MALATTIE GLOMERULARI

Le malattie glomerulari rappresentano uno dei maggiori problemi nefrologici e sono fra le più
comuni cause di insufficienza renale cronica.
Nel caso in cui il glomerulo sia interessato da un danno senza una componente cellulare
infiammatoria si parla di glomerulopatia.
Nel caso in cui il glomerulo sia interessato da un danno infiammatorio si parla invece di
glomerulonefrite.
Le malattie glomerulari possono coinvolgere unicamente (o in predominanza) il rene e in tal caso si
parla di malattie glomerulari primarie oppure conseguire ad altre patologie e in tal caso si parla di
malattie glomerulari secondarie.

LESIONI MORFOLOGICHE FONDAMENTALI DEL DANNO GLOMERULARE

Proliferazione cellulare: il processo può coinvolgere le cellule endoteliali (con occlusione dei lumi)
le cellule mesangiali (con allargamento dell'asse mesangiale) o le cellule epiteliali parietali (cui
segue la formazione delle cosiddette semilune con ostruzione dello spazio urinifero). Le semilune
contemplano anche una cellularità derivante da monociti e polimorfonucleati e la loro genesi è
sostenuta dalla fibrina che sconfina nello spazio urinifero a seguito del danneggiamento della
membrana basale. Col tempo la cellularità nelle semilune si riduce e viene ad essere sostituita da
tessuto fibroso.

Infiltrazione di polimorfonucleati e monociti: si riscontrano in sede endocapillare e in minor misura

mesangiale. Sono responsabili delle lesioni essudative.

Modificazioni della membrana basale: ispessimenti dovuti alla deposizione di immunocomplessi

(sottoepiteliali- al di sotto dei podociti; intramembranosi-nel contesto della membrana basale;
sottendoteliali- fra endotelio e mebrana basale; mesangiali- nella sostanza fondamentale del
mesangio) oppure a seguito di altre causa come diabete (alterazione del turnover dei costituenti
della membrana basale a causa della glicazione) e ipertensione (aumentata permeabilità
dell'endotelio con deposizione di proteine plasmatiche).

Ialinosi: accumulo di materiale acellulare, eosinofilo, anisto (senza organizzazione determinata)

PAS positivo ma negativo all'impregnazione argentica. Composto da glicoproteine e talora da lipidi
perlopiù di origine plasmatica. Di solito la ialinosi segue ad un danno endoteliale e contribuisce
all'occlusione del lume. È caratteristica della glomerulosclerosi focale.

Sclerosi: si caratterizza per l'accumulo di materiale fibrillare collageno PAS positivo e che si colora
con le impregnazioni argentiche. Deriva da un aumento della matrice mesangiale e dal collasso
delle membrane basali. Può obliterare i capillari e creare delle aderenze fibrose con la capsula del
Bowman. Conferisce un aspetto lobulato alla matassa capillare che ne rimane schiacciata.

Necrosi: frammentazione dei nuclei delle cellule glomerulari, rottura e disgregazione delle
membrane basali con depositi di fibrina nei lumi capillari e spesso nello spazio urinifero.

DISTRIBUZIONE DELLE LESIONI MORFOLOGICHE

Diffuse: se presenti in più del 50% dei glomeruli.

Focali: se presenti in meno del 50% dei glomeruli.
Globali: se coinvolgono l'intero glomerulo.
Segmentarie: se solo una parte del glomerulo è coinvolta.
 PATOGENESI

1-GLI IMMUNOCOMPLESSI

Il meccanismo patogenetico decisamente più rilevante per l'instaurarsi delle glomerulonefriti

coinvolge la formazione o deposizione di immunocomplessi nelle strutture glomerulari i quali poi
daranno il via ad una cascata infiammatoria di danno.

Il complesso antigene-anticorpo già precostituito in circolo può depositarsi a livello glomerulare

per le particolarità emodinamiche che caratterizzano tale ambiente ma anche per le caratteristiche
intrinseche di solubilità dell'immunocomplesso stesso (le dimensioni dell'immunocomplesso sono
critiche in tal senso. La condizione più favorevole è quella che si instaura in lieve eccesso di
antigene che porta alla costituzione di immunocomplessi di medie dimensioni i quali sfuggono alla
fagocitosi).1

La costituzione di un immunocomplesso in situ segue al riconoscimento di un antigene che si trova

nel contesto glomerulare per varie ragioni:
– è un antigene fisso e intrinseco: dominio globulare non collageno della catena alfa 3 del
collagene di tipo 4
– è un antigene mobile e intrinseco: recettore fosfolipasi A2 e trombospondina di tipo 1 sulla
superficie dei podociti
– è un antigene impiantato, estraneo all'identità del glomerulo ma che è entrato a farne parte a
seguito della sua deposizione avvenuta per interazione elettrostatica (molecole cationiche
con siti anionici glomerulari) o per affinità di altra natura. Tra gli antigeni impiantati
possiamo trovare DNA, nucleosomi, proteine nucleari, prodotti batterici, antigeni virali,
batterici e protozoari e perfino farmaci.

La positività all'immunoistochimica nel caso di antigeni fissi è di tipo lineare mentre in tutti gli altri
casi è di tipo granulare (discontinua).

La localizzazione degli immunocomplessi nelle varie sedi è influenzata da fattori intrinseci

all'immunocomplesso e da fattori dell'ospite:

• Fattori intrinseci all'IC: carica elettrica (IC cationici che interagiscono con i
mucopolisaccaridi acidi della MBG e del glicocalice dei podociti più facilmente
raggiungono il contesto sottoepiteliale mentre quelli a carica neutra si localizzano
preferenzialmente nella matrice mesangiale) e struttura tridimensionale (quanto più grande e
complessa tanto più si tende alla localizzazione sottoepiteliale)
• Fattori dell'ospite: l'ipertensione (favorisce l'accumulo di IC) efficienza del sistema
monocitario-macrofagico e delle cellule mesangiali (che rimuovono gli IC)

Di norma i depositi extramembranosi (sottoepiteliali) non si accompagnano a fenomeni di

proliferazione cellulare; quelli sottoendoteliali invece innescano sia la proliferazione che
l'essudazione endocapillare; quelli mesangiali di solito si accompagnano a proliferazione
mesangiale o aumento del deposito della matrice mesangiale.

1 Gli immunicomplessi di piccole dimensioni formatisi in forte eccesso di antigene hanno scarsa propensione a
depositarsi per l'alta solubilità; mentre quelli di grandi dimensioni sviluppatisi in forte eccesso di anticorpo sono
rapidamente rimossi dal circolo dal sistema macrofagico-istiocitario e ugualmente non riescono a depositarsi
efficacemente nel contesto glomerulare.
2-IL COMPLEMENTO

L'altro attore principale che interviene nel danno glomerulare è il complemento ne sono prova
l'ipocomplementemia durante le fasi acute di glomerulonefrite, la presenza dei fattori del
complemento nei depositi glomerulari e il mancato sviluppo di glomerulonefrite da siero
nefrotossico in animali privati del complemento.
• La cascata è attivata secondo la via classica in depositi da IC costituiti da IgG o IgM ma
anche in caso di depositi caratterizzati da DNA, enzimi vari, proteina staffilococcica e
polisaccaridi batterici.
• La cascata è attivata secondo la via alternativa nei depositi da IC costituiti da IgA, in
presenza del fattore nefritico di C3 (C3NeF; autoanticorpo che stabilizza la C3 convertasi
della via alternativa C3bBb portandola ad aumentare la sua attività), in presenza di
alterazioni genetiche cui seguono modifiche dell'attività di C3 o dei suoi fattori inibenti
(fattore H e fattore I).

Effetti dell'attivazione complementare

1. immunoaderenza di polimorfonucleati che presentano il recettore per C3b

2. attività anafilotossica delle frazioni C3a e C5a che provocano liberazione di amine
vasoattive da parte dei granulociti basofili, aumento permeabilità per azione diretta sulle
cellule endoteliali che aumentano anche l'espressione di molecole di adesione per facilitare
il reclutamento
3. chemiotassi di polimorfonucleati e monociti che si localizzano sia nel lume capillare che nel
contesto mesangiale
4. azione diretta del MAC (complesso di attacco alla membrana la cui formazione avviene
all'attivazione degli effettori C5-C9) che causa un aumento di permeabilità della membrana
basale glomerulare (aggravando la proteinuria) quanto una necrosi di cellule endoteliali e
parietali (podociti)

3-GLI ELEMENTI CELLULARI CIRCOLANTI

Neutrofili: responsabili del danno tramite la liberazione di ROS e enzimi proteolitici

Piastrine: quando attivate (anche dal PAF liberato dai basofili) degranulano liberando istamina,
serotonina, enzimi lisosomiali, proteine cationiche ad azione permeabilizzante e proteasi neutre che
aumentano la produzione di anafilotossine da C3 e C5
Monociti: svolgono un duplice ruolo aumentando il danno alla parete endoteliale e liberano fattori
di crescita che stimolano la proliferazione di cellule autoctone. Un ruolo protettivo lo esercitano
fagocitando e eliminando gli immunocomplessi

4-GLI ELEMENTI CELLULARI RESIDENTI

Cellule endoteliali: l'espressione di molecole di adesione a seguito dello stimolo infiammatorio

determina dapprima l'adesione e in seguito l'extravasazione leucocitaria
Cellule mesangiali: concorrono alla flogosi producendo chemochine, eicosanoidi e citochine ma
partecipano anche ai processi riparativi modulando sempre tramite citochine la risposta proliferativa
e la sintesi di matrice

Il ruolo dell'immunità cellulo mediata in alcuni tipi di danno glomerulare è certo ma ancora poco
compreso.
MECCANISMI DI CRONICIZZAZIONE

Nei casi ad evoluzione favorevole la scomparsa dell'agente causale che ha innescato il meccanismo
immunologico porta allo spegnimento della glomerulonefrite, diversamente, al perpetrarsi delle
condizioni iniziali si determina una continua deposizione di IC che di fatto esita nella
cronicizzazione del processo infiammatorio ad interessamento glomerulare. Altre immunoglobuline
possono addirittura legarsi agli IC come nel caso del fattore reumatoide che di fatto è un anti-Ac
(autoanticorpo diretto contro la porzione Fc delle IgG).
Peraltro, nelle fasi avanzate, al prevalere delle lesioni sclerotiche sia ad interessamento puramente
glomerulare che in sinergia con quello interstiziale la malattia glomerulare progredisce anche in
assenza di un meccanismo immunologico.
• Le lesioni vascolari arteriose instauratesi a seguito dell'infiammazione soprattutto in
concomitanza con l'ipertensione possono portare ad un'ischemia relativa aggravante la
sclerosi. Questo è vero tanto per i glomeruli quanto per i tubuli a valle dei glomeruli già
sclerotici che subiscono per tal ragione danno ischemico.
• Le variazioni emodinamiche nei glomeruli risparmiati dalla malattia inducono in questi una
risposta compensatoria di tipo ipertrofico con umento del flusso intraglomerulare, della
pressione intracapillare e dell'ultrafiltrato. Ne consegue un progressivo esaurimento
funzionale con sovrapproduzione di matrice e sclerosi.
• L'eccessiva produzione di fattori di crescita (IGF-1;GH;TGF-beta) sia da parte delle cellule
infiammatorie che dalle cellule tubulari iperstimola le cellule mesangiali e favorisce la
trasformazione scleroialina del glomerulo.
• La proteinuria danneggia l'epitelio tubulare che produce citochine, chemochine, fattori di
crescita e molecole di adesione. L'infiammazione tubulare di nuovo evolve in fibrosi e
successivamente atrofia.

TUTTI I SUDDETTI MECCANISMI POSSONO ESSERE RIASSUNTI IN DUE TERMINI:

Glomerulosclerosi focale e segmentaria: è dovuta ad un processo di adattamento dei glomeruli

non interessati dalla patologia renale. L'ipertrofia compensatoria esige modificazioni emodinamiche
comprendenti l'aumento del flusso glomerulare, della filtrazione e della pressione transcapillare
(ipertensione capillare). Si pensa che il danno endoteliale indotto porti ad un'aumentata permeabilità
glomerulare alle proteine plasmatiche e accumulo di queste nella matrice mesangiale. A ciò farà
seguito la proliferazione mesangiale, l'accumulo di matrice, l'infiltrazione dei macrofagi e in fine la
sclerosi dapprima segmentaria e poi globale del glomerulo. Il TGFbeta partecipa all'induzione della
sclerosi. A sostegno di tutta questa ipotesi c'è il fatto che uno dei meccanismi dimostratosi più
efficace nel prevenire la progressione all'IRC, sia in modelli animali che umani, siano gli inibitori
del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Danno podocitario: il danno segmentario dei podociti contribuisce alla sclerosi totale dei glomeruli
già danneggiati parzialmente. Nel momento in cui vengono persi alcuni podociti nel contesto
glomerulare, data l'alta specializzazione di queste cellule e la loro incapacità proliferativa, i podociti
rimanenti azzardano un adattamento: si allungano in modo anomalo per mantenere un'appropriata
barriera di filtrazione. Diversamente, in assenza di tentativi simili, la membrana basale rimane
scoperta. Putroppo, in entrambe le situazioni, si perde parte del supporto strutturale garantito alle
anse capillari e ciò può condurre a dilatazione segmentaria dei lumi fino alla sinechia (aderenza
cicatriziale) con la capsula del Bowman. Comincia da qui una nuova sclerosi a rinfocolare il circolo
vizioso.

Fibrosi tubulointerstiziale: il danno ischemico dei segmenti tubulari a valle del glomerulo
sclerotico accende una flogosi nell'interstizio adiacente seguita dalla fibrosi. La proteinuria
contribuisce forse in maniera più determinante all'infiammazione e al danno attivando le cellule
tubulari che produrrano citochine, chemochine, molecole di adesione e fattori di crescita come il
TGFbeta che interverranno attivamente nel danno e nella progressione fibrotica. Il ferro proveniente
dalla transferrina passata al filtro e proteine plasmatiche modificate dall'ossidazione, sono ulteriori
trigger per l'attivazione tubulare.

GLOMERULONEFRITI SPERIMENTALI

GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA DI HEYMANN (NEFRITE DI HEYMAN)

Corrisponde alla glomerulopatia membranosa umana e si ottiene somministrando per via

endovenosa ai ratti un omogeneizzato dell'orletto a spazzola del tubulo contorto prossimale. Tale
omogeneizzato contiene quindi megalina (proteina ad alto peso molecolare che assieme alla
cubilina interviene nel riassorbimento delle sieroproteine filtrate) contro la quale i ratti sviluppano
una risposta anticorpale.
Gli anticorpi sviluppati anti-megalina cross reagiscono con una proteina espressa sul versante basale
dei podociti inducendo la formazione di immunocomplessi in situ a livello subepiteliale.
L'antigene podocitario nell'uomo riconosciuto dall'autoanticorpo sembra essere il recettore della
fosfolipasi A2.

GLOMERULONEFRITE DI MASUGI (NEFRITE DA ANTICORPI ANTI-MBG)

Corrisponde alla sindrome di Goodpasteur nell'uomo (sindrome poichè è colpito anche il polmone
per similarità di struttura delle membrane basali).
Iniettando tessuto renale di ratto nel coniglio si ha produzione di anticorpi anti-rene di ratto (fase
eterologa) e iniettando tali anticorpi nel ratto vengono a formarsi anticorpi contro quelli di coniglio
(fase autologa). Entrambi gli anticorpi (poichè l'uno segue l'altro) si legheranno linearmente sulla
membrana basale glomerulare (diversamente per quanto accadeva nella nefrite di Heyman in cui il
legame all'immunoistochimica appariva discontinuo poichè la componente podocitaria era
distribuita focalmente diversamente da quella della membrana basale).
L'epitopo riconosciuto dall'autoanticorpo è parte del dominio globulare non collageno della catena
alfa3 del colagene di tipo 4.

MALATTIA DA SIERO
• ACUTA: corrisponde nell'uomo alla glomerulonefrite acuta post-streptococcica. Iniettando
nell'animale una dose singola e massiccia di antigene si ha nei primi due giorni una
distribuzione dello stesso sia nel complesso vascolare che nel contesto extravascolare. Il
danno nefrotossico compare verso il 15 esimo giorno poichè sarà proprio in questo momento
che la concentrazione anticorpare tenderà ad avvicinarsi alla concentrazione antigenica.
• CRONICA: somiglia alla glomerulopatia membranosa umana. Si realizza a seguito
dell'iniezione di dosi piccole ma ripetute nel tempo dell'antigene.

SINDROME NEFROSICA:

– Grave proteinuria : >3,5 g/m2/die; proteinuria/creatinuria> 3,5 mg/mg; >50mg/kg/die child

le proteine perse sono, a parte l'albumina, immunoglobuline, enzimi (come quelli implicati
nel metabolismo delle lipoproteine), trasportatori di ormoni (come la transtiretina) e proteine
regolatorie come l'antitrombina III. Al sedimento si osservano cilindri proteici.

– Ipoalbuminemia: < 25g/L; <3g/dL

– Ipodisprotidemia: <5g/dL Aumento delle alfa2 e delle beta, riduzione albumina, alfa1 e
gamma.
 – Edema: per la diminuzione della pressione oncotica, si traduce anche in versamenti pleurici,
pericardici e ascitici; l'edema è caratteristicamente soffice e si concentra inizialmente nelle
zone a bassa pressione quali quella periorbitale, volto in generale e arti (zona pretibiale).
L'edema è aggravato da tutti quei meccanismi che entrano in gioco a causa dell'ipovolemia
(catecolamine, ADH, sistema renina-angiotensina-aldosterone). L'edema è quindi massivo e
generalizzato (anasarca) con segno della fovea positivo.

– Iperlipidemia e lipiduria: per aumentata sintesi compensatoria epatica e per la perdita di

enzimi catabolici nelle urine (LPL ed L-CAT); il riassorbimento tubulare delle lipoproteine è
saturato e si ha massiccia perdita sia di acidi grassi liberi che sottoforma di corpi ovali.

– Ipercoagulabilità: sia per la sintesi compensatoria epatica che per una perdita di antitrombina
III e di proteina c nelle urine.

– Ipovolemia: può essere causata dagli edemi massivi.

– Suscettibilità alle infezioni: per la perdita di immunoglobuline e ristagno di fluidi.

– Ipertensione arteriosa: per l'esasperato stimolo del sistema renina- angiotensina-aldosterone

e dell'ADH a seguito dell'ipovolemia causata dagli edemi.

– Perdita di nutrienti con le urine: vitamine, calcio, rame, ferro e zinco (iponutrizione).

– Iperparatiroidismo: per l'ipocalcemia indotta dalle perdite, ne segue un depauperamento

della matrice ossea.

– Anemia: da perdita di ferro, causa uno stato di ipossia tissutale che inducendo
vasodilatazione aggrava la situazione degli edemi.

Le glomerulonefriti che si manifestano come sindrome nefrosica sono:

-Glomerulonefrite a lesioni minime

-Glomerulonefrite focale e segmentaria

-Glomerulonefrite membranosa

-Glomerulonefrite membranoproliferativa (non sempre, solo nel 50% dei casi dà S. nefrosica)

GLOMERULONEFRITI

Glomerulonefrite a lesioni minime (nefrosi lipoidea)

E' una podocitopatia, importante causa di sindrome nefrosica in età preadolescenziale (90% di tutte
le sindromi nefrosiche nel bambino per cui pensiamo subito a questa glomerulonefrite quando si
manifesta sindrome nefrosica nel bambino) e adolescenziale (50% delle sindromi nefrosiche negli
adolescenti). Il rapporto maschi: femmine è di 2:1 nei bambini ma si avvicina all'equivalenza nei
due generi con l'avvicinarsi dell'età adulta.
L'eziopatogenesi è sconosciuta ma numerosi fattori depongono a favore della genesi immunologica:
– l'associazione con le infezioni respiratorie e le vaccinazioni
 – la risposta ai corticosteroidi o ad altre terapie immunosoppressive
– l'associazione con malattie atopiche (rinite, eczema...)
– la prevalenza di aplotipi HLA tipici dell'atopia
– la maggior frequenza in pazienti con malattia di Hodgkin

Sembra che a rendersi responsabili della malattia siano particolari linfochine (citochine prodotte dai
linfociti)che hanno come bersaglio i podociti con due conseguenze fondamentali:
1. perdita delle cariche polianioniche del glicocalice podocitario
2. atrofia (apprattimento) e poi perdita dei processi pedicellari podocitari

Può essere idiopatica o genetica.

