Universit degli studi G. DAnnunzio Cattedra di Ematologia Direttore Prof.

Giovanni Dav

Coagulazione Intravascolare Disseminata

Corso di Laurea in Dietistica
AA 2008-2009 2008-

Dr.ssa Francesca Santilli

Coagulazione Intravascolare Disseminata

Condizione

fisiopatologica che insorge come complicanza di unaltra malattia. malattia. Essa sostenuta da unattivazione sistemica dei processi coagulativi con unaumentata formazione di trombina e pu tradursi o meno in manifestazioni cliniche di tipo emorragico o di tipo trombotico a seconda del diverso gioco di fattori condizionanti. condizionanti.

DEFINIZIONE
La CID caratterizzata da unATTIVAZIONE della SEQUENZA COAGULATIVA, che provoca la formazione di TROMBI DIFFUSI nella MICROCIRCOLAZIONE. Come conseguenza della diatesi trombotica, vi consumo di piastrine, fibrina e fattori della coagulazione e, secondariamente, attivazione dei meccanismi fibrinolitici

EZIOLOGIA
La CID non una malattia PRIMITIVA, bens una sindrome SECONDARIA che si verifica nel corso di svariate condizioni cliniche tramite lintervento di vari meccanismi e principalmente per:
rilascio in circolo di fattore o sostanze ad azione tromboplastinica tissutali;

diffusi danni alle cellule endoteliali.

1. Non una malattia ma una sindrome

2. E una condizione sistemica

3. Pu avere manifestazioni cliniche diverse per il diverso impegno di vari fattori Forme acute Forme subacute
Forme croniche

Cogulation system
XIIa THROMBIN FIBRINOGEN

Activation
PLASMIN

FIBRIN MONOMER
+ Fibrinopeptides A&B

X,Y
F.M.

SFM

X,Y D,E

PSO

FDPS V

Plasmin D-dimer
Thrombocytopenia Platelet dysfunction Complement activation Kinin generation FIBRIN CLOT Biodegraded VIII IX XI

Definition of CID (Minimal Acceptable Criteria)

A systematic thrombo-haemorrhagic disorder thromboseen in association with well-defined clinical wellsituations and laboratory evidence of: of:
1. Procoagulant activation 2. Fibrinolytic activation 3. Inhibitor consumption 4. Biochemical evidence of end-organ damage or endfailure

CID
Patogenesi
Diversi fattori possono provocare una coagulazione intravascolare mediante meccanismi diversi quali la liberazione di materiale tromboplastinico di origine tessutale, lattivazione diretta della protrombina e del

fattore X, lattivazione delle prime fasi della coagulazione e la liberazione di fattori piastrinici, ed infine la piastrinici, provocazione di un grave e diffuso danno endoteliale. endoteliale.

CID
Fattori etiologici
Emolisi intravascolare

Liberazione di tromboplastina tissutale Endotossine batteriche Complessi antigene-anticorpo circolanti antigene Lesioni endoteliali diffuse Enzimi proteolitici Anossia e acidosi Particelle di sostanze in circolo

PATOGENESI
o ATTIVAZIONE DEL SISTEMA COAGULATIVO
(mediata dal fattore tissutale/FVIIa) generazione sistemica di trombina formazione e conseguente deposito di fibrina a livello intravascolare; o DEPRESSIONE DEL SISTEMA DEGLI INIBITORI (antitrombina, proteine C ed S, etc); o ALTERAZIONE DEI PROCESSI DI FIBRINOLISI, con iniziale aumento e successiva riduzione.

PATOGENESI
I tre meccanismi patogenetici descritti sono mediati dallazione di CITOCHINE (principalmente TNF, IL-1, IL-6 ed IL-8), che hanno un chiaro ruolo nei casi di CID associata a patologie settiche ed infiammatorie ma che si pensa abbiano un ruolo fondamentale anche nelle altre condizioni associate a CID.

