BRA - 1 DICEMBRE 2007

LE ANEMIE
INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO

Giuseppe Bezzuoli,
Relatore: Filippo Molinari
Svenimento di Ermengarda, 1837
irenze, Uffizi, Gabinetto
Firenze, Laboratorio Analisi
dei Disegni e delle Stampe Ospedale S.Lazzaro - Alba
 ERITROPOIESI

CELLULA PROERITROBLASTO ERITROBLASTO ERITROBLASTO

STAMINALE BASOFILO POLICROMATOFILO
(inizia la sintesi di
emoglobina)

RETICOLOCITA ERITROCITA
ERITROBLASTO RETICOLOCITA
CIRCOLANTE MATURO
ORTOCROMATICO INTRAMIDOLLARE
 ANEMIE
• con questo termine si definisce la diminuzione della quantita’ totale
della emoglobina rispetto ai normali livelli fisiologici (variabili per
età e sesso).

• Quantitativamente è significativa una riduzione del

20% rispetto ai valori di riferimento, ossia meno di 12
g/dl nella donna adulta o di 13 g/dl nell’uomo adulto
(Word Health Organization 1968).
 Diminuzione dell’emoglobina ( o della massa
eritrocitaria) al di sotto di due deviazioni
standard
dalla media della popolazione normale di
riferimento (WHO 1993)
• La valutazione della massa eritrocitaria è appannaggio
della medicina nucleare, oppure richiede l’utilizzo di
formule di calcolo centrate sul valore dell’ematocrito,
piuttosto complesse e poco accurate.

• Si preferisce riferirsi alla Hb piuttosto che al numero

di GR in quanto esistono anemie microcitiche (deficit
di ferro o talassemie) in cui i GR sono normali come
numero.
• La gravità dello stato anemico deve essere valutata dai
3 parametri contemporaneamente (GR, Hct, Hb): ad
esempio in caso di crisi emolitica acuta intravasale
(favismo, AEAI) l’ Hb è solo lievemente diminuita
perché viene misurata anche quella extra GR.
 • L’anemia non è una malattia ma
una condizione patologica
presente in molte differenti
affezioni  RICERCARE LE
CAUSE
• Esistono diverse classificazioni
dell’anemia: nessuna, da sola, è
pienamente soddisfacente e devono
essere considerate complementari
• L’esame emocromocitometrico è
fondamentale per l’inquadramento
diagnostico ed il monitoraggio, tuttavia può
anche risultare ingannevole
1) anemie da ridotta produzione
 con ridotta formazione di eritroblasti (ipo/aplasia)
 con ridotta formazione di eritrociti (eritropoiesi inefficace)
 con ridotta sintesi di emoglobina

2) da ridotta sopravvivenza
 da iperdistruzione
eritrocitaria (emolisi)
 da perdita ematica
IN BASE ALLA RISPOSTA MIDOLLARE

Anemia
Non Rigenerativa ≅ anemia
da ridotta produzione

Anemia Rigenerativa ≅ anemia

da ridotta sopravvivenza
(il midollo reagisce)
 ESEMPI DI SOVRAPPOSIZIONE
 Le anemie da ridotta sintesi di emoglobina
spesso non comportano una significativa
riduzione del numero dei GR.
 Nella β -talassemia omozigote il danno
fondamentale è il difetto di sintesi della catena β
dell’emoglobina, ma si associano un’eritropoiesi
inefficace e una ridotta sopravvivenza dei GR.
 Nelle condizioni emolitiche croniche l'anemia
può essere esacerbata da una crisi aplastica
(transitoria insufficienza dell'eritropoiesi); essa è spesso
correlata a un episodio infettivo (ad es.
parvovirus).
ANEMIE CON RIDOTTA FORMAZIONE
DI ERITROBLASTI

• Aplasia/ipoplasia globale
• Aplasia/ipoplasia eritroide pura
• Neoplasie infiltranti il midollo osseo*
• Ridotta produzione di eritropoietina (IRC,
ipotiroidismo)*
• Anemie in corso di leucemie, linfomi,
mielofibrosi*