Nel bambino regredisce nel 95% dei casi a seguito della terapia corticosteroidea, nei casi resistenti
si procede a somministrazione di sostanze alchilanti o con ciclosporina A. Le recidive sono trattabili
con nuovi cicli terapeutici.
Nell'adulto o nel bambino refrattario alla terapia si procede con la biopsia renale poichè la
dipendenza o la resistenza alla terapia pongono il forte sospetto di una evoluzione verso la
glomerulosclerosi focale e segmentaria magari presente fin dall'esordio della sindrome nefrosica.
La glomerulosclerosi focale e segmentaria rappresenta un'evoluzione della malattia a lesioni
minime e può progredire a sua volta verso l'insufficenza renale cronica.

MACRO: i reni si presentano giallastri per la grande quantità di lipidi e lipoproteine che i tubuli, in
particolare il prossimale, riassorbono (da qui il nome nefrosi lipoidea).

MICRO: all'ottico il glomerulo appare normale o al limite appare una lieve proliferazione
mesangiale, i tubuli prossimali appaiono con un infarcimento citoplasmatico di lipidi e
glicoproteine (gocce ialine).
All'elettronico osserveremo appiattimento, regressione o scomparsa dei pedicelli. Il corpo cellulare
dei podociti poggia direttamente sulla membrana basale glomerulare (perdita dello spazio
subpodocitario) e c'è perdita del diaframma di filtrazione (ossia di quella sottile benderella di
intreccio proteico tesa tra i pedicelli contigui nelle fessure di filtrazione).
L'immunofluorescenza è negativa per IgM e C3.

Glomerulonefrite focale e segmentaria

E' una podocitopatia che quindi si manifesta come sindrome nefrosica determinata da lesioni sclero-
ialine focali e segmentarie (solo alcuni glomeruli e solo alcuni segmenti del convoluto glomerulare
ne sono colpiti) ad interessamento prevalentemente juxtamidollare.
È la più comune nell'adulto dopo quella di tipo membranoso (17% delle S. nefrosiche in italia; 30-
35% delle S. nefrosiche nella razza bianca in generale; 50-55% delle S. nefrosiche negli
afroamericani).
Nelle forme primitive (qui intese come idiopatiche, a causa oscura) sembra che a rendersi
responsabili del danno podocitario sia un ipotetico "fattore plasmatico permeabilizzante" o una
disregolazione linfocitaria cui segue iperproduzione di IL-17 che induce apoptosi podocitaria.
Nelle forme a base genetica sono implicate mutazioni dell'alfa-actinina 4 (citoscheletro pedicello
podocita)della nefrina o della podocina (entrambe coinvolte nella genesi del diaframma di
filtrazione) e di un canale per il calcio (TRPC6) che causano uno stress meccanico-metabolico del
podocita anche in situazioni fisiologiche.
Nelle forme seguite ad un'infezione virale (HIV, epatiti, Citomegalovirus, Epstein Barr)
probabilmente il virus ha indotto una dedifferenziazione e proliferazione podocitaria.
Nelle forme che seguono all'uso di farmaci o droghe, probabilmente la sostanza ha disregolato il
citoscheletro podocitario tanto da indurre rottura del diaframma di filtrazione.
Nelle forme adattative (agenesia renale unilaterale, ablazione renale chirurgica, nefropatia da
reflusso, displasia renale, rene trapiantato) l'ipertrofia glomerulare compensatoria conduce ad
incapacità di adattamento podocitario all'aumentata superficie di filtrazione cui seguono lesioni
morfologiche dei diaframmi.

Forma classica: le lesioni caratterizzano i glomeruli juxtamidollari, la sclerosi interessa le aree

periferiche del flocculo (convoluto capillare) formando masse costituite da anse capillari collassate,
sostanza fondamentale del mesangio e cellule ipertrofiche di origine capsulare. Possono essere
presenti aree di ialinosi prodotte da insudazione plasmatica, vacuoli lipidici e cellule schiumose.
Il quadro ultrastrutturale nelle aree non lesionate è sovrapponibile a quello della glomerulonefrite a
lesioni minime. L'indagine all'immunoistochimica evidenzia grossolani ammassi di IgM e C3
presenti per un difetto di clearance mesangiale.
Forma peri-ilare: la sclerosi è localizzata al polo vascolare, la lesione è tipica delle forme
adattative.
Forma con lesione apicale: la sclerosi è localizzata al polo urinifero (tip lesion)
Forma collassante: il flocculo collassa globalmente, accompagnato dall'iperplasia podocitaria;
appaiono lesioni microcistiche di materiale proteinaceo a livello tubulare; all'ultrastruttura del
flocculo appaiono inclusioni tubuloreticolari nelle cellule endoteliali. È la nefropatia HIV correlata!

In tutti i casi il danno focale dell'epitelio viscerale caratterizzato dall'apoptosi podocitaria o dal
distacco podocitario (i podociti appaiono globosi e fra questi e la MBG vi sono detriti cellulari)
lascia in un certo senso denudata la membrana basale glomerulare che tende al distacco e
all'aderenza all'epitelio parietale della capsula di Bowmann. Le cellule parietali in presenza di un
substrato su cui aderire, proliferano e depositano matrice. È favorito inoltre l'accumulo di materiale
plasmatico e la rottura dei capillari con l'innesco dei processi di sclerosi e di proliferazione parietale
(causa fibrina).
La malattia è resistente alla terapia steroidea e a quella con agenti alchilanti. L'evoluzione ad uremia
si ha in 8-10 anni in più della metà dei pazienti. Gli elementi prognostici sfavorevoli sono il danno
sclerotico interstiziale e la percentuale di glomeruli con scleroialinosi globale.
Nella forma HIV correlata (collassante) si passa all'uremia nel volgere di pochi mesi ed è per questo
definita maligna.

Glomerulonefrite membranosa

E' una podocitopatia che in quanto tale si manifesta come sindrome nefrosica, caratterizzata da
depositi elettrondensi di immunoglobuline sul lato subepiteliale della membrana basale. È la
glomerulonefrite che dà sindrome nefrosica più frequente dell'età adulta (50% delle s. Nefrosiche;
33% dei casi in italia).
Nell'85% dei casi è idiopatica, nei restanti (15%) segue ad altre patologie come infezioni virali
(epatiti B e C; sifilide, schistosomiasi e malaria) malattie autoimmuni (LES, artrite
reumatoide,connettiviti miste) da farmaci e tumori (carcinomi, melanomi e linfomi).
Intesa come malattia da autoanticorpi nella forma primaria idiopatica, riconosce aplotipi HLA come
fattori predisponenti e il determinante antigenico espresso sulla membrana plasmatica podocitaria
sembra essere il recettore per la fosfolipasi A2 e/o la molecola trombospondina 1.
Intesa come malattia secondaria a diversi trigger patologici si pensa che il rilascio costante di
piccole dosi di molecole antigeniche esogene (nei casi a seguito di infezioni) o endogene (come nel
caso dei tumori) porti ad una risposta anticorpale costante e sempre maggiore che esita nella
formazione di immunocomplessi circolanti che si impiantano poi sul lato subepiteliale o che
vengono a costituirsi in sito a seguito dell'intrappolamento epimembranaceo dell'antigene a livello
renale. (è la lettura in chiave nefrite sperimentale da siero cronica).
Morfologicamente presenta forti somiglianze con la nefrite sperimentale di Heymann.

L'accumulo di anticorpi sul lato subepiteliale si traduce in due effetti:

– da un lato nell'attivazione dei podociti che in risposta allo stress della distruzione pedicellare
cominciano a secernere materiale simil membrana basale il quale dapprima si insinua fra gli
ammassi degli immunocomplessi a dare le cosiddette punte (spikes) e successivamente,
ricoprendoli a ponte, riesce ad inglobarli. Ovviamente il tutto si traduce nell'ispessimento
della mebrana basale stessa.
– dall'altro nell'attivazione del complemento causa immunocomplessi che porta alla
formazione del MAC sia nel contesto della membrana basale (di fatto permeabilizzandola
estesamente) che del podocita inducendolo al rilascio di proteasi e sostanze ossidanti. In
realtà il rilascio di proteasi e sostanze ossidanti sembra essere operato più dal mesangio che
dall'epitelio viscerale. In ogni caso l'esito è il danneggiamento endoteliale che peggiora la
perdita proteica e causa microematuria (micro, NON macro, non siamo in sindrome
nefritica).

Il processo va letto sicuramente in chiave dinamica per cui i complessi vecchi spesso vanno
incontro a disgregazione e riassorbimento conferendo un aspetto tarlato alla membrana basale
stessa. I depositi di IgG più recenti invece vanno disponendosi su una nuova fila prospiciente
l'epitelio viscerale. Spesso c'è resistenza alla terapia steroidea e l'ispessimento rimane con i buchi
riempiti da materiale simil membranaceo. Gli esiti più tardivi contemplano una sclerosi mesangiale
ed una fibrosi tubulare che possono portare in 10-15 anni in circa il 30% dei pazienti ad una
insufficienza renale cronica.
Il processo non si accompagna nè a fenomeni proliferativi nè a processi infiammatori, i depositi
sono infatti subepiteliali e non sottoendoteliali2.
Macroscopicamente i reni appaiono ingrossati e invariabilmente pallidi, poichè vi è un massiccio
riassorbimento tubulare di lipoproteine. La glomerulonefrite mebranosa infatti si esprime come
sindrome nefrosica pura dalla massiccia perdita proteica. Al M.O. Si ha progressivo ispessimento
della membrana basale. All'elettronico i depositi inizialmente si localizzano sul lato esterno delle
MBG intervallati dagli spikes, poi, dissolvendosi, conferiscono un aspetto tarlato alla stessa e,
infine per ulteriore deposizione di materiale simil membranaceo, un ispessimento generalizzato.
All'immunofluorescenza, positività granulare per IgG e C3.
Si manifesta con una sindrome nefrosica pura:
• le lesioni sono in grado di danneggiare la membrana basale ma non sono sufficienti a comprimere
i capillari dunque si osserva la tipica proteinuria massiva tipica della nefrosi, ma senza
l'ipertensione e l'ematuria tipica della sindrome nefritica
• la proteinuria in questo caso è di tipo non selettivo, e quindi gli edemi che ne conseguono sono
particolarmente marcati, determinando in molti casi anche ascite
• negli stadi avanzati, quando si verifica la sclerosi del mesangio, le lesioni si estendono anche al
comparto tubulare evolvendo in insufficienza renale.

2 I depositi sottoepiteliali non riescono ad essere infiammatori poichè non accessibili nè al mesangio nè ai leucociti,
popolazioni che potrebbero rispondere con la produzione di molecole infiammatorie (infatti i mesangiociti possono
essere visti come macrofagi residenti altamente specializzati).
Glomerulonefrite membranoproliferativa

E' una glomerulonefrite caratterizzata da prevalente proliferazione mesangiale accompagnata da una

minore proliferazione endocapillare. Si manifesta nel 50% dei casi come sindrome nefrosica, nel
20% come sindrome nefritica e nel restante 30% con proteinuria asintomatica associata a micro o
macroematuria. Rappresenta il 5% delle GN e predilige giovani adulti ed adolescenti. Ha uguale
prevalenza nei due sessi.
Se ne distinguono forme primitive (idiopatiche) e forme secondarie associate in particolar modo a
infezioni virali.
Due sono le tipologie fondamentali:

– Tipo 1: l'aumento del mesangio sembra insinuarsi nel contesto della membrana basale.
L'aspetto morfologico a "rotaia di tram" o a doppio contorno che la membrana basale
assumeva con l'impregnazione argentica faceva pensare ad una sorta di dissecazione di
quest'ultima operata dalle cellule del mesangio e dall'aumentata deposizione di matrice. In
realtà a simulare la dissecazione della MBG sono le lamine citoplasmatiche dei
prolungamenti mesangiali e l'eccesso di sostanza fondamentale che insinuandosi nel
contesto fra endotelio e membrana basale ne mimano lo slaminamento. I pedicelli
sovrastanti l'apperente duplicazione sono infatti intatti ed anzi, eventuali danni, si
osservanano solamente in aree dove non c'è stata l'invasione mesangiale dell'intercapedine
fra endotelio e membrana basale. Il fenomeno è scatenato da una deposizione
sottoendoteliale di immunocomplessi IgG cui segue una reazione infiammatoria. La forma
può essere idiopatica (a causa ignota) o seguire ad infezioni virali ( es: virus epatite B e C,
HIV), parassitarie (schistosomiasi), endocarditi e ascessi viscerali cronici. In tali casi si
pensa alla fissazione di antigeni cui segue la formazione in situ di immunocomplessi o ad
una deposizione degli stessi già preformati in circolo. Oscura invece risulta essere la
patogenesi associata al deficit di alfi 1 antitripsina, patologie neoplastiche maligne e deficit
ereditari del complemento. Il flocculo al microscopio ottico appare ipercellulare (sia in
senso endoteliale che mesangiale) e lobulato con sofferenza compressiva capillare.
All'elettronico osserviamo l'apparente slaminamento con ispessimento della membrana
basale e depositi elettrondensi granulari sul versante sottoendoteliale.
All'immunofluorescenza osserviamo positività granulare nel contesto sottoendoteliale per
IgG e C3.
Sono presenti similitudini con la glomerulonefrite post streptococcica e infatti una GN
membranoproliferativa può comparire a seguito di un'infezione delle vie aeree.
 – Tipo 2: l'aspetto ispessito della membrana basale risulta da depositi intramembranosi a
morfologia irregolare e nastriforme. La natura di tali complessi è ignota ma sono associati a
un'importante presenza di C3 disposto in depositi granulari ambo i lati della membrana
(visibili solo all'indagine IIC o in fluorescenza) il quale si localizza anche nell'ambito della
sostanza fondamentale del mesangio assumendo una morfologia "a bersaglio". Il C3 non fa
parte del deposito denso! È chiaro che alla base di questa glomerulonefrite
membranoproliferativa a depositi densi vi sia una importante disregolazione della via alterna
della cascata complementare. I pazienti esibiscono marcata ipocomplementemia sierica a
prevalente interessamento di C3, fattore B e di properdina (tutti implicati nella via alterna);
ma normali livelli di C1 e C4 (via classica). Nei depositi discontinui granulari ambo i lati
della membrana basale oltre al C3 si ritrova anche properdina (che è un regolatore positivo
della C3 convertasi di tale via). Al miscroscopio ottico anche stavolta il flocculo appare
globulato per espansione dell'asse mesangiale e in alcuni pazienti si osservano semilune.
All'eletronico osserviamo i depositi densi nastriformi intramembranosi.
All'immunofluorescenza i depositi granulari e discontinui di C3 sul lato sottoepiteliale e su
quello sottoendoteliale.
La via alterna parte dal diretto clivaggio di C3, la cui componente C3b si associa al fattore B
e lo cliva a dare C3bBb (C3 convertasi via alterna) che può essere stabilizzata dalla
properdina (regolatore positivo) o degradata da una collaborazione fra fattore I e fattore H
(regolatori negativi).
Il fattore nefritico C3NeF (autoanticorpo che stabilizza la C3 convertasi della via alterna e
ne impedisce la degradazione ad opera dei fattori I e H) si ritrova in oltre il 70% dei pazienti
con una glomerulonefrite membranoproliferativa a depositi densi. In altri pazienti è presente
una mutazione genetica che interessa lo stesso C3, il fattore I o il fattore H. È importante
sottolineare che non in tutti i pazienti è possibile individuare una delle suddette situazioni
che esitano nella disregolazione complementare facendo supporre il coinvolgimento di
ulteriori elementi tutt'ora ignoti.

In entrambi i tipi pochi sono i casi di remissione spontanea; la resistenza alla terapia si riscontra
nella maggior parte dei pazienti; la malattia assume quindi un decorso clinico lento e progressivo.
Più della metà evolve nell'insufficienza renale cronica in 10 anni, e la probabilità di recidiva a
seguito di trapianto nel caso del tipo 2 si attesta intorno al 90%.
• tipo 3 e 4: in queste categorie vengono raccolte tutte le varianti accomunate da una proliferazione
mesangiale, benché le restanti caratteristiche siano anche molto differenti. Generalmente si tratta
di alterazioni della membrana molto variegate (rottura fenestrature, duplicazione) cui non è stata
data una spiegazione. Per quanto riguarda la clinica generalmente si tratta di sindromi nefritiche
cui possono alternarsi episodi nefrosici. L’eziologia è molto variegata e comprende vari tipi di
immunocomplessi e complemento, localizzati in varie sedi.

• membranoproliferativa mesangiale: variante di fatto molto simile alla membranoproliferativa,

con l'unica differenza che la proliferazione rimane confinata al mesangio senza estendersi alla
membrana basale, e di conseguenza il restringimento del lume del capillare è meno marcato.

SINDROME NEFRITICA
Le malattie glomerulari che si manifestano come sindrome nefritica sono caratterizzate in particolar
modo da un processo infiammatorio che interessa l'endotelio o la membrana glomerulare del
convoluto capillare caratterizzante il flocculo del corpuscolo renale. I segni cardine sono:

– Macroematuria: globuli rossi dismorfici e all'esame del sedimento aggregati in cilindri

ematocitari, segue alla rottura dei capillari glomerulari interessati dal processo flogistico.

– Oliguria o anuria: la prima minore di 400ml/24h la seconda <100 ml/24h.

– Proteinuria: non grave quanto nella sindrome nefrosica <3g/24h.

– Ipertensione: causata dalla diminuita VFG (oliguria) e dalla diminuita escrezione urinaria di
sodio che non solo contribuisce all'ipervolemia e alla formazione dell'edema ma causa anche
una forte attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

– Iperazotemia: causata da una scarsa clearance della creatinina per bassa VGF.

– Anemia: sia dall'ematuria che da una insufficiente produzione di EPO perchè il paziente sta
andando in insufficienza renale.

– Edema: per la mancata escrezione di liquidi e sodio; non grave quanto nella sindrome
nefrosica.

L'oliguria (VGF bassa) mi determina di fatto una mancata escrezione urinaria di sodio oltre che di
liquido e il tutto causa sia un aumento della volemia (ipertensione) ma anche del volume del
distretto extracellulare (edema- aggravato poi dal calo della pressione oncotica determinato dalla
proteinuria-). Ciò mi porta all'edema nefritico, all'ipertensione e allo scompenso cardiaco
(sovraccarico destro per aumento del ritorno venoso, sovraccarico sinistro causa ipertensione).
È importantissimo trattare prima l'ipertensione e poi si va a trattare l'eventuale causa della sindrome
nefritica.
Glomerulonefriti associate a sindrome nefritica:

-Glomerulonefrite acuta proliferativa (post-streptococcica; post-infettiva)

-Glomerulonefrite a depositi di IgA

-Glomerulonefrite rapidamente progressiva

-Glomerulonefrite membranoproliferativa (solo nel 20% dei casi si manifesta con S. Nefritica)
Glomerulonefrite acuta proliferativa

E' il prototipo della sindrome nefritica acuta, è una glomerulonefrite proliferativa intracapillare
diffusa (interessa tutti i lobuli del glomerulo) con presenza di leucociti polimorfonucleati nel lume
(glomerulonefrite proliferativa essudativa). La proliferazione interessa anche le cellule endoteliali e
può coinvolgere il mesangio.Il glomerulo appare ingrandito e ipercellulare.
Il rigonfiamento delle cellule endoteliali associato alla loro proliferazione e soprattutto
all'infiltrazione leucocitaria porta all'obliterazione del lume capillare e, grazie alla liberazione di
enzimi litici da parte delle cellule infiammatorie all'eventuale rottura del vaso con extravasazione
delle emazie. A livello tubulare si riscontrano spesso cilindri eritrocitari.
L'agente causale del danno è ancora una volta riconosciuto negli immunocomplessi, localizzatisi
diffusamente nel contesto glomerulare a seguito del riconoscimento anticorpale di antigeni esogeni
(infettivi) o endogeni (complessi DNA istoni nel LES) che si siano liberati in circolo o impiantati
nel glomerulo. Il reperto patognomonico sono i cosiddetti Humps osservabili al microscopio
elettronico, ossia ammassi elettrondensi di immunocomplessi e C3 che simulano gobbe a livello
subepiteliale. Meno frequenti e più piccoli sono i depositi mesangiali e subendoteliali benchè siano
proprio questi ultimi ad innescare e sostenere il processo flogistico (infatti i depositi subendoteliali
sono più numerosi e visibili nelle fasi precoci). Il motivo della suddetta distribuzione impari è da
ricercarsi nella diversa capacità di clearance degli immunocomplessi, scarsamente efficace sul lato
subepiteliale poichè non accessibile al mesangio e ai monociti ematici (possibile dissociazione
subendoteliale, attrvaersamento membrana basale e riassociazione subepiteliale?).