PATOGENESI
Lattivazione della coagulazione provoca un consumo di fattori emocoagulativi e piastrine e produzione, mediante fibrinolisi, di prodotti di degradazione del fibrinogeno (FDP) e della fibrina (D-dimero) questi ultimi interferiscono con la polimerizzazione dei monomeri di fibrina e con laggregazione piastrinica POTENZIALE DIATESI EMORRAGICA

Principali condizioni cliniche associate a CID CID acuta e subacuta Infezioni

Sepsi da batteri Gram-negativi Gram-

Malattie ematologiche
Leucemie acute in particolare

Sepsi da batteri Gram-positivi capsulati Gram Virus (varicella, citomegalovirus) HIV

- leucemia acuta promielocitica (M-3) (M- leucemia acuta mielomonocitica (M-4) (M- Linfomi avanzati con leucemizzazione Emolisi Intravascolare
- Reazioni trasfusionali emolitiche

- Trasfusioni massive

Principali condizioni cliniche associate a CID

CID acuta e subacuta

Malattie epatiche
Epatopatie

acute

Complicanze ostetriche
Abruptio

Ittero ostruttivo

placentae

Embolismo di liquido amniotico Sepsi

Insufficienza epatica acuta

Danni tessutali estesi

Ustioni
Ipertermia Traumi cerebrali

Aborto provocato ed
aborto settico Rottura dellutero

Mole idatiforme

Traumi da schiacciamento Rabdomiolisi

Principali condizioni cliniche associate a CID

CID cronica Neoplasie solide
metastatizzate
Aneurisma aortico

Coagulazione intravasale localizzata

Emangiomi (sindrome di Kasabach-Merritt) Kasabach-

Complicanze ostetriche
Ritenzione

Malattie epatiche
Shunt

di feto morto

di Le Veen

Tossiemia gravidica

Cirrosi epatica

EZIOLOGIA
SEPSI/INFEZIONI Gram + (esotossine) Gram (endotossine) Viremie Parassitemie
La CID si verifica nel 50% delle sepsi batteriche, soprattutto quelle causate da Gram (es. sepsi meningococcica).

EZIOLOGIA
SEPSI/INFEZIONI
MECCANISMO: i prodotti della membrana batterica inducono una risposta infiammatoria generalizzata, con rilascio sistemico di citochine da parte del sistema monocito-macrofagico e stimolazione della produzione di tromboplastina tissutale.

EZIOLOGIA
TRAUMI GRAVI Politrauma Neurotrauma Embolia grassosa
MECCANISMO: presenza abbondante di fattore tissutale nel tessuto cerebrale (per il trauma cranico), rilascio di materiale fosfolipidico in seguito al trauma, emolisi con infiammazione sistemica e rilascio di citochine.

EZIOLOGIA
PATOLOGIE OSTETRICHE Placenta previa Morte intrauterina del feto Emboli amniotici MECCANISMO: immissione in circolo di tessuto placentare, che ha una forte attivit tromboplastinica.

EZIOLOGIA
CANCRO Neoplasie solide metastatiche (soprattutto adenocarcinomi mucosecernenti pancreatici e prostatici) Leucemie

CID nel 10-15% dei casi.

MECCANISMO: le cellule tumorali espongono o liberano fattore tissutale attivo.

EZIOLOGIA
CANCRO A parte il caso della LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA, caratterizzata da una forma particolare di attivazione della coagulazione accompagnata da intensa iperfibrinolisi e conseguente importante sindrome emorragica.

EZIOLOGIA
DISORDINI VASCOLARI Grandi aneurismi Emangiomi giganti MECCANISMO: attivazione locale della coagulazione con consumo di fattori plasmatici. MALATTIE EPATICHE ACUTE

EZIOLOGIA
DISORDINI IMMUNOLOGICI: Reazioni allergiche severe Rigetto di trapianto Reazioni emolitiche trasfusionali REAZIONE A TOSSICI: Morso di serpenti Droghe

EZIOLOGIA
Altre patologie si associano, con minor frequenza, a CID, soprattutto di tipo CRONICO: malattie cardiovascolari patologie infiammatorie sistemiche emopatie neoplasie solide

Meccanismi preposti al mantenimento dellequilibrio coagulativo

Meccanismi di protezione nei confronti della trombosi e della deposizione intravascolare di fibrina

Aspecifici

Diluizione dei fattori attivi Adsorbimento della trombina alla fibrina

Inibitori plasmatici della coagulazione

Specifici

Processi di clearance reticolo-endoteliale reticolo-

Sistema fibrinolitico

Meccanismi preposti al mantenimento dellequilibrio coagulativo

Meccanismi di compenso
Sintesi dei fattori procoagulanti Sintesi degli inibitori plasmatici Sintesi dei fattori del sistema fibrinolitico