* in questi casi entrano in gioco

anche altri meccanismi patogenetici
 ANEMIE CON RIDOTTA FORMAZIONE
DI ERITROCITI (ERITROPOIESI INEFFICACE)

• Anemia Megaloblastica da deficit di vitamina B12

• Anemia macrocitica da deficit di Folati
• Anemie diseritropoietiche congenite
• Sindromi Mielodisplastiche*
• Anemie macrocitiche da farmaci, epatopatie,
malattie endocrine, tesaurismosi, malattie rare*

* in questi casi entrano in gioco

anche altri meccanismi patogenetici
 ANEMIE CON RIDOTTA/ALTERATA
SINTESI DI EMOGLOBINA
• Anemia ferrocarenziale
• Atransferrinemia congenita
• Sindromi Talassemiche
• Difettosa sintesi dell’anello tetrapirrolico
dell’eme (porfirie eritropoietiche*,
tossicosi da Pb, anemia Sideroblastica
congenita)
• Anemie da disordine cronico (ACD)*
* in questi casi entrano in gioco
anche altri meccanismi patogenetici
 ANEMIE EMOLITICHE
• Da cause intrinseche
» Difetti di membrana (Sferocitosi, ellissocitosi)
» Deficit enzimatici (G6PDH, PK)
» Emoglobinosi (ad es. A. Falciforme da HbS)
» Emoglobinuria parossistica notturna

• Da cause estrinseche
» Autoimmuni / isoimmuni (MEN)
» Meccaniche (valvulopatie, microangiopatie, da marcia)
» Chimico-fisiche (tossicosi, ustioni)
» Infettive (batteri, virus, protozoi)
» Ipersplenismo
» Da farmaci (su base tossica o immunomediata)
 ANEMIE POST-EMORRAGICHE
• Da emorragia acuta
• Da perdita cronica

PSEUDOANEMIE DA
EMODILUIZIONE
• Gravidanza (2°-3° trimestre)
• Splenomegalia massiva
• Aumento secondario della volemia (scompenso
cardiaco congestizio, cirrosi epatica, oliguria)
• Macroglobulinemia di Waldenström
 FREQUENZA DELLE ANEMIE
NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI

30%

25%

20%
27% 27%

15% 17% 17%

10% 12%
5%

0%
Sideropenica da Malattia da perdita Em olitiche Altre
Cronica
 In base al Volume Corpuscolare (MCV)
•

Microcitiche (< 82 fl)

Normocitiche (82-98 fl)
Macrocitiche (> 98 fl)

• In base a MCH e MCHC

Ipocromiche
Normocromiche
Ipercromiche

• (senza dimenticare l’ RDW)

 REFERTO ESAME EMOCROMOCITOMETRICO
(parametri eritrocitari)
A.S.L. 18 ALBA - BRA ____ OSPEDALE S.LAZZARO - ALBA
LABORATORIO DI ANALISI CHIMICO-CLINICHE E MICROBIOLOGICHE
1 del 15/11/2007 PROVE E CONTROLLI TECNICI
PROVA (stampato il 15/11/2007 alle 17:10)
PROVA sesso M LIBRETTO RX81
Data di nascita: 10/11/1959
Valori di riferimento*
___ Descrizione _____________________ Esito ___ u.m. _________ MIN. ____ MAX
ESAME EMOCROMOCITOMETRICO
LEUCOCITI (WBC)
ERITROCITI (RBC) 5,00 milioni/ul 4,50 6,30
EMOGLOBINA (Hb) 15,0 g/dl 14,0 18,0
EMATOCRITO (Hc) 45,0 % 42,0 52,0
VOLUME GLOBULARE MEDIO (MCV) 90,0 fl 82,0 98,0
CONTENUTO Hb MEDIO (MCH) 30,0 pg 27,0 34,0
CONCENTRAZ. Hb MEDIA (MCHC) 33,0 gr/dl 31,5 35,5
RDW (distribuz.volumi RBC) 13,5 CV% 11,0 15,5
PIASTRINE (PLT)
• Parametri misurati
» LEUCOCITI (WBC)
» ERITROCITI (RBC)*
» EMOGLOBINA (HB)
» VOLUMI CORPUSCOLARI*
» PIASTRINE (PLT)*

