Sei sulla pagina 1di 13

Patologia cellulare + morte per necrosi o apoptosi

Meccanismi di danno cellulare

Danno da ischemia/ipossia
L’ischemia è un ridotto apporto di sangue a un organo/tessuto, generalmente dovuto all’occlusione
di un vaso ed è un fenomeno localizzato , l'esito dell'ischemia negli organi è l'infarto (vedi dopo)
.L’ipossia, invece, è una riduzione della quantità di ossigeno nel sangue, ed è un fenomeno
sistemico o generalizzato, che riguarda tutto quanto l’organismo ; tra le principali cause di ipossia
possiamo avere bassa pressione di O2 in alta quota, anemia , calattie cardiovascolari , ostruzione
delle vie aeree,etc..

Sia l’ischemia che l’ipossia producono danno a carico dei tessuti. Il danno indotto dalla mancanza
di ossigeno si spiega con la riduzione nella fosforilazione ossidativa delle cellule: la riduzione di
ATP determina un aumento del Calcio citosolico, e una conseguente ridotta attività della pompa
Na+/K+ . Per cui il sodio entra nella cellula, e questo sodio che entra attira acqua per osmosi ( e
questo giustifica il rigonfiamento di queste cellule che stanno andando incontro a morte per necrosi)
e si ha poi una riduzione del potassio.
L’aumento del calcio citosolico, rilasciato dai mitocondri, dal reticolo endoplasmico e quello che
entra dall’esterno della cellula , determina, a carico della cellula, alcune conseguenze, che
consistono essenzialmente nell’attivazione di una serie di enzimi cellulari, che una volta attivati,
distruggono la cellula. Esempi di questi enzimi sono fosfolipasi, proteasi, endonucleasi, che in
pratica degradano tutte le componenti cellulari.

Danno da ROS
La produzione di ROS all’interno della cellula si determina per cause diverse.
Si producono per il normale metabolismo cellulare, principalmente dai mitocondri, dalla luce
ultravioletta e dalle radiazioni ionizzanti. Il fumo di sigarette, per esempio, e gli agenti inquinanti,
possono determinare la presenza di Ros, e l’infiammazione.
Durante la fosforilazione ossidativa inoltre possono formarsi i radicali liberi dell'ossigeno, specie
altamente diffusibili (dato che l'ossigeno è un gas) e che presentano un elettrone spaiato. Queste
specie sono molto reattive. I principali radicali dell’ossigeno sono tre: O2∙- , OH∙, H2O2;
quest’ultimo non è un vero e proprio radicale; un vero radicale infatti deve avere degli elettroni
spaiati.

I radicali liberi provocano a livello cellulare:


 Perossidazione dei lipidi di membrana, con formazione di doppi legami nei lipidi polinsaturi
 Danno al DNA, in particolari reazioni con la Timina, e rottura della singola elica, questa
volta: ssDNA breaks.
 Cross-linking di proteine mediato dai gruppi solfidrici
La perossidazione dei lipidi di membrana determina l’irrigidimento delle membrane cellulare, dal
momento che i doppi legami rendono meno flessibili i lipidi di membrana , ciò può provocare
rottura delle membrane cellulari e nei mitocondri con l’apertura dei pori transmembrana e con
conseguente
1) infiammazione, che non fa altro che aumentare l’estensione della necrosi nella sede del tessuto
danneggiato
2) apoptosi delle cellule periferiche.

Questi radicali normalmente vengono degradati o per :


· decadimento spontaneo dovuto ad instabilità chimica
· decadimento indotto da enzimi (superossido dismutasi , catalasi ,glutatione perossidasi) o
antiossidanti cellulari (glutatione , vitamina A, vitamina C , vitamina E)

Necrosi cellulare
Forma di morte per definizione patologica , conseguente a danno cellulare irreversibile e ad
attivazione intracitoplasmatica di enzimi lisosomiali , con lisi cellulare e rilascio del contenuto
cellulare nello spazio extra-cellulare → infiammazione. Morfologicamente la cellula in necrosi si
presenta :
– ipereosinofilia , forse per perdita di RNA citoplasmatico (che lega
ematossilina) e/o aumento di proteine citoplasmatiche denaturate (che legano eosina)
– aspetto trasparente per la perdita di particelle di glicogeno
– citoplasma vacuolato per digestione organelli citoplasmatici
– le cellule morte possono essere rimpiazzate da masse di fosfolipidi (figure
mieliniche) derivanti dalle membrane danneggiate i precipitati → sono fagocitati o
degradati ad acidi grassi → si calcificano formando saponi di calcio
– modificazioni nucleari : può esserci cariolisi (DNA degradato → perdita basofilia), picnosi
(contrazione del nucleo e aumento basofilia), carioressi (nucleo picnotico si frammenta e il nucleo
scompare)

Apoptosi

Morte cellulare programmata geneticamente determinata , mediata da degradazione del DNA e


senza che via sia lisi cellulare. La cellula morta e i relativi frammenti viene poi fagocitata , senza
che si avvie una reazione infiammatoria. L'apoptosi avviene sia in condizioni fisiologiche sia in
condizioni patologiche.
Cause fisiologiche : Morte cellulare durante l'embriogenesi , involuzione cellulare in assenza di
stimoli ormonali o genericamente trofici , eliminazione cellule sovrannumeriarie o non nfunzionali
(es: maturazione linfocitaria)
Cause patologiche : Morte cellulare in caso di danno non riparabile al DNA , stress del RE per
accumulo di proteine , morte successiva a processi di atrofia , apoptosi indotta da infezione virale.