-GN post streptococcica è una glomerulonefrite che segue ad un'infezione da streptococco beta
emolitico del gruppo A, in special modo nei ceppi 1, 4 e 12. si sviluppa solitamente qualche
settimana a seguito della guarigione di una faringite streptococcica nei bambini (1-2 settimane).
Negli adulti la comparsa della GN può estendersi fino a 10 settimane a seguito della guarigione
dall'infezione streptococcica. È più frequente fra i 5 e i 6 anni con una prevalenza per il sesso
maschile (2:1); negli adulti si manifesta dapprima con comparsa improvvisa di ipertensione ed
edema, successivamente, quando il fenomeno diviene più consistente, compare proteinuria non
nefrosica, ematuria, oliguria ed iperazotemia. Nei bambini la prognosi è favorevole nel 95% dei
casi, negli adulti lo è meno e il 40% dei pazienti sconfina nella glomerulonefrite rapidamente
progressiva.

Patogenesi: sembra che diversi fattori entrino in gioco:

– Proteina H: proteina della parete streptococcica che lega l'Fc delle IgG. Il complesso IgG-
proteinaH è rilasciato in circolo a seguito del taglio proteolitico della porzione ancorante ad
opera della proteinasi a cisteina SpeB. Il complesso IgG-H libero indurrebbe autoimmunità
verso le IgG.
– Produzione di neuramidasi (o sialidasi-enzima che scinde il legame glicosidico tra un acido
sialico e uno zucchero delle glicoproteine) che desialila le IgG esponendone gli zuccheri
sottostanti ed inducendo autoanticorpi anti-IgG.
– Proteina M: ha la capacità di depositarsi nel glomerulo sia in autonomia che in
combinazione con il fibrinogeno
– Streptokinasi
– NAPlr o recettore plasminico associato alla nefrite (ha attività gliceraldeide-3-fosfato
deidrogenasica): lega la plasmina attiva, solitamente coadiuva il batterio nell'invasione sia
dei coaguli (perchè gli permette di degradare la fibrina) sia della matrice extracellulare
(perchè gli permette di attivare metalloproteasi); ma risulta nefritogeno perchè si deposita a
livello glomerulare; poichè qui, non si co-localizza alle IgG e al C3 si pensa che la sua
azione nefritogena possa esercitarsi facilitando la deposizione degli immunocomplessi,
facilitando la degradazione della membrana basale ad opera della plasmina o a seguito
 dell'attivazione di metalloproteasi latenti in situ. Gli anticorpi contro tale recettore si
ritrovano nel 92% dei pazienti con glomerulonefrite post streptococcica e il suo deposito a
livello glomerulare è presente precocemente nel 100% delle biopsie renali.
– Esotossina B streptococcica piogena (proteinasi a cisteina: SpeB) e il suo zimogeno (zSpeB)
sono altamente cationiche (proprietà favorente la deposizione nel filtro glomerulare) e
immunogene (di fatto un superantigene); la localizzazione del suo deposito coincide con
quella delle IgG, IgM e del C3.

Al microscopio ottico la situazione è quella di una glomerulonefrite acuta proliferativa

(ipercellularità diffusa glomerulare con obliterazione dei lumi capillari).
Al microscopio elettronico si ha il reperto patognomonico degli Humps subepiteliali.
All'immunofluorescenza i depositi degli immunocomplessi posso apparire con distribuzione:
– a cielo stellato: se i depositi sono sia mesangiali che subepiteliali
– a ghirlanda: se i depositi sono solo subepiteliali
– mesangiale (raro)
Per quanto riguarda il trattamento prima si fa una profilassi antibiotica, poi si tratta la patologia in
primis l'ipertensione.

-GN acuta post-infettiva include tutti quei casi di glomerulonefrite acuta proliferativa che segue ad
altre infezioni non streptococciche e che quindi possono essere batteriche (endocardite
staffilococcica, meningococcemia, polmonite pneumococcica), virali (HIV, varicella,
mononucleosi) e parassitarie (malaria, toxoplasmosi). Anche qui il reperto caratteristico sono gli
humps subepiteliali.

Glomerulo ipercellulare Humps sottoepiteliali C3 a cielo stellato

Glomerulonefrite a depositi di IgA (mesangiocapillare o di Berger)

E’ la glomerulonefrite primitiva più frequente in assoluto, colpisce tra la seconda e la terza decade,
con un rapporto tra maschi e femmine di 2:1.
Categoria: proliferativa focale. Nel bacino del mediterraneo ed in medio-oriente rappresenta il 40%
delle glomerulonefriti. In italia rappresenta il 20%.
E’ dovuta alla deposizione di immunocomplessi nel mesangio in seguito al sovraccarico del sistema
reticolo-istiocitario che si verifica nel corso delle infezioni respiratorie e gastrointestinali , di
patologie sistemiche o neoplastiche.
La nefropatia a IgA si verifica infatti con frequenza maggior nei pazienti con enteropatia da glutine
(malattia celiaca) e nelle malattie epatiche in cui si ha un difetto della clearance epatobiliare dei
complessi di IgA.
Patogenesi: le immunoglobuline che costituiscono i depositi sono tipicamente IgA circolanti
dimeriche cioè sono legate dalla proteina j.Questo è dimostrato dal ritrovamento, nei depositi
glomerulari, delle proteine j (junction) preposte a collegare i due monomeri. Le IgA sono
tipicamente prodotte dalle cellule epiteliali della mucosa respiratoria e gastro-intestinale.
La base è di tipo immunologico, c’è una iperproduzione di immunoglobuline A1 (prodotte dal
midollo osseo, invece le A2 sono quelle che vengono prodotte a livello della mucosa), mal
glicosilate, che superano le capacità di smaltimento del sistema reticolo-istiocitario (epatico) e si
accumulano a livello mesangiale.
Ci viene da pensare che questa patologia sia innescata da un aumento della permeabilità mucosale
che determina il passaggio di antigeni all’interno del circolo e che quindi determina uno stimolo nei
confronti del midollo osseo. Ci sara quindi la produzione di immunoglobuline specifiche, ma
modificate, con ad esempio un deficit di galattosio (difetto ereditario o acquisito di glicosilazione),
questo si tradurrà con la tendenza a formare dei polimeri che precipitano. Questa IgA1 glicosilate in
maniera aberrante sono più resistenti alla clearance epatica, immunogene (predisporre alla
formazione di auto anticorpi anti IgA) e più predisposte e reagire con componenti glomerulari.
Possono o depositarsi nel glomerulo e determinare la formazione di immunocomplessi in situ
oppure formano immunocomplessi in circolo (con autoanticorpi IgG diretti contro queste molecole
di IgA anomale) che poi si depositano nel rene. Questi immunocomplessi a livello renale inducono
le cellule mesangiali a proliferare e produrre maggiori quantità di matrice extracellulare,tutto questo
comporta fenomeni di sclerosi, come conseguenza avremo aumento spessore della MB del capillare,
che determina la perdita della capacità di filtro e alcune anse capillari possono andare incontro a
necrosi determinando microematuria.
Le IgA e gli immunocomplessi contenenti IgA attivano il sistema del complemento tramite la via
alterna quindi è tipico trovarle associate a C3 con assenza di C1q e C4.
La sintomatologia è molto varia, aspecifica. Di solito segue un processo infettivo con una latenza di
18-48 ore. I sintomi iniziali consistono in una febbricola, dolore alla colonna vertebrale, dolore ai
fianchi, nausea; dopo 18-48 ore avremo anche i sintomi correlati alla sindrome nefritica:
macroematuria che nel tempo diventa microematuria persistente, proteinuria, ritenzione salina con
ipertensione ed edema, anemia, disuria.
E’ importante fare una diagnosi differenziale con la porpora di Shonlein Henoch, anch’essa
caratterizzata da depositi mesangiali di IgA. La diagnosi in questo caso è clinica, perche abbiamo
delle manifestazoni cutanee, artalgia e dolori addominali.
Nel 30% dei casi può manifestarsi come sindrome nefrosica.
Per quanto riguarda gli esami del sangue rileviamo un aumento della PCR, della VES, una
leucocitosi, la presenza di immunocomplessi costituiti da IgA1, una diminuzione delle proteine del
sangue. Negli esami delle urine vedremo la presenza di cilindri ematici, di emazie dismorfiche, di
cilindri proteici, cristalli.
La malattia nel 4% dei casi va incontro a remissione nell’arco di 4-5 anni; spesso invece va incontro
a una insufficienza renale cronica lenta, che può evolvere nell’arco di decenni fino alla perdita
totale della funzionalità renale (che richiede quindi un trapianto, ma con alte probabilità di
recidiva).
NOTA SULLA EMATURIA NELLA S.NEFRITICA: tutte le glomerulonefriti che si manifestano
con sindrome nefrosica sono delle podocitopatie o (nel caso della membranosa) malattie da depositi
di immunocomplessi sul lato subepiteliale (non infiammatorio). Quindi nel caso della sindrome
nefrosica si ha grave alterazione della permeabilità ma con danno endoteliale non così rilevante da
indurre rottura del vaso ed ematuria. Nel caso della sindrome nefritica, essa spesso è un evento
acuto, a carattere fortemente infiammatorio, con deposito di immunocomplessi sul lato
subendoteliale. La rottura del vaso (focale- quindi pochi glomeruli) o globale (molti glomeruli)
giustifica i quadri di micro e macroematuria. Ma come è possibile che la proteinuria sia meno
grave? Forse perchè l'ipercellularità endocapillare patognomonica dello stato infiammatorio acuto,
oblitera i lumi a tal punto da rendere la proteinuria meno grave che nella sindrome nefrosica. Infatti
quale è una caratteristica della s. Nefritica? L'oliguria o addirittura l'anuria. La GN membranofrolif.
ha depositi sottoendoteliali e quindi ha potenzialità di manifestazione nefritica. -------------------------
Understanding the pathogenesis of IgA nephropathy reveals therapeutic targets. (A) Mucosal IgA production
by plasma cells occurs by T cell–dependent and –independent processes. T cell cytokines such as APRIL promote
B cell class switch to IgA1-producing plasma cells. Inhibitors of these cytokines are potential therapeutic targets.
B cell and plasma cell inhibitors (e.g., rituximab, bortezomib) may result in decreased IgA production. (B) The
IgA1 produced in patients with IgA nephropathy is underglycosylated (Gd-IgA1). Susceptible individuals will
also produce anti–Gd-IgA1 autoantibodies (auto-Ab), reviewed in (9). Antiproliferative drugs may affect
production of anti-glycan autoantibodies. The Gd-IgA1–auto-Ab immune complexes activate the alternative
pathway of complement. Complement inhibitors may prevent formation of immune complexes. (C) The immune
complexes are nephritogenic, contributing to local inflammation, cellular proliferation, and ultimately fibrosis.
Broad-based targeting of processes implicated in glomerular and tubulo-interstitial injury (e.g., inflammation,
fibrosis) target these final common pathways of kidney damage. Anti-Gd-IgA1-auto Ab, autoantibody directed at
galactose-deficient IgA1.
Microscopio ottico: avremo una sclero-ialinosi, ovvero aumento della cellularità e aumento di
volume dei glomeruli a causa della deposizione di immunocomplessi nella zona
mesangiale.Generalmente il coinvolgimento del mesangio è di tipo segmentario. talvolta il danno
può estendersi anche alla membrana basale e alla componente vascolare con sclero-ialinosi
arteriolare (che ha significato prognostico negativo)
Microscopio elettronico: si osservano dei depositi elettrondensi di immunoglobuline a livello
mesangiale
Immunofluorescenza: sono presenti dei depositi mesangiali di IgA.

Proliferazione mesangiale Depositi granulari di IgA disposti in tralci

Glomerulonefrite rapidamente progressiva (proliferativa extracapillare o con semilune)

Si esprime prevalentemente come sindrome nefritica e fa riferimento ad un quadro morfologico con

presenza di semilune al MO (se tali semilune sono presenti in più del 50% dei glomeruli allora si
configura proprio questa glomerulonefrite). Il nome deriva dal fatto che i pazienti progrediscono nel
giro di poche settimane o mesi verso l'insufficienza renale cronica.
Il fenomeno infiammatorio alla base causa un danno delle cellule endoteliali, della mebrana basale,
con aumento di permeabilità. La fibrina e le proteine nello spazio del Bowman danno inizio alla
proliferazione delle cellule parietali, alla deposizione di matrice e al richiamo di cellule
infiammatorie.
Se ne distinguono 3 tipologie:

1- Da anticorpi anti-membrana basale (20% dei pazienti): è la glomerulonefrite che caratterizza la

sindrome di Goodpasture. Gli anticorpi sono diretti contro il dominio globulare non collageno della
catena alfa 3 del collagene di tipo 4. Molte forme sono idiopatiche, ma altre seguono ad infezioni
virali, farmaci e neoplasie. La predisposizione genetica sembra essere importante ed è da ricercarsi
(ovviamente) in alcuni aplotipi HLA.
----Poichè il collagene di tipo 4 non è una molecola esclusiva del rene, l'altro organo pesantemente
coinvolto sarà il polmone (anche la membrana basale dell'alveolo è attaccata dagli auto-anticorpi).
Si ha l'alveolite emorragica con febbre, tosse, dispnea ed emoftoe (catarro (espettorato) frammisto a
sangue vs emottisi che è emissione di sangue senza catarro). Nel contesto polmonare il persistere
della reazione infiammatoria causa ispessimento dei setti fibrosi (polmonite interstiziale) che rende
difficoltosi gli scambi gassosi.-----
MACRO: le lesioni polmonari interessano tutto l'organo e quindi si differenziano dalla polmonite
infettiva che ha interessamento lobare, si ha consolidamento polmonare, il colore è rosso ruggine
per gli alveoli infarciti di sangue e liquido infiammatorio.
MICRO: necrosi focale dei setti e macrofagi ripieni di emosiderina.

Per quanto riguarda i sintomi relativi alla glomerulonefrite avremo ritenzione idrosalina,
ipertensione, ematuria, proteinuria non nefrosica.
Agli esami di laboratorio avremo VES e PCR aumentati, una leucocitosi, anemia e la presenza di
anticorpi anti membrana basale; in rapporto alla mancata funzionalità del rene si avrà anche un
aumento della creatininemia. All’esame delle urine si rileverà la presenza di leucociti, di cilindri di
eritrotrociti. Dal momento in cui va a colpire anche il parenchima polmonare è importante fare
anche esami di secondo livello come un RX del torace o una scintigrafia con emazie marcate, che ci
permette di vedere sanguinamenti, anche di modesta entità.
All’immunofluorescenza vedremo la presenza di depositi di immunocomplessi lineari caratteristici
detti a fumo di sigaretta.
Spesso la terapia immunosoppressiva non basta, e sara necessaria la plasmaferesi al fine di
rimuovere gli anticorpi patogeni circolanti.

2-Deposizione di immunocomplessi (25% dei pazienti): è una evoluzione in senso maligno-

aggressivo di altre glomerulonefriti come la post-infettiva, membranoproliferativa e a depositi di
IgA. Il danno endoteliale è dovuto alla reazione infiammatoria degli immunocomplessi depositati.

3-Pauci-immune (65% dei pazienti): l'elemento distintivo è la presenza nel siero dei pazienti di
anticorpi anti citoplasma dei neutrofili (ANCA), distinti in p-ANCA e c-ANCA. I primi hanno una
distribuzione perinucleare e riconoscono la mieloperossidasi mentre i secondi hanno una
distribuzione citoplasmatica e riconoscono la proteinasi 3. Tali antigeni presenti sui
polimorfonucleati e nei monociti, una volta esteriorizzati vengono riconosciuti dall'anticorpo e
innescano la flogosi perchè inducono la liberazione di enzimi litici all'interno dei vasi provocandone
la necrosi fibrinoide. Non stupisce infatti che tale GN sia associata a vasculiti quali la granulomatosi
di Wegener, la poliarterite microscopica e la sindrome di Churg-Strauss.

Spazio urinifero occupato da semiluna florida che comprime il flocculo

--------------------------------------------FINE GLOMERULONEFRITI--------------------------------------

Sindrome di Alport: ereditaria legata al cromosoma X nell'85% dei casi (si manifesta nei maschi),
la patologia è determinata da anomalie delle catene alfa 3, alfa 4 e alfa 5 del collagene di tipo 4. Il
quadro al microscopio elettronico è caratterizzato da un diffuso assottigliamento della membrana
basale glomerulare interrotto da focolai di addensamento e la lamina densa (porzione elettrondensa
centrale) risulta frammentata. Le cellule tubulari appaiono schiumose per l'infarcimento di lipidi e
glicoproteine. Può evolvere nella glomerulosclerosi focale e segmentaria.
In quanto sindrome è correlata a malattie oculari e difetti uditivi.

Malattia a membrane sottili: caratterizzata da diffuso assottigliamento della membrana basale,

scoperta rutinariamente con un esame delle urine che evidenzia lieve proteinuria. Di solito la
funzionalità renale si mantiene normale. Non è associata a difetti della vista e dell'udito. Anche tale
patologia è associata a mutazione delle catene alfa 3 e alfa 4 del collagene di tipo 4.

Porpora di Schonlein-henoch: glomerulonefrite caratterizzata da depositi di IgA nel mesangio

come in quella di Berger, ma il paziente manifesta anche lesioni purpuriche alle superfici estensorie
degli arti e sulle natiche, dolori addominali, vomito, emorragie intestinali e artralgia.

Nefrite lupica: la glomerulonefrite del lupus colpisce fino al 50% dei pazienti. Il meccanismo
patogenetico principale è la deposizione di immunocomplessi nelle membrane basali dei capillari
glomerulari, tubulari e peritubulari e dei vasi più grandi. Altre lesioni riscontrate sono la
trombizzazione dei capillari glomerulari, delle arterie e arteriole, spesso associata alla presenza di
anticorpi antifosfolipidi. Tutte le lesioni glomerulari sono causate dagli immunocomplessi,
costantemente presenti nel mesangio, lungo le membrane basali e a volte in tutto il glomerulo. Gli
immunocomplessi sono formati da DNA e da anticorpi anti-DNA, ma anche da altri antigeni come
gli istoni. Alle lesioni contribuiscono sia gli immunocomplessi formatisi in situ che l’accumulo di
immunocomplessi preformati circolanti, ma la causa della variabilità del quadro istologico (e
clinico) della nefrite resta ancora da chiarire.
• Classe I (con lesioni minime): quadro glomerulare normale in m.o. e presenza di depositi
mesangiali identificabili in IIC e in m.e.
• Classe II (proliferativa mesangiale): si distingue dalla precedente solo per l’ampliamento
degli assi mesangiali in seguito a proliferazione cellulare.
• Classi III e IV (rispettivamente, proliferativa focale e dif usa): possono essere considerate
insieme in quanto si distinguono non per la tipologia, ma solo per l’estensione del danno
(che coinvolge rispettivamente meno o più del 50% dei glomeruli). Gli aspetti istologici
 caratterizzanti, fra loro variamente combinati, sono: la proliferazione endocapillare,
mesangiale e, meno frequentemente, extracapillare; l’infiltrazione di monociti e PMN;
l’ispessimento marcato delle MBG (cosiddette anse a filo di ferro) e la presenza di
pseudotrombi ialini endoluminali, ambedue dovuti alla massiva deposizione di IC. Sono
talora presenti aree di necrosi fibrinoide del flocculo, con associati quadri di apoptosi,
picnosi e carioressi. Le indagini in IIC e in m.e rivelano l’esistenza di ampi depositi
mesangiali e nelle MBG, con netta prevalenza di quelli sottoendoteliali.
• Classe V (membranosa): si presenta con quadro analogo a quello della forma idiopatica, da
cui si differenzia talora per la proliferazione mesangiale e, più raramente, per lesioni proprie
delle classi III o IV, configurando in questi casi una forma mista.
• Classe VI (in avanzata sclerosi): rappresenta la fase finale della malattia, con oltre il 90% di
glomeruli con scleroialinosi globale.

Sindrome nefrosica congenita di tipo finnico: si configura come una glomerulopatia a lezioni
minime, è dovuta ad un difetto genetico della nefrina.

Glomerulonefrite fibrillare: caratterizzata da un quadro membrano proliferativo e

mesangioproliferativo. La causa è il deposito di fibrille nel contesto della membrana basale e della
parete capillare. Tali fibrille vanno distinte da quelle amiloidi perchè sono più spesse (18-14 nm vs
10-12 nm) e non si colorano con il rosso Congo.

Glomerulopatia immunotattoide: i depositi mesangiali sono costituiti da strutture paracristalline

di microtubuli cavi (25-70 nm). È molto rara, più della precedente.

