Farmaci antivirali anti-erpetici (ver.

09/01/2020)

Virus erpetici

Fanno parte della famiglia degli Herpesviridae

Sono virus a DNA diploide (doppio filamento) dotati di envelope.

Caratteristica di questa famiglia di virus è quella di non abbandonare più l'ospite dopo la
prima infezione e di annidarsi in un tipo di cellula dell'organismo, causando una
cosiddetta infezione latente. Questa si verifica in un tempo variabile a seconda del tipo di
virus e della sensibilità dell'ospite. Da tale stato di latenza il virus può riattivarsi, anche
dopo molti anni, dando luogo a una recidiva della malattia. Gli stimoli che inducono il
"risveglio" dell'attività virale possono essere il caldo, il freddo, i traumi, la febbre,
gli stress e soprattutto le variazioni dello stato di difesa immunitaria dell'ospite.

Virus erpetici e infezioni associate

Herpes simplex 1 (HSV-1): herpes labiale, facciale, esofageo, gengistomatite, cheratite,

meningite, encefalite.

Herpes simplex 2 (HSV-2): herpes genitale, delle mani, meningite, encefalite.

Varicella zoster virus (VZV): varicella, herpes zoster (detto fuoco di Sant’Antonio),
cheratite.

Virus di Epstein-Barr (EBV): responsabile della mononucleosi.

È disponibile un vaccino anti-VZV per prevenire la varicella. Questo vaccino è un

componente del vaccino tetravalente “varicella-morbillo-parotite-rosolia” (V-MPR), che si
somministra ai bambini con una prima dose a 12-15 mesi di età e con una seconda dose a
4-6 anni di età.

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Farmaci antierpetici

O
Br
HN

O N
HO
O

OH

aciclovir brivudina

I farmaci antierpetici sono definibili pseudo-nucleosidi (PNS) o analoghi nucleosidici (AN)

perché sono simili alle strutture dei nucleosidi naturali (es. guanosina, uridina).

Questi farmaci sono idrofili o di media polarità.

Sono poco solubili in acqua.

Non hanno funzioni ionizzabili. Al pH fisiologico prevalgono come specie neutre.

Fa eccezione il valaciclovir, estere della L-valina dell’aciclovir, dotato di un gruppo

aminico. In commercio come sale cloridrato (solubile in acqua) il quali prevale al pH
fisiologico come specie protonata.

Meccanismo d’azione

All’interno delle cellule, specialmente quelle infettate, i PNS si trasformano in pseudo-

nucleotidi (PNT) i quali presentano nella loro struttura fino a tre gruppi fosforici (vedi la
fosforilazione dell’aciclovir sotto riportata).

Gli enzimi che catalizzano le tappe di fosforilazione sono denominati chinasi (o kinasi).
La prima tappa di fosforilazione è tipicamente catalizzata da una kinasi virale, mentre le
due successive fosforilazioni sono catalizzate da kinasi cellulari (vedi schema seguente).

2
 O O
HN N HN N
kinasi
H2N N N virale N
O H2N N
HO O P O
O O O

aciclovir aciclovir-monofosfato

kinasi
cellulare
O O
HN N HN N
kinasi
N cellulare N
O O O H2N N
O O H2N N
HO P O P O P O O P O P O
O O O O O O O
aciclovir-trifosfato aciclovir-difosfato

I PNT inibiscono la DNA polimerasi del virus erpetico.

Tale inibizione avviene con due modalità:
a)spiazzano dal sito catalitico i nucleotidi naturali come il dGTP
b) sono incorporati nel DNA virale formando DNA spurio agendo come falsi substrati.

Per la maggior parte di essi (es. aciclovir, penciclovir, ma non brivudina) l’incorporazione
nel filamento di DNA provoca l’arresto dell’allungamento della catena di DNA virale
perché manca un OH da fosforilare (corrispondente al 3’-OH del deossiribosio) per
formazione del ponte fosfodiestereo tra un nucleotide e quello successivo (come avviene
nel caso dell’aciclovir nello schema sotto riportato).