Aspetti morfologici :
- riduzione del volume cellulare e addensamento organelli
– condensazione della cromatina(aspetto più caratteristico)
– formazione di estroflessioni citoplasmatiche e , in seguito a frammentaazione , formazione di
corpi apoptotici (costituiti da organelli e citoplasma rivestiti da membrana)
– fagocitosi delle cellule apoptotiche o dei corpi cellulari per azione dei macrofagi

Accumuli intracellulari

 Glicogeno: Generalmente legati ad anaomalie metaboliche , gli accumuli di glicogeno si


presentano come vacuoli chiari intracitoplasmatici. Sono specificamente videnziabili con
reazione PAS con colore rosa-violetto , oppure come vuoti in caso di colorazione PAS-
diastasi.
 Steatosi : Accumulo di trigliceridi intracitoplasmatici ; la steatosi si osserva molto spesso nel
fegato e nel cuore ; indipendentemente da cià la degenerazione grassa si presenta sotto
forma di vacuoli chiari all'interno delle cellule del parenchima. Le sezioni possono essere
colorate con sudan IV , composto che conferisce ai lipidi presenti un color rosso-arancio
 Pigmenti : Sostanze colorate esogene (es: .) o endogene che si accumulo nella cellula in
determiante circostanze .
Tra i pigmenti esogeni abbiamo carbone in caso di antracosi , inchiostro in caso di tatuaggi,etc... ;
tra quelli endogeni abbiamo la melanina (di colore nero-brunastro , prodotta dai melanociti) , la
lipofuscina (di colore giallo-bruno , è segno di danno da ROS e di invecchiamento cellulare ) e
l'emosiderina ( pigmento marrone-dorato , forma di accumulo di ferro – si colora in blu con
colorazione Blu di Prussia).
 Calcificazione : anomala deposizione di sali di calcio ; si parla di calcificazione distrofica in
caso di accumulo locale di calcio nei tessuti necrotici o in degenerazione (es: aterosclerosi ,
invecchiamento valvole cardiache ,etc..) , In alcuni casi le singole cellule necrotiche
fungono da sedi di nucleazione per depositi minearali e , se particolarmente sviluppati
,possono dare configurazioni lamellari noti come corpi psammomatosi.

Tipi di necrosi tessutale

Necrosi coagulativa : Si parla di necrosi coagulativa quando la forma delle cellule e l'architettura
tissutale si riconosce anche dopo molto tempo, questo perchè l'organo in necrosi presenta ha una
struttura connettivale molto forte ; da un punto di vista patogenetico non si osserva la massicia
proteolisi da parte di enzimi litici , mentre si ha fagocitosi per richiamo dei neutrofili. La necrosi
coagulativa è tipica del danno da ipossia/ischemia, Microscopicamente si osservano cellule morte
anucleate ipereosinofile e dai contorni riconoscibili , una struttura connettivale relativamente
conservata ed infiltrato polimorfonucleato.

Necrosi colliquativa : La colliquativa invece è dovuta prevalentemente alla liberazione degli enzimi
lisosomiali, con conseguente autolisi e digestione delle cellule morte → Il tessuto normale lascia
spazio ad una massa liquida viscos. In genere si osserva nelle infezioni batteriche e in questo caso
si forma materiale necrotico color crema , contenente un accumulo di leucociti morti ed enzimi , il
pus
N.B. Il tessuto cerebrale è l’unico tessuto in cui il danno ischemico, produce necrosi colliquativa.
Questo per la mancanza, essenzialmente, di una struttura di sostegno come il collagene.

Necrosi gangrenosa : Necrosi Interessante gli arti , con coinvolgimento di molteplici piani tessutali
(es: derma, tessuto muscolare, fasce ,etc..) ; si verifica in seguito a congelamento , occlusione di un
grosso vaso o in alcune patologie come il diabete. In caso di sovrapposizione di una infezione
batterica, l'arto può andare incontro necrosi colliquativa – necrosi umida ; più raramente si ha
infezione a carico di batteri anaerobi (data la scarsa perfusione) che producono dei gas , motivo per
il quale i tessuti affetti da se tastati producono un rumore particolare, simile ad un crepitio – necrosi
gassosa.

Necrosi caseosa, che è quella tipica della tubercolosi. In questa malattia si forma una struttura tipica
dell’infiammazione cronica nota come granuloma ; all’interno di questo si forma al centro un
complesso di cellule lisate e detri amorfi granulari mentre esternamente vi sono cellule
infiammatorie cercano di delimitare il micobatterio della tubercolosi. Macroscopicamente ciò si
traduce con una sorta di materiale colliquato, biancastro e dalla consistenza caseosa.

Steatonecrosi : E' tipica della pancreatite acuta, in questo caso le lipasi si attivano all'interno del
parenchima pancreatico e a livello peritoneo , da cui digestione autoenzimatica dei lipidi e delle
membrane cellulare . Successivamente gli acidi grassi prodotti si combinano con il calcio per dare
origine ad aree biancastre simili al gesso (saponificazione dei grassi).

Necrosi fibrinoide: è causata da danni vascolaro per depositi di immunocomplessi. Questo materiale
proteico (immunocomplessi + fibrina) si deposita a livello delle pareti sotto forma di materiale
amorfo rosa chiaro
Infiammazione

 Introduzione infiammazione e descrizione infiammazione acuta


L’infiammazione è una complessa risposta dei tessuti vitali ad agenti lesivi di vario tipo,
strettamente intrecciata con il processo di riparazione e i cui scopi sono la restitutio ad integrum del
tessuto (= riparazione delle componenti cellulari ed architetturali dell'organo leso) e la liberazione
dall'organismo dell'agente lesivo.
E' bene precisare che il processo infiammatorio in alcuni casi può essere inopportunamente
stimolato o scarsamente controllato e tramutarsi così esso stesso in una causa di danno tessutale ,
questo avviene fondamentalmente perchè i meccanismi cellulari tesi alla distruzione di agenti
eziologici hanno la capcità di distruggere i tessuti normali.
Il processo infiammatorio presenta una certa variabilità , dovuta sia a fattori legati all'agente
eziologico , sia alle condizioni del pz , sia ai diversi esiti del processo stesso. Se di entità moderata-
grave, il processo infiammatorio si accompagna ad una risposta sistemica (astenia , febbre ,
leucocitosi , tachicardia , anoressia, etc..)

