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Danno da ischemia/ipossia
L’ischemia è un ridotto apporto di sangue a un organo/tessuto, generalmente dovuto all’occlusione
di un vaso ed è un fenomeno localizzato , l'esito dell'ischemia negli organi è l'infarto (vedi dopo)
.L’ipossia, invece, è una riduzione della quantità di ossigeno nel sangue, ed è un fenomeno
sistemico o generalizzato, che riguarda tutto quanto l’organismo ; tra le principali cause di ipossia
possiamo avere bassa pressione di O2 in alta quota, anemia , calattie cardiovascolari , ostruzione
delle vie aeree,etc..
Sia l’ischemia che l’ipossia producono danno a carico dei tessuti. Il danno indotto dalla mancanza
di ossigeno si spiega con la riduzione nella fosforilazione ossidativa delle cellule: la riduzione di
ATP determina un aumento del Calcio citosolico, e una conseguente ridotta attività della pompa
Na+/K+ . Per cui il sodio entra nella cellula, e questo sodio che entra attira acqua per osmosi ( e
questo giustifica il rigonfiamento di queste cellule che stanno andando incontro a morte per necrosi)
e si ha poi una riduzione del potassio.
L’aumento del calcio citosolico, rilasciato dai mitocondri, dal reticolo endoplasmico e quello che
entra dall’esterno della cellula , determina, a carico della cellula, alcune conseguenze, che
consistono essenzialmente nell’attivazione di una serie di enzimi cellulari, che una volta attivati,
distruggono la cellula. Esempi di questi enzimi sono fosfolipasi, proteasi, endonucleasi, che in
pratica degradano tutte le componenti cellulari.
Danno da ROS
La produzione di ROS all’interno della cellula si determina per cause diverse.
Si producono per il normale metabolismo cellulare, principalmente dai mitocondri, dalla luce
ultravioletta e dalle radiazioni ionizzanti. Il fumo di sigarette, per esempio, e gli agenti inquinanti,
possono determinare la presenza di Ros, e l’infiammazione.
Durante la fosforilazione ossidativa inoltre possono formarsi i radicali liberi dell'ossigeno, specie
altamente diffusibili (dato che l'ossigeno è un gas) e che presentano un elettrone spaiato. Queste
specie sono molto reattive. I principali radicali dell’ossigeno sono tre: O2∙- , OH∙, H2O2;
quest’ultimo non è un vero e proprio radicale; un vero radicale infatti deve avere degli elettroni
spaiati.
Necrosi cellulare
Forma di morte per definizione patologica , conseguente a danno cellulare irreversibile e ad
attivazione intracitoplasmatica di enzimi lisosomiali , con lisi cellulare e rilascio del contenuto
cellulare nello spazio extra-cellulare → infiammazione. Morfologicamente la cellula in necrosi si
presenta :
– ipereosinofilia , forse per perdita di RNA citoplasmatico (che lega
ematossilina) e/o aumento di proteine citoplasmatiche denaturate (che legano eosina)
– aspetto trasparente per la perdita di particelle di glicogeno
– citoplasma vacuolato per digestione organelli citoplasmatici
– le cellule morte possono essere rimpiazzate da masse di fosfolipidi (figure
mieliniche) derivanti dalle membrane danneggiate i precipitati → sono fagocitati o
degradati ad acidi grassi → si calcificano formando saponi di calcio
– modificazioni nucleari : può esserci cariolisi (DNA degradato → perdita basofilia), picnosi
(contrazione del nucleo e aumento basofilia), carioressi (nucleo picnotico si frammenta e il nucleo
scompare)
Apoptosi
Aspetti morfologici :
- riduzione del volume cellulare e addensamento organelli
– condensazione della cromatina(aspetto più caratteristico)
– formazione di estroflessioni citoplasmatiche e , in seguito a frammentaazione , formazione di
corpi apoptotici (costituiti da organelli e citoplasma rivestiti da membrana)
– fagocitosi delle cellule apoptotiche o dei corpi cellulari per azione dei macrofagi
Accumuli intracellulari
Necrosi coagulativa : Si parla di necrosi coagulativa quando la forma delle cellule e l'architettura
tissutale si riconosce anche dopo molto tempo, questo perchè l'organo in necrosi presenta ha una
struttura connettivale molto forte ; da un punto di vista patogenetico non si osserva la massicia
proteolisi da parte di enzimi litici , mentre si ha fagocitosi per richiamo dei neutrofili. La necrosi
coagulativa è tipica del danno da ipossia/ischemia, Microscopicamente si osservano cellule morte
anucleate ipereosinofile e dai contorni riconoscibili , una struttura connettivale relativamente
conservata ed infiltrato polimorfonucleato.
