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TEST DELLA COAGULAZIONE

I test diagnostici per le malattie emorragiche si dividono in due gruppi: quelli che
hanno lo scopo di valutare il rischio emorragico e quelli che hanno lo scopo di valutare
il rischio trombotico.
Adesso parliamo degli Esami che valutano il Rischio Emorragico.
Quando si eseguono questi test? Quando il paziente ha unemorragia o presenta una
complicanza emorragica dopo un intervento e quindi si vuole andare a stabile con
precisione la causa della sintomatologia in modo da fare una terapia adeguata. Oppure
sono test che vengono fatti prima di un intervento chirurgico o estrazione dentaria per
essere sicuri che il paziente non vada in contro a complicanze emorragiche.
Una cosa importante per il laboratorio che questi test della coagulazione devono
essere fatti rapidamente, non si pu aspettare 2-3 ore, perch molti fattori della
coagulazione sono termolabili per cui a volte vengono pazienti con alterazioni dei test
della coagulazione che sono in realt alterazioni false perch la provetta stata
lasciata molto tempo a temperatura ambiente. Quindi il laboratorio se non pu
eseguire immediatamente il test deve centrifugare il sangue, prelevare il plasma e
congelarlo per poi scongelarlo quando sar possibile effettuare il test.
I test di screening della coagulazione sono rappresentati da:

Conta piastrinica (numero piastrine allemocromo, vn: 150000-450'000):


valuta fase piastrinica dellemostasi. Quindi se c una riduzione del numero
delle piastrine vi pu essere un aumentato rischio emorragico
Tempo di emorragia (esame in vivo, vn: <9min): valuta fase piastrinica
dellemostasi.
Viene posizionato uno sfigmomanometro fisso a 45 mmHg, c poi
unapparecchietto da cui fuoriesce una piccola lama che fa un taglietto nella
parte volare dellavambraccio e si vede dopo quanto tempo si arresta il
sanguinamento. Se il sangue non si arresta entro 9 min il tempo di emorragia
allungato. Il tempo di emorragia risulta allungato o quando c una riduzione del
numero di piastrine ed allora anche lemocromo lo dimostra un ridotto numero
di piastrine (ma a questo punto inutile fare il tempo di emorragia) oppure se il
paziente ha una piastrinopatia cio ha una alterazione della funzione delle
piastrine che pu essere congenita o acquisita (per esempio in corso di
Insufficienza Renale, Amiloidosi possiamo avere delle piastrinopatie indotte).
Quindi se il numero delle piastrine normale ed il tempo di emorragia
allungato bisogna valutare la funzionalit delle piastrine con un esame che si
chiama aggregazione piastrinica.
Tempo protrombina o PT (es. laboratorio valuta la fase coagulativa
dellemostasi)
via estrinseca (VII) + via comune (X, V, II, I)
Tempo tromboplastina parziale attivato o APTT o PTT (es. laboratorio
valuta la fase coagulativa)
via intrinseca (XII, XI, IX, VIII) + via comune (X, V, II, I)

Se PT e APTT sono normali tutti i fattori della coagulazione, escluso solo il fattore XIII,
sono normali quindi inutile andare a dosare i fattori della coagulazione perch
sicuramente saranno tutti in quantit normale.
Rimane fuori il fattore XIII ma la carenza di fattore XIII rarissima e soprattutto
lanamnesi che ci fa venire il sospetto di una carenza di fattore XIII: i pz che hanno
carenza del fattore XIII hanno emorragie tardive perch il fattore XIII interviene dopo
che si formato il coagulo, nella fase di stabilizzazione del coagulo. Quindi si avr
unemorragia che si verifica dopo 24-48h la formazione del coagulo per esempio uno o
due giorni dopo un intervento chirurgico.

Per farvi capire meglio:


Il tempo di protrombina o PT:
Studia la via estrinseca della coagulazione quindi il
fattore VII e studia la via comune quindi il fattore
X, V, II (ossia la protrombina), I (ossia il
fibrinogeno)
Il tempo di tromboplastina parziale attivato o
APTT o PTT
Studia la via intrinseca quindi il fattore XII, XI, IX,
VIII e studia la via comune quindi il fattore X, V, II
(ossia la protrombina), I (ossia il fibrinogeno).

Per cui se noi vediamo un esame di coagulazione e questo pz ha un


allungamento isolato del PT il paziente avr una carenza solo della via
estrinseca e quindi solo del fattore VII, perch se avesse una carenza anche dei
fattori della via comune dovrebbe essere allungato anche il PTT.
Se il paziente ha un allungamento isolato del PTT avr una carenza di uno o pi
fattori della via intrinseca e quindi si devono dosare i fattori XII,XI,IX,VIII.
Per esempio i pazienti che sono affetti da emofilia che una carenza del fattore
VIII (emofilia A) o del fattore IX (emofilia B) avranno il PT normale ed il PTT
allungato.
Se c la carenza dei fattori della via comune (X,V,II,I) o di pi fattori della
coagulazione (via estrinseca + intrinseca) avremo un allungamento sia del PT
che del PTT. Per esempio un paziente con insufficienza epatica, siccome la
maggioranza di questi fattori sono prodotti a livello epatico.