Principali cause di infiammazione :


• Microorganismi (batteri, virus, miceti, parassiti) e tossine
• Traumi superficiali o profondi
• Cellule necrotiche (es: infarto ,trombosi)
• Materiali estranei (es: schegge, polveri, materiale di sutura, aghi di riccio di mare)
• Ipossia
• Fattori fisico-chimici (es: raggi UV,inquinanti ambientali)
• Reazioni immunitarie (es: malattie autoimmuni, da reazioni di ipersensibilità, malattie
immunomediate)

Noi dividiamo l’infiammazione in due grosse categorie a seconda della natura dello stimolo e del
successo con cui la reazione iniziale elimina quest'ultimo o il tessuto danneggiato.
 Infiammazione acuta : esordio rapido (in termini di minuti) , breve durata (max 1-2 giorni) ,
coinvolge i leucociti e determina la formazione di essudato
 Infiammazione cronica : esordio insidioso ex novo oppure successivo ad infiammazione
acuta , di durata maggiore (anche anni) , coinvolge macrofagi e linfociti e si accompagna a
fibrosi ed angiogenesi , ma anche necrosi . Può clinicamente presentarsi come malattia
policiclica (fasi di attività miste a periodi di remissione.

La risposta infiammatoria acuta consta di due componenti principali e coinvolge una serie di
molecole dette “mediatori dell'infiammazione” ; nell'insieme esse contribuiscono alla genesi dei 5
segni dell'infiammazione : rubor, calor , dolor , tumor e functio lesa
 Reazione vascolare (alterazioni del microcircolo e formazione di essudato)
 Reazione cellulare (migrazione ed attivazione leucociti nella sede tessutale di
infiammazione)
Le risposte vascolari e cellulari sono innescate da fattori chimici prodotti da diversi tipi cellulari o
derivati da proteine plasmatiche , generati o attivati in risposta allo stimolo infiammatorio.

Analizziamo le modificazioni vascolari che avvengono durante l'infiammazione.I vasi che


interessano questo processo infiammatorio sono i vasi del microcircolo o rete capillare , a cavallo
tra arterie e vene , sia quello cutaneo sia quello degli organi interni . I principali eventi della fase
vascolare sono vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare → la pressione idrostatica
prevalere sulla la pressione oncotica → spinta di liquidi e cellule verso l'esterno del vaso →
essudato.
Esiste una differenza tra essudato e trasudato
 Essudato : Fuoriuscita di liquido , principalmente dovuto ad aumento permeabilità vascolare
, di liquidi ad alto contenuto proteico ( = +peso specifico e +concentrazione LDH) e di una
quota cellulare relativamente abbondante che dal circolo sanguigno raggiungono
l'interstizio. Esso è sempre di origine infiammatoria , l'edema derivante è responsabile del
gonfiore (tumor)
 Trasudato : Fuoriuscita passiva di liquido derivante da alterazione forze di Sterling (aumento
pressione idrostatica – diminuzione pessione oncotica ) ed espressione di un qualsiasi edema
non infiammatorio , a scarso contenuto proteico (prev. proteine di piccole dimensioni come
albumina).

Gli eventi cellulari che si verificano nell’infiammazione sono:


 L’extravasazione leucocitaria, la cosiddetta fuoriuscita dei leucociti dai vasi all’esterno;
processo che avviene attraverso delle fasi : marginazione, rolling, adesione, diapedesi e
migrazione nell’interstizio.
 Fagocitosi : attraverso la chemiotassi, processo che consente l’arrivo di cellule nella sede
dove è presente un'alta concentrazione di una data molecola, i PMN riconoscono,
digeriscono, uccidono e degradano gli agenti eventualmente lesivi, siano essi inerti o
biologici.

Il leucocita polimorfonucleato, che è il principale protagonista cellulare dell’essudato, è una cellula


con nucleo costituito da lobi con una cromatina molto condensata e nel citoplasma dei granuli di
lisozima, enzima molto potente, come le mieloperossidasi, le elastasi e le collagenasi, e cioè delle
proteasi; proteasi che servono ovviamente a distruggere molecole proteiche che sono alla base del
danno che sta producendo l’infiammazione.
Nel processo multifasico che avviene all’interno del vaso, molto importante è la ridistribuzione
delle selectine che sono importantissime nell’adesione dei leucociti con le cellule endoteliali; nelle
cellule endoteliali esistono i corpi di Weibel-Palade , organelli citoplasmatici presenti nelle cellule
endoteliali che Contengono principalmente 2 complessi proteici: il fattore di von Willebrand e la P-
selecti na , già presente nella cellula nel momento dell'infiammazione e per questo coinvolta nella
prima fase di adesione del processo infiammatorio.