HO G
O
aciclovir
HO H O O 5' C
O O O
P kinasi P
HO virali HO 3
O G O G 3' O O
O kinasi cellulari O P
aciclovir-TP HO
aciclovir-MP O 5' T
O
3' O O
inibizione
DNA polimerasi virale P
HO
(spiazza dGTP) O G
incorporazione O
nel DNA virale

G = guanina arresto dell'allungamento

della catena di DNA per
l'assenza del gruppo 3'-OH

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L’azione dei farmaci antierpetici è virustatica: agiscono sui virus replicanti e non sui virus
latenti.

I farmaci antierpetici sono idrofili e attraversano le membrane citoplasmatiche e penetrano

nelle cellule servendosi dei sistemi di trasporto attivo e facilitato riservati
fisiologicamente ai i nucleosidi naturali.

La tossicità selettiva dei farmaci antierpetici è dovuta a due fattori:

a) selettività per la DNA polimerasi virale (non inibiscono in modo apprezzabile la DNA
polimerasi umana);

b) accumulo selettivo nelle cellule infettate.

Una volta che il farmaco come PSN è penetrato nella cellula attraverso carrier specifici dei
nucleosidi (per trasporto attivo o facilitato), il farmaco viene fosforilato a pseudo-nucleotide
monofosfato (PNM) ad opera di una kinasi virale. Il PNM che si è formato nella cellula è
molto idrofilo per la presenza del gruppo fosfato (anionico); esso non può più uscire dalla
cellula attraverso il carrier dei nucleosidi né tanto meno per diffusione passiva.

Nell’HSV-1, HSV-2 e nella VZV la kinasi virale è denominata timidina kinasi (TK). Nota
bene: nonostante la denominazione di questo enzima faccia riferimento alla timidina, la TK
fosforila non solo la timidina ma tutti i nucleosidi.

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Resistenza ai farmaci antierpetici.
Uno dei meccanismi attraverso i quali alcuni ceppi virali acquisiscono resistenza a
questi farmaci è la mutazione della kinasi virale; quest’ultima che non è in grado di
fosforilare il PNS.
Alcuni ceppi riducono o annullano l’espressione della kinasi virale.

Un altro meccanismo di resistenza, meno comune, è la mutazione della DNA

polimerasi in isoforme prive di affinità per le forme trifosfato dei farmaci.

Spettro d’azione, impieghi terapeutici ed effetti indesiderati

Lo spettro d’azione di questi farmaci include HSV-1, HSV-2 e VZV.

Farmacocinetica

Assorbimento
A livello intestinale gli pseudo-nucleosidi derivati della guanina possono essere assorbiti
sfruttando i sistemi di trasporto attivo e facilitato dei nucleosidi naturali.

La loro biodisponibilità orale è molto bassa (penciclovir e ganciclovir < 9%) o appena
accettabile (aciclovir 10-30%) per la somministrazione orale.

Questo perché sono molecole idrofile e sono soggette a un forte effetto di primo passaggio
tra cui la fosforilazione a pesudo-nucleotidi e reazioni di tipo ossidativo a carico della
guanina e della catena laterale aciclica. Nel caso dell’aciclovir si formano i seguenti i
metaboliti (farmacologicamente inattivi) riportati di seguito.

O O O
H
N N N
HN HN HN
OH O
N H2N N N N
H2N N H2N N
OH
HO HO
O O O O

Il profarmaco dell’aciclovir somministrato per via orale è un estere della valina: il

valaciclovir. La sua biodisponibilità orale, maggiore di quella dell’ciclovir, è del 55%.