*metodi alternativi: 1) ottico

2) impedenziometrico
• Parametri calcolati
» VOLUME GLOBULARE MEDIO (MCV)
» EMATOCRITO (Hc)
» CONTENUTO Hb MEDIO (MCH)
» CONCENTRAZ. Hb MEDIA (MCHC)
» RDW (distribuzione volumi RBC)
PARAMETRI CALCOLATI
L’RDW rappresenta il coefficiente di variazione della
distribuzione dei volumi eritrocitari ed è
correlato al grado di anisocitosi eritrocitaria
 Anemie Microcitiche Ipocromiche
<MCV < MCH <MCHC
• Con RDW solitamente normale
≈ β -talassemia minor (microcitemia)
» Anemia da malattia cronica (1/3 dei casi)

• Con RDW solitamente elevato

» Anemia ferrocarenziale in fase
conclamata
≈ β -talassemia maior (M.di Cooley)
» Emoglobinosi
» Atransferrinemia congenita
EMAZIE NORMALI MICROCITICHE-IPOCOMICHE
Anemie Normocitiche Normocromiche
MCV, MCH, MCHC normali
• Con RDW solitamente normale
» Anemie da perdita acuta recente
» Anemie da infiltrazione midollare
» Anemia da malattia cronica (2/3 dei casi)
» Mielodisplasie
» Anemia Aplastica

• Con RDW solitamente aumentato

» Anemia sideropenica in fase precoce
» Mielofibrosi
» Anemia sideroblastica congenita
» Anemia saturnina
» alcune Emoglobinosi
» alcune Anemie emolitiche
Anemie Normocitiche Ipercromiche
MCV normale > MCHC
 Anemie Macrocitiche ( > MCV )
• Con RDW solitamente normale
» Anemia Aplastica
» Mielodisplasie
» Ipotiroidismo

• Con RDW solitamente aumentato

» Anemia Megaloblastica da carenza Vit. B12
» Anemia da carenza di folati
» Anemie emolitiche
» Epatopatie, alcoolismo
» Fase di ripresa dopo perdita ematica
» Anemie da farmaci o sostanze tossiche
linfocito
 STRUMENTI PER
L’INQUADRAMENTO
 UNA VOLTA INQUADRATA
L’ANEMIA OCCORRE
RICERCARE LE CAUSE
(un’anemia può essere sintomo
di oltre 180 condizioni morbose)
GLI ESAMI DI LABORATORIO
• PRIMO LIVELLO
» EMOCROMO + ESAME MORFOLOGICO
STRISCIO DI SANGUE
» RETICOLOCITI
• SECONDO LIVELLO (in base alle indicazioni
dell’emocromo):
» SIDEREMIA, TRANSFERRINA, % DI
SATURAZIONE TRF, FERRITINA
» SCREENING EMOGLOBINOPATIE
» VITAMINA B12, FOLATI SIERICI


» LDH, BILIRIBINA INDIRETTA, APTOGLOBINA,
TEST DI COOMBS DIRETTO E INDIRETTO, G6PDH,
RESISTENZE OSMOTICHE GLOBULARI, ES.URINE
GLI ESAMI DI LABORATORIO
• TERZO LIVELLO (in base alle indicazioni dei
precedenti risultati):
» RECETTORE SOLUBILE DELLA
TRASFERRINA
» ERITROPOIETINA
» BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE
» ASPIRATO MIDOLLARE
» TEST DI HAM
» CITOFLUORIMETRIA
» STUDI DI FERROCINETICA
» PIOMBEMIA
VALUTARE :
• I PARAMETRI
ERITROCITARI
• PIASTRINE, LEUCOCITI,
FORMULA LEUCOCITARIA
• NOTE E COMMENTI DEL
SUPERVISORE
In caso di MCV < 80 fl e < MCH
< MCHC (microcitosi-ipocromia) pensare a:
RDW
>RDW
NORMALE