La migrazione dei leucociti avviene attraverso un gradiente chemiotattico, presupposto


fondamentale alla migrazione, gradiente che viene fornito dai prodotti batterici e da varie sostanze
come le chemochine. Tale gradiente è come se trasformasse i leucociti “rendendoli capaci di
camminare”, questo perché si ha una polimerizzazione di certe proteine di tipo muscolare, come ad
esempio l’actina, soprattutto nella porzione anteriore del leucocito e come la miosina che si
polimerizza ; in questo modo grazie alla capacità contrattile dei filamenti il eucocita riesce ad
avanzare spingendosi con i filamenti posteriori e aggrappandosi con i filamenti anteriori; questa
possibilità fa si che il leucocita si spinga averso il suo obiettivo, che può essere un batterio, una
sostanza estranea, quello che deve andare ad attaccare per smaltirlo.
Una volta che i macrofagi arrivano nella sede dell’infiammazione, ovviamente uno dei processi più
importanti è la fagocitosi; tale processo avviene attraverso l’endocitosi, e cioè, lo stimolo
infiammatorio, sia esso un agente esterno, un virus, un batterio o materiale necrotico, viene ad
essere incorporato nei cosiddetti fagosomi . I fagosomi vengono poi riuniti con le membrane dei
lisosomi e voi sapete che i lisosomi di questa cellule hanno potentissimi enzimi, come NADPH
ossidasi , le elastasi, che distruggono, a livello proteico, l’agente causale infiammatorio.

Ruolo del sistema linfatico nell'infiammazione acuta

Il microcircolo linfatico , collaterale al microcircolo ematico , ha il compito di assorbire


dall'interstizio (=drenare) liquidi , prodotti batterici , detriti cellulari , antigeni ,etc.. nella sede di
infiammazione e di condurlo ai linfonodi locali dove la linfa contenente questo materiale verrà
filtrato ; se non ci fosse questa “pompa” dei linfatici che portano via detriti, molecole e tutto quanto,
ovviamente nel focolaio necrotico resterebbe questo materiale , che interferirebbe o rallenterebbe i
processi di guarigione e ristrutturazione tessutale.
Negli stati infiamatori il flusso linfatico viene incrementato proprio per agevolare il drenaggio del
liquido edematoso che si accumula nei tessuti a causa della maggiore permeabilità vascolare , per
far questo talvolta può verifiacarsi anche proliferazione dei vasi linfatici. Certe volte addirittura si
può avere un'infiammazione secondaria a danno dei linfonodi , che diventano doloranti e palpabili
→ lindoadenite o linfoadenopatia aspecifica reattiva.

Cenni sui mediatori dell'infiammazione

Sappiamo bene che le risposte vascolari e cellulari sono mediate da fattori chimici, sono attivati o
prodotti in risposta allo stimolo infiammatorio, sono i cosiddetti mediatori chimici
dell’infiammazione. Questi mediatori o agiscono singolarmente o i nsequenza, ed amplificano o
modulano la risposta infiammatoria e naturalmente ne influenzano l’evoluzione.
Bisogna dire che di mediatori dell’infiammazione ce ne sono 120-150 e tutti i mediatori
dell’infiammazione derivano dall’esplosione della cellula cioè ogni volta che una cellula che muore
per necrosi tutti i componenti (DNA,RNA, nucleotidi, amminoacidi, acidi grassi, proteasi, lipasi,
calcio…) sono capaci di simulare infiammazione. Elenco : amine vasoattive, mediatori lipidici ,
sistema del complemento , sistema delle chinine , sistema della coagulazione , citochine e
chemochine , NO , PAF , etc..
I mediatori funzionano a classi e vi sono molti modi per classificare i mediatori:
- Localizzazione : rilasciati da cellule (come istamina, leucotrieni, prostaglandine) o fattori che sono
già presenti nel sangue e che si assemblano dopo che è stata attivata l’infiammazione
- Modalità di produzione: preformati (es. istamina, serotonina) , neosintetizzati , presenti nel plasma
e che si assemblano quando necessario
- Natura chimica : proteine – peptidi-ammine (ossia i derivati dagli amminoacidi) , lipidi , glicidi.
Senza entrare nel dettaglio della chimica di queste sostanze ed il loro ruolo, possiamo dire che le
principali funzioni di questi mediatori sono:
 Vasodilatazione (prostaglandine, NO e istamina che alterano la permeabilità vascolare)
 Chemiotassi, reclutamento e attivazione dei leucociti
 Risposta sistemica (febbre che accompagna una risposta locale)
 Dolore (manifestazione locale causato da prostaglandine e bradichinine)
 Danno tessutale

Classificazione infiammazione in base al tipo di essudato


 Infiammazione sierosa : Forma più comune e potenzialmente più lieve , caratterizzata dalla
formazione di liquido sieroso limpido dalla composizione chimico-fisica molto simile a
quello del trasudato , cioè a scarso contenuto proteico ; esso può derivare dal plasma o da
cellule mesoteliali che rivestono le sierose . Esempi : vescicole , ustioni di basso grado ,
sierositi

 Infiammazione fibrinosa : In questo caso per elevata ermeabilità vascolare l'essudato


presenta grosse concentrazioni di fibrinogeno , il quale viene attivato a fibrina e quindi si
forma un essudato coagulato molto adesivo. Istologicamente la fibrina si presenta come fitta
trama eosinofila di filamenti oppure come coagulo amorfo.
Un classico esempio è la pericardite fibrinosa , in cui l'essudato fibrinoso si modella sul
movimento del cuore ; nel tempo se non rimossa la fibrina può determinare un ispessimento
fibroso del pericardio e , in caso di fibrosi estesa , obliterazione spazio pericardico.
 Infiammazione catarrale : Essudato costituito prevelentemente da muco , per iperfunzione
delle ghiandole mucose secernenti ; si ricollega essenzialmente ad infiammazione da agenti
infettivi delle alte vie respiratorie.