EVOLUZIONE DELLE GLOMERULONEFRITI

Quasi tutte evolvono in insufficienza renale cronica----> rene in “end-stage”. Sebbene con
percentuali diverse.
La variante a semilune è quella che evolve più velocemente in insufficienza renale cronica, poi la
glomerulonefrite membranosa ---> glomerulonefrite mesangiocapillare ---> glomerulonefrite focale
e segmentaria ---> glomerulonefrite di Berger ---> glomerulonefrite diffusa (l'unica che manca è la
nefrosi lipoidea).

Cosa è un rene terminale o rene end-stage?

È un rene che era stato colpito da una glomerulopatia e la cui funzione è stata ridotta a meno di 1/5:

MICRO

• I cui glomeruli sono finiti in sclerosi ossia sono divenuti delle masse ialine povere di
cellule.

• Il processo sclerotico che ha coinvolto il glomerulo poi si è ripercosso ai tubuli (sia della
corticale che della midollare) poiché l'arteriola efferente non ha potuto più rifornire né i
capillari peritubulari (nel contesto corticale) né alcune porzioni tubulari della midollare
rifornite dalle arterie rette spurie (provenienti dalle a. efferenti dei glomeruli
juxtamidollari). Si ha quindi atrofia della midollare perchè gli infarti guariscono con delle
sclerosi cicatriziali focali.

• Il distanziamento fra i tubuli è notevole (fisiologicamente sono molto vicini gli uni agli
altri) a causa della deposizione sovrabbondante di collagene.
 • L'epitelio tubulare appiattito, necrotico e all'interno del tubulo c'è del materiale amorfo
acellulato eosinofilo (sono proteine) questo aspetto è definito simil-tiroideo ed accompagna
sia il rene terminale da glomerulopatia che (ancora più frequentemente) il rene da
pielonefrite cronica.

• Il limite cortico-midollare è sfumato per via della deposizione di collagene.

• Ispessimento dei vasi :le cellule della media assumono un aspetto “a bulbo di cipolla”, che
riflette la cosiddetta arteriolosclerosi iperplastica che accompagna l'ipertensione maligna.

Riassumendo: scleroialinosi glomerulare, atrofia tubulare, fibrosi interstiziale con infiltrazione infiammatoria
cronica di varia entità (per le ischemie), danno vascolare legato alla presenza di ipertensione (arteriolosclerosi).

MACRO

• Il volume dell'organo diminuisce a causa del collagene che media una retrazione del
parenchima (deformato da cicatrici); il colore è grigiastro per via del tessuto cicatriziale e
della mancata vascolarizzazione. (RENE GRINZO)

• La capsula è tenacemente adesa all'organo e sulla superficie si osserva una struttura

granulare simile al cuoio in sezione. (per le fini aderenze cicatriziali col parenchima
sottostante)

• Aumento del grasso pelvico compensatorio alla riduzione del volume dell'organo.

• Spesso si verificano degli infarti di grosse dimensioni che determinano l'alterazione del
profilo renale (depressione cicatriziale marcata);
UREMIA

E' una sindrome tossica da scompenso funzionale dei reni. Si manifesta quando la funzione
nefronica è ridotta a meno del 5%. si tratta di una condizione grave che, in assenza di trattamento
dialitico, assume un decorso fatale.
Costituisce lo stadio finale di tutte quelle nefropatie croniche che hanno portato ad una sclero-
atrofia di quasi tutti i nefroni (si calcola che la popolazione residua si aggiri attorno ai 100.000).
Cause:
1. Vasculopatie che abbiano provocato una ischemia contemporanea dei glomeruli e dei tubuli
2. Obliterazioni dei corpuscoli renali che abbiano compromesso l'irrorazione tubulare
3. Patologie tubulo-interstiziali che abbiano determinato scompaginamenti dell'architettura
nefronica e quindi ostruzioni o riduzioni della perfusione

Condizioni generali: subiscono un rapido deterioramento per fenomeni di malnutrizione dovuti alla
perdita dell'appetito e per l'instaurarsi di uno stato catabolico da insulinoresistenza indotto dalle
tossine uremiche.
Cute: soggetta a dermatiti dovute all'eliminazione dell'urea attraverso il sudore; nel derma si creano
depositi cristallini che provocano edema ed infiltrazione leucocitaria. I cristalli gialli e traslucidi di
urea sono visibili sulle palpebre come brina uremica.
Pericardite uremica: ha carattere acuto ed è di tipo siero-fibrinoso. L'essudazione non supera i
200-300ml per cui non si ha tamponamento cardiaco. La fibrina può venire organizzata, generando
ispessimenti fibrosi e aderenze dei foglietti pericardici.viene attribuita all'azione irritativa di tossine
circolanti eliminate attraverso la sierosa.
Versamenti siero-fibrinosi pleurici e parenchimali: hanno lo stesso significato di quelli
pericardici.
Edema polmonare (polmonite uremica):soprattutto in sede para-ilare, all'esame istologico gli
alveoli e i dotti alveolari contengono un materiale eosinofilo, particolarmente ricco di proteine e
fibrina. La distribuzione centrale dipenderebbe dall'iperventilazione indotta dall'acidosi che distende
maggiormente gli alveoli del mantello polmonare periferico.
Stomatite uremica, faringo-esofagite uremica, gastro-duodenite uremica: le mucose possono
presentare piccole lesioni superficiali a margini eritematosi e fondo emorragico (ulcere acute).
Possono provocare ematemesi e melena.
Entero-colite: è necrotizzante di tipo pseudomembranoso.
Encefalopatia metabolica: edema cerebrale, degenerazioni neuronali del tronco encefalico.

Il cuore è generalmente ingrossato per ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro e del setto in
conseguenza dello stato ipertensivo.
L'anemia è costante, normocromica, normocitica, iporigenerativa(ipoplasia midollare). È da
ricondursi siprattutto alla ridotta produzione renale di eritropoietina.
L'immunodepressione è da attribuirsi alla ridotta popolazione t helper causa tossine.
Le neuropatie periferiche motorie e sensitive sono da attribuirsi ad alterazioni regressive delle
cellule di Schwann.
Depositi di ossalati e sali di calcio nella tonaca media delle arterie- nefrocalcinosi metastatica-
(favoriti dall'iperplasia paratiroidea e dall'ipertensione costante).
L'aterosclerosi accelerata è da ricondursi sia all'ipertensione che alla dislipidemia causata da una
diminuita attività lipolitica epatica per la presenza delle tossine uremiche.

Osteite fibrosa: dovuta all'abnorme azione delle paratiroidi stimolate dai bassi livelli di calcio
sierico e dalla ritenzione dei fosfati. Trabecole sottoperiostali ed endostali erose da lacune di
riassorbimento da attività osteoclastica mentre l'iperattività fibroblastica fa aumentare la
deposizione di collagene a livello midollare. Le erosioni favoriscono il distacco dei tendini.
Osteomalacia: consiste nella deficiente mineralizzazione della matrice ossea per limitata
trasformazione del calciferolo in vitamina D3. Trabecole sottili, interrotte e costituite da tessuto
osteoide non mineralizzato.
Osteosclerosi:consiste nella deposizione addensata di trabecole ossee in special modo nella colonna
che fa assumere all'osso un aspetto radiologico a bande trasversali.

BIOPSIA RENALE: si esegue sul rene destro per evitare la puntura della milza. Deve contenere
almeno 10 glomeruli per poter permettere la diagnosi.

MALATTIE VASCOLARI DEL RENE

-Arteriosclerosi e ipertensione:
le principali forme di malattie vascolari sono 2 forme particolari di arteriosclerosi chiamate
nefrosclerosi benigna e maligna; poiché l’arteriolosclerosi ( così come tutte le forme di
arteriosclerosi) sono strettamente connesse all’ipertensione è bene fare prima una digressione
sull’ipertensione.
In generale arteriosclerosi e ipertensione danno origine ad un circolo vizioso di reciproco
condizionamento :
o l’ipertensione è uno dei principali fattori di rischio dell’arteriosclerosi ma nel
contempo essa viene sostenuta ed aggravata da diverse forme di arteriosclerosi.
(es. l’arteriosclerosi causa ischemia renale e ciò innesca il meccanismo nefrogeno dell’ipertensione)
IPERTENSIONE: la malattia è molto frequente, ne è affetta il 25% della popolazione, tuttavia il
limite fra l’ipertensione patologica e l’aumento fisiologico collegato all’età è molto sfumato :
“ per convenzione si parla di ipertensione diastolica quando la minima supera i 90mmhg e di
ipertensione sistolica quando la minima è normale e la massima supera i 130mmhg”

Eziologia: in base all’eziologia è possibile suddividere l’ipertensione in :

Ipertensione secondaria rappresenta solo il 5-10% dei casi ed è provocata da un agente

eziologico definito
o Nefropatie: glomerulonefriti , pielonefriti , stenosi dell’arteria renale ecc. sono
tutte cause di ipertensione
o Endocrinopatie: patologie surrenaliche come cushing, conn e feocromocitoma
oppure patologie tiroidee e tutte possono causare ipertensione.
o Encefalopatie: l’aumento della pressione endocranica può causare ipertensione.

Ipertensione essenziale :rappresenta la stragrande maggioranza dei casi. In questo caso

l’eziologia è in definitiva ignota tuttavia è possibile fare delle ipotesi eziopatogenetiche, che
contribuiscono in misura variabile all’instaurarsi dell’ipertensione.

- gittata cardiaca e resistenza vascolare , pertanto tutti i fattori che agiscono su queste due
grandezze sono corresponsabili di un aumento della pressione arteriosa
o gittata cardiaca: dipende dall’efficienza del cuore,frazione di eiezione, frequenza
ecc.

o resistenze periferiche : dipendono dallo spessore delle arteriole e dal loro calibro
per cui sono coinvolti:
▪ il sistema renale renina-angiotensina con vasocostrizione >>> e aldosterone
( aumenta la volemia con il riassorbimento di Na+)
▪ sistema natriuretico con inibizione del riassorbimento di Na+

chiaramente questi sistemi si ripercuotono anche sulla gittata poiché un aumento della volemia
provoca un aumento della gittata.
o altri fattori sono:
▪ predisposizione genetica: è documentata la trasmissione della
predisposizione all’ipertensione all’interno dello stesso nucleo familiare
▪ fattori ambientali( elevato consumo di NaCl , obesità, fumo ,stress , uso di
contraccettivi orali).

Classificazione dell’ipertensione: è possibile distinguere l’ipertensione ( sia essenziale che

secondaria) in ipertensione benigna e ipertensione maligna: “la terminologia non fa riferimento alla
pericolosità della malattia ( anche l’ipertensione benigna può condurre alla morte del paziente)
bensì alla rapidità del decorso:

- Ipertensione benigna: in questo caso la pressione aumenta gradualmente con l’età e

l’elevazione pressoria tende a rispondere positivamente alla terapia farmacologica per cui
l’attesa di vita non viene particolarmente compromessa anche se: “ favorendo la comparsa
dell’arteriosclerosi provoca conseguenze ischemiche a livello cardiaco e cerebrale nonché
ipertrofia ventricolare a carico del sovraccarico di pressione”
 - Ipertensione maligna: nel 5% dei casi evolve da un ipertensione benigna mentre nella
maggior parte dei casi ha un insorgenza ex-novo , in giovani adulti normotesi ed è
caratterizzata da un decorso relativamente breve che culmina per lo più con la morte per
insufficienza renale.

Ipertensione data da patologie vascolari: l’ipertensione arteriosa è associata a varie forme di

alterazioni degenerative della parete arteriosa che variano a seconda delle dimensioni dei vasi :
- grande e medio calibro
o aterogenesi
o aneurismi( generalmente innocui i microaneurismi ma sono pericooosi quando si
realizzano a livello dei nuclei della base)
o emorragie
o dissecazioni (dell’aorta)
- piccolo calibro>arteriolosclerosi

ARTERIOSCLEROSI
E' una patologia strettamente correlata con l’ipertensione e può essere suddivisa in due forme
principali :
• arteriolosclerosi ialina: è una patologia fondamentalmente riconducibile all’ipertensione
benigna.
Morfologia:consiste in un ispessimento ialino , omogeneo ed eosinofilo , della parete
arteriolare con restringimento del lume
Patogenesi:l’ipertensione determina:
1) lesione dell’endotelio con accumulo delle proteine plasmatiche attraverso le fessure
endoteliali,queste proteine accumulandosi determinano ispessimento dell’intima con
riduzione del calibro del vaso.
2) stress emodinamico delle cellule muscolari lisce che determina la neosintesi di matrice
nello spessore della parete. Nel rene: il restringimento arteriolare associato
all’arteriolosclerosi ialina provoca una riduzione dell’apporto ematico renale e
cicatrizzazione glomerulare.
• arteriolosclerosi iperplastica: è una patologia fondamentalmente riconducibile
all’ipertensione maligna.
Morfologia:è caratterizzata da un ispessimento concentrico e laminare della parete
arteriolare ( a guscio di cipolla) che causa anche in questo caso il restringimento del lume.
Patogenesi:l’elevato regime pressorio determina l’incapacità dell’endotelio di trattenere le
proteine plasmatiche. Ciò determina il passaggio di fibrinogeno nella parete arteriolare che
coagulando in fibrina determina la proliferazione delle cellule muscolari lisce all’interno
della parete , dove sono spesso caratterizzate da una membrana frammentata o duplicata.
Nel rene: la lesione è accompagnata dalla deposizione di tessuto fibrinoide spesso
accompagnato da infiltrato leucocitario determinando la necrosi della parete e nel complesso
la lesione prende il nome di arteriolite necrotizzante .

MALATTIE DEI VASI RENALI

1)Nefrosclerosi benigna: è la manifestazione clinica della arteriolosclerosi ialina, in

corrispondenza della componente vascolare renale, si ha per valori diastolici >90mmHg.

Macroscopia:
• il rene appare normale o di dimensioni moderatamente ridotte per via dell’atrofia (peso
medio 110-130 g), se ridotto è per l'assottigliamento corticale
• la superficie è finemente granulare per via di numerose cicatrici che provocano l’adesione
 della capsula
• il colore è grigiastro per via della riduzione dell’irrorazione causata dai fenomeni di
arterioloscerosi
• l’interessamento dell’organo è tipicamente bilaterale ( in effetti l’aspetto macroscopico
dell’organo è molto simile a quello da glomerulonefrite , mentre può essere differenziato dal
rene da pielonefrite per via della sua mono lateralità).

Microscopia:
• arteriole afferenti: la arteriolosclerosi ialina più marcata si verifica a livello delle arteriole
afferenti con un marcato restringimento del lume
• glomeruli: il restringimento vascolare si ripercuote anche a livello dei glomeruli: dapprima
ail flocculo tende a collassarsi a causa dell'ipoperfusione con ripiegamento e ispessimento
delle MBG e successivamente è trasformato in una masserella acellulare con membrane
basali ripiegate. Lo spazio urinifero è obliterato da collagene di tipo III. Il glomerulo è
divenuto una masserella ialina in definitiva.

nota: non tutti i glomeruli sono interessati dalle lesioni, tuttavia quelli normali sono caratterizzati
dalla tipica ipertrofia compensatoria. I glomeruli interessati in particolare sono quelli della corticale
più periferica dove l'effetto del carattere terminale della circolazione è più accentuato.

• tubuli e interstizio:si ha atrofia tubulare con fibrosi interstiziale alternata ad aree di

parenchima normale. spesso nel contesto della lesione si ha infiltrato prevalentemente
mononucleato.
• arterie arcuate e interlobulari presentano: ipertrofia della media (proliferazione
miofibroblastica), frammentazione della lamina elastica interna alternata ad aree reduplicate
e ispessimento fibroso dell’intima con restringimento del lume.

Clinica:
generalmente la nefrosclerosi benigna è caratterizzata da un innalzamento lento e progressivo dei
valori di pressione diastolica dovuta all’innesco del circolo vizioso.
Ipertensione>>>arteriolosclerosi>>>renina>>>angiotensina>>>ipertensione( aumento pressione
diastolica) la manifestazione clinica più rilevante consiste nella diminuzione del flusso plasmatico
renale per via dell’arteriolosclerosi. A volte c’è una lieve proteinuria per via dell’inspessimento
della membrana basale.
nel complesso la funzione renale viene conservata per lungo tempo e l’insufficienza renale è
presente in non più del 5% dei pazienti. Per questi soggetti la causa di morte più comune è di
origine:
cardiaca: l’ipertrofia cardiaca instaurata dall’ipertensione benigna protratta nel tempo
determina un insufficiente apporto di sangue che esita in un insufficienza cardiaca o in un
infarto
cerebrale: chiaramente sono frequenti anche eventi cerebrovascolari

2)nefrosclerosi maligna: è la manifestazione clinica dell’arteriolosclerosi iperplastica in

corrispondenza della componente vascolare renale. Si sviluppa in presenza di valori diastolici > 120
mmHg.

Microscopia: l’arteriolosclerosi iperplastica oltre alle tipiche lesioni a bulbo di cipolla acquisiscono
un carattere particolare chiamato necrosi fibrinoide o arteriolite necrotizzante che determina una
rapida obliterazione del lume vascolare che esita nella formazione di numerosi microinfarti
distribuiti in tutto il parenchima.
Macroscopia: le dimensioni e il peso dell’organo sono normali poiché la malattia in questo caso non
ha un decorso sufficientemente lungo da consentire la retrazione cicatriziale; in questo caso sia la
superficie esterna che la superficie di taglio evidenziano numerose emorragie e petecchie definite a
morso di pulce e che sono il risultato dei micro infarti precedentemente descritti. L’assenza delle
cicatrici conferisce un aspetto liscio alla superficie che in questo caso non rimane adesa alla
capsula.

Clinica: l’ipertensione maligna alla base della nefrosclerosi maligna è caratterizzata da una
pressione diastolica costantemente al di sopra di 120mmHg.
L’insorgenza di ipertensione maligna in un soggetto normoteso è un evento molto raro e i soggetti
maggiormente predisposti sono uomini di razza nera.
Prognosi: la malattia solitamente ha un decorso molto rapido è caratterizzata da ematuria e
proteinuria. Spesso l’instaurarsi di un certo grado di ipertensione endocranica determina la
comparsa di sintomi come cefalea, nausea, vomito , disturbi visivi.
La principale causa di morte in questo caso è l’insufficienza renale dovuta alla rapida distruzione
del parenchima renale e generalmente la morte subentra nei primi 3 mesi nel 50% dei casi e nel
primo anno nel 90% dei casi. Tuttavia oggi con l’utilizzo di farmaci antidepressivi si è arrivati alla
sopravvivenza del 75% a 5 anni.

3)stenosi dell’arteria renale: la stenosi dell’arteria renale è una causa non comune di ipertensione
(2-5% dei casi) tuttavia è molto interessante perché può essere risolta chirurgicamente
Patogenesi:
1) placca ateromasica: è la causa più frequente di stenosi dell’arteria renale (70% dei casi)
La placca è generalmente concentrica “a manicotto” e complicata da una sovrapposizione
trombotica, tuttavia l’occlusione generalmente è parziale altrimenti si parlerebbe di infarto renale.
Generalmente è localizzato nella porzione prossimale dell’arteria.
La malattia generalmente predilige gli uomini e l’incidenza aumenta all’aumentare dell’età e con la
presenza di diabete.
2) displasia fibromuscolare: è la seconda causa di stenosi dell’arteria renale la lesione consiste in un
ispessimento della parete dovuto alla perdita della normale organizzazione fibro-muscolare.
La lesione può colpire l’intima, la media e l’avventizia , tuttavia l’iperplasia della media è la forma
più frequente. Generalmente riguarda i 2/3 distali dell’arteria e può essere singola oppure in alcuni
casi localizzata in più punti determinando tratti stenotici alternati a tratti dilatati .
La malattia generalmente colpisce le donne in un età compresa fra 30-40 anni.

Morfologia: il rene ischemico appare generalmente di dimensioni ridotte con segni di atrofia
ischemica diffusa :
• glomeruli ravvicinati
• tubuli atrofici
• fibrosi interstiziale
• arteriole generalmente sono protette dall’ipertensione e presentano generalmente solo una
leggera atrofia

nota: l’irrorazione del rene è di tipo terminale priva di anastomosi per cui l’occlusione dei vasi
conduce inevitabilmente alla necrosi del territorio irrorato.