Il valaciclovir è trasportati attivamente a livello del lume intestinale ad opera del carrier dei
di- e tripeptidi (Pept1). Una volta assorbiti, questi profarmaci sono convertiti in PNS ad
opera di esterasi (vedi schema seguente).
O O

HN N HN N
H3N
H2N N N esterasi H2N N N H3C O
H3 N +
H3 C O HO CH3 O
O O
CH3 O
valaciclovir aciclovir L-valina

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Il profarmaco del penciclovir, il famciclovir, è un estere acetico. Esso viene somministrato
per via orale con una buona biodisponibilità (75%) grazie alla sua lipofilia (logP = 0,6)

La conversione del famciclovir in penciclovir coinvolge non solo le esterasi che idrolizzano
le funzioni acetiche ma anche un enzima ossidativo che trasforma la 6-deossiguanina in
guanina (vedi schema sotto riportato).

N N N
6 HN

H2N N N H2N N N
esterasi
CH3 O HO
ossidasi
O

O CH3 OH
famciclovir O penciclovir

6
Indicazioni terapeutiche e modalità di somministrazione/applicazione dei farmaci
antierpetici.

Aciclovir (1982)

N
HN

H2N N N

HO
O

Attivo su HSV-1, HSV-2 e VZV.

Disponibile come farmaco equivalente (generico).
Impieghi e indicazioni terapeutiche:
topico, come crema (farmaco di automedicazione, OTC) per infezioni cutanee da herpes
simplex, come l’herpes labiale, genitale, etc.;
unguento oftalmico per la cheratite erpetica;
orale come compresse o sospensione (biodisponibilità orale10-30%) per infezioni della
pelle o delle mucose più gravi dell’herpes labiale: gengistomatite, herpes genitale,
varicella, herpes zoster; si somministra 3-5 volte al giorno.
infusione ev lenta (come sale sodico) per infezioni severe in ambito ospedaliero: varicella,
herpes zoster, herpes genitale, meningite/encefalite da herpes simplex.

N
Na N

H2N N N

HO
O

sale sodico dell’aciclovir, usato per infusione ev lenta nelle infezioni più difficili da trattare
com farmaci somministrati per via orale

L’aciclovir ha un idrogeno amidico più acido delle tipiche amidi (pKa= 9,3) che per
trattamento con NaOH fornisce il suo sale sodico che è molto solubile in acqua e
impartisce alla sua soluzione un pH alcalino di ca 10,5 come conseguenza dell’idrolisi
della base coniugata con pKb = 4,7 (vedi schema).

O pKb = 4,7 O O

Na N N N N
N HN
N -H
H 2N N N H2N N H2N N N + OH

HO HO HO
+H
O O O

La particolare acidità dell’aciclovir dipende dalla possibilità dell’anione derivante dalla

dissociazione di de localizzare la carica negativa non solo sull’azoto e l’ossigeno amidici
ma anche sull’azoto endociclico N3 (vedi schema).
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pKa = 9,3 O
O O O
N N N N N
HN 1 N N
3
H 2N N N H2N N N H2N N N H 2N N N

HO HO HO HO
O O O O

Il sale sodico dell’aciclovir ha una solubilità sufficiente per l’allestimento della soluzione di
fleboclisi.

L’infusione deve durare non meno di 1 ora in modo da consentire la distribuzione del
farmaco all’interno dei tessuti e delle cellule man mano che entra in circolo. Se l’infusione
fosse più rapida l’aciclovir che prevale come specie neutra poco solubile in acqua e al pH
fisiologico potrebbe precipitare occludendo i vasi sanguigni e generando un’embolia.

Valaciclovir (1995)

Profarmaco dell’aciclovir esterificato con la L-valina.

Ha lo stesso spettro d’azione dell’aciclovir.
Disponibile come sale cloridrato. Al pH fisiologico prevale come specie protonata.
Somministrazione per via orale come compresse o sospensione (F% = 55%). La migliore
biodisponibilità rispetto all’aciclovir è basata sul trasporto attivo del valaciclovir a livello
intestinale grazie al pept1 (carrier dei dipeptidi e tripeptidi). Si somministra 2-3 volte/die.
Indicazioni terapeutiche: infezioni della pelle e delle mucose, compreso l’herpes genitale,
varicella ed herpes zoster.
(In pratica, a differenza dell’aciclovir non si applica topicamente per l’herpes labiale e per
la cheratite erpetica).