 Infiammazione purulenta : Infiammazione caratterizzata da essudato contenente pus (=


neutrofili , necrosi colliquativa , liquido edematoso ) , determinata da batteri piogeni. Si
definisce ascesso una raccolta di pus localizzata in una cavità formatasi a seguito di un
processo infettivo , secondario alla disseminazione di batteri piogeni all'interno di un
tessuto. Negli ascessi si distingue una regione centrale con massa necrotica di neutrofili e
detriti cellulari , e una regione periferica di neutrofili vitali , congestione vasale e possibile
presenza di fibroblasti.
Esempi : appendicite acuta , follicolite , ascessi polmonari da broncopolmonite

 Infiammazione emorragica : Termine informale con cui si indica la presenza di globuli rossi
all'interno dell'essudato. Esempi : ematomi , metastasi

Risoluzione dell'infiammazione acuta

1) Restitutio ad integrum , con rigenerazione componenti tessutali danneggiate ; obiettivo ideale di


qualsiasi forma di infiammazione acuta ,in genere si ottiene quando l'agente lesivo ed il processio
infiammatorio hanno danneggiato lievemente o per niente l'architettura dell'organo.
2) Guarigione attraverso fibrosi/ cicatrizzazione ; in questo caso non si riesce ad ottienere una
completa rigenerazione del parenchima . Se la cicatrizzazione è limitata la guarigione non provoca
danni , se l'area fibrotica invece è estesa si possono avere delle limitazioni funzionali.
3) Cronicizzazione del processo infiammatorio ; ciò avviene generalmente per persistenza agente
lesivo o per insufficiente guarigione tessutale o per stato di immuno compromissione del pz.
4) Processo riparativo patologico : in alcuni casi il processo di riparazione-cicatrizzazione risult
abnorme ed eccessivo , da cui la formazione di cicatrici ipertrofiche (cheloide) e di granuloma
piogenico (nodulo dovuto ad eccessivo tessuto di granulazione e proliferazione dei capillari).

 Infiammazione cronica , infiammazione granulomatosa , fibrosi

Si definisce infiammazione cronica un’infiammazione protratta (per settimane o mesi) in cui


coesistono, variamente combinati, danno tissutale e tentativi di riparazione. Mentre l’infiammazione
acuta riguarda i vasi (angioflogosi) l’infiammazione cronica riguarda i tessuti (istoflogosi). Nell’
infiammazione cronica si assiste contemporaneamente a infiammazione attiva; distruzione
tessutale; riparazione per fibrosi.
Generalmente l’infiammazione cronica si verifica per una mancata risoluzione dell’infiammazione
acuta e quindi una persistenza dello stimolo infiammatorio , per insufficiente risposta
dell'organismo o per caratteristiche intrinseche all'agente causale. Essa fa seguito alla fase acuta
quando il processo non si risolve e, clinicamente, può avere inizio subdolo o può manifestarsi come
un naturale proseguimento della infiammazione acuta. Tuttavia si può assistere a fenomeni cronici
la cui fase acuta è irrilevante o assente, specialmente in malattie a base immunitaria ( artrite
reumatoide, LES, diabete , etc..).

Durante l’infiammazione abbiamo una prima fase in cui sono attivati i leucociti polimorfo nucleati,
mentre nella seconda fase (infiammazione prolungata e cronica) si passa dai polimorfo nucleati, che
diminuiscono in maniera rilevante, ai macrofagi ed altre cellule mononucleate come linfociti e
plasmacellule (shift-mononucleare),
I monociti circolano nel sangue ma escono dal compartimento ematico quando c’è l’infiammazione,
richiamati dai mediatori nel focolaio infiammatorio. Qui i monociti diventano macrofagi
acquisendo altre caratteristiche morfo-funzionali( es: maggiore attività fagocitaria e formazione di
vescicole citoplasmatiche) grazie ad un cambiamento dell’espressione genica. Questa transizione è
orchestrata da mediatori dell’infiammazione in parte sovrapponibili a quelli dell’infiammazione
acuta, in primis IL-6 che amplifica l’infiammazione e attiva i macrofagi.
I macrofagi che maturano dentro i tessuti producono, oltre alle classiche citochine che permettono
loro di lasciare il sangue, citochine che li fanno maturare, differenziare e ne riducono la motilità,
pertanto questi macrofagi tessuto-specifici da quel momento non lasceranno tali tessuti. Questi
macrofagi tissutali differenziati sono fondamentali nelle malattie infiammatorie croniche dei vari
organi.

Nei focolai infiammatori possono accumularsi anche linfociti, plasmacellule ed eosinofili


(l’accumulo di eosinofili è frequente quando ci sono delle infezioni parassitarie o delle allergie).
Le cellule dell’infiammazione cronica comprendono anche cellule non immunitarie come
fibroblasti, le cellule endoteliali e gli angioblasti. Queste cellule , assieme ai macrofagi, formano
durante l’infiammazione cronica il cosiddetto tessuto di granulazione, caratteristico dalla
riparazione delle ferite
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Forma di infiammazione cronica caratterizzato dalla presenza di una lesione istologica specifica, il
granuloma ; esso rappresenta fondamentalmente il tentativo da parte delle cellule tessutali di
contenere un agente lesivo difficile da eliminare. Caratteristica costante del granuloma è la presenza
di istiociti modificati definiti “cellule epiteliodi” : istiociti fortemente adesi tra di loro che simulano
uno strato di cellule epiteliali , presentanti un citoplasma granulare rosa pallido con margini
cellulari indistinti. In genere si distinguono due tipi di granulomi

Granulomi da corpi estranei


Detti anche granulomi asettici per l'assenza di agenti biologici al loro interno, si sviluppano quando
il materiale è troppo massiccio per poter essere fagocitato oppure quando la sua composizione non
permette ai macrofagi di eliminarlo mediante i loro sistemi di degradazione (per esempio, in caso di
inalazione di particelle di asbesto, quarzo o limatura di ferro). Le cellule epitelioidi e le cellule
giganti di Langhans circondano il corpo estraneo aderendo alla sua superficie e isolandolo
dall'ambiente circostante, pur non riuscendo ad eliminarlo.