CARENZA DI FERRO TALASSEMIA

MINOR
Sideremia
Ferritina ANEMIA
TRF DA DISORDINE
 % Sat.TRF CRONICO

Parametro
Parametrosoggetto
soggettoaa
Sideremia notevoli
notevolivariazioni
variazioni
 Ferritina cronobiologiche
cronobiologiche
 In caso di MCV > 98 fl
(macrocitosi) pensare a:
RDW
>RDW
NORMALE

CARENZA DI
VIT. B12 e/o IPO/APLASIA
FOLATI MIDOLLARE

AMEMIE MIELODISPLASIA
EMOLITICHE
(AUTOIMMUNI) IPOTIROIDISMO

EPATOPATIE
 In caso di MCHC > 36 g/dl
(ipercromia) pensare a:
CON MCV CON
NORMALE > MCV

SFEROCITOSI
EREDITARIA PRESENZA
DI ERITRO-
AGGLUTININE

Resistenza
osmotica
pseudomacrocitosi
globulare
COMMENTO DEL SUPERVISORE
Anisopoichilocitosi spiccata
Notate emazie a bersaglio

β -TALASSEMIA MINOR
COMMENTO DEL SUPERVISORE
Presenza di ellissociti

ELLISSOCITOSI EREDITARIA
COMMENTO DEL SUPERVISORE
Anisopoichilocitosi spiccata
Presenza di numerose emazie con
punteggiatura basofila e di bersagliociti.
Presenza di eritroblasti ortocromatici

β -TALASSEMIA MAIOR
COMMENTO DEL SUPERVISORE
Si segnala fenomeno di eritroagglutinazione
non reversibile col riscaldamento
del campione

Anemia emolitica autoimmune

COMMENTO DEL SUPERVISORE
Marcato impilamento eritrocitario
(segno di probabile stato disprotidemico)

MIELOMA MULTIPLO
COMMENTO DEL SUPERVISORE
Aniso-macrocitosi ; schema di Arneth
deviato a destra
(quadro compatibile con carenza di
vitamina B12 e/o di Folati).
ANEMIA MEGALOBLASTICA
I RETICOLOCITI

VALORE ASSOLUTO !
INDICE RETICOLOCITARIO

Esistono altre formule che introducono fattori di

correzione in base al grado di riduzione del valore Hc

E’ UN PARAMETRO UTILE, MA COMUNQUE

APPROSSIMATIVO ed ha valore ESCLUSIVAMENTE
IN PRESENZA DI ANEMIA
RETICOLOCITI NON AUMENTATI O RIDOTTI
RETICOLOCITI AUMENTATI
 METODO CITOFLUORIMETRICO
Si basa sulla colorazione con oxazina 750
e successiva rilevazione fotometrica su
almeno 40.000 cellule.

RETICOLOCITI “IMMATURI”

“MATURI”

RBC

PIASTRINE
 METODO CITOFLUORIMETRICO
Fornisce alcuni PARAMETRI RETICOLOCITARI,
non ancora entrati nella pratica
 Contenuto di emoglobina dei reticolociti
 Indici di Produzione Reticolocitaria
 Indici di Maturazione Reticolocitaria
ma dotati di potenzialità diagnostica:
 Efficacia della risposta a B12, folati, ferro
 Risposta a trattamenti con rh-EPO in dializzati,
AIDS, mielodisplasie, trapianti midollari ….
 Monitoraggio delle anemie neonatali
 valore predittivo per le Crisi aplastiche in corso di
anemia emolitica
SCREENING EMOGLOBINOPATIE
• HPLC
• ELETTROFORESI EMOGLOBINA
LA CARENZA MARZIALE
RIDUCE LA % DI Hb A2
SE SI SOSPETTA UN TRATTO
TALASSEMICO: RICONTROLLARE
DOPO NORMALIZZAZIONE
DELLA SIDEREMIA