Necrosi colliquativa : La colliquativa invece è dovuta prevalentemente alla liberazione degli enzimi
lisosomiali, con conseguente autolisi e digestione delle cellule morte → Il tessuto normale lascia
spazio ad una massa liquida viscos. In genere si osserva nelle infezioni batteriche e in questo caso
si forma materiale necrotico color crema , contenente un accumulo di leucociti morti ed enzimi , il
pus
N.B. Il tessuto cerebrale è l’unico tessuto in cui il danno ischemico, produce necrosi colliquativa.
Questo per la mancanza, essenzialmente, di una struttura di sostegno come il collagene.
Necrosi gangrenosa : Necrosi Interessante gli arti , con coinvolgimento di molteplici piani tessutali
(es: derma, tessuto muscolare, fasce ,etc..) ; si verifica in seguito a congelamento , occlusione di un
grosso vaso o in alcune patologie come il diabete. In caso di sovrapposizione di una infezione
batterica, l'arto può andare incontro necrosi colliquativa – necrosi umida ; più raramente si ha
infezione a carico di batteri anaerobi (data la scarsa perfusione) che producono dei gas , motivo per
il quale i tessuti affetti da se tastati producono un rumore particolare, simile ad un crepitio – necrosi
gassosa.
Necrosi caseosa, che è quella tipica della tubercolosi. In questa malattia si forma una struttura tipica
dell’infiammazione cronica nota come granuloma ; all’interno di questo si forma al centro un
complesso di cellule lisate e detri amorfi granulari mentre esternamente vi sono cellule
infiammatorie cercano di delimitare il micobatterio della tubercolosi. Macroscopicamente ciò si
traduce con una sorta di materiale colliquato, biancastro e dalla consistenza caseosa.
Steatonecrosi : E' tipica della pancreatite acuta, in questo caso le lipasi si attivano all'interno del
parenchima pancreatico e a livello peritoneo , da cui digestione autoenzimatica dei lipidi e delle
membrane cellulare . Successivamente gli acidi grassi prodotti si combinano con il calcio per dare
origine ad aree biancastre simili al gesso (saponificazione dei grassi).
Necrosi fibrinoide: è causata da danni vascolaro per depositi di immunocomplessi. Questo materiale
proteico (immunocomplessi + fibrina) si deposita a livello delle pareti sotto forma di materiale
amorfo rosa chiaro
Infiammazione
Noi dividiamo l’infiammazione in due grosse categorie a seconda della natura dello stimolo e del
successo con cui la reazione iniziale elimina quest'ultimo o il tessuto danneggiato.
Infiammazione acuta : esordio rapido (in termini di minuti) , breve durata (max 1-2 giorni) ,
coinvolge i leucociti e determina la formazione di essudato
Infiammazione cronica : esordio insidioso ex novo oppure successivo ad infiammazione
acuta , di durata maggiore (anche anni) , coinvolge macrofagi e linfociti e si accompagna a
fibrosi ed angiogenesi , ma anche necrosi . Può clinicamente presentarsi come malattia
policiclica (fasi di attività miste a periodi di remissione.
La risposta infiammatoria acuta consta di due componenti principali e coinvolge una serie di
molecole dette “mediatori dell'infiammazione” ; nell'insieme esse contribuiscono alla genesi dei 5
segni dell'infiammazione : rubor, calor , dolor , tumor e functio lesa
Reazione vascolare (alterazioni del microcircolo e formazione di essudato)
Reazione cellulare (migrazione ed attivazione leucociti nella sede tessutale di
infiammazione)
Le risposte vascolari e cellulari sono innescate da fattori chimici prodotti da diversi tipi cellulari o
derivati da proteine plasmatiche , generati o attivati in risposta allo stimolo infiammatorio.