Granulomi immunologici

Detti anche granulomi settici, sono caratterizzati dalla persistenza dell’organismo o di sue parti non
digerite e da una risposta immunitaria mediata da linfociti T. L'esempio più comune consiste nel
granuloma tubercolare, dovuto ad infezione da parte di Mycobacterium tuberculosis: questo batterio
è in grado infatti di sfuggire ai meccanismi di killing intracellulare dei macrofagi grazie alla sua
spessa parete cellulare, comune a tutti i micobatteri, e di provocare la lisi dei fagociti. L'attivazione
macrofagica, e le sostanze citosoliche che vengono liberate nell'alveolo polmonare dopo la lisi della
cellula, forniscono un fortissimo richiamo chemiotattico verso i linfociti T, che giungono in loco
causando lo sviluppo del granuloma.
Questo si manifesta morfologicamente con:

- una parte centrale in necrosi caseosa, costituita da quel che rimane dei macrofagi lisati e dai
micobatteri;
- un anello più esterno di cellule epitelioidi e cellule giganti di Langhans;
- un ultimo anello di linfociti e plasmacellule; più esternamente si può talvolta riscontrare la
presenza di una capsula connettivale secreta dai fibroblasti attivati dall'infiammazione.
Malattie granulomatose

 Infezioni : Tubercolosi , sifilide (granuloma necrotico) , lebbra , malattia da graffio di gatto ,


criptococcosi , actinomicosi , schistosomiasi

 Malattie immuno-mediate : Sarcoidosi (granuloma non necrotizzante) , malattia di Chron ,


sindrome di Churg-Strauss , granulomatosi di Wegener (granuloma necrotico)

 Corpi estranei : spine ,schegge, fili di sutura etc..

 Da inalazione di strutture inorganiche : asbestosi (fibre di amianto) , silicosi (polveri di silicio)

 Su base genetica : Granulomatosi cronica, malattia dell’immunità innata in cui manca una
componente Phox della NADPH ossidasi

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Processo che consiste in dovuta ad un’eccessiva produzione di collagene dovute all’infiammazione
cronica. Fibrosis is a complex response initiated to protect the host from an injurious event;
however, it leads to massive deposition of matrix, disruption of the normal tissue architecture, and
parenchymal destruction when it becomes independent from the initiating stimulus.
In tutti i tessuti (polmone, cuore, pleura, tendini, ossa, ecc.) se c’è infiammazione, se c’è alterazione
delle fibre di collageno (sia come quantità che come qualità), abbiamo un’alterazione della struttura
dell’organo, con deposizione di matrice disorganizzata e strozzamento dei vasi, che si traduce in
una riduzione dell’apporto ematico dell’organo, con zone di ischemia. Ci sono molte malattie, ad
esempio la cirrosi epatica o l’infiammazione cronica del polmone, in cui la causa principale del
deficit funzionale dell’organo è proprio la fibrosi e le conseguenze della fibrosi.

La cellula responsabile della fibrosi è il fibroblasto, che quando va in senescenza o quando viene
attivato dalle citochine durante un’infezione incomincia ad esprimere il gene del collagene,
principale componente del tessuto connettivo altamente resistente alla trazione.
Il miofibroblasto è un tipo cellulare del tessuto connettivo intermedio fra un fibroblasto e una
cellula muscolare liscia in via di differenziamento; produce collagene, fibre elastiche e altrei
membri dell’ECM ma contiene anche fibrille di actina (Smooth-Muscle Actin), e di miosina le
quali le conferiscono capacità contrattili. Hanno un ruolo importante guarigione delle ferite, nella
fibrosi dei tessuti poiché secerne collagene e contribuisce alla contrazione della lesione.

Ogni qualvolta che c’è una ferita si attiva un processo che comporta l’attivazioni di specifici geni,
tra cui il PDGF (Platelet-Derived Growth Factor, fattore di crescita derivato dalle piastrine) e il
TGF-β .Insieme il PDGF e il TGF-β rappresentano le due più importanti citochine che stimolano i
fibroblasti. Il TGF-β, prodotto da linfociti e monociti, stimola l'attività secretiva dei fibroblasti, che
quindi producono più collagene e fibronectina, e inducono la differenziazione dei fibroblasti in
miofibroblasti con funzione contrattile; il PDGF risulta elevato in pazienti con sclerodermia e si
correla con l'entità della fibrosi.

N.B. Esempi dell'istopatologia dell'infiammazione acuta e cronica → figura 2.17 e figura 2.22
Alterazioni emodinamiche

 Edema
Aumento anomalo del liquido interstiziale ; il liquido che fuoriesce è povero di proteine e cellulare
e viene definito trasudato. I meccanismi patogenetici determinante edema sono :
 Ostacolato ritorno venoso (es : insufficienza cardiaca , trombosi venosa , pericardite
costrittiva,etc..)
 Ipoalbulinemia (es: sindrome nefrosica , cirrosi epatica/ascite , malnutrizione ,etc..)
 Ostruzione linfatica (es: post-chirurgica , infiammatoria)
 Infiammazione (in questo caso di parla di essudato!!)

