ci sono dei fattori prognostici negativi:
1. al momento della diagnosi presenza di più del 70% dei glomeruli con semilune;
2. evoluzione fibrosa delle semilune;
3. la presenza di un danno tubulo interstiziale, con un’atrofia dei tubuli e una fibrosi interstiziale.

Se alla biopsia ci sono già questi elementi sono indicativi di una progressione della malattia, o del fatto che è
troppo tardi per l’approccio terapeutico.

- TERAPIA TIPO I: Il TIPO I si basa sul fatto che la patogenesi è legata alla presenza di Ab circolanti.
Quindi la terapia è mirata a rimuovere questi Ab dal circolo. Si possono rimuovere con:
1. plasmaferesi, tecnica che consiste nel sostituire dai 2 ai 4 l di sangue al giorno, ri-infondere la
componente corpuscolata, ed eliminare il plasma.
2. Si associa il trattamento con corticosteroidi e immunosoppressori per prevenire la riproduzione
di questi anticorpi. Si somministrano inizialmente per via endovenosa, poi per os, fin quando
scompaiono gli anticorpi (generalmente nel giro di 7-15 giorni).
È molto importante in queste forme una diagnosi tempestiva, in quanto, se la terapia viene iniziata
precocemente, prima della distruzione dei glomeruli, si può avere la remissione della glomerulonefrite.
Inoltre, anche dopo trapianto, la probabilità di recidiva di glomerulonefrite rapidamente progressiva varia
tra il 10 e il 39%, dovuto al fatto che sono nuovamente prodotti anticorpi anti-membrana basale.
- TERAPIA TIPO II: fondamentalmente viene considerato una vasculite e come tale viene trattata, dato
che dà una buona risposta ai corticosteroidi.
Sono stati fatti anche tentativi di plasmaferesi, ma senza un’evidenza che la plasmaferesi nel tipo II
funzioni. Si fanno quindi delle terapie abbastanza aggressive con dei boli di metilprednisone
seguiti poi da una terapia orale protratta per diverse settimane con una riduzione progressiva della
dose.
- TIPO III viene trattato con una terapia aggressiva con boli endovenosi di metilprednisone associati
a corticosteroidi per os. Nel 70-80% dei pazienti c’è una risposta positiva per cui si procede alla
fase di mantenimento somministrando immunosoppressori anche a lungo termine (ciclofosfamide).

15
16
GNF NON PROLIFERATIVE
Dal punto di visto clinico si manifestano tutte con sindrome nefrosica.

1. NEFROPATIA A LESIONI MINIME

Nefropatia caratterizzata da:

- Assenza di ematuria.
- Proteinuria massiva in ASSENZA di lesioni glomerulari evidenti alla microscopia ottica e di depositi
immuni all’IF (NON HA DEI DEPOSITI NÉ DI COMPLEMENTO NÉ DI Ig NEL GLOMERULO).
- Pressione arteriosa normale.
Può essere considerata una podocitopatia.
In MO i glomeruli sembrano normali, solo in ME si vede una diffusa retrazione o “fusione” (nome
improprio) dei pedicelli delle cellule epiteliali viscerali, cioè dei podociti.
Dal momento che le manifestazioni cliniche sono spesso ben delineate nel bambino, molte volte non è necessaria la
biopsia, mentre nell’adulto è quasi sempre necessaria perché la diagnosi è più problematica.

• EPIDEMIOLOGIA: principale causa di sindrome nefrosica nell’infanzia (1-6 anni) → una sdr nefrosica in
un bambino è quasi certamente una nefropatia a lesioni minime. M:F = 2:1 nel bambino
Nell’adulto causa solo il 10-20% delle sindromi nefrosiche. M:F= 1:1 nell’adulto.

• EZIOLOGIA: Eziologia sconosciuta. Nel 10% si associa a:

1. linfoma di Hodgkin
2. FANS
3. sali d’oro (per trattare AR)
4. litio
5. mercapto-propionilglicina (chelante)
Spesso, nel bambino, si associa a manifestazioni allergiche e determinati HLA (HLA-B12, HLA-DR7,
HLA-DQw3, HLA-DRw8, HLA-B8, HLA-B13).

• PATOGENESI: Non sembra essere coinvolta l’immunità umorale (no IC circolanti).