Sappiamo bene che le risposte vascolari e cellulari sono mediate da fattori chimici, sono attivati o
prodotti in risposta allo stimolo infiammatorio, sono i cosiddetti mediatori chimici
dell’infiammazione. Questi mediatori o agiscono singolarmente o i nsequenza, ed amplificano o
modulano la risposta infiammatoria e naturalmente ne influenzano l’evoluzione.
Bisogna dire che di mediatori dell’infiammazione ce ne sono 120-150 e tutti i mediatori
dell’infiammazione derivano dall’esplosione della cellula cioè ogni volta che una cellula che muore
per necrosi tutti i componenti (DNA,RNA, nucleotidi, amminoacidi, acidi grassi, proteasi, lipasi,
calcio…) sono capaci di simulare infiammazione. Elenco : amine vasoattive, mediatori lipidici ,
sistema del complemento , sistema delle chinine , sistema della coagulazione , citochine e
chemochine , NO , PAF , etc..
I mediatori funzionano a classi e vi sono molti modi per classificare i mediatori:
- Localizzazione : rilasciati da cellule (come istamina, leucotrieni, prostaglandine) o fattori che sono
già presenti nel sangue e che si assemblano dopo che è stata attivata l’infiammazione
- Modalità di produzione: preformati (es. istamina, serotonina) , neosintetizzati , presenti nel plasma
e che si assemblano quando necessario
- Natura chimica : proteine – peptidi-ammine (ossia i derivati dagli amminoacidi) , lipidi , glicidi.
Senza entrare nel dettaglio della chimica di queste sostanze ed il loro ruolo, possiamo dire che le
principali funzioni di questi mediatori sono:
Vasodilatazione (prostaglandine, NO e istamina che alterano la permeabilità vascolare)
Chemiotassi, reclutamento e attivazione dei leucociti
Risposta sistemica (febbre che accompagna una risposta locale)
Dolore (manifestazione locale causato da prostaglandine e bradichinine)
Danno tessutale
Infiammazione emorragica : Termine informale con cui si indica la presenza di globuli rossi
all'interno dell'essudato. Esempi : ematomi , metastasi
Durante l’infiammazione abbiamo una prima fase in cui sono attivati i leucociti polimorfo nucleati,
mentre nella seconda fase (infiammazione prolungata e cronica) si passa dai polimorfo nucleati, che
diminuiscono in maniera rilevante, ai macrofagi ed altre cellule mononucleate come linfociti e
plasmacellule (shift-mononucleare),
I monociti circolano nel sangue ma escono dal compartimento ematico quando c’è l’infiammazione,
richiamati dai mediatori nel focolaio infiammatorio. Qui i monociti diventano macrofagi
acquisendo altre caratteristiche morfo-funzionali( es: maggiore attività fagocitaria e formazione di
vescicole citoplasmatiche) grazie ad un cambiamento dell’espressione genica. Questa transizione è
orchestrata da mediatori dell’infiammazione in parte sovrapponibili a quelli dell’infiammazione
acuta, in primis IL-6 che amplifica l’infiammazione e attiva i macrofagi.
I macrofagi che maturano dentro i tessuti producono, oltre alle classiche citochine che permettono
loro di lasciare il sangue, citochine che li fanno maturare, differenziare e ne riducono la motilità,
pertanto questi macrofagi tessuto-specifici da quel momento non lasceranno tali tessuti. Questi
macrofagi tissutali differenziati sono fondamentali nelle malattie infiammatorie croniche dei vari
organi.