Per cui in base alla risposta del test di screening verranno dosati i singoli fattori.
Quindi se alla prova pratica vi capita un esame in cui c il PT normale ed il PTT
allungato voi dovrete scrivere: Il paziente presenta un allungamento isolato del PTT e
pertanto richiedo dosaggio dei fattori XII,XI,IX,VIII Se invece allungato solo il PT ed
il PTT normale voi dovrete scrivere: allungamento isolato del PT e quindi richiedo il
dosaggio del fattore VII

Le cause della riduzione di questi fattori possono essere Congenite: perch ci


sono persone che hanno un difetto congenito della produzione di questi fattori oppure
Acquisite: per esempio in pazienti che hanno unepatopatia.
Un parametro importate nel Dosaggio dei fattori della coagulazione il LIVELLO
EMOSTATICO. Ogni fattore ha un livello emostatico cio un livello al di sotto del quale il
paziente pu presentare un rischio emorragico ed in genere il livello emostatico dei
fattori della coagulazione il 20%.
Ci vuol dire che se io ho un PT allungato, vado a dosare il fattore VII e trovo il fattore
VII al 40% del livello normale, che va in genere da 60-120, il pz non presenta un rischio
emorragico perch il suo fattore VII al di sopra del livello emostatico. Per il fattore XIII
il livello emostatico del 5%!!! Ne basta pochissimo anche solo un 10% per non avere
un rischio emorragico. Quindi per avere un rischio emorragico il fattore della
coagulazione non basta che sia ridotto ma deve essere ridotto al di sotto del livello
emostatico di quel fattore. Questo importante perch delle volte io posso dire che
anche se il pz anche se ha un PT allungato ed un fattore VII al 40% pu essere
tranquillamente sottoposto ad un intervento chirurgico senza che abbia un rischio di
natura emorragica.
PATOLOGIE DELLE PIASTRINE
Le patologie delle piastrine comprendono:
PIASTRINOPENIE: cio situazioni caratterizzate da una riduzione del numero delle
piastrine
PIASTRINOPATIE: cio situazioni caratterizzate da unalterata funzionalit delle
piastrine, quindi piastrine in numero normale che per non aggregano e quindi non
funzionano
TROMBOCITOSI e TROMBICITEMIA: situazioni caratterizzate da un aumento del numero
delle piastrine. Che differenza c tra le due? La trombocitosi un aumento reattivo e
secondario del numero delle piastrine, una dei casi pi frequenti quello che si ha
nella anemia da carenza di ferro che vi ricordate quando la ferritina e trasferrina
bassa si realizza una iperplasia midollare per cercare di tamponare la riduzione di Hb
ed il primo segno dato da una piastrinosi. Quindi se vedete un emocromo con 8 di
Hb, MCV 70 quindi anemia microcitica con 500'000 piastrine dovete pensare ad una
trombocitosi reattiva secondaria ad una anemia sideropenica. La trombocitemia
invece una malattia neoplastica , che rientra nel gruppo delle sindromi
mieloproliferative croniche (che vi ricordo sono: policitemia, trombicitemia, leucemia
mieloide cronica e la mielofibrosi) in cui vi una iperplasia dei megacariociti e in cui si
ha un aumento del numero delle piastrine non reattivo a fattori esterni ma dovuto a
una neoplasia della cellula staminale orientata verso la megacariocitopoiesi. Quindi
la stessa differenza che c tra poligobulia e policitemia, un aumento reattivo dei
globuli rossi il primo, un aumento neoplastico il secondo.
PIASTRINOPENIE
Questo argomento lo dovete sapere bene perch le piastrinopenie vi possono capitare
in qualsiasi situazione clinica.

La piastrinopenia una condizione caratterizzate da un numero ridotto di piastrine il