Si ipotizza la presenza di un clone T aberrante, che produce citochine permebilizzanti: infatti c’è
associazione con Hodgkin e remissione in caso il bambino contragga il morbillo (malattia anergizzante T).
Questi fattori permeabilizzanti agiscono sui pedicelli dei podociti, causandone la retrazione (“fusione”): si
ha una ridistribuzione delle integrine podocitarie e perdita di nefrina → quindi perdita del filtro
proteico del podocita → è per questo che si parla di podocitopatia e che si ha una proteinuria massiva.

• QUADRO CLINICO:
1. Sindrome NEFROSICA con grave proteinuria (>3,5g/24h) e SENZA ematuria né ipertensione
2. Ipoproteinemia
3. Edemi declivi con fovea
4. talvolta versamenti peritoneali/pleurici
5. ipercoagulabilità (complicanze tromboemboliche: trombosi della vena renale).
6. Ipogammaglobulinemia talvolta aumenta la suscettibilità alle infezioni ed è causa di mortalità
7. Dislipidemia e lipiduria (con cilindri ialini e corpi ovali grassi)
8. PAO normale

• ESAMI DI LABORATORIO: Nel bambino c’è proteinuria selettiva per albumina (clearance
IgG/transferrina < 0,1), mentre nel 50% degli adulti è scarsamente selettiva.
- Non ci sono immunocomplessi in circolo
- Complementemia è normale
- Dislipidemia e lipiduria
- Ipogammaglobulinemia (IgG), con ↑α2- e β-microglobuline.
- ↑ fibrinogeno e dei fattori V, VII, VIII, X, della tromboplastina
- ↓plasminogeno e antitrombina III.
- Funzionalità renale normale inizialmente, poi modesta riduzione.
- Esame urine: cilindri ialini, corpi lipidici birifrangenti, cilindri lipidici, rara microematuria

1
 • QUADRO BIOPTICO: Nell’adulto si rende più spesso necessaria la biopsia
1. Microscopia ottica: lesioni minime significa che in microscopia ottica il glomerulo è normale (i lumi
sono pervi), mentre ci sono alterazioni dei tubuli dovute all’iperafflusso di proteine (cellule
con vacuoli per infarcimento lipidico).
Nei tubuli sono evidenti i cilindri ialini proteici, espressione di s. nefrosica.
È presente anche edema interstiziale.

2. Microscopia elettronica: Retrazione (“fusione”) dei pedicelli dei podociti, per inversione di
polarità (e perdita di nefrina). Aumento di microvilli sulla superficie urinifera del podocita.

3. Immunofluorescenza: L’immunofluorescenza è NEGATIVA: non ci sono depositi di Ig, né di

complemento

• TTO e PROGNOSI:
- Terapia corticosteroidea: PREDNISONE/PREDNISOLONE: (1,5 mg/kg/die nell’adulto, meno nel
bambino). Riduzione e poi sospensione in caso di remissione entro 4 settimane.
Se non remissione entro 8 settimane in bambino e 16 in adulto, si prosegue:
nel bambino per 12 mesi a gg alterni
l’adulto associa altri farmaci

Nei confronti del cortisone si possono distinguere i seguenti pazienti:

1. Cortico-sensibili: vanno in remissione completa e persistente
2. Cortico-dipendente: dopo 8 settimane nel bambino e 16 nell’adulto sono andati in remissione ma
alla sospensione del cortisone tornano ad avere proteinuria e sdr nefrosica. È necessaria la terapia
steroidea per evitare recidiva. Si utilizza prednisone a dose minima, o in caso di proteinuria
recidivante si usa ciclofosfamide.
3. Cortico-resistente: sensibile a ciclofosfamide. Sono quelli che dopo 8 settimane nel bambino e
dopo 16 nell’adulto NON rispondono al cortisone e seguitano ad essere proteinurici. Nell’adulto la
quota di cortico-resistenti è maggiore perciò si devono associare immunosoppressori.

Altri farmaci: ciclosporina (cortico-dipendenti tendono a diventare ciclosporino-dipendenti, tuttavia

ricordiamo che la ciclosporina è NEFROTOSSICA) e clorambucile.

• PROGNOSI: La mortalità non è legata all’IR bensì a quelle che sono le complicanze infettive. Questo
perché i pz sono a rischio infettivo in quanto perdono immunoglobuline e in più sono trattati con farmaci
immunosoppressori: le terapie corticosteroidee sono a dosaggi abbastanza pesanti.
In età pediatrica la mortalità è abbastanza bassa, di circa il 3%.
Nell’adulto sale a 10%.