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Penciclovir (2003)

Attivo su HSV-1, HSV-2 e VZV.

Uso topico come crema nell’herpes labiale.

Presenta il vantaggio rispetto all’aciclovir di essere attivo su ceppi resistenti all’aciclovir nei
quali la DNA polimerasi è mutata.

Famciclovir (2003)

N N N
6 HN

H2N N N H2N N N
esterasi
CH3 O HO
ossidasi
O

O CH3 OH
famciclovir penciclovir
O

Profarmaco del penciclovir; estere acetico del 6-deossipenciclovir.

Ha lo stesso spettro d’azione del penciclovir.
Sommininistrazione orale (F% = 75%). La sua soddisfacente biodisponibilità orale dipende
dalla sua media polarità (logP = 0,6) e da una buona solubilità in acqua (25% g/mL).
Una volta assorbito, viene convertito in penciclovir da esterasi e da una aldeide ossidasi
(che trasforma la base 6-deossiguanina in guanina). Si somministra 2-3 volte al giorno.
Indicazioni terapeutiche: trattamento dell’ herpes genitale e dell’herpes zoster.
Presenta il potenziale vantaggio di risultare attivo su alcuni ceppi virali resistenti
all’aciclovir.

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Brivudina (2000)

O
Br
HN

O N
HO
O

OH

Chimicamente è la 5-(2-bromovinil)deossiuridina

La brivudina è particolarmente efficace su VZV, possiede una certa efficacia sull’HSV-1

ma non sull’HSV-2. È meno maneggevole dell’aciclovir (può causare epatiti).

Somministrazione: orale (compresse) (biodisponibilità del 30%).

Indicazioni: trattamento precoce delle infezioni acute da herpes zoster (fuoco di

Sant’Antonio) (VZV).

Relativamente maneggevole (meno dell’aciclovir ma più del ganciclovir). Occorre evitare

la somministrazione oltre i 7 giorni perché può dare in alcuni casi episodi di epatite acuta.

Eliminazione quasi esclusivamente metabolica: si forma il 5-(2-bromovinil)uracile (per

scissione della base pirimidinica dal ribosio). La sua emivita di eliminazione è di 16 ore.

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Riassunto delle indicazioni terapeutiche dei farmaci antierpetici

HSV-1 e HSV-2

herpes labiale: aciclovir (topico), penciclovir (topico)

gengistomatite: aciclovir (sospensione orale)

congiuntivite/cheratite erpetica: aciclovir (unguento oftalmico)

infezioni cutanee incluso l’herpes genitale: aciclovir (topico), aciclovir (orale),

aciclovir sodico (infusione ev lenta), valaciclovir (orale), famciclovir (orale),

meningite/encefalite: aciclovir sodico (infusione ev lenta)

VZV

varicella: aciclovir (orale o infusione ev lenta), valaciclovir (orale);

herpes zoster da VZV: aciclovir (orale) aciclovir sodico (infusione ev lenta), valaciclovir
(orale), famciclovir (orale), brivudina (orale)

Note

aciclovir/valaciclovir e penciclovir/famciclovir hanno simili spettri d’azione, ottima

maneggevolezza e impieghi terapeutici per tutte le tipologie di infezione da herpes simplex
(HSV-1 e HSV-2) e VZV.

La brivudina è particolarmente attiva sul VZV (più efficace dell’aciclovir/valaciclovir) ed è

riservata unicamente al trattamento dell’herpes zoster. La sua maneggevolezza è tuttavia
inferiore a quella dell’aciclocir/valaciclovir.

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