Aspetti macroscopici : organo edematoso aumentato di peso e volume, se si associa a


congestione il colore tende al rosso vinoso, per accumulo di sangue nei vasi, consistenza
pastosa;
Aspetti istologici: aumento del liquido interstiziale che si insinua tra le cellule
distanziandole. Se l'edema è dovuto a un aumento della pressione idrostatica si osserva
una congestione dei vasi che appariranno dilatati e ripieni di globuli rossi;

Peculiarità morfologiche
- Edema sottocutaneo : Tende ad essere più evidente nelle zone declivi per forza di gravitò , in
seguito a digitopressione cutanea si forma una depressione caratteristica , la fovea
- Edema polmonare : Raccolta di liquido nei setti alveolari , superficie di taglio schiumosa e
rosata ,per lieve stravaso di globuli rossi ; l'organo aumenta di molto il proprio peso.
- Edema cerebrale : Cervello rigonfio , con solchi stretti , circonvoluzione appiattite e con segni di
schiacciamento ; può verificarsi erniazione si dostanza cerebrale attraverso forame magno.

 Iperemia e congestione
Iperemia = Processo attivo determinante incremento del flusso ematico (es: siti infiammazione ,
attività fisica . Si accompagna ad eritema
Congestione = Processo passivo determinante incremento locale di volume di sangue per ridotto
deflusso di sangue (es: insufficienza cardiaca , ostruzione venosa,etc..)
Morfologicamente la congestione presenta:
– aspetti macroscopici: aumento di volume omogeneo; la superficie esterna e quella di
taglio appaiono chiare o addirittura cianotiche per l'accumulo di emoglobina ridotta,
– aspetti istologici: dilatazione dei vasi capillari e delle venule che appaiono distesi per la
massiva presenza di globuli rossi; se la congestione diventa cronica possiamo avere
ipossia, necrosi, emorragie.

Peculiarità morfologiche
- Polmone da stasi: acuto (capillari alveolari congesti, emorragie interstiziali, possibile edema) o
cronico ( setti alveolari fibrotici , macrofagi nell'interstizio carichi di emosiderina detti macrofagi da
viziocardiaco)
- Fegato da stasi: dovuto a scompenso cardiaco; acuto (vasi dilatati, epatociti
centrolobulari ischemici, epatociti periportali presentano solo degenerazione grassa) o cronico
(fegato a noce moscata: regioni centrolobulari muoiono e diventano marroni e depresse, risaltano le
zone periferiche marrone chiaro)

 Emorragia
Fuoriuscita di sangue nello spazio extra-vascolare. Forti emorragie in genere si hanno in seguito a
rottura di vasi di grosso calibro per traumi , aterosclerosi , lesioni infiammatorie. Si hanno differenti
forme di emorragie
 Ematoma : emorragia intratessutale
 Petecchie : Piccole emorragie di pelle , mucuose, sierose
 Porpora : Petecchie diffuse e di maggiori dimensioni
 Ecchimosi : emorragia sottocutanea di grandi dimensioni

 Trombosi

Squilibrio del processo emostatico dovuta ad un'eccessiva coagulazione , anche all'interno di vasi
non lesionati. In generale le condizioni predisponenti alla formazione di un trombo sono : lesione
endoteliale , flusso ematico alterato ed ipercoagulabilità del sangue intrinseca. I trombi , se si
distaccano , possono formare emboli.
I trombi possono svilupparsi in qualsiasi punto del sistema cardiovascolare e a seconda della sede di
orgine e delle circostanze che portano al loro sviluppo, assumono dimensioni e forma variabili.
Spesso presentano striature chiamate strie di Zahn dovute all'alternanza di stati chiari di piastrine e
fibrina alternati a strati scuri con globuli rossi; la loro presenza consente di distinguere la trombosi
dai coaguli post-mortem.

– Trombi arteriosi: spesso occlusivi, sono costituiti da una rete di piastrine, fibrina, globuli
rossi e leucociti degenerati; cause principali , da lesione endoteliale : rottura placca aterosclerotica ,
vasculiti , aneurismi . Se interessano coronarie e vasi cerebrali determinano infarto miocardico e
ictus , rispettivamente.
– Trombosi venosa (flebotrombosi): occlusiva, il trombo assume “a stampo” la forma del vaso. I
trombihanno un maggior numero di globuli rossi sovrapposti e sono perciò definiti trombi rossi o
da stasi. Interessa i vasi degli arti inferiori.
– Trombi murali: si formano nella cavità aortiche, spesso per patologie meccaniche o di conduzione
del miocardio.

 Embolia

Si definisce embolo massa libera intravascolare di varia natura , che viene trasporata dal sangue
in una sede distante dal suo punto di origine. Può essere sistemica o polmonare; forme meno
frequenti sono quella adiposa, gassosa, da liquido amniotico.
Embolia polmonare : Nella stragrande maggioranza dei casi hann origine a trombosi vene profonde
gamba , trasportati attraverso vasi più grandi e , tramite cuore destro , arrivano nella circolazione
polmonare arteriosa dove si arrestano. L'occlusione di un ramo polmonare di medio calibro non
provoca unanecrosi ischemica del parenchima, ma un'occlusione con congestione (emorragia
polmonare). Se però coesiste uno scompenso cardiaco i circoli collaterali sono deficienti →
ischemia perdurante → infarto (ha le caratteristiche di un infarto emorragico).

– Tromboembolia sistemica: presenza di emboli nella circolazione arteriosa. Provoca un


infarto del tessuto a valle del vaso ostruito , la maggior parte è costituita da trombi murali.