2. GLOMERULO SCLEROSI FOCALE E SEGMENTARIA

Caratterizzata dalla presenza di fenomeni cicatriziali glomerulari e da un’intensa attivazione dei podociti.
- FOCALE: colpisce soltanto alcuni glomeruli
- SEGMENTARIA: nell’ambito del glomerulo la sclerosi è di sole alcuni parti di esso.
I glomeruli più interessati sono i iuxtamidollari.

• EPIDEMIOLOGIA: 10-15% di tutte le GNF primitive. Più frequente nei neri americani. M:F = 2:1

• EZIOLOGIA: Forma idiopatica a sé stante. Esistono delle forme a base genetica.

Alcune forme secondarie sono legate a:
- Eroina
- HIV/AIDS (10% dei pazienti con AIDS)
- Neoplasie
- Obesità grave
La si può indurre sperimentalmente con adriamicina.

• PATOGENESI: Sono colpiti soltanto alcuni glomeruli (iuxtamidollari), e la sclerosi è solo di alcune parti del
glomerulo. Nella patogenesi sono coinvolti dei fattori permeabilizzanti circolanti (recidiva nel post-
trapianto) che causano un danno podocitario permettendo la fuoriuscita di proteine e lipidi: col tempo alcune

2
 proteine e lipidi rimangono intrappolate nel glomerulo, causando IALINOSI (visibile all’istologico). La stessa
area che aveva sviluppato ialinosi col tempo svilupperà SCLEROSI.

Inoltre:
1) la maggiore pressione transcapillare su questi glomeruli
2) alla stimolazione dei meccanismi di coagulazione intraglomerulare
3) il coinvolgimento piastrinico (PDGF, TGFβ)

causano una modifica nella sintesi di matrice e inducono sclerosi.

In conclusione, si sa dunque che il target è podocitario e che c’è un fattore permeabilizzante, tant’è vero
che da un punto di vista terapeutico si ricorre alla rimozione del siero.

Esiste poi una forma localizzata al polo urinifero glomerulare: tip nephropathy, che è descritta come forma
evolutiva.

• QUADRO CLINICO: Sindrome nefrosica, talvolta con microematuria e ipertensione. L’ipertensione è più
frequente nell’adulto rispetto al bambino. Talvolta proteinuria asintomatica

• ESAMI DI LABORATORIO:
- Proteinuria scarsamente selettiva talvolta solo nelle prime fasi.
- Complementemia normale.
- Possibile riduzione del GFR all’inizio
- Sedimento urinario:
o frequente microematuria
o cilindri ialini
o lipiduria
o Frequenti leucocituria, linfocituria
o Glicosuria
o amminoaciduria
o fosfaturia

• QUADRO BIOPTICO:
• Microscopia Ottica:
1. Lesioni sclerotico-focali → segmentaria solidificazione del flocculo glomerulare, con formazione di
sinechie tra il flocculo e la Bowman. Le cellule epiteliali adiacenti alla lesione sono ipertrofiche (“a
cappuccio”).
2. Danno tubulo-interstiziale.
3. Evoluzione verso la sclerosi è preceduta dalla ialinosi (DD nefropatia a lesioni minime, difatti alcuni
sostengono che questa sia in continuum rispetto alla sclerosi focale).
4. Tip lesion: in prossimità del polo tubulare del glomerulo, con aggregazione e vacuolizzazione dei
podociti, rigonfiamento delle cellule endocapillari e adesione flocculo-capsulare.
5. Collapsing nephropathy: flocculo collassato, podociti ipertrofici e proliferati. Tipica di infezione da
HIV.

• Microscopia Elettronica:
1. Fusione dei pedicelli diffusa, nonostante la sclerosi sia focale
2. L’evoluzione è verso sclerosi generalizzata
3. Depositi elettrondensi paramesangiali o subendoteliali
4. Iperplasia mesangiale

• Immunofluorescenza:
- Depositi GRANULARI e NODULARI di IgM e C3 (talvolta C1q e C4) nella sede di sclerosi
(parete dei capillari). → ll deposito chiarisce la DD con la nefropatia a lesioni minime, perché in
quest’ultima non vedevamo nulla (né Ig né complemento)
- Talvolta depositi mesangiali di IgM e C3
- Spesso depositi di C3 nelle arteriole.
- Non è chiara la presenza o meno di IC.