INFARTO RENALE
I reni sono particolarmente soggetti all’infarto perchè sono degli organi enormemente irrorati (a
loro è destinato ¼ della gittata cardiaca) e perchè non sono dotati di molti circoli collaterali
extrarenali ( costituiti da piccoli rami perforanti che vascolarizzano solo il margine più esterno della
corteccia. Le cause dell’infarto sono:
• embolia: a causa di emboli che originano dal cuore sinistro a seguito di evento ischemico,
 oppure in pochi casi da endocarditi, aneurismi aortici e aterosclerosi aortica
• aterosclerosi grave
• vasculite acuta in corso di poliarterite

A causa dell’assenza dei circoli collaterali, il rene avrà degli infarti di tipo “bianco”. Entro le 24h
l’area infartuara sarà ben demarcata, pallida con dei piccoli e irregolari foci di discromia
emorragica, e sarà circondata da zone di intensa iperemia. L’area sarà a forma di cuneo, con la base
verso la corticale e l’apice verso la midollare. Con il tempo avremo la progressiva formazione di
cicatrici concave, grigio-bianche e con una forma di V alla sezione. Le alterazioni istologiche sono
quelle della necrosi coagulativa ischemica.
Possono essere clinicamente silenti oppure manifestarsi con dolore all’angolo costovertebrale
associato alla presenza di sangue nelle urine.

PATOLOGIE TUBULARI E INTERSTIZIALI

La maggior parte delle forme di danno tubulare interessa anche l’interstizio, per questo le malattie
che interessano queste due componenti vengono trattate insieme.
Vengono considerati in particolare due processi:
-danno tubulare tossico o ischemico
-reazioni infiammatorie dei tubuli e dell’interstizio (nefrite tubulointerstiziale)

DANNO TUBULARE TOSSICO O ISCHEMICO:

Il nefrone poteva essere danneggiato nella componente vascolare, tubulare o glomerulare. La

conseguenza è che alla fine viene perduto tutto il nefrone e può portare a IRA ( può essere
reversibile se vengono rimosse le cause, ma solo se non viene compromessa la membrana basale).
Il vecchio termine NTA (necrosi tubulare acuta) è stato sostituito con ATI ( Acute Tubular Injury)
poiché è stato visto che la necrosi non sempre è presente.
L’ATI è responsabile di circa la metà dei casi di danno renale acuto nei pazienti ospedalizzati ed è
inoltre un processo reversibile che si manifesta in un vasto ambito di situazioni cliniche
(accomunate da un inadeguato flusso ematico agli organi periferici o da un insulto tossico) ed è
importante il suo precoce riconoscimento clinico proprio per la sua potenziale reversibilità.
Fra le cause ischemiche troviamo: diminuzione o interruzione del flusso ematico correlata ad altre
patologie che coinvolgono anche i vasi intrarenali (come microangiopatie o coagulopatia
intravascolare disseminata CID) ma anche collasso cardiocircolatorio o shock cardiogeno come
complicanza di un infarto miocardico.
Fra le cause tossiche (oltre a farmaci e vari xenobiotici) troviamo anche molecole endogene liberate
dalla segregazione tissutale a seguito di eventi come lo schiacciamento di masse muscolari
(rabdomiolisi-libera mioglobina)), si verifica molte volte in persone che sopravvivono ai terremoti
rimanendo molto tempo sotto le macerie, quando si esce dallo schiacciamento vengono liberate
molte mioglobine la cui azione tossica si esplica a livello glomerulare e del tubulo contorto
prossimale. Per lo stesso motivo possono risultare tossici anche sforzi fisici estremi.
A seguito del danno tubulare anche se quantitativamente limitato si verifica una serie di eventi che
concorrono alla genesi dell'IRA:
1. Distacco di cellule necrotiche che ostruiscono il lume e impediscono il flusso della preurina
2. Diffusione retrograda dell'ultrafiltrato nell'interstizio comprimendo i tubuli non interassati
dalla necrosi e aumento della pressione idrostatica nella capsula del Bowman (scende VGF)
3. Comparsa di fenomeni di vasocostrizione con riduzione dell'ultrafiltrazione e aggravamento
dell'ipossia (la sofferenza tubulare fa aumentare il Na+ nel tubulo distale con attivazione del
sistema renina-angiotens-aldost. Poi il danno edoteliale subletale deprime la produzione di
NO e di prostaglandina I2 -vasodilatatori- e stimola quella di endotelina -vasocostrittore-)
Morfologia MACRO: Il rene appare aumentato di volume e la corticale è pallida e la midollare è
congesta, il limite cortico-midolare è molto evidente. Si vede il colorito bluastro della midollare per
la congestione dei vasi retti.

-Danno ischemico3

Patogenesi: l’ischemia non solo porta a diminuita VGF (da ipoperfusione) ma soprattutto, causa
deficit di O2 a livello tubulare.

Morfologia MICRO: nell’ATI ischemico la necrosi tubulare è parcellare e colpisce tratti

relativamente brevi di tubuli, in particolare il segmento discendente del tubulo contorto prossimale e
quello ascendente dell’ansa di Henle. Sono frequenti le aree vacuolari e le rotture della MB
(Tubuloressi-evento che preclude la possibilità di una corretta fase riparativa).4
Si osserva un più o meno marcato edema interstiziale.
ad un danno focale a MB intatta si osserva rigenerazione epiteliale sotto forma di cellule epiteliali
appiattite con nuclei ipercromatici e figure mitotiche e con il trascorrere del tempo questa
rigenerazione ristruttura i tubuli in modo tale da rimuovere ogni evidenza di danno.

L'estesa superficie deputata al riassorbimento tubulare; l'alto tasso metabolico delle cellule tubulari
e quindi la grande richiesta di ossigeno; i complessi sistemi di trasporto per ioni e acidi organici,
sono tutti fattori che rendono l'epitelio tubulare particolarmente sensibile all'insulto tossico o
ischemico.

3 Cellule epiteliali nel danno ischemico:rigonfiamento cellulare, perdita dell’orletto a spazzola, vacuolizzazione,
perdita della polarità e distacco cellulare. Negli stadi avanzati necrosi e o apoptosi.
4 Alla fase acuta segue una fase riparativa e rigenerativa, caratterizzata dalla ricostituzione dell’epitelio, che si riforma
avendo come guida la membrana basale tubulare. L’epitelio, inizialmente basso, dotato di scarso orletto striato, in
marcata attività mitotica, progressivamente riassume le caratteristiche che gli sono proprie. Per l'immaturità tubulare
si avrà poliuria isostenurica (basso peso specifico): urina di composizione simile al plasma deproteinato.
 1) L'ischemia può portare ad inversione del flusso ionico (per sofferenza energetica dei
meccanismi di trasporto) e quindi ad un'aumentata concentrazione di sodio a livello del
tubulo distale che innescherà il meccanismo di regolazione tubuloglomerulare di
vasocostrizione (il glomerulo è come se capisse “rallenta la filtrazione, non riesco a
riassorbire tutto il sodio filtrato”).

2) Le cellule ischemiche del tubulo producono citochine e molecole di adesione che

richiamano polimorfonucleati.

3) Le cellule tubulari danneggiate si staccano dalla membrana basale e causano un'ostruzione

del lume. La pressione endotubulare aumenta, la filtrazione glomerulare è ostacolata, il
filtrato si porta facilmente nell'interstizio e causa edema interstiziale.

-Danno tossico diretto del tubulo da parte di agenti:

1. endogeni (mioglobina-da rabdomiolisi-, emoglobina,bile/bilirubina…)

2. esogeni (farmaci, mezzi di contrasto radiologici, metalli pesanti, solventi organici,
mercurio, piombo, arsenico a anche antibiotici, anestetici, ciclosporina, solventi, veleni di
funghi, insetticidi e erbicidi). In particolare l’aspirina diminuisce le prostaglandine e
provoca ischemia nella midollare e l’acetaminofene (paracetamolo) con un meccanismo
ossidativo può insorgere sull’ischemia provocata dall’aspirina e aggravare il quadro.
(necrosi delle papille renali che viene trasformata in un coagulo che va ad ostruite la pelvi
renale).

Patogenesi: in questo caso il danno è più evidente a livello dei tubuli convoluti prossimali. La
necrosi tubulare può essere aspecifica, anche se presenta alcuni aspetti caratteristici
nell’avvelenamento da alcuni agenti tossici.
Nel caso del cloruro di mercurio molte cellule danneggiate possono contenere larghi inclusi
acidofili, in seguito diventano necrotiche, desquamano nel lume e possono andare incontro a
calcificazione.
L’avvelenamento da tetracloruro di carbonio, al contrario, si caratterizza per l’accumulo di grassi
neutri nelle cellule danneggiate e anche qui questa degenerazione grassa è seguita da necrosi.
Nella ATI di tipo tossico la tubuloressi (Presenza di rotture della membrana basale) è più rara, la
necrosi può essere aspecifica (alcuni tossici danno morfologie caratteristiche-vedi sopra) ma
particolarmente concentrata nel tubulo contorto prossimale.

In entrambe le ATI, a livello morfologico, possiamo trovare cilindri ialini eosinofili e cilindri
granulosi pigmentati, in particolare nei tubuli distali e dotti collettori; questi sono costituiti dalla
proteina di Tamm-Horsfall (glicoproteina normalmente secreta dal tratto ascendente dell’ansa e
tubuli distali- principale proteina presente nelle urine 50-100 mg/die) associata a emoglobina,
mioglobina e altre proteine plasmatiche.

Il danno renale sarà dose-dipendente nel caso da clorulo di mercurio ma nel caso di farmaci che
agiscono con ipersensibilità( reazione immunitaria verso un antigene innocuo che provoca danno
cellulare) non sono dosi dipendenti, inoltre il danno non è immediato ma serve un tempo per il
sistema immunitario per poterlo provocare. La reazione può essere mediata dalla formazione di
anticorpi contro la MB del tubulo, più raramente si può trattare di una reazione cellulo-mediata
oppure verso la produzione di immunoglobuline della classeE.
-Ci può essere un’associazione tra queste due forme per esempio nelle emotrasfusioni di gruppo
sanguigno diverso. L’ATI tossico può predisporre al K. Dell’uretere o della pelvi.
EVOLUZIONE CLINICA:
I casi classici possono essere divisi in 3 fasi:
-fase iniziale: dura circa 36 ore ed è dominata dagli eventi scatenanti. Si nota lieve oliguria
-fase di mantenimento: è caratterizzata da una severa diminuzione del flusso urinario tra 40 e 400
ml /die ( oliguria) con sovraccarico di acqua e sali, aumento dell’azotemia, iperkaliemia, acidosi
metabolica e altre manifestazioni uremiche. Il paziente può superare la crisi oligurica con
un’adeguata gestione.
-fase di guarigione: preceduta da un rapido incremento del volume urinario( può raggiungere fino a
3 L/die). Si ha poliuria in questa fase perché anche se sta ricominciando la proliferazione cellulare
che porta a restitutio ad integrum (se è integra la MB) queste cellule non sono ancora specializzate
quindi si avrà poliuria fino a che non sarà completato questi processo. I tubuli però sono ancora
danneggiati e si perdono nel flusso urinario grandi quantità di acqua, sodio e potassio e quindi qui
c’è pericolo di ipokaliemia (non più iperkaliemia che caratterizzava la fase precedente). Con il
tempo viene ripristinata la funzione tubulare renale e migliora la capacità di concentrare; anche i
livelli di azotemia e creatininemia iniziano a tornare entro i limiti.
Potremmo avere diverse manifestazioni a seconda del tratto di tubulo lesioanto:
-tubulo prossimale: perdita di bicarbonato con acidosi metabolica e aumento urine con diminuzione
volume extracellulare e stimolazione aldosterone. Inoltre si ha ipopotassiemia.
-tubulo distale: difetto secrezione ioni H+ con conseguente acidosi. Si ha inoltre iperpotassiemia e
poliuria.
 NEFRITE TUBULOINTERSTIZIALE

Processo flogistico che coinvolge i tubuli renali e l’interstizio.

Ci sarà quindi un infiltrato infiammatorio in queste zone.
Può presentarsi come una prosecuzione di una glomerulonefrite o pielonefrite (processo flogistico
che inizia da altre parti del glomerulo e non tenuto a bada si espande) o può anche essere idiopatica,
o da un prcoesso immunologico (anticorpi contro antigeni di quella zona), o correlata a patologie
autoimmuni o sindromi metaboliche.
Hanno un andamento
• ACUTO: con rapida insorgenza e caratterizzato istologicamente da edema intestiziale,
associato a infiltrazione leucocitaria e danno tubulare. Si distingue da quella cronica perchè
sono presenti edema, eosinofili e neutrofili,
• CRONICO: con un infiltrato leucocitario prevalentemente mononucleato, fibrosi
interstiziale e atrofia tubulare. Si instaura più a lungo nel tempo, non da sintomatologia
evidente e poi si presenta clinicamente quando la patologia è già evidente).

La nefrite tubulointertiziale si distingue dalle altre malattie glomerulari perchè non si accompagna
con una sindrome nefritica o nefrosica e per la presenza di alterazioni della funzione tubulare
(ridotta capacità di concentare -poliuria e nicturia- perdita di sali, ridotta capacità di eliminare acidi
- acidosi metabolica-)
Può essere presente eruzione cutanea maculo papulare, artalgie, epatiti, emolisi.
Agli esami delle urine troveremo in base alla patologia di base ematuria, leucocitosi, eosinofili ( la
cui presenza è patognomonica per questa patologia).
L’unico trattamento è curare ed eliminare l’agente eziologico.

INFEZIONI DELLE VIE URINARIE

A seguito dell’invasione dell’urotelio (epitelio delle vie urinarie) da parte di microrganismi patogeni
si ha l’instaurarsi di una reazione infiammatoria.
Le infezioni urinarie le dividiamo in:
-infezioni urinarie non complicate:
-infezioni urinarie complicate: associate ad anomalie anatomiche delle vie urinarie o problemi di
tipo patologico nell’ambito renale che ne riducono la sua funzionalità
-infezioni urinarie occasionali, che si risolvono in maniera veloce
-infezioni ricorrenti, recidivanti che sono determinate sempre dallo stesso batterio (persistenza del
batterio) oppure superinfezione oppure a distanza di tempo possono essere provocate da batteri
diversi.
I sintomi della cistite acuta (infezione della vescica) sono: disuria (difficoltà alla minzione),
stranguria (bruciore e dolore alla minzione), tenesmo vescicale (urgenza minzionale), pollachiuria
(aumento della frequenza delle minzioni con diminuzione del volume delle urine), eliminazione di
urine maleodoranti e torbide (spesso con ematuria). Tutto ciò associato a febbre, malessere generale,
dolori articolari e lombari (a livello costo vertebrale); a volte la causa può essere iatrogena
(interventi urologici invasivi anche solo come il catetere).

PIELONEFRITE

La pielonefrite è un’infiammazione che colpisce i tubuli, l’interstizio e la pelvi renale. Può avere un
esordio acuto, molto spesso a causa di un’infezione batterica, oppure essere una condizione cronica,
in cui dei fattori determinano episodi ripetuti di pielonefrite acuta, con o senza il coinvolgimento
batterico.
Nella maggior parte dei casi (circa 85%) la causa principale della pielonefrite sono dei batteri gram-
negativi che compongono la normale flora intestinale, come E. Coli, Klebsiella, o Streptococco
Fecale. Si tratta quindi di un’infezione endogena in cui i batteri raggiungono il rene attraverso due
vie:

1. Ematogena quindi attraverso il flusso sanguigno: è’ quella meno frequente, ha

come condizioni la presenza di setticemia e di una ostruzione ureterale e si ha mag-
giormente in pazienti debilitati. Un esempio è quello del batterio tubercolare; quando
si viene infettati dal micobacterium questo dal polmone può andare in circolo e infet-
tare altri organi tra cui il rene o in generale l’apparato urogenitale oppure l’infezione
può predisporre il pz ad essere sensibile all’infezione da altri batteri. Vengono dia-
gnosticati sempre più casi all’anno, soprattutto nelle aree endemiche. La lesioni in
questo caso non è dato dal micobatterio ma dal sistema immunitario che cerca di rea-
gire ad esso. La lesione è caratterizzata dal tubercoloma (necrosi casesosa centrale
circondata da cellule di Langhans e attorno reazione fibrotica che circonda il granu-
loma e poi questo tessuto fibrotico va incontro a calcificazione). Lesioni di questo
tipo confluiscono tra di loro interessando sempre più parenchima... la zona di necrosi
centrale tenta di essere evacuata (nel caso di organi cavi nel lume dell’organo mentre
se l’organo è parenchimatoso il materiale può essere eliminato all’esterno con forma-
zioni di ulcere o all’interno con la formazione di caverne tubercolari).Questi processi
possono andare a interessare anche gli organi adiacenti perché possono creare delle
briglie aderenziali e possono portare a retrazioni cicatriziali e stenosi (anche nell’ure-
tere). In questo caso si hanno pochi sintomi urinari (o perché predispone il pz a infe-
zioni o perché arriva nella parte inferiore), delle volte si contraggono gli ureteri per
cercare di eliminare coaguli di sangue o detriti di materiale necrotico caseoso (coli-
che). Ma in realtà questi sintomi sono poco comuni, sono per lo più aspecifici, quasi
sempre associati a sintomi respiratori.

2. Ascendente/ Endocanalicolare: ovvero attraverso le basse vie urinarie. E’ la causa

più comune, avviene in una serie di passaggi:
• colonizzazione della parte distale dell’uretra da parte di batteri coliformi. Questa
colonizzazione avviene grazie all’adesione dei batteri alla mucosa uretrale, in-
fluenzata dall’espressione di fimbrie che aderiscono alle molecole di adesione del-
l’epitelio uroteliale. (NB alcune filmbrie promuovono il tropismo renale).
• dall’uretra i batteri guadagnano l’accesso alla vescica, questo processo è favorito
dalle manovre di cateterizzazione ed è comune nel sesso femminile (uretra più bre-
ve).
• I batteri si spostano dalla vescica ai reni. Questo avviene o in caso di stasi urinaria,
in caso di reflusso vescicouretrale o reflusso intrarenale. In condizioni normali i
batteri verrebbero eliminati attraverso le urine, tuttavia in caso di stasi i batteri si
moltiplicano; anche l’effetto del reflusso vescicouretrale è simile a quello di una
stasi perché dopo la minzione rimane un residuo che favorisce la crescita batteri-
ca;
Il reflusso può essere distinto in più stadi:

-Stadio 1: il reflusso raggiunge l’uretere pelvico

-Stadio 2: raggiunge l’uretere pelvico e la pelvi stessa
-Stadio 3: determina anche una dilatazione moderata dell’uretere e della pelvi
-Stadio 4: dilatazione più importante e lieve tortuosità dell’uretere
-Stadio 5: importante dilatazione di uretere e pelvi e tortuosità uretere e il reflusso arriva
ad essere intrarenale

I fattori di rischio per le pielonefriti sono:

-igiene personale
-vestiti fatti con coloranti che possono dare irritazione
-minzioni poco frequenti: meno si va ad urinare e più rimane urina nella vescica e più è probabile
che si instaurino infezioni urinarie
-situazioni patologiche di altro genere (che portano il pz ad una condizione di immunodeficienza),
condizioni che portano il pz a formare calcoli o situazioni per cui le vie urinarie non sono più
perfettamente pervie per cui vi è oltre che lo stanziamento un aumento di pressione endoluminale.
-sesso ed età:
Nei primi 40 anni di vita le donne il sesso femminile è più predisposto del maschile
sia per condizioni anatomiche, come l’uretra più breve degli uomini, l’orifizio uretrale esterno
molto vicino all’orifizio anale quindi i batteri possono passare da quello anale all’uretrale, lo
sfintere uretrale interno ha una capacità contrattile minore rispetto a quello maschile (importante per
evitare che batteri risalgano nelle vie urinarie), per via della compressione dell’uretere durante la
gravidanza e per l’assenza di liquido prostatico che svolge un’azione antibatterica;
sia per una questione ormonale: perchè normalmente gli estrogeni favoriscono il proliferare nella
flora vaginale batterica di lattobacilli che abbassano il ph e il ph basso è uno dei fattori che protegge
la donna da infezioni urinarie..quando gli estrogeni vengono meno (come nel periodo post-
menopausa) viene meno anche questa azione protettiva.
Al contrario nella seconda parte della vita gli uomini sono maggiormente colpiti perche sono
soggetti a ristagno per l’ipertrofia prostatica.
-diabete: perché il glucosio nelle urine favorisce la colonizzazione dei batteri.

Possiamo dividere le pielonefriti in acute e croniche.

La PIELONEFRITE ACUTA è un’infiammazione suppurativa del rene causata da un’infezione

batterica o virale che raggiunge il rene o per via ematogena o per via ascendente.

