LEZIONE 3

ECCIPIENTI IN POLVERI PER USO ORALE

Si è già accennato alla strategia dell’effervescenza, che presenta il vantaggio della

solubilizzazione di una polvere già all’interno del bicchiere d’acqua: il PA si trova dunque
già in soluzione PRIMA di essere assunto. Gli eccipienti che lo consentono sono
essenzialmente sostanze disaggreganti che determinano reazioni acido-base, e in
particolare carbonati e bicarbonati.

Questi composti (spesso sodici) reagiscono con un acido (es. acido citrico), ioni H+,
formando acido carbonico che si dissocia in acqua e CO2, responsabile
dell’effervescenza.

[DEFINIZIONE POLVERI EFFERVESCENTI slide].

La maggior parte di preparati in bustine o in altre forme sono granulati, forme

farmaceutiche costituite da granuli sedili scorrevoli e secchi derivanti dalla compattazione
di polveri.

Sono particolarmente importanti perché sono di per sé delle forme di somministrazione o

possono costituire INTERMEDI per la preparazione di altre FF (capsule, compresse).

La preparazione di una compressa prevede la polverizzazione del PA, il mescolamento

con eccipienti e la compressione della miscela preparata: spesso, però, ciò non avviene
direttamente a causa della sua voluminosità data dall’aria tra le particelle, del suo scarso
potere di adesione o di pessime proprietà di flusso (scorrevolezza). Per questi motivi si è
costretti ad operare una granulazione.

Le proprietà di flusso risultano fondamentali in quanto determinano la scorrevolezza delle

miscele attraverso i macchinari (tramoggia di carico, camera di compressione ecc.) e
dunque l’uniformità in distribuzione e peso della polvere all’interno di capsule e
compresse. Esse sono dipendenti dalla granulometria, dalla forma dei granuli
(preferibilmente prossima alla sfericità) e dal loro aspetto superficiale (preferibilmente
regolare).

I vantaggi dei granulati rispetto alle polveri:

⁃ Scorrevolezza del materiale con conseguente uniformità in peso delle FF

⁃ Più uniforme distribuzione del PA nella miscela, non garantita in una polvere anche
solo per effetto di sollecitazioni meccaniche o per il fenomeno di segregazione. In
una polvere con componenti di diverse dimensioni, le sollecitazioni meccaniche
portano il materiale a spostarsi con le particelle che si distribuiranno equamente
dall’alto verso il basso per dimensioni decrescenti. Per evitare questo fenomeno è
conveniente la granulazione, “fissando” nei singoli granuli, al netto della variabilità,
l’omogeneità della polvere.

⁃ Maggiore densità apparente, che tiene in considerazione il volume della materia e

degli spazi intra e inter particellari. Ciò determina una riduzione del volume
occupato, favorendo ad esempio i volumi di stoccaggio al livello industriale

⁃ Superamento di problemi relativi all’igroscopia, ovvero la capacità di assorbire

acqua dall’atmosfera (umidità). Alcuni materiali igroscopici, assorbendo acqua,
riducono la propria scorrevolezza: si utilizzano i granulati per ridurre questo effetto.

⁃ Maggiore comprimibilità, poiché bisogna eliminare nella compressione una minore

quantità di aria tra le particelle. Migliorata dalla presenza di eccipienti leganti.

⁃ Minore dispersione di polvere nell’ambiente, spesso tossiche o dannose per la

salute.

⁃ Più facile pulizia degli apparecchi.

Un granulato presuppone dei legami abbastanza forti da permettere la formazione di

granuli resistenti a sollecitazioni meccaniche. Vari tipi di interazioni, ma nella maggior
parte si parla di ponti solidi o di forze di attrazione.

I ponti solidi possono formarsi per:

⁃ Aggiunta di leganti reticolanti (PoliVinilPirrolidone, derivati della cellulosa) alla polvere

e successivamente essiccamento.

⁃ Cristallizzazione di uno dei componenti della miscela per aggiunta di un solvente.

Viene ricristallizzato in fase di essiccamento formando i ponti solidi. La sostanza che
si va a sciogliere e risolidificare NON deve MAI essere il PA poiché il suo stato fisico
può condizionarne la biodisponibilità in quella forma di dosaggio. Per esempio la
rifaximina nella sua forma cristallina viene utilizzata come antisettico intestinale
perchè non si assorbe; se fosse trattato perderebbe tale proprietà.

⁃ Fusione parziale di uno dei componenti, se tutti i componenti sono termostabili, che
fondendo andrà a bagnare tutti gli altri. Risolidificazione e formazione ponti solidi.

Il processo di granulazione può avvenire ad umido o a secco, con o senza l’utilizzo di

solventi.