Forma di infiammazione cronica caratterizzato dalla presenza di una lesione istologica specifica, il
granuloma ; esso rappresenta fondamentalmente il tentativo da parte delle cellule tessutali di
contenere un agente lesivo difficile da eliminare. Caratteristica costante del granuloma è la presenza
di istiociti modificati definiti “cellule epiteliodi” : istiociti fortemente adesi tra di loro che simulano
uno strato di cellule epiteliali , presentanti un citoplasma granulare rosa pallido con margini
cellulari indistinti. In genere si distinguono due tipi di granulomi
Granulomi immunologici
Detti anche granulomi settici, sono caratterizzati dalla persistenza dell’organismo o di sue parti non
digerite e da una risposta immunitaria mediata da linfociti T. L'esempio più comune consiste nel
granuloma tubercolare, dovuto ad infezione da parte di Mycobacterium tuberculosis: questo batterio
è in grado infatti di sfuggire ai meccanismi di killing intracellulare dei macrofagi grazie alla sua
spessa parete cellulare, comune a tutti i micobatteri, e di provocare la lisi dei fagociti. L'attivazione
macrofagica, e le sostanze citosoliche che vengono liberate nell'alveolo polmonare dopo la lisi della
cellula, forniscono un fortissimo richiamo chemiotattico verso i linfociti T, che giungono in loco
causando lo sviluppo del granuloma.
Questo si manifesta morfologicamente con:
- una parte centrale in necrosi caseosa, costituita da quel che rimane dei macrofagi lisati e dai
micobatteri;
- un anello più esterno di cellule epitelioidi e cellule giganti di Langhans;
- un ultimo anello di linfociti e plasmacellule; più esternamente si può talvolta riscontrare la
presenza di una capsula connettivale secreta dai fibroblasti attivati dall'infiammazione.
Malattie granulomatose
Su base genetica : Granulomatosi cronica, malattia dell’immunità innata in cui manca una
componente Phox della NADPH ossidasi
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Processo che consiste in dovuta ad un’eccessiva produzione di collagene dovute all’infiammazione
cronica. Fibrosis is a complex response initiated to protect the host from an injurious event;
however, it leads to massive deposition of matrix, disruption of the normal tissue architecture, and
parenchymal destruction when it becomes independent from the initiating stimulus.
In tutti i tessuti (polmone, cuore, pleura, tendini, ossa, ecc.) se c’è infiammazione, se c’è alterazione
delle fibre di collageno (sia come quantità che come qualità), abbiamo un’alterazione della struttura
dell’organo, con deposizione di matrice disorganizzata e strozzamento dei vasi, che si traduce in
una riduzione dell’apporto ematico dell’organo, con zone di ischemia. Ci sono molte malattie, ad
esempio la cirrosi epatica o l’infiammazione cronica del polmone, in cui la causa principale del
deficit funzionale dell’organo è proprio la fibrosi e le conseguenze della fibrosi.
La cellula responsabile della fibrosi è il fibroblasto, che quando va in senescenza o quando viene
attivato dalle citochine durante un’infezione incomincia ad esprimere il gene del collagene,
principale componente del tessuto connettivo altamente resistente alla trazione.
Il miofibroblasto è un tipo cellulare del tessuto connettivo intermedio fra un fibroblasto e una
cellula muscolare liscia in via di differenziamento; produce collagene, fibre elastiche e altrei
membri dell’ECM ma contiene anche fibrille di actina (Smooth-Muscle Actin), e di miosina le
quali le conferiscono capacità contrattili. Hanno un ruolo importante guarigione delle ferite, nella
fibrosi dei tessuti poiché secerne collagene e contribuisce alla contrazione della lesione.
Ogni qualvolta che c’è una ferita si attiva un processo che comporta l’attivazioni di specifici geni,
tra cui il PDGF (Platelet-Derived Growth Factor, fattore di crescita derivato dalle piastrine) e il
TGF-β .Insieme il PDGF e il TGF-β rappresentano le due più importanti citochine che stimolano i
fibroblasti. Il TGF-β, prodotto da linfociti e monociti, stimola l'attività secretiva dei fibroblasti, che
quindi producono più collagene e fibronectina, e inducono la differenziazione dei fibroblasti in
miofibroblasti con funzione contrattile; il PDGF risulta elevato in pazienti con sclerodermia e si
correla con l'entità della fibrosi.
N.B. Esempi dell'istopatologia dell'infiammazione acuta e cronica → figura 2.17 e figura 2.22
Alterazioni emodinamiche
Edema
Aumento anomalo del liquido interstiziale ; il liquido che fuoriesce è povero di proteine e cellulare
e viene definito trasudato. I meccanismi patogenetici determinante edema sono :
Ostacolato ritorno venoso (es : insufficienza cardiaca , trombosi venosa , pericardite
costrittiva,etc..)