cui valore normale va da 150'000 a 450'000 per mm3 .
Si distinguono una piastrinopienia lieve quando il numero delle piastrine tra 50000150000
Una piastrinopenia moderata quando il numero delle piastrine tra 20000-50000
Una piastrinopedia grave quando il numero delle piastrine <20000
Non sempre vi una diretta proporzione tra il numero delle piastrine e la
sintomatologia emorragica!
Nel senso che vi sono pz che hanno 30'000 piastrine e
che a volte hanno una sintomatologia emorragica meno importate di pz che hanno
50'000 piastrine, perch molto spesso soprattutto nelle forme pi frequenti di
piastrinopenia che sono quelle autoimmuni (quindi dovute ad autoanticorpi) ad una
piastrinopenia si associa una piastrinopatia. Quindi quando si deve decidere un
trattamento si deve guardare non tanto e non solo il numero delle piastrine ma
soprattutto se la piastrinopenia sintomatica o non sintomatica, a meno che il pz
non abbia meno di 20'000 piastrine in quel caso il rischio emorragico elevato e si
deve attuare una terapia antiemorragica.
Quali sono le CAUSE pi frequenti che possono causare una piastrinopenia? Non serve
fare un grosso sforzo mentale ma basta ragionare.
1) Le piastrine dove vengono prodotte? Nel midollo osseo. Da quali cellule? Dai
megacariociti. Quindi la prima causa che pu determinare una piastrinopenia
una ridotta o assente produzione delle piastrine da parte dei megacariociti.
Per esempio nelle aplasie naturalmente ci sar una riduzione della
megacariocitopoiesi e quindi una piastrinopenia; nella leucemie acute c una
invasione midollare superiore a 20-30% da parte di blasti e questo provoca una
piastrinopenia; nelle metastasi, tumori solidi o alcuni linfomi o leucemie con
infiltrazione midollare si avr una riduzione del numero di megacariociti.
2) Le piastrine vengono normalmente prodotte ma una volta messe in circolo
vengono ad essere distrutte e quindi si avr una piastrinopenia da
aumentata distruzione.
3) Unaltra causa lemodiluizione, molto spesso nellultimo periodo della
gravidanza le donne possono presentare una lieve piastrinopenia tipo 120000100'000 piastrine e questo come lanemia legata allemodiluizione.
4) Una riduzione del numero delle piastrine pu essere dovuta a condizioni di
splenomegalia in cui si ha un sequestro splenico di piastrine, vi ricordo che
quando c splenomegalia importante si pu avere sia piastrinopenia che
leucopenia.
Quindi se vedete un emocromo con una riduzione del numero delle piastrine dovete
scrivere che il paziente potrebbe avere una piastrinopenia per una di queste quattro
cause. Quindi bisogna fare degli accertamenti per determinare la causa che
allorigine della piastrinopenia.
1) Da ridotta produzione midollare: qui ci sono due sottogruppi
a. il primo con megacariociti ridotti ossia quando si ha una riduzione del
pool megacariocitario quindi in caso di aplasie midollari ed in caso di

infiltrazione a livello del midolla da parte di cellule blastiche siano esse di


malattie ematologiche o di tumori solidi
b. il secondo con megacariociti aumentati che per non arrivano alla
maturazione. Se vi ricordate quando abbiamo parlato dellanemia da
carenza di vit B12 abbiamo detto che molto spesso abbiamo accanto
allanemia di tipo macrocitico ci pu essere una lieve leucopenia ed una
lieve piastrinopenia. Quindi se troviamo una piastrinopenia con una
anemia macrocitica, la causa della piastrinopenia pu rientrare in questa
categoria.
2) Da aumentata distuzione:
a. Autoimmuni che sono le forme pi comuni di piastrinopenie da
aumentata distruzione, cos come si formano autoanticorpi contro i
globuli rossi che danno origine alle anemie emolitiche cos si possono
formare degli anticorpi diretti contro le piastrine che danno luogo alle
cosiddette piastrinopenie autoimmuni. E queste sono le pi frequenti
cause di piastrinopenia e colpiscono soprattutto i bambini e le giovani
donne in cui si ha la produzione di autoanticorpi che si legano sulle
proteine della superficie della membrana piastrinica e questo complesso
Ig-piastrine viene distrutto a livello splenico. La milza normale non c
splenomegalia.
Mentre per quanto riguarda gli autoanticorpi anti globuli rossi esiste il test
di Coombs che un test specifico che ci permette di dire se questi
anticorpi sono presenti o no, non esiste un test altrettanto specifico per
gli anticorpi anti-piastrine. Quelli che ci sono non hanno significato
clinico, a volte vengono fuori anticorpi anti-piastrine altissimi ed il pz ha
120'000 piastrine, a volte degli anticorpi anti-piastrine sono assenti e il pz
ha 20'000 piastrine e la causa questa quindi non sono test validi quella
per la ricerca degli anticorpi. Allora come si fa a dire che il pz ha una
piastrinopenia autoimmune se non disponiamo di un test preciso che ci
permetta di dire che la piastrinopenia dovuta agli auto-anticorpi?
Purtroppo la diagnosi una diagnosi per esclusione e quindi bisogna
prima escludere una piastrinopenia da ridotta produzione midollare, da
emodiluizione e sequestro splenico.
b. Forme Non Immuni: la distruzione delle piastrine non dovuta solo alla
produzione di autoanticorpi ma pu essere dovuta a meccanismi non
immuni per esempio pz portatori di protesi artificiali cardiache spesso
hanno una anemia e piastrinopenia perch i globuli rossi e piastrine
vengono distrutte a livello della valvola. Unaltra causa di distruzione
delle piastrine quello che si ha nella Coagulazione Intravascolare
Disseminata (CID) di cui parleremo dopo.
3) Da emodiluizione: che si ha nella gravidanza o trasfusioni di sangue intero che
per non pi frequente perch adesso quando si preleva il sangue, questo
viene scisso nei suoi componenti quindi si fanno i concentrati di globuli rossi, di
globuli bianchi, di piastrine e di plasma ed il pz riceve lemocomponente di cui
ha bisogno, quindi un pz anemico ricever solo globuli rossi, se fortemente
piastrinopenico ed emorragico ricever i concentrati piastrinici e cos via.
4) Da sequestro splenico: nelle condizioni di splenomegalia abbiamo una
riduzione del numero delle piastrine che spesso si associa ad una riduzione del
numero di globuli bianchi.

