Antiprotozoari

12/12/2019

Protozoi

Organismi unicellulari privi di parete cellulare.

Talvolta mobili (flagellati)

Aerobi o anaerobi o microaerofili

Riproduzione sessuata attraverso gameti con corredo

cromosomiale aploide (dimezzato rispetto alle cellule somatiche).

Riproduzione asessuata per schizogonia.

La schizogonia o sporulazione è preceduta da un rapido

susseguirsi di divisioni del nucleo cui fa seguito una frammentazione
in un numero di cellule (merozoiti) multipli di 2 (4, 8, 16, etc.).

1
 Corredo cromosomiale diploide Corredo cromosomiale aploide
della cellula somatica di un gamete

Schizogonia

2
Malaria

Diffusa in America Centrale e Meridionale, Africa, Asia.

300 milioni di malati e 1 milione di morti in un anno.
Causata da protozoi del genere Plasmodium.
Regioni paludose favoriscono la crescita e la riproduzione della
zanzara anofele, vettore del plasmodio.
I casi di malaria nei paesi industrializzati sono “importati” da
persone che hanno soggiornato in zone malariche.
La profilassi antimalarica è fondamentale nei Paesi a rischio.

Plasmodi patogeni per l’uomo

agente eziologico tipo di malaria

Plasmodium falciparum terzana maligna

Plasmodium vivax terzana benigna

Plasmodium ovale terzana benigna

Plasmodium malariae quartana

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 Ciclo vitale del plasmodio

sporozoiti

reinfezione
merozoiti per P. vivax
e P. ovale
ipnozoiti
trofozoiti
ciclo
sessuato
nella
zanzara

gameti

Merozoiti: schizonti tissutali che si annidano nel fegato nella fase di

latenza della malattia che precede la sua manifestazione

Ipnozoiti: schizonti tissutali (incluso il fegato) quiescenti che nella

malaria causata da P. vivax e P. ovale sono responsabili delle
recidive.

Trofozoiti: schizonti tissutali che si annidano negli eritrociti. La loro

schizogonia porta alla lisi dell’eritrocita e alla manifestazione
febbrile.

Gameti: forme del plasmodio circolanti nel sangue - con corredo

cromosomiale aploide - che si combinano nell’organismo della
zanzara per formare gli sporozoiti che saranno inoculati nel
sangue dell’individuo attraverso la puntura della zanzara.

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Antimalarici

• Chinina ed analoghi di sintesi della chinina

• 8-Aminochinoline
• Derivati dell’artemisinina
• Atovaquone + proguanil
• Sulfametopirazina+ pirimetamina
• Doxiciclina

Chinina
Alcaloide contenuto nella corteccia della pianta di china (Cincona)
importata dal Perù in Europa nel 1640.
Derivato della chinolina e sistema anellare della chinuclidina.
Lipofila e poco solubile in acqua.
I sali sono solubili in acqua.

sistema della
H chinuclidina
N
HO
pKb1 = 5,5
MeO
prevale
N protonata al
pH fisiologico

5
Meccanismo d’azione della chinina
Il plasmodio si nutre dell’emoglobina presente negli eritrociti.
L’eme è trasformato in ferriprotoporfirina IX (ematina).
L’ematina, tossica, “è sequestrata” nella cellula formando cristalli
insolubili di emozoina.
La chinina si lega all’ematina “libera” impedendone la deposizione
nei cristalli di emozoina. Come risultato, aumenta la concentrazione
cellulare di ematina tossica per il plasmodio.
emoglobina
tossicità

ematina ematina-
chinina

cristalli
di emozoina

Complesso ematina-chinina

MeO

N
H
N
HO
O O

O
O N N
Fe
N N

Interazioni coinvolte:
ponte salino COO- … +HN
legame a idrogeno COO- … HO
interazione p-stacking tra eme e chinolina

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Terapia con chinina

Uccide i trofozoiti (schizonticida eritrocitario).

Impiegata nel trattamento di forme acute di P. falciparum.
Somministrata per via orale come solfato o gluconato 3 volte/die o
per infusione ev lenta come dicloridrato nelle forme complicate.
Poco maneggevole: nausea, vomito, vertigini, tinnito (ronzio auricolare),
ipoglicemia, ipotensione.