Nelle granulazioni ad umido, più generalmente utilizzate, è prevista l’aggiunta di liquido di

granulazione alla miscela in quantità differenti in base alle caratteristiche finali desiderate
dei granuli. Quando viene aggiunto liquido contenente ad esempio PVP, la prima quota
addizionata forma dei ponti interparticellari liquidi tra le particelle separate da una fase
continua che è l’aria in una struttura complessiva detta pendolare. Man mano che si
aggiunge solvente si ha la coalescenza tra le lamelle della struttura pendolare con
formazione di una struttura funicolare avente acqua e aria come fasi continue: questi due
intermedi non sono ottimali per il processo di granulazione in quanto presentano bassa
coesione tra le particelle; bisogna dunque continuare ad aggiungere solvente.

La configurazione ottimale risulta essere quella CAPILLARE, in cui non c’è più aria tra le
particelle che sono tenute saldamente insieme per effetto della tensione superficiale:
dopo l’essiccamento, i granuli ottenuti presenteranno ottime caratteristiche di resistenza
meccanica, forma e umidità superficiale. (vedi slide)

⁃ La prima fase della granulazione ad umido prevede la miscelazione; può avvenire

con vari strumenti che possono essere utilizzati anche per l’aggiunta del liquido
agglomerante.

⁃ La fase di impasto prevede che la miscela venga bagnata con il liquido di bagnatura
che può essere classificato o come agglomerante o come solvente. Si definisce
solvente quando l’aggiunta scioglie uno dei componenti della miscela e il liquido
NON contiene soluti. Si definisce agglomerante, in genere soluzioni o agenti leganti,
un liquido contenente soluti che in seguito ad evaporazione del solvente
determinano la formazione di ponti solidi.

Entrambe le fasi possono avvenire in impastatrici o mescolatori (planetario, doppio sigma,

a coclea).

⁃ La fase di granulazione, spesso attraverso reti al livello industriale. [vedi slide]

Esistono diversi tipi di granulatori di questo tipo come i rotativi a filiera o gli
oscillanti. L’impasto non deve essere troppo bagnato per evitare di otturare le maglie
delle reti.

⁃ La fase di essiccamento avviene secondo le tecniche canoniche (armadi a

circolazione d’aria, microonde, essiccamento sottovuoto);

⁃ Fase di vagliatura, controllo finale in cui si selezionano per setacciatura i granuli nel
range dimensionale desiderato.

Il processo di granulazione è molto dispendioso e prevede tempi lunghi, si investe infatti

nello sviluppo di macchinari polifunzionali, per accorpare le funzionalità dei singoli
strumenti, riducendo i costi.

GRANULAZIONE IN BASSINA - A LETTO FLUIDO [VEDI SLIDE]

Il letto fluido e lo spray drying sono diversi poiché il primo è utilizzato per l’essiccamento
di un materiale solido (polveri, granulati), il secondo per i liquidi. Lo Spray Drying ha una
camera di essiccamento, in cui è presente una corrente d’aria calda, al cui interno viene
nebulizzato un liquido (soluzione o sospensione). Il nebulizzato incontra l’aria calda con
conseguente evaporazione del solvente: il residuo, se di dimensioni adeguate può essere
anche un granulo, viene aspirato nel “ciclone di abbattimento”, che separa l’aria dal
solido sottraendo energia cinetica alle singole particelle per effetto di urti contro le pareti
del dispositivo. L’aria viene aspirata per mezzo di un cilindro. Nello Spray Drying NON è
possibile ricoprire solidi (compresse, granulati) poiché non è possibile neppure inserirli!

Esistono anche tecniche per preparare granuli chiamati pellets usati come FF tal quali e
NON adatti alla compressione. Preparato l’impasto (polvere + liquido di granulazione),
viene posto in un estrusero in cui viene esercitata una pressione sull’impasto che viene
spinto a passare attraverso dei fori e a formare cilindri compatti. Questi cilindretti vengono
fatti cadere su un disco dentellato (sferonizzatore) che ruotando fa in modo di formare, a
partire dai cilindretti, delle strutture ad angoli smussati sempre più vicine alla forma
sferica.

Le principali caratteristiche dei pellets:

⁃ Elevata densità apparente;

⁃ Superficie liscia

⁃ Elevata scorrevolezza

⁃ Elevata resistenza

⁃ Poca polvere residua rispetto alle altre metodiche

⁃ Inadatti alla compressione

⁃ Utilizzati per la ricopertura e la formazione di FF a rilascio prolungato.

Anche nella formazione dei pellet esistono delle varianti, come la rotogranulazione, che
prevede di avere dei granuli ricoperti direttamente a partire dalla polvere. La massa di
polvere viene posta su un piatto rotante che spinge per forza centrifuga la polvere sulle
pareti, dove viene bagnata da più ugelli ed essiccata da aria calda entrante dal basso del
rotogranulatore.

Granulazione per fusione [SLIDE]

Vantaggi granulazione ad umido [SLIDE]