Quindi quando vedete un emocromo con piastrinopenia dovete scrivere quali sono le
cause di una possibile riduzione del numero di piastrine. Quindi quali accertamenti
si fanno? Si fa lagoaspirato midollare per vedere se c una alterazione a livello del
midollo con megacariociti ridotti o aumentati + si fa un esame obiettivo per vedere se
c splenomegalia + esami per vedere se c processo autoimmune.
La forma pi comune di piastrinopenia la cosiddetta PORPORA
TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA, idiopatica perch sebbene siano presenti Ig antipiastrine non conosciuta la causa precisa per cui si formano auto-anticorpi contro le
piastrine.
E un disordine autoimmune caratterizzato da una riduzione del numero delle piastrine
isolato e persistente ed dovuta alla formazione di autoanticorpi solitamente IgG che
vanno a legarsi alla glicoproteine della membrana piastrinica e queste piastrine legate
da questi anticorpi vengono distrutte soprattutto a livello splenico ed in parte anche a
livello epatico. Vi ricordo che la milza normale!!
Incidenza di 6 nuovi casi lanno ogni 100'000 persone nelladulto e 5 nuovi casi
lanno ogni 100'000 persone nel bambino. C una netta prevalenza dei soggetti di
sesso femminile con un rapporto F:M di 3:1.
Questo tipo di piastrinopenia pu avere un andamento Acuto o un andamento Cronico,
nei bambini in genere ha un andamento acuto.
Forma Acuta: Il bambino improvvisamente o perch ha assunto dei farmaci o perch
ha una sindrome influenzale, una malattia infettiva etc presenta una porpora quindi
delle manifestazioni emorragiche (vi ricordo che le manifestazioni emorragiche dovute
alla malattie piastriniche, sia piastrinopenia che piastrinopatia, sono un genere
cutanee: petecchie, ecchimosi e mucose: epistassi, gengivorragie ,ipermenorrea).
Quindi il bambino fa lemocromomo, presenta una grave piastrinopenia e di solito
questa piastrinopenia tende a risolversi da sola nel giro di 3 settimane 1 mese.
Quindi da noi spesso arrivano bambini anche con una piastrinopenia importante ma se
non hanno una sintomatologia emorragica importante non fanno nessun trattamento
perch questa situazione si sblocca da s nel giro di 3 settimane 1 mese a volte per
far risalire velocemente il numero di piastrine noi facciamo per via endovenosa le
Immunoglobuline, perch le Ig che vengono introdotte per via endovenosa si legano
agli anticorpi anti-piastine e quindi nel giro di pochissimi giorni le piastrine passano da
10'000 a 200'000 poi questa situazione dura in genere 2-3 settimane e se la situazione
si sbloccata le piastrine rimangono normali. Queste stesse Ig vengono utilizzate
quando un pz con una piastrinopenia autoimmune deve essere sottoposto con urgenza
ad un intervento chirurgico quindi si fanno le Ig e nel giro di 24-48h le piastrine si
normalizzano. Questo per evitare di somministrare i concentrati piastrinici, perch
primo si tratta comunque di una trasfusione sia perch se noi facciamo i concentrati
piastrinici questi non solo possono stimolare ulteriormente di autoanticorpi ma in
secondo luogo venendo essi aggrediti dagli anticorpi hanno una resa molto pi bassa e
quindi sono meno efficaci.
Forma Cronica: sono quelle forme che persistono per lungo tempo. Alcune hanno un
esordio acuto e poi si cronicizzano ma la maggioranza si tratta di pz che presentano
per anni una lieve piastrinopenia 40000-50'000 ed in genere questi pazienti non

vengono assolutamente trattati perch se la piastrinopenia lieve e non provoca dei