HO

OH O
OH
OH
HO
acido gluconico
OH

Analoghi di sintesi della chinina

Progettati come “semplificazioni molecolari” dell’alcaloide naturale con lo

scopo di ottenere antimalarici di sintesi a basso costo.
Quelli più importanti sono la clorochina e la meflochina.
Mostrano raramente resistenza crociata poiché i sistemi di efflusso attivo
presenti nei plasmodi farmaco-resistenti sono selettivi.

Me OH N
Me
H
N
HN
Me

N CF3
Cl N
CF3
clorochina meflochina

7
Clorochina
Derivato della 4-aminochinolina. Lipofila. Miscela racemica.
Schizonticida eritrocitario.
Somministrata per via orale come sale difosfato nelle forme non
complicate della malaria.
Nella profilassi si somministra 1 cpr alla settimana.
Più maneggevole della chinina ma spesso non è attiva su P. falciparum
che è di solito clorochino-resistente (a causa del suo uso prolungato).

Me
Me pKb = 3,8
N
HN azoto basico
Me prevale
4 protonato
7 al pH fisiologico
Cl N

Meflochina
Si usa come miscela di 4 isomeri ottici. Lipofila
Schizonticida eritrocitario.
Somministra per via orale come sale cloridrato per trattare infezioni non
complicate sostenute da plasmodi resistenti alla chinina o alla clorochina.
Somministrata anche nella profilassi della malaria.
Poco maneggevole rispetto alla clorochina: stimola SNC e cuore.
Controindicata in soggetti con patologie del SNC e cardiache.

HO N
H

N CF3
CF3

8
Primachina
Derivato 8-aminochinolinico (lipofila) con un profilo farmacologico diverso da
quello della chinina e dei suoi analoghi. Si usa il sale solfato.
Meccanismo d’azione non ancora chiarito.
Schizonticida tissutale attiva sui merozoiti e ipnozoiti; non efficace sugli
schizonti eritrocitari.
Usata per via orale nella terapia eradicante della malaria da P. vivax o P. ovale
(per evitare recidive) dopo trattamento con uno schizonticida eritrocitario.
Controindicata nei soggetti che soffrono di favismo (deficit di G6PD) e
aritmie cardiache.

MeO
8
N
NH
H2N
Me

Artemisinina
Estratta dall’Artemisia annua (assenzio dolce o annuale).
Caratterizzata da una funzione perossidica. Lipofila
Schizonticida eritrocitario con una potenza 10-100 volte maggiore
rispetto a quella della chinina e dei suoi analoghi.
Scarsa biodisponibilità per via orale a causa della sua ridotta solubilità
in acqua.
Efficace nella malaria da P. vivax e P. falciparum (specialmente in
associazione con altri farmaci).
Me
H

H3C O
O
O
H
O
Me
O

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Meccanismo d’azione dell’artemisinina

Il ferro dell’ematina catalizza la rottura del legame endoperossidico.

Il radicale che si origina è molto reattivo e tossico per il plasmodio.

Me Me Me
H O H O + H
+
H3C O ematina H3C FeO H3C FeO
OO O O
H H H
O O O
Me Me Me
O O O

danno cellulare

Associazione diidroartemisinina (artenimolo) + piperachina

L’artenimolo è un derivato semisintetico della artemisina idrosolubile
biodisponibile per via orale. La piperachina è un derivato chinolinico di
sintesi che ha le stesse proprietà della chinina.
L’associazione si somministra per via orale nel trattamento della malaria
non complicata da P. falciparum (rapporto artenimolo: piperachina 1:8) ).

CH3
H N N
H3C O
O N
O N
H
O
CH3
OH Cl N N Cl
diidroartemisinina piperachina
o artenimolo

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 Pirimetamina, proguanil, cicloguanil

Sono inibitori della diidrofolato reduttasi (DHFR) selettivi di alcuni protozoi:

plasmodi della malaria e Toxoplasma gondii. Il proguanil è il profarmaco
del cicloguanil.
Cl
NH Cl
Cl NH2
NH2
HN N OX
N H N N
H
CH3 Me H 2N N CH3
H 2N N HN N
H Me CH3

pirimetamina proguanil cicloguanil

Pirimetamina, proguanil e cicloguanil sono attivi sia sugli schizonti eritrocitari che
su quelli tissutali (merozoiti).
Inefficaci sugli ipnozoiti che nella malaria da P. vivax e P. ovale che sono
responsabili delle recidive.