Meccanismi che tendono a limitare o ad impedire la coagulazione intravascolare

A. Fattori che si oppongono alla deposizione intravascolare di fibrina

1. azione degli inibitori 2. clearance epatica dei fattori attivati della coagulazione 3. clearance reticolo-endoteliale dei polimeri del fibrinogeno reticoload alto peso molecolare 4. flusso ematico abbondante e veloce 5. adsorbimento della trombina alla fibrina

Meccanismi che tendono a limitare o ad impedire la coagulazione intravascolare

B. Fattori che tendono a rimuovere la fibrina intravascolare 1. attivit del sistema fibrinolitico
2. instabilit meccanica e vulnerabilit biochimica dei trombi neoformati

Meccanismi che tendono a limitare o ad impedire la coagulazione intravascolare

C. Fattori dovuti alla caratteristiche di autolimitazione della sindrome

1. iperfibrinogemia marcata e grave coagulopatia

2. tempo di dimezzamento relativamente breve

dei prodotti di degradazione del fibrinogeno-fibrina fibrinogeno(9 h e mezzo)

CID Forme clinico-funzionali clinico Coagulazione

intravascolare coagulopatia da consumo evenienze ostetriche)

acuta con (endotossine,

Coagulazione intravascolare cronica latente con buon compenso o ipercompensata (ateromasia, neoplasie) Coagulazione intravascolare cronica latente con compenso insufficiente (cirrosi, epatopatie gravi, neoplasie)

Coagulazione intravascolare acuta Fisiopatologia

La CID acuta la forma pi nota e meglio studiata. studiata.
La forma pi grave caratterizzata da massiva formazione di fibrina che si deposita particolarmente nei microvasi. microvasi.

La fisiopatologia complessa perch per la relativa insufficienza dei meccanismi omeostatici e per le alterazioni tessutali secondarie alla trombosi dei microvasi, si instaurano numerosi circoli viziosi con autoaggravamento progressivo della sindrome. sindrome.

Coagulazione intravascolare acuta Fisiopatologia

Il

sistema omeostatico incapace di ristabilire lequilibrio coagulativo cosicch anche lattivazione della fibrinolisi costituisce motivo di aggravamento del difetto coagulativo. coagulativo.
Landamento ingravescente del disturbo attenuato dalla grave diminuzione del fibrinogeno plasmatico che riduce la velocit di deposizione intravascolare della fibrina, e dalla stessa coagulopatia da consumo che nel suo aggravarsi decelera i processi coagulativi. coagulativi.

Pathogenetic pathways involved in DIC

Tissue factor + factor VIIa

Cytokines
Factor IXa (+ factor VIII) Factor Xa (+ factor V) Plasminogen activators

Plasminogen

X
Plasmin

Factor IIa (thrombin)

Fibrinogen Fibrin

Low levels of antithrombin III Impaired function of proteinprotein-C system Insufficient TFPI Impairment of anticoagulation pathways

PAIPAI-1

Fibrin

FDPs

Generation of thrombin mediated by tissue factor Formation of fibrin

Suppression of fibrinolysis by PAI-1 PAIInadequate removal of fibrin

Thrombosis of small and mid-size vessels mid-

Triggering mechanism of CID

XII

Endothelial damage

Collagen

XIIa XI

Prekallikrein

Kininogens

Kallikrein

Kinins

AGAG-AB complex

Xia
Plasminogen Endotoxin X Xa PLASMIN

Tissue damage
Thromboplastin activity + VII

Platelet damage ADP

Prothrombin
Fibrinogen

Complement activation

Phospholipids THROMBIN Fibrin

FDP

D-dimer

Red cell damage (release)

Coagulazione intravascolare acuta

Momenti che condizionano linsorgenza e levoluzione dalla CID Acuta
1. Eccessiva formazione di trombina Fattore determinante in quanto responsabile della grave alterazione coagulativa (coagulopatia da consumo). La trombina reagisce con il consumo) fibrinogeno, le piastrine, i fattori V, VIII e XIII, i quali diminuiscono rapidamente perch consumati durante la coagulazione. coagulazione. Anche lantitrombina III diminuisce perch consumata per attivare la trombina. La trombina, agendo sul trombina. fibrinogeno, d luogo alla formazione del fibrin-monomero fibrinoppure, se non raggiunge una concentrazione sufficiente, pu formare complessi con il fibrinogeno (fibrin-dimero) o con i fibrin-dimero) prodotti di degradazione del fibrinogeno e/o della fibrina. fibrina.