rischi emorragici non c bisogno di alcuna terapia. Ci sono persono che vivono da
anni co 40'000 piastrine e non hanno alcuna sintomatologia emorragica e non devono
fare assolutamente niente. Devono solo avere una precauzione questi pz: non
assumere FANS o comunque farmaci che possono agire sulla funzionalit delle
piastrine perch se io do una aspirina ad uno di questi pz, alla piastrinopenia si associa
una pistrinopatia dovuta allaspirina e quindi il rischio emorragico pi alto.
Diagnosi di esclusione, in genere una malattia benigna che ha una buona
prognosi e soltanto se i livelli piastrinici sono particolarmente bassi <20'000 ci pu
essere un rischio emorragico e quindi in questo caso bisogna fare una terapia.
La terapia essendo una patologia autoimmune si fa una terapia immunosoppressiva (
glucocorticoidi) per cercare di far risalire le piastrine, per quanto riguarda la terapia
antiemorragica si fanno le Ig per endovena ed i concentrati piastrinici si riservano
soltanto in caso di piastinopenia grave con sintomatologia emorragica per anche qui
per far avere una resa maggiore dei concentrati si assocciano le Ig
PIASTRINOPATIE
Sono patologie caratterizzate da unalterata funzionalit delle piastrine e possono
essere sia congenite sia acquisite.
Quando sono congenite sono legate
A. Un difetto delle glicoproteine della membrana piastrinica (e queste sono la
Sindrome di Bernard Soulier e la Tromboastenia di Glanzmann)
B. Un difetto della liberazione dei granuli piastrinici, se vi ricordate ieri abbiamo
visto che laggregazione piastrinica da reversibile diventa irreversibile quando
si libera il contenuto dei granuli piastrinici. Ci sono delle alterazioni genetiche
per cui la liberazione di questo contenuto dei granuli piastrinici si realizza in
maniera deficitaria per cui laggregazione non pu avvenire come di norma.
Le pi importanti forme di forme congenite sono la Sindrome di Bernard Soulier (deficit
della glicoproteina 1b) e la Tromboastenia di Glanzmann (difetto del complesso della
glicoproteina 2b 3a)
Come si fa la diagnosi? Il pz presenta una sintomatologia emorragica cutanea e
mucosa, facciamo le prove di coagulazione: la conta piastrinica normale, il PT e PTT
sono normali, quindi escludiamo sia una piastrinopenia sia una patologia dei fattori
della coagulazione, andiamo a fare il tempo di emorragia che risulta allungato (>9min)
quindi a questo punto una piastrinopatia quindi si fa lo studio dellaggregazione
piastrinica e si fa il dosaggio di queste glicoproteine.
Quindi se carente la gp1b si parla di s. Bernard Soulier se carente la gp2b - 3 si tratta
di una Tromboastenia di Glanzmann. Per il nostro corso di laurea sufficiente questo.
COAGULAZIONE VASCOLARE DISSEMINATA o CID
Si tratta di una patologia molto grave che pu complicare numerose situazioni
cliniche: un trauma, un intervento chirurgico, uninfezione, una neoplasia o la
gravidanza.

Per cui la diagnosi va fatta rapidamente perch a volte basta un ritardo di qualche ora
per avere una prognosi infausta perch impossibile arrestare questo tipo di
patologia.
Vi dico prima in che cosa consiste:
DIC (disseminazione intravascolare disseminata) = in seguito all'interazione di varie
sostanze,per esempio dalle cellule tumorali si liberano delle sostanze che portano
all'attivazione della coagulazione, si attiva la cascata coagulativa Si forma una
grande quantit di trombina Questa trombina cosa fa? forma un coagulo, anzi pi
coaguli: i trombi! quindi si ha:
1. un insufficienza d organo importante perch questi trombi vanno ad
ostruire i vasi sanguigni,
2. la trombina che continua ad essere attiva, continuando a formare coaguli,
consuma per la formazione del coagulo sia le piastrine sia tutti i fattori della
coagulazione che intervengono nella formazione del coagulo: Per cui si ha una
grave sintomatologia emorragica.
Questo meccanismo cosi rapido che quando uno lo sospetta gi nella fase di
emorragia importante: (non che si vede prima che a fa la trombosi e poi fa
lemorragia).
Quindi esordisce come unemorragia grave!: il paziente fa' un intervento oppure ha
una neoplasia, improvvisamente sanguina con delle emorragie importanti, si fanno gli
esami di coagulazione e sono tutti alterati ovvero

Le piastrine sono ridotte: piastrinopenia

I fattori della coagulazione sono ridotti, quindi basso il PT ed basso il PTT,

Il fibrinogeno (fattore 1) bassissimo perch viene consumato (trasformato in


fibrina)

I prodotti di degradazione del fibrinogino sono molto alti

Lantitrombina che inibitore della trombina bassa perch viene consumata


per cercare di tamponare questa libera attivit trombinica.

Quindi caratterizzata da una microangiopatia trombotica con lesioni vascolari che


sono secondarie come detto alla formazione di questi microtrombi di fibrina e piastrine
e questi microtrombi possono ostruire i vasi sanguigni inducendo una ipoossigenazione quindi ischemia,infarto e necrosi (per quando noi ce ne accorgiamo
questa fase gi avvenuta).
Si ha una produzione importante della trombina dovuta a un danno endoteliale
tissutale che pu essere dovuto a sua volta (per esempio in pazienti che hanno grossi
traumi per incidente) alla liberazione dai tessuti che vengono danneggiati di sostanze
che attivano il fattore tissutale e quindi attivano la coagulazione. A volte lo abbiamo