Associazione atovaquone + proguanil

Cl L’associazione attiva su schizonti e merozoiti.

Si somministra per via orale.
O Indicata nel trattamento della malaria non
complicata da P. falciparum.

OH L’atovaquone è un derivato naftochinonico.

O
atovaquone Agisce inibendo il trasporto degli elettroni
a livello mitocondriale.
Cl
NH

HN N
H Il proguanil (derivato biguanidico) è un
H profarmaco del cicloguanil.
HN N Me
H Me
proguanil

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Farmaci antimalarici di seconda scelta

Meno efficaci di quelli illustrati fin qui.

Usati dopo aver risolto la fase acuta della malattia oppure nella
profilassi; talvolta associati alla chinina nelle forme
complicate di malaria da P. falciparum.

Attivi sugli schizonti eritrocitari e tissutali (merozoiti)

Sulfametopirazina + Pirimetamina (rapporto 20:1)

Attivi sugli schizonti eritrocitari.

Tetracicline (doxiciclina)
Lincosamidi (clindamicina)

Profilassi antimalarica

Dipende dalla zona malarica e dalla specie di plasmodio (caratterizzato

per la resistenza o meno alla clorochina).

Inizia 2-7 giorni prima del soggiorno e continua per almeno 1 settimana
dopo il rientro dalla zona malaricha.

Alcuni protocolli (somministrazioni 1 volta al giorno)

Atovaquone + Proguanil
Clorochina*
Meflochina
Sulfametopirazina + pirimetamina
Doxiciclina

* Solo in zone in cui non è diffuso il plasmodio clorochino-resistente

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Rientro da una zona malarica

La malaria può manifestarsi entro un periodo che va da 1

settimana fino a 8 mesi dall’infezione.

Periodi d’incubazione.
1-2 settimane per P. falciparum
2-3 settimane per P. vivax e ovale
3 settimane - 8 mesi per P. malariae

Toxoplasmosi
Causata dal Toxoplasma gondii. Protozoo aerobio.
Si manifesta con ingrossamento delle linfoghiandole, ipotensione, etc.
Il protozoo si trova sotto forma di cisti in escrementi di animali (cane, gatto,
piccione, ovini, topi, etc.).
Trasmissione:
• terriccio potenzialmente contaminato
• ingestione carni infette non ben cotte
• contatto con la cute o le mucose
• dalla madre al feto (asintomatica, danni al SNC)
Test per identificare nel siero della madre gli anticorpi anti-toxoplasma.
La maggior parte delle forme di toxoplasmosi contratte dal neonato è
asintomatica o poco sintomatica, ma le conseguenze dell'infezione
possono rendersi evidenti dopo diversi anni dalla nascita e si manifestano
con ritardo mentale, difficoltà di apprendimento, disturbi visivi o cecità.

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Amebiasi

L’agente eziologico è l’Entamoeba hystolytica.

Protozoo anaerobio.
Diffusa ai tropici.
Trasmissione oro-fecale delle cisti.
Le mosche sono vettori del protozoo.
Amebiasi intestinale: si manifesta con dissenteria.
Amebiasi extra-intestinale: epatite, febbre, dimagrimento.

Tricomoniasi

Infezione trasmessa sessualmente causata dal Trichomonas vaginalis,

protozoo anerobio.

Nella donna infezione vaginale.

Nell’uomo infezione dell’uretra e della prostata.

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Farmaci antiprotozoari
malaria toxoplasmosi amebiasi tricomoniasi
metronidazolo
metronidazolo
(sistemico o topico)
nifuratel (solo topico)
clorochina
chinina
meflochina
primachina
clorochina
diidroartemisina +
piperachina
proguanil +
atovaquone
paromomicina
(antisettico
intestinale)
sulfametopirazina + sulfametopirazina +
pirimetamina pirimetamina
doxiciclina doxiciclina
clindamicina clindamicina
eritromicina
etilsuccinato
o spiramicina

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