2. Deposizione di fibrina con trombosi e microtrombosi diffusa momento centrale della sindrome perch alla trombosi diffusa dei microvasi seguono lattivazione della fibrinolisi, lipossia e lacidosi tessutale, il danno tessutale, endoteliale, talvolta grave e diffuso, e linsufficienza funzionale dorgano. dorgano. - Lattivazione della fibrinolisi avviene ad opera dellattivatore tessutale del plasminogeno (tPA) liberato tPA) probabilmente per lipossia e lacidosi tessutale locale. locale. La trombina pu attivare direttamente il plasminogeno. plasminogeno. Nella maggioranza dei casi il plasminogeno e lattivit fibrinolitica plasmatica sono diminuiti, mentre sono aumentati i prodotti di degradazione del fibrinogenofibrinogenofibrina (FDP). Si ritiene che questo aumento sia dovuto FDP) allattivazione del plasminogeno adsorbito alla fibrina. fibrina.

 Laumento degli FDP potrebbe essere dovuto anche ad

altri enzimi oltre che alla plasmina, quali le chinasi plasmina, endoteliali, le catepsine o altri enzimi proteolitici, granulocitari in particolare. particolare.

In rari casi esiste invece una spiccata iperfibrinolisi plasmatica. plasmatica. Se lattivazione della fibrinolisi plasmatica tale da superare il potenziale delle antiplasmine si determina una
fibrinogenolisi e una proteolisi da iperplasminemia con unulteriore diminuzione del fibrinogeno, dei fattori V e

VIII e della prototrombina, particolarmente sensibili

allazione proteolitica della plasmina. plasmina.

 Cos il difetto coagulativo legato alliperconsumo si alliperconsumo aggrava ulteriormente e aumentano in forte misura i prodotti di degradazione del fibrinogeno-fibrina ad fibrinogenoazione anticoagulante e antiaggregante. antiaggregante. Linstaurarsi di una proteolisi plasmatica aggrava la coagulopatia ma favorisce linstaurarsi di uno stato di shock, shock, per lattivazione del sistema delle chinine plasmatiche, plasmatiche, e facilita la comparsa delle emorragie. emorragie.

3. Insufficienza ischemica dei vari organi soprattutto del rene, del fegato e del polmone, la conseguenza polmone, diretta della deposizione endovasale di fibrina e della trombosi dei microvasi. Linsufficienza funzionale microvasi. dorgano dipende dallentit della risposta fibrinolitica, che rimuove la fibrina formatasi, e dalla velocit di rimozione della fibrina circolante ad opera delle cellule reticolo-endoteliali. reticolo-endoteliali.
La deposizione di fibrina anche responsabile di un particolare tipo di anemia emolitica denominata anemia emolitica microangiopatica. I globuli rossi, venendo a microangiopatica. contatto con la fibrina depositatasi nei microvasi, vanno incontro a caratteristiche alterazioni morfologiche (schistociti) e frequentemente ad emolisi. schistociti) emolisi.

4. Sindrome emorragica costituisce lespressione clinica della CID acuta. Essa ne rappresenta di solito il acuta.
punto di arrivo, ma talvolta ne pu costituire linizio, come avviene in quelle forme di coagulazione

intravascolare che seguono uno shock emorragico. emorragico.

La condizione per la comparsa di emorragie spontanee, cio in zone non traumatizzate precedentemente, rappresentata dallalterazione della parete vasale, legata

allazione oppure

lesiva

diretta alla

delleventuale trombosi dei

endotossina, microvasi e

secondaria

allipossia e acidosi che a questa conseguono. conseguono.