MORFOLOGIA:
I reni si mostrano ingranditi di volume per la presenza di infiltrato infiammatorio. La superficie è
disseminata di piccoli ascessi giallastri che possono confluire tra loro fino ad aprirsi attraverso la
capsula. In sezione gli ascessi appaiono come piccole aree rotondeggianti giallastre circondate da un
alone rossastro (foruncolosi renale).
[I segni tipici della pielonefrite acuta sono la flogosi interstiziale suppurativa distribuita ai focolai,
aggregati endotubulari di neutrofili, tubulite da neutrofili e necrosi tubulare.] Le aree ascessuali
corticali sono caratterizzate da un infiltrato infiammatorio costituito da polimorfonucleati,
macrofagi, linfociti, e neutrofili che determinano 3 aspetti: flogosi interstiziale, necrosi dell’epitelio,
lume ripieno di neutrofili. Mentre la midollare presenta pochi ascessi tuttavia i dotti sono intasati da
neutrofili.
In uno stadio precoce avremo un infiltrato neutrofilo limitato ai tubuli, ma attraverso i tubuli
l’infezione può estendersi all’interstizio e può formare ascessi che distruggono i tubuli coinvolti e,
solo quando la malattia si sarà estesa ancora, saranno distrutti anche i glomeruli. (va specificato che
anche nelle aree più colpite i glomeruli vengono risparmiati dalle lesioni perché la capsula dello
spazio di Bowmann tende a preservarli). Dopo la fase acuta si ha la guarigione: l’infiltrato
infiammatorio viene sostituito da macrofagi, plasmacellule e linfociti, i foci infiammatori vengono
sostituiti da fibrosi, che otticamente risulterà come una cicatrice depressa sulla superficie corticale.
Queste cicatrici istologicamente sono caratterizzate da atrofia tubulare, fibrosi interstiziale e un
infiltrato linfocitario.
La cicatrice pielonefritica si associa a infiammazione, fibrosi, deformazione dei calici e della pelvi
sottostante, a dimostrazione del ruolo dell’infezione ascendente e del reflusso vescicoureterale nella
patogenesi della malattia.
Si possono osservare tre complicanze:
 1. Necrosi papillare: Si osserva soprattutto in pazienti diabetici, con ostruzione delle vie
urinarie e con anemia falciforme. E' generalmente bilaterale, ma può essere anche
monolaterale. Interessa una o tutte le piramidi che al taglio mostreranno aree necrotiche di
colore bianco-grigio o giallo. Al microscopio ottico il tessuto necrotico sarà caratterizzato da
una necrosi coagulativa ischemica, con conservazione del disegno tubulare. Queste aree
necrotiche possono staccarsi e ciò comporta delle conseguenze a carico del sistema di tubuli
che afferisce a quella papilla:
-Obliterazione dei tubuli conseguente a sviluppo di tessuto di granulazione nella sede di
distacco.
-Queste papille distaccate cadono nelle vie escretrici e possono dare episodi di colica.

2. Pionefrosi: si osserva in presenza di un’ostruzione, completa o quasi, nelle alte vie urinarie.
In questo caso l’essudato suppurativo non può essere drenato e quindi andrà a riempire la pelvi
renale, i calici e l’uretere.

3. Ascesso perinefrico: quando l'infiammazione suppurativa si estende attraverso la capsula al

tessuto perirenale.

La pielonefrite acuta si manifesta con dolore improvviso all’angolo costovertebrale e segni sistemici
di infezione come febbre e malessere. Spesso si accompagna anche a sintomi di infezione urinaria
come disuria, pollachiuria, e minzione imperiosa. All’esame delle urine risulteranno molti leucociti
(piuria) che però non ci permettono di distinguere la pielonefrite da un’infezione delle basse vie
urinarie, mentre la presenza di cilindri leucocitari ci permettono di capire il coinvolgimento del
rene.
La pielonefrite acuta non complicata ha un decorso benigno e guarisce entro pochi giorni dalla tera-
pia antibiotica con la formazione di cicatrici nel parenchima.

Nefropatia da poliomavirus: si può avere una pielonefrite indotta da poliomavirus, una forma carat-
terizzata dall’infezione dei nuclei delle cellule epiteliali tubulari, che porta a un ampliamento nu-
cleare e alla presenza di inclusioni intranucleari visibili al microscopio ottico (costituite da proteine
virali organizzate in strutture cristalline). Questa forma si ha in persone che hanno un’infezione la-
tente di poliomavirus, riattivato in seguito a immunodepressione. La cura consiste nella diminuzio-
ne dell’immunosoppressione.

La PIELONEFRITE CRONICA è una patologia tubulointerstiziale cronica che coinvolge i calici e

la pelvi e che si instaura a causa di anomalie anatomiche che provocano reflusso ed ostruzione. Epi-
sodi ripetuti portano a cicatrizzazione irregolare, che sarà più evidente nei poli superiori e inferiori,
ovvero dove è più frequente il reflusso (i poli hanno papille reflussogene dalla morfologia piana-
nelle papille a cono i dotti si chiudono quando aumenta la pressione, in quelle piane restano beanti).
In questa patologia caratterizzata da flogosi tubulointerstiziale cronica e cicatrici renali (estesi in
senso cortico-midollare) si vede anche un’interessamento dei calici, dilatati e deformati dalle
cicatrici sovrastanti e le cui papille appaiono appiattite (l'interessamento del calice è un importante
indizio diagnostico, perchè avviene solo in corso di una pielonefrite cronica e nella nefropatia da
analgesici).
La pielonefrite cronica può essere distinta in due forme:

1. Nefropatia da reflusso: si sviluppa precocemente nei bambini come esito di infezione urinaria
sovrapposta a un quadro di reflusso vescicoureterale congenito e reflusso intrarenale. (diagnosticata
spesso in bambini in corso di accertamenti per l’ipertensione).
2. Pielonefrite cronica ostruttiva: in caso di infezioni ricorrenti che si sovrappongono a una
lesione ostruttiva diffusa o localizzata avremo degli episodi ripetuti di infiammazione e
cicatrizzazione, che determinano pielonefrite cronica.
MORFOLOGIA:
La superficie esterna dell’organo è solcata da cicatrici irregolari che incidono
profondamente il parenchima. queste cicatrici hanno un profilo a U che consente di differenziarle
dalla forma a V delle cicatrici infartuali. Ciò è dovuto al fatto che la necrosi della porzione
midollare determina inevitabilmente anche il coinvolgimento della corticale sovrastante. Infine i
calici corrispondenti alle cicatrici cortico-midollari appaiono dilatati mentre le papille appaiono
retratte.
le lesioni sono distribuite in maniera molto irregolare nel contesto dell’organo e nel caso di un
interessamento bilaterale le lesioni sono asimmetriche. NOTA: ciò contrasta con le lesioni della
glomerulonefrite dove l’interessamento era invariabilmente bilaterale e le lesioni erano omogenee
in entrambi gli organi.
I segni tipici sono la presenza di cicatrici ben distinte e grezze in sede corticomidollare, sopra i
calici dilatati, troncati o deformati, e l’appiattimento delle papille.

Microscopicamente: i tubuli sono le zone con più alterazioni: appaiono atrofici in alcune zone e in
altre sono ipertrofici o dilatati, caratterizzati da un epitelio monostratificato che circonda dei cilindri
simili alla colloide tiroidea (tiroidizzazione). A livello della corticale e della midollare possiamo
avere diversi quadri di infiammazione interstiziale e di fibrosi. l’interstizio sia nella corticale che
nella midollare è infiltrato da materiale infiammatorio costituito per lo più da mononucleati. Per via
della retrazione cicatrizile dello stroma interposto i glomeruli appaiono ravvicinati. Nelle aree
cicatriziali le arterie arcuate e interlobulari sono interessate da lesioni ischemiche, ovvero sclerosi
intimale obliterante e arteriolosclerosi ialina.

Si può avere una variante, ovvero la PIELONEFRITE XANTOGRANULOMATOSA, una forma

caratterizzata dall’accumulo di macrofagi schiumosi e plasmacellule, linfociti, leucociti
polimorfonucleati e cellule giganti. Alcune volte si possono formare dei noduli giallo-arancio simili
a quelli del carcinoma renale. Questa forma è associata all’ostruzione e all’infezione da Proteus.

SINTOMATOLOGIA
La pielonefrite può manifestarsi in modo subdolo oppure con i sintomi tipici della pielonefrite acuta
ricorrente. In questo caso, a causa della comparsa graduale dell’insufficienza renale e
dell’ipertensione, i pazienti giungono all’osservazione in una fase avanzata. A causa della perdita
della corretta funzione nefronica si avrà poluria (non funziona tubulo, non viene riassorbita acqua),
nicturia, una proteinuria lieve (lesioni estese al glomerulo, = glomerulosclerosi focale e
segmentaria). La mancata risoluzione delle lesioni determina la comparsa graduale di ipertensione e
insufficienza renale (la pielonefrite cronica è la 2^ causa di uremia).
L’andamento progressivo è di fatto responsabile di una prognosi sfavorevole.

Le pielonefriri possono essere monolaterali o bilaterali, mentre le glomerulopatie sono bilaterali.

INSUFFICIENZA RENALE

Quando c’è una patologia che coinvolge il rene vi è una diminuzione del numero di nefroni, che
normalmente dovrebbero essere un milione, come conseguenza avremo una diminuzione della
funzionalità che si rende evidente con i primi sintomi solo quando la perdita interessa più dell’85%
dei nefroni. (Il valore sierico di riferimento è la creatininemia che rimane normale fino alla perdita
dell’80% dei nefroni, fino a che, quindi, non ci sono manifestazioni renali).
Va tenuto a mente che quando sono stati persi già il 60% dei nefroni anche i restanti vanno incontro
ad una progressiva perdita dovuta non necessariamente allo stesso meccanismo che ha provocato la
distruzione dei primi, quindi, il declino della funzione renale continua ad andare avanti slegato dalla
causa primitiva. Per questo motivo nella fase precoce sono ben evidenti le differenze tra le varie
cause, mentre in una fase terminale le varie cause si sovrappongono, non sono più distinguibili
perchè le lesioni caratterizzanti sono scomparse.

Dipende molto dalla membrana basale.

La membrana basale è una struttura fluida e semifluida e le caratteristiche che possiede sono legate
alla sua struttura chimico-fisica, zuccheri, solfato di eparina e va tenuta a mente l’importanza delle
cariche negative che possiede (costituisce un ulteriore funzione di filtro per esempio all’albumina
che in termini di dimensioni potrebbe passare mentre non passa in condizioni normali perché è
carica negativamente e viene respinta dalle cariche negative della membrana basale).
Quando cambia la costituzione chimico-fisica della membrana basale o si ispessisce passa meno
roba..ma non è lo spessore un fattore determinante per la perdita di proteine determinante è sua
integrità!!!

Quando si ha un danno del parenchima renale i nefroni rimasti riescono a supplire andando in
ipertrofia per sopportare il maggior carico impostogli. E’ un meccanismo di compenso però
dobbiamo tenere presente che attraverso questi glomeruli passa una quantità di sangue maggiore e
questo iperafflusso di sangue può provocare degli ulteriori danni al glomerulo.

Avremo quindi una sclerosi: aumento della matrice mesangiale e uno schiacciamento dei capillari
che provoca ipertensione. L'ipertensione provoca sclerosi dell'arteriola afferente quindi una
riduzione del calibro e della portata quindi ancora produzione di renina. Inoltre si depositano
nell'interstizio dei prodotti irritanti quali polifostati e urati che producono necrosi focali. Polifosfati
e urati vengono escreti in quantità maggiore da parte di quei nefroni ancora funzionali
concentrandosi in zone limitate della midollare...questo porta ad una progressione del danno anche
in caso di rimozione della causa iniziale.

Il danno procede fino allo stadio finale del rene, in cui si presenta più piccolo, dal peso di 100 g.
La superficie esterna diventa irregolare per la presenza di cicatrici grossolane e fini che danno un
aspetto granulare alla superficie. la capsula sottile trasparente diventa aderente alla superficie del
rene e quando si cerca di tirarla via stacca dei pezzi di parenchima perché le cicatrici seppur piccole
provocano sinechia (adesione cicatriziale) dando aspetto finemente granulare.

In soggetti dializzati il rene tende di nuovo ad aumentare di volume, non è una rigenerazione ma è
un aumento apparente con lesioni di tipo cistico, che potrebbero essere dovute o a dilatazioni di
tubuli dovuti a processi fibrotici o a causa delle varie sostanze ritenute che provocano la
proliferazione dei pochi epiteli tubulari rimasti che diventano cistici. Queste cisti sono caratterizzate
da epiteli cubici variamente appiattiti a seconda della pressione che vige all'interno e si può
sollevare per formare delle lesioni simil-papillari e si può sviluppare anche un adenoma dalle lesioni
cistiche.(Associazioni adenomi-IRC è molto frequente… Ancora frequente è l'associazione con il k
renale- IRC un po' per evoluzione dell'adenoma un po' per la riduzione della sorveglianza
immunitaria che è presente in questi pazienti.)
Di strutture renali non si riconosce più niente, ci stanno queste ombre, masserelle chiare di
collagene che sono quello che rimane dei glomeruli, dei tubuli che sono dilatati con dentro
materiale amorfo (aspetto similtiroideo), notate anche i vasi presentano una parete fortemente
inspessita e lume ridotto.
L'interstizio è abbondante e presenta molto collagene, le arteriole presentano una ialinosi con
riduzione del lume, tubuli dilatati, epiteli appiattiti. Con un rene in queste condizioni capire quale
sia stata la struttura interessata per prima è quasi impossibile.

Possiamo distinguere in base al decorso in IR acuta, che insorge in poche ore, IR subacuta in
qualche settimana e IR cronica. Bisogna ben distinguere tra quella acuta e cronica, perchè sono
diverse le cause e le condizioni cliniche.

-IR ACUTA: Quando si può avere un ripristino della funzionalità renale si può parlare anche di
IRA reversibile (mentre quella cronica è solo irreversibile).
Le cause possono essere:
- prerenali: qualsiasi condizione cha abbassi la pressione arteriosa, che è proporzionale al
grado di insufficienza. Ad esempio shock, perdita di liquidi, diarrea protratta
- renali: GN rapidamente progressiva e che può sfocare in IRA in poche settimane, ma le più
importanti sono le malattie tubulari, in particolare le necrosi tubulare acuta.
- postrenali: quando c’è un aumento di pressione nello spazio urinario a causa di una ostru-
zione delle vie escretrici a causa di calcoli, malformazioni..

I sintomi sono poliuria (credo solo nella necrosi tubulare acuta) e dal punto di vista laboratoristico
avremo un aumento della creatinina ma anche l'azotemia (può essere legata però ad una dieta iper-
proteica quindi è meno fedele)...non ci sono altre manifestazioni di rilievo anche perché la situazio-
ne si protrae per poco quindi si ricorre alla dialisi temporaneamente senza che il danno si ripercuota
su altri apparati. poliuria perché il rene non è in grado di concentrare e quindi elimina la stessa
quantità di soluti ma con tanta acqua. (Infatti l’acqua viene riassorbita dai tubuli e se questo vengo-
no danneggiati perdono questa capacità)

-IR CRONICA: Invece nella IRC i meccanismi che provocano il danno sono più variegate; ad
esempio malattie primitivamente glomerulari (goodpasture è al limite, non è tanto rapida da essere
considerata acuta e nemmeno tanto lunga da essere detta cronica) anche malattie tubulari o
interstiziali (la differenza è molto labile quindi sarebbe meglio tubulo-interstiziali), vascolari
(frequenti perché correlate all'ipertensione), infezioni (pielonefriti acuta o cronica), malattie di tipo
ostruttivo (litiasi renale, malattie del collagene...) anche se potrebbe sembrare strano ci sono anche
delle malattie congenite renali (rene policistico, autosomica dominante, causa del 5% IRC).

manifestazioni cliniche:
IRC è una condizione che si può protrarre per diversi anni (ancora di più con la dialisi) e possono
essere coinvolti un po' tutti gli organi e tutti gli apparati e i metabolismi. La dialisi supplisce alcune
funzioni ma il rene svolge talmente tante funzioni che sono inevitabili ripercussioni a distanza
soprattutto con l'accumulo di sostanze tossiche. IRC dovrebbe presentare uremia (non è strettamente
urina nel sangue ma una sindrome clinica caratterizzata da quadri anatomo clinici dovuti al
malfunzionamento del rene), sono coinvolti tutti gli organi digerente, SNC, SNP, muscolo-
scheletrici, cardiaci, sangue, cute, polmoni...non tutti i soggetti con IRC presentano
contemporaneamente tutti questi segni e non è vero che le manifestazioni cliniche sono direttamente
proporzionali al danno e quindi alla funzionalità renale.

L’urea è responsabile solo parzialmente di tutti i danni nei vari organi, altre sostanze a basso PM
intervengono a sostenere il quadro uremico come fenoli, urati , guanidina e prodotti del
metabolismo degli acidi nucleici e altre non ancora identificate.

- Nella prima fase in cui solo il 20% funziona avremo poliuria e nicturia e sete intensa:
l’organismo riesce ad eliminare tutti i soluti dispersi ma in una quantità maggiore di acqua;
questo perchè i tubuli, ovvero la porzione di tubulo preposta al riassorbimento di acqua,
sono danneggiati.
- Andando avanti, con la diminuzione del numero dei nefroni funzionanti, si passerà dalla
poliuria, all'oliguria e infine all'anuria. Ad un certo momento la proteinuria (nel momento in
cui ancora si producono urine) determinerà la formazione di edemi. Questo segno clinico
con il progredire della malattia migliora, ma non è un sintomo di miglioramento perchè è
dovuto al fatto che non ci sono più nefroni per espellere le proteine.
------------------------------------------QUADRO CLINICO UREMIA-------------------------------------
Il coinvolgimento del SNC inizia con cefalea, debolezza fino a sfociare nel coma.
Il soggetto con IRC ha tendenza allo sviluppo di aterosclerosi: soprattutto perchè l’IRC è associata
all'ipertensione che è il fattore di rischio maggiore per l’aterosclerosi. Un altro motivo è la
tendenza all’iperlipidemia infatti il fegato produce più lipoproteine per compensare la perdita di
proteine.
l'arteriolosclerosi comprende diversi quadri, la ialina e la iperplastica (con un inspessimento della
parete con la proliferazione delle cell muscolari lisce che si dispongono a cipolla e che si presenta
quando c'è un'ipertensione maligna). La conseguenze è che il lume è ridotto ad una fessura dove
non passa il globulo rosso.
L'altra conseguenza della ipertensione maligna è la necrosi fibrinoide delle arteriole renali e tutto
questo giustifica la serie di danni che troviamo nel rene terminale.
Il prurito (non è stato ascritto a nessuna sostanza specifica) e grattandosi si creano superinfezioni
batteriche.
L'acidosi metabolica: è causata da una diminuita escrezione di fosfati e H+ e dalla diminuzione dei
bicarbonati ematici. L'aumento dell'acido carbonico è compensato a livello polmonare con il
respiro di Kussmal e a livello osseo con la distruzione dell'osso. Si attua in realtà un
riassorbimento osseo, tramite lacune, mediato dall'iperparatiroidismo indotto dall'ipocalcemia e
dall'iperfosfatemia. La mancata attivazione della vitamina D da parte del rene aggrava la
situazione ossea perchè indurrà anche un mancato assorbimento intestinale del calcio
Se i sali di calcio aumentano possono precipitare e possono depositarsi sullo spessore delle arterie
(polmone) si chiama nefrocalcinosi metastatica.
Alcune immagini RX di soggetti dove la rarefazione ossea si vede bene e la colonna vertebrale
assume un aspetto a lisca di pesce (striature trasversali)
Si ha poi polmonite uremica, le manifestazioni radiologiche saranno costituite da opacità
prevalentemente in zona parailare dovuta all'accumulo di trasudato che si ha per alterata
permeabilità dei setti polmonari dovuta a sostanze tossiche in circolo. La lesione da polmonite
uremica non è caratterizzata da fenomeni infiammatori ma dalla fuoriuscita di liquido a livello
alveolare. La lesione radiologica, visto l'interessamento ilare bilaterale è indicata come “ad ali di
farfalla”.
L'assenza di infiammazione spesso è iniziale e transitoria poiché il liquido dell’edema che ristagna e
l'immunodepressione del soggetto predispongono facilmente alle infezioni. Il ristagno lo troviamo
soprattutto nelle regioni para-ilari perché questo tipo di respiro (Kussmal) porta alla mobilità delle
parti periferiche e immobilità di quelle centrali.
L'anemia (e a volte policitemia): in parte perchè viene meno lo stimolo dell’eritropietina
(eccezione da IRC da rene policistico perché in questo caso sono le cisti che la producono) nei
confronti della produzione di GR, in parte perchè l’uremia determina un effetto inibente sul MO.
La cute sara bianco-grigiastra.
Suscettibilità alle infezioni e emorragie: l’effetto inibente dell’uremia sul MO interferisce con la
normale produzione di GB e piastrine.
Il GH non viene metabolizzato adeguatamente quindi tendenza al gigantismo.
Per quanto riguarda l'apparato gastroenterico oltre che ad anoressia dovuta alla presenza di sostanze
tossiche (inappetenza) la più frequente è la lacerazione dell'epitelio di superficie (ulcere acute
gastrointestinali) che può causare sanguinamento cronico aggravando lo stato anemico.
Pericardite di tipo fibrinoso dovuta alle sostanze tossiche e Ipertrofia ventricolare sinistra che
aggiunta all'ipertensione può essere un fattore di rischio nello sviluppo di cardiopatie ischemiche.
Nelle urine ci possono essere batteri, cilindri di emazie (testimonianza che il sangue viene dal rene;
quando queste emazie vengono dal glomerulo possono impilarsi dentro questi glomeruli e poi
vengono emessi dei cilindretti che possiamo trovare nelle urine), anche proteinuria ma non
proporzionale alla gravità dell’insufficienza renale perché se vengono distrutti più del 95% dei
glomeruli allora non ci sarà più nemmeno la filtrazione delle proteine.
Alcuni di questi sintomi possono essere corretti con la dialisi. Alla dialisi ci si può arrivare anche
tramite l'acuta, che insorge in pochi giorni ma può essere reversibile perché se le funzioni renali
vengono sostenute per molti giorni, le manifestazioni regrediscono e siamo ok.