– Embolia grassosa: in presenza di fratture di ossa lunghe, traumi, ustioni possono staccarsi
dei lobuli di tessuto adiposo che entrano in circolo, se si arrestano nel circolo polmonare
si ha insufficienza polmonare, dispnea, tachicardia
– Embolia gassosa: bolle di gas in circolo possono unirsi e formare masse schiumose che
ostruiscono il flusso
 Infarto
Area di necrosi ischemica causata dal blocco dell'apporto ematico arterioso o del
drenaggio venoso. È essenzialmente causato da eventi trombotici od occlusione emboliche arteriose
; più raramente per vasospasmo locale , emorragia di una placca ateromatosa o compressione
estrinseca di un vaso.
Ha caratteristiche morfologiche simili in tutti gli organi: area ben demarcata
dal parenchima circostante, di forma triangolare, con base alla superficie dell'organo e apice
verso il vaso occluso (quindi in alcuni casi l'ilo) ; se l'organo è rivestito da una sierosa, l'infarto
interessa il parenchima a tuttospessore ed è usuale il riscontro di una sierosite fibrinosa in
corrispondenza dell'area infartuata.
La necrosi da infarto è coagulativa e nella maggior parte dei casi il suo esito è la sostituzione
dell'infarto con tessuto cicatriziale ; solo nel SNC è colliquativa e ciò non avviene. In caso di
infezione si parla di infarto settico , avviene per embolizzazione di vegetazioni su valvole cardiache
infette o da sovrainfezione in tessuto necrotico ; morfologicamente determina un ascesso.

A seconda del colore dell'infarto , dell'organo coinvoloto e nella patogenesi abbiamo


 Infarti bianchi o ischemici : colorito bianco-grigio quando è dovuto a occlusione arteriosa in
organi con circolazione di tipo terminale (miocardio, reni, milza) , col tempo questi infarti
diventano più pallidi e nettamente definiti ; in questi casi la compattezza del tessuto limita la
quantità di sangue che può infiltrarsi nella zona di necrosi schemica dalla rete capillare
contigua

 Infarti rossi o emorragici : colorito rosso-cianotico, zona umida e rigonfia. Cause:


occlusione del drenaggio venoso, tessuti lassi in cui il sangue si accumula nella zona
infartuta , presenza di una doppia circolazione (es polmone), congestione venosa,
riperfusione spontanea o terapeutica.

 Shock
Sindrome da insufficienza circolatoria acuta, caratterizzata da ipotensione sistemica e scarsa
perfusione tessutale in relazione alle esigenze metaboliche . Per quanto riguarda la patogenesi
possiamo distinguere lo shock in

 Shock cardiogeno , legato ad una ridotta gittata cardiaca per insufficienza della pompa
cardiaca(cardiomiopatie, infarto miocardico,disfunzioni valvolari,cause polmonari, malattie
del pericardio,etc..)
 Shock ipovolemico, caratterizzato da deficit volume plasmatico( shock da perdita di fluidi) o
ematico( shock da emorragia) . La perdita di fluidi si può avere per gravi ustioni, perdite dal
tratto GI(vomito,diarrea) , perdite dal tratto renale(es: diabete insipido) ; shock emorragico è
generalmente causato da traumi , problemi vascolari(es: rottura aneurisma aortico) ,
emorragie interne da neoplasie ,etc..
 Shock distributivo o da vasodilatazione. Le cause di questo shock possono essere molteplici
: 1) shock settico da prodotti microbici, 2) shock anafilattico IgE mediato per risposta ad
antigeni, 3) shock neurogeno per lesione SNC o del midollo spinale , con perdita della
regolazione simpatica tono vascolare , etc..

Al di là delle differenze patogenetiche , a livello cellulare lo shock determina progressivo danno da


ipossia, con conseguente alterazioni del metabolismo cellulare, malfunzionamento pompe di
membrana, rigonfiamento cellulare, acidosi (per produzione di acido lattico in condizioni
anaerobie).

Fasi cliniche dello shock


• Preshock o shock “compensato” (non ipotensione in clinostatismo). I meccanismi di
compenso cardiocircolatori(aumento frequenza e contrattilità cardiaca, vasocostrizione
periferica) sono ancora in grado di mantenere un certo grado di omeostasi circolatoria
• Shock vero e proprio o fase di “Scompenso circolatorio acuto”. I meccanismi di regolazione
della pressione arteriosa non sono più sufficienti a mantenere l’omeostasi e compaiono
ipotensione in clinostatismo e segni di insufficienza di organo (reversibile).
• Shock irreversibile: sono presenti segni di insufficienza d’organo non reversibili in tempi
brevi o a volte irreversibili (oliguria da necrosi tubulare acuta, coma da ipoperfusione
cerebrale, insufficienza respiratoria da ARDS etc).

Complicanze dello shock


A) Insufficienza surrenalica
B) Insufficienza renale acuta per necrosi tubulare
C) Danno alveolare diffuso (nello shock settico e da traumi)
D) CID o coagulazione intravasale disseminata , uno stato di ipercoagulabilità diffuso con
formazione di trombi in più organi
E) Emorragie petecchiali su sierose e cute , per consumo piastrine e fattori di coagulazione
F) Coma da ischemia neuronale
G) Squilibri idroelettrolitici e acidosi

Tutto questo fa sì che lo shock sia un quadro clinico ad alta percentuale di mortalità, soprattutto se
la diagnosi e la terapia non avviene in tempi rapidi.In caso di shock occorre valutare ,ai fini
diagnostici e terapeutici, alcuni parametri vitali ( Stato di coscienza, Frequenza card. e Pressione art,
Frequenza respiratoria (ed SaO2 art) , Temperatura, Diuresi)