Ipoalbulinemia (es: sindrome nefrosica , cirrosi epatica/ascite , malnutrizione ,etc..)
Ostruzione linfatica (es: post-chirurgica , infiammatoria)
Infiammazione (in questo caso di parla di essudato!!)
Peculiarità morfologiche
- Edema sottocutaneo : Tende ad essere più evidente nelle zone declivi per forza di gravitò , in
seguito a digitopressione cutanea si forma una depressione caratteristica , la fovea
- Edema polmonare : Raccolta di liquido nei setti alveolari , superficie di taglio schiumosa e
rosata ,per lieve stravaso di globuli rossi ; l'organo aumenta di molto il proprio peso.
- Edema cerebrale : Cervello rigonfio , con solchi stretti , circonvoluzione appiattite e con segni di
schiacciamento ; può verificarsi erniazione si dostanza cerebrale attraverso forame magno.
Iperemia e congestione
Iperemia = Processo attivo determinante incremento del flusso ematico (es: siti infiammazione ,
attività fisica . Si accompagna ad eritema
Congestione = Processo passivo determinante incremento locale di volume di sangue per ridotto
deflusso di sangue (es: insufficienza cardiaca , ostruzione venosa,etc..)
Morfologicamente la congestione presenta:
– aspetti macroscopici: aumento di volume omogeneo; la superficie esterna e quella di
taglio appaiono chiare o addirittura cianotiche per l'accumulo di emoglobina ridotta,
– aspetti istologici: dilatazione dei vasi capillari e delle venule che appaiono distesi per la
massiva presenza di globuli rossi; se la congestione diventa cronica possiamo avere
ipossia, necrosi, emorragie.
Peculiarità morfologiche
- Polmone da stasi: acuto (capillari alveolari congesti, emorragie interstiziali, possibile edema) o
cronico ( setti alveolari fibrotici , macrofagi nell'interstizio carichi di emosiderina detti macrofagi da
viziocardiaco)
- Fegato da stasi: dovuto a scompenso cardiaco; acuto (vasi dilatati, epatociti
centrolobulari ischemici, epatociti periportali presentano solo degenerazione grassa) o cronico
(fegato a noce moscata: regioni centrolobulari muoiono e diventano marroni e depresse, risaltano le
zone periferiche marrone chiaro)
Emorragia
Fuoriuscita di sangue nello spazio extra-vascolare. Forti emorragie in genere si hanno in seguito a
rottura di vasi di grosso calibro per traumi , aterosclerosi , lesioni infiammatorie. Si hanno differenti
forme di emorragie
Ematoma : emorragia intratessutale
Petecchie : Piccole emorragie di pelle , mucuose, sierose
Porpora : Petecchie diffuse e di maggiori dimensioni
Ecchimosi : emorragia sottocutanea di grandi dimensioni
Trombosi
Squilibrio del processo emostatico dovuta ad un'eccessiva coagulazione , anche all'interno di vasi
non lesionati. In generale le condizioni predisponenti alla formazione di un trombo sono : lesione
endoteliale , flusso ematico alterato ed ipercoagulabilità del sangue intrinseca. I trombi , se si
distaccano , possono formare emboli.
I trombi possono svilupparsi in qualsiasi punto del sistema cardiovascolare e a seconda della sede di
orgine e delle circostanze che portano al loro sviluppo, assumono dimensioni e forma variabili.
Spesso presentano striature chiamate strie di Zahn dovute all'alternanza di stati chiari di piastrine e
fibrina alternati a strati scuri con globuli rossi; la loro presenza consente di distinguere la trombosi
dai coaguli post-mortem.
– Trombi arteriosi: spesso occlusivi, sono costituiti da una rete di piastrine, fibrina, globuli
rossi e leucociti degenerati; cause principali , da lesione endoteliale : rottura placca aterosclerotica ,
vasculiti , aneurismi . Se interessano coronarie e vasi cerebrali determinano infarto miocardico e
ictus , rispettivamente.
– Trombosi venosa (flebotrombosi): occlusiva, il trombo assume “a stampo” la forma del vaso. I
trombihanno un maggior numero di globuli rossi sovrapposti e sono perciò definiti trombi rossi o
da stasi. Interessa i vasi degli arti inferiori.