MALFORMAZIONI DEL RENE

Circa il 10% delle persone nasce con malformazioni significative dell’apparato urinario. La displa-
sia o l’ipoplasia renale rappresentano il 20% delle cause di nefropatia cronica nei bambini. La ma-
lattia congenita renale può essere ereditaria ma in genere è la conseguenza di un difetto di sviluppo
durante la gestazione.

-Agenesia renale bilaterale: l’agenesia bilaterale è incompatibile con la vita e viene riscontrata in
genere in bambini nati morti. E’ spesso associata ad altre anomalie come difetti degli arti e ipoplasia
polmonare.

-Agenesia monolaterale: è rara e compatibile con la vita se non sono presenti altre malformazioni.
Il rene rimasto è ingrandito e ipertrofico( da cui si può sviluppare una glomerulosclerosi progressiva
fino ad un’insufficienza renale cronica).

-Rene sovrannumerario: non crea problemi, è un rene più piccolo e posto più in basso. Il suo ure-
tere può sboccare direttamente in vescica o unirsi all’altro uretere. L’unico problema è che si po-
trebbero creare compressioni e intrecci.

-Rene ipoplasico: l’ipoplasia è una condizione in cui i reni non raggiungono le normali dimensioni.
Questa anomalia può verificarsi bilateralmente provocando un’insufficienza renale nella prima in-
fanzia, ma viene riscontrata più comunemente come lesione monolaterale. Questa condizione si ve-
rifica in bambini con basso peso alla nascita.
Un rene ipoplasico non mostra cicatrici a differenza di quelli atrofici acquisiti e ha un numero ridot-
to di lobi renali e piramidi( comunemente 6 o un numero inferiore).

-Persistenza delle tubature fetali: non ha significato clinico.

-Malrotazioni del rene: di grado variabile e vasi e ureteri possono essere compressi.

-Rene ectopico: in questo caso il rene è localizzato più in basso alla norma( molto raro è il rinveni-
mento del rene in sede toracica) e causa tortuosità degli ureteri che determinano ostruzione al flusso
urinario, predisponendo a infezioni batteriche.
Bisogna distinguere l’ectopia congenita da quella acquisita ad esempio dovuta a dimagrimento im-
provviso per via della apertura caudale della capsula di Gerota( per distinguere la forma congenita
da quella acquisita è sufficiente controllare l’inserzione dei vasi).

-Anomalie di forma: rene a ferro di cavallo: fusione dei poli superiori(10%) o inferiori( 90%), an-
teriormente ai grandi vasi. Riscontrabile in 1 su 500-1000 autopsie. rene a focaccia: fusione dei due
reni lungo tutta la linea mediana.

-Malformazioni degli ureteri: l’unica di rilievo è l’uretere retrocavale. Il passaggio dell’uretere tra
la cava e l’aorta genera una compressione che determina ristagno dell’urina e contaminazioni infet-
tive.

-Malattie cistiche del rene:sono importanti perché sono abbastanza comuni e spesso rappresentano
un problema diagnostico per i clinici, i radiologi e i patologici; alcune forme, come la malattia poli-
cistica dell’adulto, sono tra le cause maggiori di insufficienza renale cronica; possono essere occa-
sionalmente scambiate per tumori maligni.
 MALATTIA POLICISTICA RENALE

Malattia policistica autosomica dominante (dell’adulto): è una malattia ereditaria caratterizzata

da molteplici cisti espansive in entrambi i reni che conducono alla distruzione del parenchima
renale, determinando insufficienza renale. Nonostante la predisposizione a sviluppare questa
malattia sia ereditaria con un tratto autosomico dominante, affinchè la patologia si manifesti devono
essere non funzionali entrambi gli alleli dei geni coinvolti quindi gli individui predisposti ereditano
una copia mutata del gene APKD e la mutazione dell’altro allele è acquisita nelle cellule somatiche
dei reni (Modello two hit)5. La malattia è bilaterale mentre i casi monolaterali sono probabilmente
attribuibili a una displasia multicistica. Le cisti inizialmente coinvolgono solo una minoranza di
nefroni, cosicchè la funzione renale è conservata circa fino alla 4 o 5 decade di vita.

Genetica e patogenesi:
-mutazione di PDK1(85% dei casi): gene situato sul cromosoma 16 e che codifica per la policistina-
1, proteina con un’ampia area extracellulare, molteplici domini transmembranosi e una coda
citoplasmatica breve. Questa è espressa a livello delle cellule epiteliali tubulari e anche se la
funzione non è attualmente ben conosciuta si pensa che possa essere coinvolta nelle interazioni
cellula-cellula e cellula matrice.
-mutazioni di PDK2(responsabile della maggior parte dei casi restanti di malattia policistica): il suo
prodotto è la policistina-2, una proteina integrale di membrana espressa in tutti i segmenti dei tubuli
renali e anche in altri tessuti extrarenali. La policistina-2 funziona come canale permeabile ai
cationi Ca2+. Nel complesso la malattia è meno grave di quella associata alle mutazioni di PKD1.

Non è stata stabilita la patogenesi della malattia policistica ma l’ipotesi più plausibile pone al centro
della patologia il complesso cilia-centrosoma delle cellule epiteliali tubulari. Queste cellule
contengono un singolo ciglio immobile, un organello a forma di capello della lunghezza di 2-3
micrometri che sporge nel lume tubulare. L'asse citoscheletrico è costituito da microtubuli e origina
e aderisce alla struttura basale attraverso il centriolo. Le ciglia sono dei meccanosensori e sono
sensibili agli stimoli meccanici; in risposta ai segnali esterni, questi sensori regolano il flusso ionico
(possono indurre il flusso di calcio nelle cellule in coltura dell’epitelio renale), il comportamento
cellulare, incluse polarità delle cellule e proliferazione.
La policistina-1 e 2 mutate danno difetti della sensibilità a livello di questi sensori e del flusso di
calcio e questi difetti sono correlati alla formazione di cisti secondo queste osservazioni fatte:

-La policistina-1 e 2 sono localizzate a livello del ciglio primario (se la mutazione di queste dà la
patologia allora il ciglio primario è necessariamente coinvolto).
-Altri geni mutati nella malattia cistica (come il gene delle nefrocistine) codificano per le proteine
localizzate a livello delle ciglia o delle strutture basali.
-Il knockout (creazione di modelli sperimentali di patologia umana) del gene PDK1 in un modello
sperimentale esita in anomalie delle ciglia e in formazioni di cisti.
-Le cellule tubulari ottenute dal ratto con delezione del gene PDK1 non possiedono la regolazione
del flusso di Calcio presente nelle cellule tubulari normali.
Sembra quindi che l’alterazione della sensibilità meccanica delle ciglia tubulari e l’alterazione del
flusso del calcio portino a crescita e differenziazione epiteliale tubulare alterata che a sua vota porta
a proliferazione cellulare, di matrice extracellulare anomala e secrezione di liquidi e quindi alla

5 Nel modello “two hit” un gene mutato (PKD1oPKD2) viene ereditato dal genitore affetto e un gene wild-type viene
ereditato dal genitore sano. Durante la vita dell’individuo il gene wild-type va incontro a mutazione somatica
spontanea e viene inattivato; si ha pertanto una perdita di eterozigosità dovuta alla nuova mutazione dell’allele wild-
type. Lemutazioni somatiche sono rare e si verificheranno in un numero relativamente limitato di cellule; da qui la
caratteristica “focale” della distribuzione delle cisti nell’ADPKD. Ogni cisti renale origina da un “second hit”,
pertanto nella malattia policistica è necessario un alto numero di mutazioni somatiche perché si manifesti la
malattia; si stima che il tessuto renale abbia un tasso di mutazione somatica pari a circa 10 volte quello di altri
tessuti.
formazione di cisti con conseguente danno glomerulare, vascolare e infiammazione/ fibrosi
interstiziale.

MORFOLOGIA: i reni sono bilateralmente ingranditi e possono raggiungere dimensioni

enormi( fino a 4 kg). La superficie esterna è costituita solo da una massa di cisti, fino a 3-4 cm di
diametro senza interposizione di parenchima, tuttavia l’esame microscopico rivela nefroni
funzionanti dispersi tra le cisti. Le cisti possono essere ripiene di un liquido sieroso chiaro (citrino)
o torbido, da rossastro a bruno, talora emorragico. Man mano che le cisti si accrescono possono
comprimere i calici e il bacinetto determinando alterazioni da compressione. Le cisti originano da
diverse parti del nefrone e hanno pertanto un rivestimento epiteliale di vario tipo. Qualche volta le
capsule di Bowman sono coinvolte nella formazione delle cisti e pertanto ciuffi glomerulari
possono evidenziarsi nello spazio cistico.

Caratteristiche cliniche: molti pazienti rimangono asintomatici finchè l’insufficienza renale

evidenzia la presenza della patologia, in altri invece emorragie e la progressiva dilatazione delle
cisti possono determinare dolore; l’eliminazione di coaguli di sangue può causare coliche renali.
Alcune masse più grandi possono essere palpabili.
I pazienti con mutazioni del gene PKD2 hanno tendenzialmente un’età di esordio più avanzata e
sviluppano l’insufficienza renale più tardi. I fattori genetici e quelli occupazionali influiscono sulla
gravità della malattia. La velocità di progressione è più pronunciata nei neri, nei maschi rispetto alle
femmine e in presenza di ipertensione.
I pazienti con malattia policistica renale tendono inoltre ad avere anomalie congenite extrarenali.
Circa il 40% di essi è portatore di una o più cisti del fegato, solitamente asintomatiche( tali cisti
derivano dall’epitelio biliare).
Nel circolo di Willis si verificano aneurismi intracranici derivati probabilmente da un’alterata
espressione di policistina nella tonaca muscolare liscia della parete vascolare.
Il prolasso della valvola mitrale e altre alterazioni valvolari (asintomatiche) si possono verificare.
Questa forma di nefropatia è comunque peculiare perché ha una lenta progressione e quindi i
pazienti sopravvivono per molti anni. Le principali cause di morte sono per cardiopatia ischemica o
ipertensione( 40% dei pazienti), processi infettivi( 25%), rottura improvvisa di un aneurisma o
emorragia intracerebrale (15%).

Malattia policistica autosomica recessiva( infantile): viene suddivisa in varie categorie ovvero
perinatale, neonatale, infantile e giovanile in base al momento della presentazione e all’eventuale
compresenza di lesioni epatiche.
Genetica e patogenesi: in molti casi la malattia è causata da mutazioni del gene PKDH1( presente
sul cromosoma 6) espresso nel rene ma anche nel fegato e nel pancreas. Questo gene codifica per la
fibrocistina, una proteina di membrana localizzata come la policistina 1 e 2 sulle ciglia primarie
delle cellule tubulari. Questa proteina sembra essere un recettore di superficie cellulare con un ruolo
nella differenziazione tra dotto collettore e dotto biliare.

MORFOLOGIA: i reni sono ingranditi e presentano una superficie esterna liscia. Sulla sezione di
taglio la presenza di numerose piccole cisti nella corticale e nella midollare conferisce al rene un
aspetto spugnoso. Vi è la presenza di canali dilatati e all’esame microscopico dilatazione sacculare o
cilindrica di tutti i tubuli collettori. Le cisti hanno un rivestimento uniforme di cellule cubiche che
riflettono la loro origine dai tubuli collettori. In quasi tutti i casi sono presenti nel fegato cisti
multiple.
Manifestazioni Cliniche: i pochi pazienti con questo tipo di malattia che sopravvivono dopo la
prima infanzia possono sviluppare un tipo peculiare di danno epatico chiamato fibrosi epatica
congenita caratterizzato da modesta fibrosi periportale e proliferazione di duttuli biliari ben
differenziati. Nei bambini più grandi, invece,la malattia epatica è il disturbo più impegnativo e
possono sviluppare un’ipertensione portale con splenomegalia.
MALATTIA CISTICA MIDOLLARE
DISPLASIA MULTICISTICA RENALE
MALATTIA CISTICA ACQUISITA
CISTI RENALI LOCALIZZATE( SEMPLICI): è un evento frequente e senza significato clinico a
meno che il liquido contenuto nella cisti si infetti o la cisti si rompa.
CISTI RENALI IN SINDROMI MALFORMATIVE EREDITARIE( COME SCLEROSI
TUBEROSA).

---------------------------------------ANATOMIA DELLA VESCICA---------------------------------------

Situata nel cavo pelvico, dietro alla sinfisi pubica, ricoperta da peritoneo solo sulla cupola. Organo
membranoso dove il grosso dello spessore della parete è costituito da tessuto muscolare liscio. Tre
tipi di cellule formano l’epitelio, uno strato di cellule basali (cubiche), intermedio, ad ombrello (per
la forma). Non sarebbe un rivestimento solo passivo ma alcune sostanze potrebbero essere assorbite
ma non è ben chiaro. Per quanto riguarda il tessuto muscolare anche se forma diversi strati come nel
tubo digerente non è disposto in maniera continua ma è alternato da tessuto fibroso, questo ci fa
rendere conto del perché si creano diverticoli nella parete delle aree di minore resistenza (se
aumenta la pressione all'interno potrebbe portare a estroflessioni all'esterno). La sottomucosa non
separata nettamente dalla tonaca mucosa la quale è rivestita da epitelio di transizione. Le cose non
sono ben definite perché l'epitelio di transizione ha una membrana basale difficilmente
individuabile (solo con la microscopia elettronica si riesce a vedere questa banderella). Le cose
sono differenti nel sesso femminile e maschile(la parete posteriore utero e vagina, vescicole
seminali...) nella donna i rapporti stretti con l'arteria uterina sono importanti perché potrebbe essere
lesa da cause iatrogene. Gli ureteri hanno un decorso retroperitoneale ed è importante dove
scavalcano i vasi iliaci prima di entrare in vescica, perchè anche in questo caso possono essere lesi
accidentalmente. Gli ureteri hanno tre restringimenti (angolo pieloureterale, vasi iliaci, arrivo in
vescica) che sono le sedi dove si hanno spesso le ostruzioni. Nella donna può avvenire che con l'età
si abbia lassità del pavimento pelvico e un prolasso uterino potrebbe portarsi dietro una porzione di
vescica (cistocele).
Altre modificazioni si possono avere a livello del trigono (tra lo sbocco dei due ureteri e l’origine
dell’uretra) in cui si può avere una metaplasia di tipo pavimentoso e diventa simile all’epitelio
vaginale.

CISTITI

Sono più frequenti nel sesso femminile per la maggiore brevità dell’uretra.
Le cause possono essere infettive, legate alla flora intestinale dello stesso individuo (E.coli,
Enterobacteriaceae in generale, candida negli immunodepressi), radiazioni in corso di radioterapia,
farmaci (ciclofosfamide-cistiti emorragiche) e da allergie ai cibi (rare). Danno sintomatologia
fastidiosa ma tranne alcune (Schistosoma Haematobium) non costituiscono un fattore predisponente
per il k della vescica.
Le forme più particolari sono da Schistosoma, tubercolare(quasi sempre una sequela della
tubercolosi renale), interstiziale, malacoplachia (deriva da difetti della funzione dei fagociti ed è più
presente in pz. Immunodepressi -sono presenti microscopicamente dei macrofagi con all’interno
fagosomi ripieni di detriti di origine batterica e questo indica il difetto della funzione fagocitica
infatti si sovraccaricano di prodotti batterici indigeriti e corpi di Michaelis Gutmann che derivano
dalla deposizione di calcio nei lisosomi ingranditi-).
La più interessante è quella da Schistosoma perché è assente in Italia ma in Egitto, Marocco ed
estremo oriente è numericamente importante e quello che succede nel corso di questa malattia è che
si ha la tendenza ad una metaplasia di tipo squamoso dove può insorgere un cancro (è una
precancerosi per k squamoso).
-Cistiti lievi o acute: (iperemia della mucosa) che può regredire o progredire con tendenza
all'emorragia (forme conseguente a radiazioni o terapia antiblastica). Si osserva in questo caso una
iperemia della mucosa e infiltrato neutrofilo, talvolta associati a essudato.
-Cistiti croniche: date dal protrarsi nel tempo di un’acuta o recidivare perché la causa non è stata
tolta (frequentemente recidive per fenomeni ostruttivi); la mucosa si presenta piuttosto ispessita e la
parete è rigida, con infiltrati infiammatori; si tende alla stenosi della parete. Si possono avere aspetti
polipoide o follicolare( presenza di follicoli linfoidi all’interno della mucosa vescicale e nella parte
profonda sottostante) a seconda di come si dispongono gli infiltrati.
-Cistite eosinofila: consegue a malattie allergiche ed è possibile vedere numerosi granulociti
eosinofili e lo possiamo vedere in seguito a biopsie vescicali.

NEOPLASIE UROTELIALI

-Più del 3% di tutti i tumori

-i nuovi casi per anno sono oltre 250mila nel sesso maschile (più sbilanciato nel sesso maschile)
-Incidenza più alta nei paesi ad alto tenore di vita, è correlato a fattori ambientali.
-90% uroteliali, squamocellullare 5% (nella metà dei casi nei paesi con schistosoma),
adenocarcinoma (raro ed origina dalle metaplasia gh).
-Fattori di rischio: fumo di sigarette e l'esposizione occupazionale a certe sostanze che si chiamano
arilammine (industria vernici o gomma), abuso di analgesici, schistosoma, ciclofosfamide, saccarina
(si difende dal diabete e gli viene il k della vescica), caffè (anche per il renale ma le prove sono
scarse), infiammazione pelvica, mutazione genetica, sostanze chimiche e tabacco.

-Classificazione istologica:

Displasia uroteliale: c’è qualche atipia ma è limitata alle cellule ad ombrello( per il resto l’epitelio
è simile al normale).

Non Invasivi:
-Neoplasie uroteliali piatte non invasive: (come la displasia è in situ, ma è più grave della
displasia)
-Neoplasie papillari (formano papille): papilloma, papillare a basso potenziale di malignità
(evoluzione verso le forme invasive o verso gradi successivi di malattia è possibile ma non
necessaria). Asse connettivale esile ricoperto da urotelio normale e alla citoscopia fluttuano a
bandieruola nella cavità vescicale. Il fatto che le papille siano fragili e che ci siano dei vasi nell’asse
connettivale fa si che anche l’ematuria sia abbastanza frequente.
Morfologia: pleomorfismo, cromatina addensata in maniera irregolare ma viene conservata la
membrana basale perché è un k. in situ.

Invasivi:
Forme invasive possono originare da neoplasie papillari che evolvono verso l'infiltrazione o da
forme in situ (piatte) e presentano diversi gradi di atipie e possono essere classificati in alto e basso
grado in base alle modificazioni.
Da punto di vista macro hanno una forma di solito protundente (soprattutto se derivano dai
papillari), c'è infiltrazione della parete e spesso sono presenti ulcerazioni. Raramente sono solitarie,
più spesso sono diffuse a tutta la mucosa.
-Squamocellulare: può essere definito verrucoso in rapporto ad una forte produziome di cheratina e
vuol dire che questi tumori sono ben differenziati e che il decorso è molto lento. L’esame citologico
può essere d’aiuto (troviamo parecchi granulociti neutrofili e materiale necrotico).
-Adenocarcinoma mucoso: in questo K. Si trovano aree di metaplasia mucosa o intestinale. C’è
produzione di mucina da tubuli ghiandolari ma ci possono anche essere cellule ad anello con
castone (il muco si raccoglie dentro e spinge il nucleo sulla membrana citoplasmatica).
-Sarcoma (rarissimo): insieme agli elementi epiteliali che sono il più delle volte cellule uroteliali
semplici c’è una componente di cellule fusate (a volte riunite in fasci) tanto che sembrerebbe avere
una componente sarcomatosa e una carcinomatosa. Questo tipo di neoplasie sono definite
carcinosarcomi, improriamente, perché le cellule fusate in realtà sono di derivazione epiteliale (si
vede bene con l’istochimica perché queste cellule esprimono citocheratina). Questa variante ha una
progressione e una prognosi peggiore
-Neuroendocrino: simile da un punto di vista istologico a quelli del polmone( piccole cellule
uniformi ed esprimono all’immunoistochimica sinaptofisina e TTF1, fattore di trascrizione
tiroideo). E’ molto importante identificare questi K perché la terapia è specifica e rispondono
piuttosto bene.