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 • TTO e PROGNOSI
- Terapia corticosteroidea, ma con fenomeni di cortico-resistenza e cortico-dipendenza. Lo schema è
simile a quello della nefropatia a lesioni minime.
- Si associano immunosoppressori in caso di recidiva (ciclofosfamide, ciclosporina A), che tuttavia
possono essere nefrotossici di per sé.
- Altri farmaci sono dipiridamolo e meclofenamato.
- Plasmaferesi per rimuovere i fattori circolanti

3. GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

È la causa più frequente di sindrome nefrosica nell’adulto ed è dovuta alla formazione di depositi di IC in sede
SUB-EPITELIALE nella membrana basale, ovvero tra la membrana basale e il podocita. Questo deposito determina
un inspessimento della membrana basale (motivo per il quale è stata chiamata “membranosa”) le cui alterazioni
strutturali determinano un aumento della permeabilità del filtro glomerulare alle proteine con la
conseguente comparsa di proteinuria.
Non c’è una proliferazione e non c’è una componente infiammatoria.

• EPIDEMIOLOGIA: Prima causa di sindrome nefrosica nell’adulto: 30% delle GNF primitive e 80% delle s.
nefrosiche idiopatiche. Rarissima nel bambino. M:F = 3:1

• EZIOLOGIA:
- Forma primitiva: eziologia sconosciuta. Associazione con HLA (DR2, DR3, B8). in circolo per lo più non
ci sono IC, mentre questi ultimi si trovano nelle forme secondarie, come ad esempio nel LES che si può
manifestare con una glomerulonefrite membranosa e ha immunocomplessi circolanti.
- Forma secondaria: Ag provenienti da virus, parassiti, autoanticorpi, neoplasie, farmaci (sali d’oro,
penicillamina). Correlata talvolta a LES (forma secondaria).
È anche presente un difetto di espressione del recettore Fc dei fagociti, quindi con un deficit di clearance
degli immunocomplessi.

• PATOGENESI:
- Due ipotesi:
1. La prima è che immunocomplessi a bassa avidità, prevalentemente in forma dissociata, si
depositino a formare il deposito all’interno della membrana basale;
2. la seconda è che ci sia una formazione in situ di immunocomplessi: gli anticorpi arrivano e
ridistribuiscono l’antigene nel podocita e gli immunocomplessi rimangono intrappolati tra la
membrana basale e il podocita.

Recentemente si è visto (a
sostegno dell’ipostesi di
formazione in situ) che un
elevato numero di pazienti con
sindrome nefrosica ha degli
anticorpi diretti contro il
recettore della fosfolipasi A2
espresso nella membrana del
podocita.

Sarebbe quindi una patologia

dovuta ad auto-Ab anti recettore
con formazione di
immunocomplessi in situ, dove il
deposito granulare è dovuto al
fatto che questi immunocomplessi
si staccano dalla membrana basale della cellula e rimangono intrappolati tra membrana basale e podocita,
quindi a livello SUB-EPITELIALE (non è un deposito lineare lungo la membrana basale, in quanto in questo
caso l’antigene appartiene alla plasma-membrana e viene dunque ridistribuito dalla cellula).

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 Il danno del podocita è complemento
mediato: gli anticorpi fissano il
complemento, il complemento si inserisce
nella plasma-membrana del podocita,
determina un’attivazione del citoscheletro e
la retrazione del pedicello con perdita della
nefrina.

Pur essendo complemento mediato non c’è

infiammazione e reclutamento dei leucociti,
in quanto il complemento è fissato sulla
parte esterna della membrana e i fattori
chemiotattici tornano indietro perché il
flusso li spinge verso le urine.

Cosa induca il sistema immunitario a produrre tali anticorpi resta da chiarire, e anche se l’eziologia è
sconosciuta, si sa che anche qui c’è una maggiore incidenza associata ad antigeni maggiori di istocompatibilità.

Oggi sono disponibili anche dei kit per la ricerca di autoanticorpi contro il recettore della fosfolipasi A2.

Immunocomplessi sub-epiteliali (tra membrana basale e podocita) determinano ispessimento della MB,
senza proliferazione né infiammazione.

• QUADRO CLINICO:
1. Sindrome nefrosica con proteinuria non selettiva (70-85% dei casi).
2. Microematuria (30%)
3. ipertensione (25%)
4. IRC (10-15%)
5. Fasi di riattivazione e remissione spontanea, con rara evoluzione verso IRC (5%).

• ESAMI DI LABORATORIO
- Proteinuria non selettiva.
- Complementemia normale.
- Sedimento urinario: cilindri ialini e ialinogranulosi, a causa della proteinuria.
- Lipiduria e talvolta microematuria.