visto nelle donne dopo un aborto in cui si attivano delle sostanze che attivano la
coagulazione.
Quindi si attiva la coagulazione e poi inizia il meccanismo della fibrinolisi. Lenzima
chiave della fibrinolisi la plasmina. Quindi una fibrinolisi secondaria a questa
attivazione della trombina, quindi una reazione alla ipercoagulabilit dovuta
all'azione trombinica.
Moltissime patologie e situazioni critiche possono dar luogo a una coagulazione
intravascolare disseminata.
Si pu verificare in qualsiasi situazione critica
Come si sospetta? La sospetto perch improvvisamente appare una sintomatologia
emorragica importantissima! Questa sintomatologia emorragica importante potrebbe
anche essere dovuta solo a una grave piastrinopenia per in quel caso facendo gli
esami di laboratorio noi vediamo che c' solo la piastrinopenia quindi solo i test di
laboratorio ci dicono che ci troviamo di fronte a una coagulazione
intravascolare disseminata.
Il prof ripete la patogenesi: avviene innanzitutto un deposito intravascolare di fibrina,
una trombosi dei vasi medi e piccoli, una insufficienza d organo. In pi questa
iperattivit trombinica porta ad un consumo delle piastrine e dei fattori della
coagulazione e quindi ad una grave complicanza emorragica.
Eziologia (qual il fattore scatenante il rilascio di tutte queste sostanze pro
coagulanti?)

Neoplasie

condizioni ostetriche

Emolisi

Danni endoteliali diffusi,per esempio nei pazienti con sepsi,con aborto e in alcune
infezioni batteriche.

Come si fa la diagnosi di laboratorio?

le piastrine debbono essere ridotte in genere si ha una piastrinopenia grave

Il tempo di protrombina PT allungato perch si riducono i fattori della


coagulazione, quindi fattore settimo e della via comune

Il tempo di tromboplastina parziale attivato PTT allungato perch si riducono i


fattori della coagulazione quindi anche quelli della via intrinseca e della via comune

l fibrinogeno sar ridotto perch la trombina come agisce? agisce sul fibrinogeno
trasformando il fibrinogeno in fibrina e quindi si avr una riduzione del fibrinogeno

I prodotti di degradazione del fibrinogeno, quindi i frammenti che si staccano dal


fibrinogeno perch il fibrinogeno possa trasformarsi in fibrina, saranno aumentati

L antitrombina sar ridotta perch se c' molta trombina l antitrombina agisce per
cercare di neutralizzare questo eccesso di trombina e quindi si consuma.

Una situazione analoga dal punto di vista dei dati di laboratorio la potete trovare nell
insufficienza epatica grave: perch il paziente che ha un insufficienza epatica ha un
difetto dei fattori della coagulazione e quindi avr il PT allungato , il PTT allungato e il
fibrinogeno ridotto, l antitrombina prodotta anche questa dal fegato ed ridotta,l
antitrombina prodotta anche questa dal fegato ed ridotta . La splenomegalia
sequestra le piastrine e quindi si ha una piastrinopenia.
Allora come si fa a fare la diagnosi differenziale? La diagnosi differenziale fatta dalla
clinica nel senso che il paziente che presenta una epatopatia ha una situazione di
alterazione di alterazione della coagulazione e riduzione delle piastrine che cronica e
che non molto importante.
Se invece un paziente improvvisamente presenta una sintomatologia emorragica
gravissima e facendo gli esami di laboratorio trovate una situazione del genere (in pi
sappiamo che il paziente di base non cirrotico) allora dovete sospettare una
coagulazione intravascolare disseminata, e bisogna intervenire immediatamente
altrimenti questa situazione tale per cui potete avere proprio zero dei fattori di
coagulazione, zero piastrine, zero fibrinogeno, e quindi emorragie fatali.

Per quello che riguarda la Terapia esula dal corso, se qualcuno poi interessato
possiamo poi approfondire l'argomento. Comunque vi dico che in genere la terapia si
fa cercando di dare

l'antitrombina poich l'inibitore della trombina e siccome tutto questo si


basa sulla iper attivit trombinica noi dobbiamo cercare di neutralizzarla
quell'attivit trombinica. quindi o si fa il concentrato di antitrombina, oppure se
non presente si fa il plasma che contiene l'antitrombina, per se vi ricordate
l'antitrombina per agire bene, la sua azione viene potenziata dall eparina

quindi molto spesso si associa l'eparina, il che pu sembrare assurdo in un


paziente che ha una grave sintomatologia emorragica associare, dare eparina,
che un anticoagulante, per la cosa importante cercare di attivare al
massimo l'antitrombina

Per cui in genere nella terapia si da plasma + eparina.

studente: "ma questo indipendentemente dalla causa? Anche se ho una leucemia


meloide ?"
Prof: allora il discorso questo: tu hai fatto una domanda giusta, nel senso che,
chiaro che se io ho una neoplasia e ho una DIC perch dalle cellule tumorali si libera la
trombina ma

Nel momento in cui ho la DIC la cosa fondamentale arrestare l emorragia!