L’INSERIMENTO DEL DOSAGGIO DELLA

ZN-PROTOPORFIRINA NELLO
SCREENING HA LO SCOPO DI SVELARE
LA CARENZA DI FERRO ( ZPP)
 Il Recettore Solubile
della Transferrina (sTfR)
I recettori per la transferrina (sTfR) sono
molecole
presenti su tutte le cellule dell’organismo, ma
oltre
Poichél’80% si un
esiste trova sui precursori
equilibrio eritroidi
tra quantità di
midollari.
recettori di membrana e recettori plasmatici
solubili, il dosaggio degli sTfR riflette il livello
dell’attività di emoglobinosintesi
degli eritroblasti.
sTfR sono influenzati anche dalla quantità di
ferro disponibile nell’organismo: aumentano
nella sideropenia
e si riducono in caso di sovraccarico marziale.
 Il Recettore Solubile
della Transferrina (sTfR)
Particolari problemi diagnostici emergono
nella definizione dell’ anemia da malattia
cronica, di solito normocitica ma spesso
microcitica.
Quando l’ ACD si associa a carenza di
ferro, la diagnosi può diventare molto
difficile: infatti il valore diagnostico della
ferritina è limitato dal fatto che essa è una
proteina di fase flogistica e perciò
aumenta, mascherando la carenza di ferro.
 Il Recettore Solubile
della Transferrina (sTfR)
SIDEREMIA BASSA &
FERRITINA AUMENTATA O NORMALE
SE SE
Aumento sTfR sTfR normali

anemia da anemia da
malattia cronica malattia cronica
CON SENZA
carenza marziale carenza marziale
 Il Recettore Solubile
della Transferrina (sTfR)
In presenza di valori borderline di
ferritina e/o sTfR, un parametro
ancora più sensibile è il
rapporto sTfR/log ferritina.

Esso tende ad aumentare già nelle fasi

iniziali di carenza marziale ( ratio>2.5 )
mentre è basso nelle anemie da
malattia cronica senza carenza di ferro
 Il Recettore Solubile
della Transferrina (sTfR)
il dosaggio dei sTfR è utile per :
Differenziare l’anemia
sideropenica
dall’ACD
Valutare l’iniziale carenza di ferro
(ad
es. in gravidanza).
Monitorare la risposta alla terapia
con
eritropoietina (ad es. nel
N
PERCHE’ L’EMOCROMO PUO’
RISULTARE INGANNEVOLE ?
René Magritte, La Condition Humaine, 1933
 MCV-Hc INGANNEVOLI

 METODO DI MISURA
 Ottico
 Impedenziometrico

 COMORBILITA’
 Carenza combinata ferrovitaminica
 Carenza di B12 in Pz. Microcitemico
 Carenza marziale in Pz. Ipotiroideo …
 RBC-Hc-Hb INGANNEVOLI

 PSEUDOANEMIE DA EMODILUIZIONE
 PSEUDOPOLIGLOBULIA O PSEUDO-
NORMALITA’ LEGATE A DISIDRATAZIONE

 FASE INIZIALE DI EMORRAGIA ACUTA

(perdita consensuale di cellule e plasma, senza significative
variazioni nei comuni indici di valutazione dell’anemia)

 Differenza tra PRELIEVO AMBULATORIALE O

IN REPARTO (Pz. a letto: ridistribuzione dei liquidi)
 STASI PROLUNGATA DA LACCIO EMOSTATICO IN FASE DI PRELIEVO
 BRA
1 DICEMBRE 2007
LE ANEMIE

….in un giorno la vermiglia

perde il vago colore in tempo bre
Da “L’Orlando In
Matteo Maria Boiardo (