Meccanismo di produzione della sindrome emorragica nella CID acuta

Danno vascolare

Sindrome Emorragica

Coagulazione intavascolare con microtrombosi diffusa

Coagulopatia da consumo

Ipossia tessutale

Schema della fisiopatologia della CID cronica latente con lequilibrio sintesi-consumo conservato sintesiFattori condizionanti di localizzazione Fattori diversi di aggravamento

Forme Normocompensate
Forme con compenso insufficiente

Forme Ipercompensate

Trombosi

Forme acute Sindrome e subacute emorragica

CID
Quadro clinico
Le manifestazioni cliniche della CID possono variare notevolmente: notevolmente: dal quadro emorragico tumultuoso e drammatico, talvolta rapidamente ingravescente di alcune forme acute, allandamento torpido, prevalentemente trombotico delle forme subacute o addirittura allassoluto silenzio clinico della CID cronica latente. latente.

CID Quadro clinico

Il quadro clinico della CID acuta dominato dai segni della malattia primitiva e dalla sindrome emorragica, che di solito particolarmente imponente nelle sindromi da coagulazione intravascolare di pertinenza ostetrica. ostetrica.
Le manifestazioni emorragiche sono rappresentate da petecchie, ecchimosi diffuse, a volte ematomi sottocutanei o intramuscolari; frequente anche lematuria, pi rara ma intramuscolari; di estrema gravit le grandi emorragie gastrointestinali. gastrointestinali. Nelle forme di pertinenza ostetrica le manifestazioni emorragiche sono prevalentemente a carico degli organi genitali e possono manifestarsi a distanza di tempo dallevento morboso che ha causato la CID. CID.

Altri aspetti importanti sono dovuti allipotensione arteriosa e allistituirsi di uno stato di shock, di solito emorragico. emorragico.

Complicato da: da:

deposizione ischemia

CID Quadro clinico

intravascolare di fibrina

periferica con cianosi e raffreddamento delle estremit che persiste malgrado la correzione dello shock
gangrena

delle estremit o del naso e delle orecchie (segno di Derot) Derot)

insufficienza insufficienza

renale acuta anurica dopo le 24-48 ore 24-

epatica e polmonare (polmone da shock) e manifestantisi con una sindrome ipossica-ipercapnica che ipossicacompare in 3-4a giornata
trombosi

microvascolare, microvascolare, spesso con emorragie a carico di vari organi (surrene, pancreas, intestino), pu complicare ulteriormente il quadro clinico con i segni dellinsufficienza surrenalica acuta, della pancreatite e la comparsa di acuta, emorragie gastrointestinali

Nelle forme subacute la sindrome emorragica di solito pi modesta e non frequentemente assente. assente. Nelle forme di CID subacuta il quadro della anemia emolitica microangiopatica pi frequente nelle forme acute. acute. Con relativa frequenza la CID subacuta caratterizzata dalla presenza di manifestazioni trombotiche isolate o pi raramente, accompagnate da una modesta sintomatologia emorragica, di solito di tipo ecchimotico, o ecchimotico petecchiale. La trombosi petecchiale. colpisce di gran lunga pi frequentemente le vene, in vene, specie degli arti inferiori, ma pu colpire anche le arterie. arterie. La CID cronica non si accompagna di solito a segni clinici; clinici; essa decorre anche per mesi del tutto asintomatica e lesistenza di uno stato di coagulazione intravacsolare viene scoperto solo con indagini di laboratorio. laboratorio.

Coagulazione intravasale disseminata

Fattori scatenanti

Coagulazione intravasale disseminata

Attivazione e consumo fattori plasmatici consumo piastrine Produzione piastrine e sintesi fattori plasmatici Piastrinopenia + deficit fattori plasmatici

Formazione di fibrina

Fattori plasmatici attivati + FP3 Clearance epatica e macrofagica Inibizione funzione piastrine Inibizione coagulazione

Occlusione vascolare

Fibrinolisi

FDP

Emorragie

LABORATORIO
La CID una condizione gravata da unelevata mortalit. Una diagnosi corretta e precoce rappresenta il principale mezzo di miglioramento della prognosi. Daltronde, le caratteristiche stesse della CID la rendono di difficile individuazione. presenza di una situazione clinica di base predisponente alla CID; esito di una serie di test diagnostici e di laboratorio, ripetuti in maniera SERIATA

LABORATORIO
allungamento di PT, aPTT e TT piastrinopenia o deflessione progressiva della conta piastrinica diminuzione della fibrinogenemia presenza di prodotti di degradazione di fibrinogeno/fibrina nel plasma (FDP, D-dimero) anemia microangiopatica (schistociti) alterazione dei livelli plasmatici degli inibitori della coagulazione dosaggio dei singoli fattori della coagulazione

LABORATORIO
Il dosaggio dei FDP ha un elevato valore predittivo negativo (se sono bassi, in pratica si esclude la CID) ma sono poco specifici poich, essendo un indice indiretto dellazione della plasmina, un loro aumento pu anche essere presente in situazioni come TVP, trombosi arteriose, etc. Il D-dimero invece molto pi specifico ed affidabile perch un prodotto specifico di degradazione della fibrina insolubile.