– Trombi murali: si formano nella cavità aortiche, spesso per patologie meccaniche o di conduzione
del miocardio.
Embolia
Si definisce embolo massa libera intravascolare di varia natura , che viene trasporata dal sangue
in una sede distante dal suo punto di origine. Può essere sistemica o polmonare; forme meno
frequenti sono quella adiposa, gassosa, da liquido amniotico.
Embolia polmonare : Nella stragrande maggioranza dei casi hann origine a trombosi vene profonde
gamba , trasportati attraverso vasi più grandi e , tramite cuore destro , arrivano nella circolazione
polmonare arteriosa dove si arrestano. L'occlusione di un ramo polmonare di medio calibro non
provoca unanecrosi ischemica del parenchima, ma un'occlusione con congestione (emorragia
polmonare). Se però coesiste uno scompenso cardiaco i circoli collaterali sono deficienti →
ischemia perdurante → infarto (ha le caratteristiche di un infarto emorragico).
– Embolia grassosa: in presenza di fratture di ossa lunghe, traumi, ustioni possono staccarsi
dei lobuli di tessuto adiposo che entrano in circolo, se si arrestano nel circolo polmonare
si ha insufficienza polmonare, dispnea, tachicardia
– Embolia gassosa: bolle di gas in circolo possono unirsi e formare masse schiumose che
ostruiscono il flusso
Infarto
Area di necrosi ischemica causata dal blocco dell'apporto ematico arterioso o del
drenaggio venoso. È essenzialmente causato da eventi trombotici od occlusione emboliche arteriose
; più raramente per vasospasmo locale , emorragia di una placca ateromatosa o compressione
estrinseca di un vaso.
Ha caratteristiche morfologiche simili in tutti gli organi: area ben demarcata
dal parenchima circostante, di forma triangolare, con base alla superficie dell'organo e apice
verso il vaso occluso (quindi in alcuni casi l'ilo) ; se l'organo è rivestito da una sierosa, l'infarto
interessa il parenchima a tuttospessore ed è usuale il riscontro di una sierosite fibrinosa in
corrispondenza dell'area infartuata.
La necrosi da infarto è coagulativa e nella maggior parte dei casi il suo esito è la sostituzione
dell'infarto con tessuto cicatriziale ; solo nel SNC è colliquativa e ciò non avviene. In caso di
infezione si parla di infarto settico , avviene per embolizzazione di vegetazioni su valvole cardiache
infette o da sovrainfezione in tessuto necrotico ; morfologicamente determina un ascesso.
Shock
Sindrome da insufficienza circolatoria acuta, caratterizzata da ipotensione sistemica e scarsa
perfusione tessutale in relazione alle esigenze metaboliche . Per quanto riguarda la patogenesi
possiamo distinguere lo shock in
Shock cardiogeno , legato ad una ridotta gittata cardiaca per insufficienza della pompa
cardiaca(cardiomiopatie, infarto miocardico,disfunzioni valvolari,cause polmonari, malattie
del pericardio,etc..)
Shock ipovolemico, caratterizzato da deficit volume plasmatico( shock da perdita di fluidi) o
ematico( shock da emorragia) . La perdita di fluidi si può avere per gravi ustioni, perdite dal
tratto GI(vomito,diarrea) , perdite dal tratto renale(es: diabete insipido) ; shock emorragico è
generalmente causato da traumi , problemi vascolari(es: rottura aneurisma aortico) ,
emorragie interne da neoplasie ,etc..
Shock distributivo o da vasodilatazione. Le cause di questo shock possono essere molteplici
: 1) shock settico da prodotti microbici, 2) shock anafilattico IgE mediato per risposta ad
antigeni, 3) shock neurogeno per lesione SNC o del midollo spinale , con perdita della
regolazione simpatica tono vascolare , etc..
Tutto questo fa sì che lo shock sia un quadro clinico ad alta percentuale di mortalità, soprattutto se
la diagnosi e la terapia non avviene in tempi rapidi.In caso di shock occorre valutare ,ai fini
diagnostici e terapeutici, alcuni parametri vitali ( Stato di coscienza, Frequenza card. e Pressione art,
Frequenza respiratoria (ed SaO2 art) , Temperatura, Diuresi)