• QUADRO BIOPTICO:
1. MO: ISPESSIMENTO DIFFUSO DELLA MB.
- Stadio 1: pochi depositi sul versante esterno.
- Stadio 2: molti depositi sul versante esterno e spikes (“a dente di pettine”),
proiezioni di laminina attorno ai depositi sub-epiteliali; ben visibili con l’impregnazione
argentica. Le cellule sintetizzano MB che circonda il lume
- Stadio 3: deposito circondato da MB.
- Stadio 4: MB ispessita anche di 10 volte.
I depositi tendono a scomparire. Una sorta di “fase di guarigione”, in cui il deposito immune
scompare e rimane la matrice che l’ha inglobato.

2. ME: depositi densi.

§ Prime fasi della malattia: depositi subepit eliali densi, con protrusioni acuminate
(spikes) della lamina densa tra
i depositi.
§ Più tardi: depositi all'interno
della MBG e si verifica un suo
marcato ispessimento.
Sono presenti lungo la MBG
depositi diffusi di IgG, con
pattern granulare, senza
proliferazione cellulare,
essudazione o necrosi.

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 3. IF: Vediamo gli IC. Depositi granulari generalizzati e diffusi di IgG4 e C3 lungo le MB in sede
subepiteliale. Raramente C1q, C4, IgA, IgM. Presenti i componenti terminali (C5b-C9).

• TTO e PROGNOSI: PROGNOSI: nel bambino è nel complesso più favorevole che nell’adulto:
- Il 50% va incontro a regressione spontanea entro 5 anni dalla diagnosi.
- La sopravvivenza a 10 anni supera il 90%.

Negli adulti il decorso è subdolo, lentamente progressivo con alternanza di periodi di remissione e
recidive della sindrome nefrosica (questo rende anche difficile capire l’efficacia della terapia).
- Il 20-25% ha una progressione verso l’insufficienza renale nel giro di 5-10 anni della diagnosi.
- I restanti pazienti hanno una persistente proteinuria con o senza sindrome nefrosica per un periodo
variabile di anni prima di giungere all’insufficienza renale terminale.

Ci sono dei fattori prognostici negativi, come:

- Il persistere della proteinuria elevata;
- L’aumentata secrezione urinaria dei complementi terminali del complemento di cui si fa il dosaggio, come
C5b e C9, espressione di un danno a carico del podocita;
- La presenza di sclerosi e l’entità del danno tubulo-interstiziale.

Da un punto di vista terapeutico ci sono scuole di pensiero diverse, con diversi tipi di atteggiamento, più o
meno aggressivi. Da una parte c’è la terapia sintomatica per la sindrome nefrosica e dall’altra la terapia
per impedire la progressione. Le strategie sono fondamentalmente quelle di ridurre la proteinuria.

La scuola italiana ha utilizzato il cosiddetto trial di Ponticelli, una terapia molto aggressiva con boli
endovenosi di metilprednisolone seguiti da una terapia di prednisone per os a giorni alterni per
lunghi periodi.
Ponticelli fece uno studio con un protocollo molto pesante di terapia che combina il metilprednisolone 1g al
gg per 3 gg poi a scalare per due mesi con degli immunosoppressori e ottenne dei buoni risultati, anche
per quello che riguarda l’evoluzione della nefropatia.
Gli americani non sono troppo convinti e favorevoli a questo tipo di terapia, perché l’andamento spontaneo di
remissione e attivazione rende difficile la valutazione dell’efficacia reale delle terapie.

C’è l’obiezione per cui si fanno delle terapie così aggressive senza la sicurezza che effettivamente servano.
Viene utilizzata anche la ciclosporina ma anche qui le remissioni e le riattivazioni non rendono chiara l’efficacia
della terapia. LA CICLOSPORINA è NEFROTOSSICA.
- In un trial di alcuni anni fa è anche stato usato il Rituximab, un anticorpo monoclonale; poi l’ACTH, il
Micofenolato mofetile e le Immunoglobuline endovena. Tutti questi studi riportano qualche
beneficio, ma non c’è un consenso completo sull’efficacia della terapia.

- Le terapie sintomatiche della sindrome nefrosica per impedirne le complicazioni sono:

o ACE inibitori o degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina 2, per inibire i fattori di
progressione e per mantenere stabile il controllo pressorio.
o Ipolipemizzanti per impedire un’arteriosclerosi accelerata