CID
Esami di laboratorio per la diagnosi
Test
Alterati costantemente Test paracoagulazione (etanolo, solfato di protamina) FpA FDP e D-dimero DAlterati incostantemente Conta piastrine Fibrinogeno Tempo di trombina Positivi Eccesso monomeri di fibrina

Risultati

Motivazioni

Aumentato Aumentato

Eccesso attivit trombinica Iperfibrinolisi

Ridotta
Ridotto Allungato

Consumo
Consumo Consumo di fibrinogeno Presenza di FDP Consumo di fattori plasmatici Consumo Consumo

Tempo di protrombina, PTT Antitrombina

Proteina C

Allungati Ridotta
Ridotta

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
ANEMIE EMOLITICHE MICROANGIOPATICHE - PTT o sindrome di Moschkowitz - SEU - sindrome HELLP - ipertensione maligna - da chemioterapia

IPERFIBRINOLISI PRIMARIA

Diagnosi differenziale della CID

Parametri
Incidenza Tempo di protrombina APTT Fibrinogeno Fattore VIII Antitrombina Tempo di lisi delle euglobuline Plasminogeno D-dimero FDP Piastrine

CID acuta

CID cronica Fibrinolisi primaria

Molto rara Allungato Allungato Molto diminuito Normale o diminuito Diminuita

TTP
Rara Normale Normale Normale Normale Normale Normale

Epatite croniche
Comune Normale o allungato Normale o allungato Diminuito, normale o aumentato Normale Dimiuita

Comune Comune Molto allungato Normale o allungato Molto allungato Normale o allungato Molto diminuito Normale o allungato Diminuito Normale o diminuito Normale o Diminuita diminuita Normale o Normale o accorciato accorciato Diminuito +++ +++ Molto diminuite Schistocitosi

Molto accorciato

Normale

Alterazioni eritrocitarie

Diminuito Molto diminuito Normale Normale + +/+/+/+ +++ +/Molto Normale o Normale o Normali diminuite diminuite diminuite Spiccata Modica schistocitosi schistocitosi

Coagulazione intravascolare acuta Terapia

A) Eliminazione della causa

B) Controllo coagulativi

dellattivazione

dei

processi

C) Reintegrazione del patrimonio plasmatico ed eritrocitario

TERAPIA
TERAPIA EZIOLOGICA (prioritaria ed indispensabile!) - chirurgia delle complicanze ostetriche
- terapia di infezioni e shock -distruzione delle cellule neoplastiche producenti i fattori attivanti la CID

- .

TERAPIA PATOGENETICA

Per bloccare la coagulazione intravasale dovuta ad eccesso di attivit trombinica, la terapia eparinica sarebbe la pi indicata, ma c il grande problema dellemorragia

TERAPIA
TERAPIA SOSTITUTIVA
Somministrazione di: -fattori coagulativi (plasma fresco concentrato) - concentrati piastrinici -fibrinogeno (crioprecipitato)

Coagulazione intravascolare acuta Terapia

Terapia Anticoagulante Eparina previene la progressione della CID 1. Quando la sindrome emorragica tanto grave che difficile aspettarsi a breve termine una cessazione dello stimolo che lha determinata 2. Quando nessun trattamento della malattia primaria pu essere efficace per es. nelle neoplasie metastatizzate, per cui il paziente pu decedere per lemorragia se la sindrome da coagulazione grave Terapia Sostitutiva 1. Sangue fresco 2. Fibrinogeno 3. Concentrati plasmatici di fattori

Trombina

Eparina
C

Antitrombina

Eparina + Antitrombina
D

Eparina + Antitrombina + Trombina

Eparina

Antitrombina + Trombina