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LEZIONE 4

Sebbene l’approccio più versatile sia quello di granulazione in umido, ciò comporta costi
notevoli nell’industria farmaceutica.

[Vedi prima slide GRANULAZIONE A SECCO per le differenze]

Sono poche le sostanze che possono essere granulate a secco e talvolta vengono
addizionate con alcune sostanze leganti (cellulosa microcristallina, PEG ecc.) che
migliorano la coesione tra le particelle.

Nella granulazione a secco, le particelle di polvere vengono compresse assieme e portate


le une vicino alle altre in modo da interagire tra di loro. L’intensità delle forze i coesione è
espressa dall’equazione di Van der Waals e dipende:

⁃ Da una costante

⁃ Direttamente proporzionale al diametro delle particelle quadrato della distanza


media tra le particelle. Questo termine ha particolare importanza, in quanto
riducendosi aumenta la forza coesiva tra le particelle.

Non tutte le polveri possono avere particelle che aderiscano tra loro per comprimibilità
diretta. Devono avere:

⁃ tendenze a rompersi (non adatti materiali duri, meglio i friabili che rompendosi
aumentano l’area superficiale);

⁃ Forma cristallina, in particolare l’acqua di cristallizzazione presente all’interno del


reticolo favorisce la trasmissione delle forze tra le molecole permettendo una più
efficiente compressione diretta;

⁃ Densità apparente molto elevata, la polvere non deve presentare troppi spazi tra le
particelle. Superficie delle particelle lisce, polvere meno aria all’interno e maggiore
comprimibilità diretta.

⁃ Plasticità, la capacità del materiale di deformarsi in maniera plastica e irreversibile


sotto azione di una forza. Ciò determina un aumento della superficie favorendo la
coesione tra particelle. Un esempio di materiale plastico è la canfora, che necessita
di un intermedio per poter essere polverizzata.

Le sostanze che possono essere soggette a compressione diretta sono: ASA, NaHCO3,
NaCl/KCl o altri cloruri, canfora ecc.

La granulazione a secco è un processo molto più semplice perché non presenta utilizzo di
solvente, impasto ecc. e si compone di tre fasi:

⁃ Compressione, le polveri vengono compresse mediante dei rulli e si formano dei


solidi (spesso lamelle o compresse larghe e sottili dette slugs);

⁃ Macinazione, i materiali così preparati vengono macinati mediante i tradizionali


molini che romperanno le slugs in granuli;

⁃ Vagliatura, fase in cui si valuta la granulometria delle particelle ottenute.

I controlli sui granulati sono previsti per le FF dalla Farmacopea ma anche al livello
industriale è richiesto il controllo di qualità:

⁃ Il controllo sulla granulometria prevede stacciatura, le dimensioni ottimali sono


comprese tra 0,6 e 2mm anche se talvolta vengono lasciate polveri più sottili (non
oltre il 10%) che colmano gli spazi tra i granuli.

⁃ La forma dei granuli, effettuata a occhio nudo o con microscopi ottici per
controllarne l’omogeneità.

⁃ La friabilità, ovvero la resistenza che hanno i granuli a cedere polveri in seguito agli
urti, è misurata nei friabilometri.

⁃ Un altro tipo di controllo riguarda l’umidità residua, sempre presente intorno al 3-5%
in ogni granulato, valutata su una termobilancia che verifica quanto diminuisce il
peso del granulato in seguito ad evaporazione per irraggiamento (infrarossi).

⁃ L’omogeneità del granulato che, pur essendo esente da fenomeni di segregazione,


necessita di verifica.

⁃ Bagnabilità, disaggregazione e dissoluzione condizionano il tempo necessario alla


liberazione del principio attivo.

⁃ Densità al versamento/impaccamento, porosità, superficie specifica e caratteristiche


di scorrimento.

I GRANULATI EFFERVESCENTI, sono caratterizzati dalla presenza di sostanze acide


(tartarico, citrico) e basiche (carbonati, bicarbonati). Una delle problematiche di questi
granulati è la preparazione: a secco non si presentano problemi; a umido poiché
l’aggiunta di solvente (acqua) comporta l’effervescenza. [slide] .

I saggi richiesti sono:

⁃ Disaggregazione, deve avvenire entro 5 minuti, altrimenti non può classificarsi come
effervescente.

I GRANULATI RIVESTITI [definizione slide, poi discorso rimandato alle compresse]

I GRANULATI A RILASCIO MODIFICATO [slide]

COMPRESSE, definizione in slide

Indicativamente il peso di una compressa è compreso tra 0,1 e 1g sebbene esistano


eccezioni.

Sono la FF più utilizzata per via orale perchè facilmente impiegabili, pratiche da
trasportare e molto accurate nel dosaggio.

Esistono tre possibilità per l’allestimento di una compressa (slide), il più complesso è
certamente quello che prevede granulazione a umido.

[Vedi slide successive su processi e caratteristiche]

La compressione di polveri avviene mediante delle macchine caratterizzate dalle stesse


parti ma disposte in maniera diversa:

⁃ 2 punzoni, cilindri che consentono di comprimere il materiale;

⁃ una cavità detta MATRICE dove avviene la compressione;

⁃ una tramoggia di carico, imbuto che consente di caricare il materiale e alimentare la


matrice, e il suo prolungamento detto SCARPA;

Le macchine comprimitici possono essere di tipo:

⁃ Alternativo, sono caratterizzate dall’alternanza di 4 fasi. Hanno matrice e punzoni


fisse, scarpa in movimento. [vedi slide per ciclo della compressione]. In questo
processo è possibile regolare il peso delle compresse, regolando l’altezza del
punzone inferiore (più e basso, maggiore sarà il peso della compressa). Quanto più
scende il punzone superiore, maggiore la forza di compressione e quindi la
DUREZZA.

⁃ Rotativo [vedi slide o intorno a 1h15m per eventuali chiarimenti], presenta un disco
forato in cui ogni foro è una matrice a cui corrisponderanno i due punzoni. Man
mano che il disco gira, incontrerà dei rulli che portano il punzone superiore a
scendere e a comprimere la polvere. Il numero di compresse che si può preparare
con questo metodo è nettamente superiore, fino a 1 mln/h. Si può ottenere una
compressa multistratificata aggiungendo al ciclo di rotazione più stazioni di
alimentazione.

SLIDE ECCIPIENTI

⁃ Inerzia fisiologica, non devono influenzare alcuna delle funzioni fisiologiche;

⁃ Accettati dalle autorità sanitarie, presenti in farmacopea;

⁃ Stabilità chimica e fisica, non facile idrolizzazione, scarsa igroscopia ecc.

⁃ Compatibilità con il PA;

⁃ Assenza di interferenza con la biodisponibilità di PA, a meno che non sia desiderato
dal preparatore;

⁃ Carica batterica controllata con ASSENZA di batteri patogeni. Quando si parla di FF


per uso orale non si parla di forme sterili, dunque neppure gli eccipienti.