Poi ovvio, la terapia del tumore, riducendo le cellule tumorali mi ridurr anche il
rischio, per non posso aspettare l effetto della chemio terapia se si scatenata una
sintomatologia emorragica del genere. Quindi devo intervenire sulla complicanza.
E come se io ho febbre alta perch c ho 10 globuli bianchi, perch c ho una leucemia
acuta, chiaro al momento devo fare antibiotici, devo fare il concentrato
granulocitario per tamponare l infezione, poi chiaro che il miglioramento della
patologia di base porter a una riduzione anche del rischio infettivo.
Allora fino adesso abbiamo visto le alterazioni delle piastrine, quindi piastrinpenia e
piastrinopatie e poi abbiamo parlato della coagulazione intravascolare disseminata.
Altre cause di rischio emorragico sono rappresentate dalle coagulopatie.

COAGULOPATIE
Con il termine di coagulopatia si intendono quelle situazioni cliniche caratterizzate da
una riduzione dei fattori della coagulazione.
le coagulopatie possono essere: congenite o acquisite.
A. LE COAGULOPATIE ACQUISITE piu importanti sono:

quelle che si hanno nelle epatopatie perch la maggioranza come vi ho detto


dei fattori della coagulazione prodotta a livello epatico,quindi se c un
insufficienza epatica e si avr una riduzione della produzione dei fattori della
coagulazione

le forme dovute al malassorbimento della vitamina K perch la vitamina K


fondamentale per l attivit di alcuni fattori della coagulazione che sono i
fattori Vit K-dipendenti (sono i fattori 2, 7, 9, 10) quindi se si ha una riduzione
della Vitamina K questi fattori che vengono sintetizzati normalmente non sono
per attivi in circolo perch per essere attivi deve intervenire la vitamina K e
quindi si provvede una sintomatologia emorragica.
Nel caso di malassorbimento della vitamina K, vedendo i test di screening:

le piastrine saranno normali


il tempo di emorragia sar normale, perch il tempo di emorragia
allungandosi ci sono o le piastrine basse o le piastrine non funzionano.

Allora vi ricordo quali sono i fattori vitamina K dipendenti : 2, 7, 9, 10.

quindi il PT sar allungato perch il PT studia il 7, il 10 e il 2


il PTT allungato anche lui perch PTT studia il 9 ( nell ambito di vitamina K ),
il 10 e il 2 quindi avremo un allungamento consensuale del PT e del PTT.

B. COAGULOPATIE CONGENITE

Le coagulopatie congenite sono invece delle malattie dovute a un difetto genetico di


produzione dei vari fattori della coagulazione.
Esistono pazienti che nascono con la carenza del fattore settimo, del fattore secondo,
decimo, nono, di tutti i fattori della coagulazione.
le pi comuni sono quelle dovute a una carenza dei fattori 8 e 9 che l'emofilia:
EMOFILIA:
L'emofilia una malattia X-linked che quindi colpisce i soggetti di sesso maschile
perch il gene che codifica per il fattore 8 e per il fattore 9 localizzato sul
cromosoma X, quindi l'uomo avendo un solo cromosoma X se quel gene o non
funziona o il fattore non prodotto.
Nelle donne ci sono due cromosomi X quindi a volte possono avere i fattori ottavo e
nono lievemente ridotto per tale da non avere la patologia.
(Altre alterazioni dei fattori di coagulazione, carenza di decimo di settimo undicesimo
ecc, sono trasmessi con carattere autosomico, quindi possono colpire sia soggetti di
sesso maschile che di sesso femminile)
Allora lemofilia comprende:

Lemofilia di tipo A che dovuta a una riduzione del fattore VIII della
coagulazione ed ha un incidenza di 1 su 5 mila.

l emofilia di tipo B che dovuta ad una carenza del fattore IX della


coagulazione e come vedete ha un incidenza meno frequente, 1 ogni 30 mila.

l geni che come vi ho detto che codificano sia per il fattore ottavo che per il fattore
nono sono localizzati al livello del cromosoma X.
FORME CLINICHE: se ne individuano 3:

la forma grave, in cui fattore 0% quindi assente

la forma moderata in cui il fattore tra 1 - 5% rispetto ai valori normali

la forma lieve in cui il fattore compreso tra 6 20%.

Guardate c' una grossa differenza tra la forma grave e anche la forma moderata,
perch a volte bastano piccole quantit di fattori ottavo in circolo e la sintomatologia
emorragica completamente diversa.
PRESENTAZIONE: I bambini emofilici, (emofilia congenita) hanno delle complicanze
emorragiche quando cominciano a deambulare; quindi a volte nellemofilia grave
abbiamo fatto la diagnosi quando il bambino aveva 1 o 2 anni. In questo caso non c
una sintomatologia mucosa come avviene nei difetti delle piastrine, ma c una
sintomatologia che interessa i muscoli (EMATOMI) e soprattutto un tipo di emorragia
tipico dellemofilia: lEMARTRO (raccolta di sangue allinterno dellarticolazione). Ora
non si sa perch i carenti dei fattori della coagulazione fanno degli emartri: il bambino

che comincia a camminare, presenter allora un gonfiore a livello del gomito e delle
ginocchia.
Ricordate che quando vedete insorgere un emartro, anche in un pz di et adulta
dovete sempre sospettare una patologia della coagulazione, infatti ci sono alcune
condizioni in cui si formano degli autoanticorpi diretti contro il fattore VIII: questa sar
unEMOFILIA ACQUISITA dovuta alla presenza di questi autoanticorpo.
Ne abbiamo visto uno in reparto recentemente con un emartro, ricoverato per
uninfezione, abbiamo dosato il PTT che risultava indosabile, poi abbiamo misurato il
fattore VIII = 0 Ricercando poi la presenza dellanticorpo anti fattore VIII questo
risultato positivo.
Ritornando allEMOFILIA, unalterazione congenita trasmessa con carattere
recessivo legato al cromosoma X, dovuta a una serie di mutazioni e alterazioni a
livello del FATTORE VIII (pi comune), per cui questo non viene sintetizzato
adeguatamente: avremo perci un PTT allungato e una riduzione del fattore VIII.