Complicanze da invasione locale delle neoplasie:

-fistole con il retto o con l’utero
-invasione dei tessuti contigui
-interessamento degli ureteri con blocco del deflusso, quindi pielonefrite con insufficienza
renale( uremia).

(Il grading di una neoplasia è in rapporto alle modificazioni citoarchitetturali del tessuto,
modificazione a carico delle singole cellule e al rapporto che queste singole cellule quindi gli strati,
polarità cellulare (la perdita della disposizione ordinata), modificazioni di forma e volume delle
cellule, elementi giganti multinucleati, irregolarità cellulare e distribuzione cromatina, numero di
mitosi. Più ce ne sono più il grading è maggiore).

TUMORI BENIGNI DEL RENE

1. Adenoma papillare renale: Gli adenomi hanno le stesse caratteristiche dei k, infatti
istologicamente non sono riscontrabili differenze tra un adenoma e k, sono la stessa cosa,
hanno la stessa derivazione dalle cellule dei tubuli e per questi motivi quelli più piccoli di
1,5 cm e che non metastatizzano sono ritenuti benigni, mentre se superiori ai 1,5cm e se
metastatizzanti sono considerati carcinomi. Tuttavia questo tipo di classificazione non era
valido in senso assoluto e per questo si preferisce considerare queste lesioni non più degli
adenomi ma adenocarcinomi con bassa malignità. Possono essere multipli, in un quarto dei
casi può essere bilaterale come l'adenocarcinoma renale e la loro frequenza aumenta con
l'aumentare dell’età, soprattutto in pazienti dializzati. Appaiono come noduli ben delimitati
di colore giallo-grigio chiaro presenti sulla corticale e NON circoscritti da una capsula.
All’esame istologico può avere diversi aspetti: strutture di tipo papillari che originano
dall’epitelio dei tubuli e che si organizzano a formare tubuli, ghiandole cordoni e lembi. una
della caratteristiche che identifica tumori benigni è la presenza di una capsula, che in questo
caso non è presente; è ben delimitato ma non c'è capsula, le papille sono ricoperte da epitelio
cubico e non hanno atipie particolarmente evidenti.
2. Adenoma metanefrico: può raggiungere anche i 10 cm, è ben circoscritto, di colore bianco-
grigiastro con screziature emorragiche. Alla microscopia è caratterizzato da piccoli tubuli
immersi in uno stroma ipocellulare. È diagnosticato frequentemente nei giovani.
3. Fibroma: sono dei noduli solidi, di piccole dimensioni e ben circoscritti rispetto al
parenchima circostante, costituiti da fibroblasti disposti in fasci.
4. Angioma: tumore vascolare che quando insorge all’apice della papilla renale può dare
ematuria rompendosi.
5. Angiomiolipoma: massa costituita da cellule adipose , muscolari lisce e vasi che origina
dalle cellule epitelioidi perivascolari. La sua importanza risiede nella sua predisposizione
alle emorragie. Possono raggiungere dimensioni cospicue. Generalmente colpiscono soggetti
 affetti da sclerosi tuberosa (presente nel 25-50% dei soggetti affetti), una malattia che si
caratterizza per lesioni della corteccia cerebrale e conseguenti epilessia, ritardo mentale,
anomalie cutanee e tumori inusuali in altre sedi, come il cuore; la sclerosi tuberosa è dovuta
alla mutazione degli oncosoppressori TSC1 e TSC2. All’esame istologico vedremo
mescolati tre componenti: vascolare, lipomatoso, tessuto muscolare liscio. Non recidivano e
non danno metastasi.
6. Tumore delle cellule iuxtaglomerulari: costituiti dalla proliferazione delle cellule epiteliali
della arteriola afferente. Si presenta come un piccolo nodo a margini netti localizzato nella
corticale (dove sono presenti le arteriole glomerulari). Clinicamente si ha un elevata
produzione di renina che rende i soggetti colpiti ipertesi.
7. Oncocitoma: non è ben chiaro se inseribile tra le neoplasie benigne o maligne,perché a
parità di quadro istologico il comportamento può essere differente:di regola sono benigne e
in un 10-20% dei casi può dare metastasi. Tumore ben capsulato, con una cicatrice centrale,
di colore bruno e consistenza omogenea che origina dagli oncociti, che sono il risultato della
trasformazione metaplastica delle cellule intercalari dei dotti collettori ( gli oncociti possono
essere osservati in numerosi altri organi come g.salivari , mammella , tiroide ecc,). sono
masse generalmente piccole ma che possono raggiungere anche dimensioni ragguardevoli.
Non è dotato di capsula ma solitamente i margini sono ben definiti (come
nell’adenocarcinoma). In sezione appaiono di colore giallo/roseo e nel contesto della massa
sono visibili aree cicatriziali da cui si dipartono tralci fibrosi che sepimentano la massa
tumorale La neoplasia è caratterizzata da voluminose cellule eosinofile (dovuto alla
presenza dei mitocondri a testimonianza di una elevata attività metabolica- che gli fa
assumere il nome di oncociti) con nucleo piccolo, rotondo e di aspetto benigno, con grossi
nucleoli. Possono raggiungere grandi dimensioni e se è presente una predisposizione
genetica allora si può presentare in modo multicentrico e non solitario. Generalmente non
hanno metastasi e la prognosi dopo asportazione chirurgica è migliore del carcinoma.

TUMORI MALIGNI DEL RENE

1. CARCINOMA RENALE: rappresenta l’85% dei tumori renali, colpisce prevalentemente i

maschi tra i 60 e i 70 anni. Il fattore di richio più significativo è il consumo di tabacco,
seguito da obesità, ipertensione, trattamento estrogenico sostitutivo, l’esposizione
all’absesto ai metalli pesanti e ai derivati del petrolio. E’ soprattutto un carcinoma sporadico,
ma lo possiamo trovare in associazione con:
• la sindrome di Von Hippel-Landau (gene VHL responsabile sia della forma sporadica che
familiare)
• leiomiomatosi ereditaria
• carcinoma papillare ereditario
• sindrome di birt-Hogg-Dubé

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA (citotipi):

-carcinoma a cellule chiare: costituiscono il 70% dei carcinomi ; le cellule sono chiare per via
dell’accumulo di glicogeno e lipidi nel citoplasma. Nell’98% dei casi c’è una delezione a carico
del braccio corto del cromosoma 3 con perdita del gene VHL, mentre il secondo allele non
 mutato di VHL mostra delle inattivazioni da ipermetilazione. Il gene VHL codifica per una
proteina che è parte di un complesso di ligasi coinvolte nella degradazione di altre proteine, come
ad esempio la proteina indotta dall’ipossia (HIF-1). Se VHL è inattiva allora i valori di HIF-1
rimagono alti anche in assenza di ipossia, causando l’espressione inappropriata dei geni attivati
da HIF, come VEGF, IGF-1 e MYC
MORFOLOGIA: origina dall’epitelio del tubulo prossimale e si sviluppa come una lesione
monolaterale e solitaria . Si presenta come una massa sferica giallastra che deforma la
superficie renale. A causa del suo colore, dovuto alla presenza di lipidi, E’ conosciuto anche
con il termine di ipernefroma (nella sua costituzione classica è costituito da un colore zolfo
che è simile al colore surrenalico e si pensava venisse dai surreni). In sezione: la massa
appare di colore giallo-zolfo ma sono frequenti:

• aree necrotico emorragiche : dovute all’insufficiente sviluppo della rete vascolare rispetto
alla massa tumorale

• aree di consistenza aumentata : dovute alla deposizione di sali di calcio

Le cellule sono rotonde o poligonali con citoplasma chiaro e granulare con all'interno glico-
geno e lipidi. Hanno una delicata trama vascolare e aree solide e cistiche. La caratteristica
prevalente è la tendenza all’invasione della vena renale, in cui può formare un trombo soli-
do.

-carcinomi papillari (10 % dei carcinomi): le anomalie in questo caso non riguardano le
delezioni del cromosoma 3, ma sono le trisomie 7 e 17 e la perdita del cromosoma Y nella forma
sporadica, e la trisomia 7 per la forma familiare. Il gene sul cromosoma 7 codifica per MET, un
protoncogene che codifica per il recettore della tirosin chinasi per l’HGF, il fattore di crescita
epatocitario (che media la crescita, la mobilità, l’invasione e la differenziazione morfogenetica).
Può essere multifocale.
MORFOLOGIA: si ritiene che le cellule derivino dai tub contorti distali. le cellule sono
cubico-prismatiche e formano delle papille con asse stromale ricco di macrofagi schiumosi.
Possono essere presenti i corpi psammomatosi6, lo stroma è scarso ma ben vascolarizzato.
-carcinoma cromofobo: 5%.. Si pensa che questa variante derivi, come l’oncocitoma, dalle
cellule intercalari dei dotti ed è quello con la prognosi migliore. E’ legato a perdite cromosomiche
multiple.
MORFOLOGIA: E’ composto da cellule con evidenti membrane cellulari e un citoplasma
debolmente eosinofilo, con un alone intorno al nucleo
-carcinoma con traslocazione Xp11, definito dalla traslocazione del gene TFE3 situato su
Xp11.2. Le cellule neoplastiche hanno un citoplasma chiaro e mostrano un’architettura papillare.
Colpisce prevalentemente i pazienti giovani.
-carcinoma dei dotti collettori:1%, insorge dalle cellule dei dotti collettori, istologicamente è
caratterizzato da cellule maligne che formano ghiandole con un cospicuo stroma fibroso, a
localizzazione midollare. Non è ancora stato identificato un pattern di mutazioni caratteristico
MORFOLOGIA: rara variante con la presenza di canali aberranti rivestiti da epitelio atipico
con aspetto hobnail.

6 Calcificazioni concentriche che derivano dalla desquamazione di cellule apoptotiche.

 -carcinoma a cellule granulose: LEO costituiscono il 10% dei carcinomi ( detti carcinomi
granulosi) ; le cellule hanno dimensioni voluminose con citoplasma eosinofilo
-carcinoma sarcomatoide LEO :è forma anaplastica molto rara costituita con una componente
cellulare molto scarsa costituita da cellule fusate, giganti , mostruose.

Metastasi: la malattia ha una diffusione prevalentemente ematica : spesso il tumore si accresce

nelle vene renali diffondendosi talvolta alla : vena cava , vene sovraepatiche, talvolta fino all’atrio
destro. Spesso l’esordio subdolo consente un notevole accrescimento della neoplasie che al
momento della diagnosi ha già metastatizzato. Le sedi più frequenti sono: polmone: (il primo filtro
capillare del sangue che arriva dai reni) e osso (sono molto frequenti e sono metastasi di tipo
osteolitico mentre in altri casi sono di tipo osteocondensabili). Altre metastasi, meno frequenti sono
fegato e cervello, mentre la forma sarcomatoide può dare delle metastasi rarissime come cuoio
capelluto, mento, dita, cavita’ nasali. Occasionalmente si possono avere metastasi alle ghiandole
salivari che hanno un aspetto al tumore renale.
Stadiazione: viene utilizzata la tipica TNM: T-> estensione N->linfonodi M-> metastasi a distanza.
Inoltre in questo caso viene introdotto un altro termine q che indica l’eventuale coinvolgimento
delle vene.
Clinica: i sintomi sono per lo più tardivi e si manifestano quando il tumore ha raggiunto dimensioni
ragguardevoli:
-dolore e massa palpabile
-ematuria : si manifesta quando l’estensione raggiunge la pelvi renale
-budd-chiari: si manifesta quando l’estensione raggiunge le vene sopraepatiche
inoltre spesso il paziente presenta sintomi dovuti alla produzione di sostanze simil-ormonali da
parte delle cellule neoplastiche: (sindromi paraneoplastiche)

• eritropoietina----> policitemia

• renina------> ipertensione

• gonadotropina--------> ginecomastia

• acth-------> cushing

• paratormone--------> ipercalcemia

Spesso ci sono sintomi inspiegabili come amiloidosi, febbre e anemia.

Prognosi:la prognosi è in generale molto buona si ha il 50% - 70% di sopravvivenza a 5 anni ,
anche se bisogna comunque tenere conto delle metastasi , dimensioni e istotipo (la variante
anaplastica è più infausta).
Epidemiologia: frequenza: rappresenta l’85% delle neoplasie maligne del rene (colpisce
maggiormente quello di destra) ma solo il 3% delle neoplasie viscerali in generale. nei bambini
invece la neoplasia renale più diffusa è il tumore di wilms
eta’: colpisce a 60-70 anni
m/f : predilige i maschi in rapporto di 3 : 1
eziologia: in definitiva è sconosciuta tuttavia il fattore genetico riveste sicuramente un ruolo come
dimostra l’associazione con la malattia di von hippel lindau (malattia autosomica dominante
caratterizzata da feocromocitoma e carcinoma midollare a cellule chiare).
2. TUMORE DI WILMS: (Nefroblastoma) definizione: è un tumore che origina da elementi
indifferenziati del blastema renale( tessuto renale immaturo che può persistere in alcuni
soggetti)
Epidemiologia: colpisce in eta’ infantile ; nel 90% dei casi sotto i 10 anni ,con un picco verso i 3
anni

MACROSCOPIA : generalmente molto voluminoso, è inizialmente delimitato da una pseu-

docapsula tuttavia con il passare del tempo invade gli organi adiacenti (fegato, intestino,
vertebre) , mentre pelvi e uretere sono invasi tardivamente. In sezione la massa ha un aspet-
to carnoso che tuttavia si alterna ad aree necrotiche, emorragiche, cistiche .

MICROSCOPIA:

• epitelio:la componente epiteliale è detta blastematosa in quanto costituita da cellule fusate o

stellate che ricordano il blastema renale

• connettivo: nell’ambito della massa tumorale è presente una percentuale variabile di

cinnettivo stromale (fatto di collagene) frammisto a cellule muscolari lisce , tessuto adiposo
e cartilagineo.

• pattern:la modalità di accrescimento determina la formazione di tubuli e glomeruli immaturi

metastasi:
Anche in questo caso si ha un elevata tendenza a metastatizzare attraverso la via ematica venosa : le
sedi più frequenti sono polmone e osso e inoltre si può avere pure il coinvolgimento del rene
controlaterale.
nota: le metastasi di questo tumore presentano un ombelicatura centrale simile a quella dei tumori
epatici
Prognosi: la sopravvivenza odierna è molto buona , 90% a 5 anni grazie all’introduzione di terapie
farmacologiche e radiologiche.
chiaramente la prognosi è influenzata da alcune variabili :

• eta’: se viene diagnosticato al di sotto dei 3 anni la sopravvivenza è maggiore poiché il tu-
more non ha ancora infiltrato la capsula

• metastasi: la presenza di metastasi venose è un fattore prognostico negativo

• citotipo: se prevale la componente epiteliale (tubuli e glomeruli) rispetto alla variante in cui
prevale la componente stromale.

Diagnosi differenziale:il tumore di wilms in alcuni casi è costituito da cellule molto piccole e
rotondeggianti che possono confondersi con il neuroblastoma : il neuroblastoma è il tumore più
frequente dell’età pediatrica. origine: nella forma periferica che non riguarda il snc , il
neuroblastoma insorge nelle cellule gangliari pertanto può coinvolgere anche la midollare del
surrene, confondendosi di fatto con il tumore di wilms (altre sedi di origine possono essere i gangli
lombari, cervicali e toracici).
la sede primaria varia in base all’età del paziente : prima di 1 anno è più probabile nella catena
simpatica; dopo 1 anno è più probabile nella midollare del surrene
Macroscopia: è un massa molliccia che nelle fasi precoci può avere persino una capsula. In sezione
anch’esso presenta aree necrotico-emorragiche e pseudocistiche.
Microscopicamente:e cellule sono molto piccole e ovalari ( simili ad un linfocita ) il citoplasma è
scarso e il nucleo compatto
Pattern: generalmente le cellule si aggregano a formare delle strutture a “rosette” ( importanti ai fini
diagnostici) .
Metastasi: anche in questo caso come nel nefroblastoma (wilms) si ha una spiccata tendenza a
formare delle metastasi che attraverso le vene >>>> che arrivano >>>>> allo scheletro e fegato.
Clinica: il tumore derivando dal surrene ha una notevole propensione a sintetizzare catecolamine ,
adrenalina e noradrenalina determinando ipertensione , rush cutanei , spasmo dei muscoli lisci.
spesso inoltre si associa a feocromocitoma anche quando non interessa direttamente la surrenale
Prognosi: a differenza del tumore di wilms esistono numerose varianti evolutive.
con il passare del tempo il neuroblastoma si trasforma in ganglioneuroma che è un tumore benigno .
comunque la trasformazione deve essere totale ( deve interessare tutte le cellule) altrimenti si
avrebbe un ganglio-neuro-blastoma che comunque è maligno.
Lesioni renali in corso di neoplasie extrarenali

nel 50% delle neoplasie si possono verificare patologie renali; le alterazioni tumorali in grado di
determinare malattie renali sono:
1. Effetto massa: tumori come carcinoma delle ovaie e del collo dell’utero , della prostata , del ret-
to possono :

• ostruire le basse vie urinarie producendo idronefosi

• fistolizzare il retto con la vescica che determina il rilascio di batteri nelle vie urinarie , che
risalendo possono provocare pielonefriti.

nota : l’insufficienza renale è la principale causa di morte del carcinoma dell’utero.

2. Emorragie: carcinomi estesi come quello del polmone o del pancreas possono causare delle
emorragie così estese da causare shock ipovolemico che causando cid può risolversi in necrosi tu-
bulare acuta ischemica.

3. Disturbi metabolici:

• ipercalcemia : pazienti con diffuse metastasi ossee presentano un notevole riassorbimento

osseo che determina un aumento della calcemia . l’aumento della calcemia determina la
nefrocalcinosi : precipitazione di sali di ca2+ nei tubuli che ostruendo il lume causano
aumento della pressione nello spazio di filtrazione e quindi una diminuzione del filtrato.
 • amiloidosi(precipitazione in vari organi di amiloide: caratteristiche tintoriali simili
all’amido: alcuni tumori determinano la deposizione di amiloide nel parenchima di molti
organi (tra cui il rene). Si possono distinguere due tipi di amiloidosi:
-amiloidosi primaria (al) associata prevalentemente a mieloma multiplo , determina l’accu-
mulo nei vari organi delle immunoglobuline prodotte dalle plasmacellule

-amiloidosi secondaria (aa) associata a malattie necrotizzanti (come appunto i tumori , ma

anche le bronchiectasie) che determinano il rilascio di sostanze tossiche , provocano la for-
mazione di immunocomplessi che depositandosi nel rene inducono le glomerulonefriti

nota: l’amiloide nel complesso è una sostanza proteico amorfo che si evidenzia con il rosso congo e
la luce polarizzata.

• Iperuricemia: la necrosi associata alle neoplasie induce il rilascio di dna in circolo e quindi
acido urico. L’acidificazione delle urine provocata dagli acidi urici determina la loro
precipitazione nei tubuli determinando nefropatie uratica acuta.
nota: la colorazione dell’acido urico mette in evidenza degli aggregati giallastri

4. Alterazione immunologiche: la formazione di immunocomplessi derivanti dalle neoplasie

determina glomerulonefriti purulente associabili a sindrome nefrosica (soprattutto glomerulo nefrite
membranosa).

• Il carcinoma della mammella determina prevalentemente la glomerulo nefrite membrano

proliferativa

• I tumori del canale alimentare essendo ricchi di iga producono la glomerulonefrite di berger

• Il linfoma di Hodgkin è generalmente associato a nefrosi lipoidea (poiché le linfochine dan-

neggiano la membrana basale e hanno quindi un’azione permealizzante)

5. Danni che conseguono alle terapie antineoplastiche: esempio: sindrome uremico emolitica e
necrosi tubulare.