SINTOMI: La sintomatologia emorragica si manifester quando il fattore VIII minore


del 20-25% con facile formazione di ECCHIMOSI, EMATOMI e soprattutto di EMARTRI
(sintomatologia pi caratteristica e specifica dellemofilia).
Gli emartri sono delle emorragie a livello dellarticolazioni e quelle pi interessate sono
quelle di ginocchia, gomiti e caviglie. Il problema dellemartro che se non si
interviene velocemente, questo sangue nellarticolazione porta a unalterazione
dellarticolazione stessa che diventer sempre pi soggetta a nuovi emartri, fino a che
non si avr unanchilosi dellarticolazione stessa. Il ripetersi degli emartri porta a una
sclerosi della superficie ossea. Prima un ragazzo emofilico veniva subito identificato
perch non riusciva a camminare e a piegare i gomiti a causa degli emartri; oggi
lobiettivo della terapia proprio quello di evitare linsorgenza e il ripetersi di questo
fenomeno ed evitare linsorgenza dellartropatia.
Questo pu avvenire grazie a una profilassi effettuata tramite il fattore VIII in modo da
mantenere in circolo delle concentrazioni almeno del 2-3% facendo tre volte la
settimana lendovena con il fattore, soprattutto quando sono bambini (perch pi
esposti a traumi). Meno tempo intercorre tra il trauma e il trattamento migliore sar il
risultato e la guarigione.
Gli emofilici devono fare sport, come il nuoto, perch non traumatico e pi rafforzano
le masse muscolari, pi le articolazioni sono protette.
DIAGNOSI: La diagnosi si fa CLINICAMENTE tramite la valutazione dellemartro e al
LABORATORIO si osserver allungamento del PTT e carenza del fattore VIII.
Nel caso di una famiglia con una storia di emofilia si pu fare anche la DIAGNOSI
PRENATALE (una donna portatrice di emofilia ha il 50% di possibilit di avere un figlio
malato o sano).
Negli ultimi anni si sono verificati dei casi di emofilia in famiglie in cui non era
presente la patologia, questo perch il gene contenuto sul cromosoma x localizzato

in una regione soggetta a tantissime mutazioni; ci porta allinsorgenza di emofilia in


pazienti senza familiarit.
C una grande differenza tra emofilia grave e lieve: innanzitutto in questultima non si
fa la diagnosi prenatale, in quella moderata e lieve non si verificano emartri ma le
emorragie si manifesteranno solo come conseguenza di un intervento chirurgico o un
estrazione dentaria.
TERAPIA: La terapia Sostitutiva che si fa con i concentrati di fattore VIII per
endovena, sono prodotti tramite tecnologia ricombinante perch stato codificato il
gene del fattore VIII. Negli anni 80 questo gene non era stato ancora codificato
esattamente per cui i concentrati si ottenevano dalle donazioni; la maggior parte dei
bambini che faceva le trasfusioni moriva poi per infezione da HIV a causa dei mancati
controlli sulla presenza del virus.
La ricerca italiana ha scoperto che un derivato dellormone antidiuretico ADH chiamato
DESMOPRESSINA a basso dosaggio, per via endovenosa o sottocutanea, agisce sulle
cellule endoteliali e libera il fattore VIII da queste cellule e fa risalire il valore
plasmatico del fattore VIII di tre volte. Se un pz ha un valore di fattore pari a 10 questo
farmaco lo fa arrivare al 30%; quindi pu essere usato al posto dei fattori della
coagulazione e vista la sua somministrazione sottocutanea.

PROVA PRATICA
Pu capitare un emocromo con piastrinopenia e si deve scrivere: il pz presenta un
quadro di piastrinopenia, le cause sono le quattro dette prima, gli esami da fare.
Potrebbe anche capitare un foglio con i test di screening della coagulazione: se il PT
allungato si deve scrivere carenza del fattore VII congenita o acquisita; se il PTT
allungato bisogna richiedere il dosaggio del fattore XI, X, IX, VIII, pu esserci una
carenza congenita o acquisita.
Un pz pu presentare un PTT lungo acquisito: se fa terapia con eparina per via ev , se
presenta anticorpi contro i fattori della via intrinseca o antifosfolipidi ( LAC: Lupus Anti
Coagulant la cui presenza si manifesta con un evento trombotico)