FORME di DOSAGGIO SOLIDE ORALI – SCHEMA di PREPARAZIONE

Caratterizzazione

ripartizione

confettatura
Granulazione: processo in cui le particelle di
polvere sono fatte aderire le une alle altre per
formare particelle più grandi definite “granuli”.
Il granulato solitamente è un intermedio di
lavorazione di forme farmaceutiche solide quali
capsule o compresse ma può essere utilizzato anche
come forma farmaceutica finita.

Granulati come forme farmaceutiche finite

(Granuli di dimensione 2-4 mm)
Monodose effervescenti per soluzioni estemporanee
Multidose per sospensioni/soluzioni estemporanee.
 Razionali del processo di granulazione nella preparazione di
compresse o riempimento di capsule

 Prevenzione della segregazione dei costituenti di una miscela solida

(particelle uniformi per dimensioni e densità)

 Miglioramento delle proprietà di flusso della miscela (aumento delle

dimensioni, forma sferoidale, maggior densità apparente)

 Facilità di ripartizione (ripartizione per volume)

 Miglioramento delle caratteristiche di compattabilità della miscela

(migrazione del legante - minor inglobamento di aria durante la
compressione )
La GRANULAZIONE previene la SEGREGAZIONE
POLVERE GRANULI

Granulazione

Setacciatura

POLVERE SEGREGATA GRANULI OMOGENEI

Migliore conservazione dell’omogeneità della miscela

 ALTRI VANTAGGI

 La granulazione di materiali tossici riduce il pericolo di generare

polveri tossiche

 I granulati sono meno sensibili alle variazioni di umidità ambientale

 I granuli sono più comodi per il trasporto e la conservazione perché

occupano meno spazio delle polveri corrispondenti a parità di peso
(riduzione del volume apparente)
 GRANULAZIONE A UMIDO

Le particelle di polvere sono aggregate con

l’impiego di un solvente o di una soluzione di
legante

GRANULAZIONE A SECCO – per compattazione

(dry granulation or compression granulation)

Le particelle di polvere sono aggregate

con l’impiego di pressioni elevate
 Granulazione a umido
(wet granulation method)

Polverizzazione ev.
Principio Pesata
attivo
Miscelazione Legante (amido, gelatina,
Eccipienti PVP, zuccheri, gomme,
derivati cellulosa, etc.)
Bagnatura o impasto
Acqua/solvente
Granulazione (damp screening)

Essiccamento
Lubrificanti
Vagliatura (classificazione mediante setacciatura – dry
Glidanti screening)
Miscelazione
Disgreganti

Compressione Riempimento di capsule o bustine

 GRANULAZIONE A UMIDO

POLVERIZZAZIONE Se la polvere è fine, le particelle di cui è composta

si agglomerano più tenacemente per azione della
soluzione legante a causa della maggior superficie
di contatto

Serve ad ottenere una miscela di polveri il più

MESCOLAZIONE possibile omogenea

La massa viene inumidita da un

IMPASTO ( Bagnatura ) • Solvente (facilmente evaporabile)
Acqua, alcool etilico o isopropilico
• Soluzione di una sostanza legante (sol.
granulante)

Forzatura dell’impasto attraverso una rete

GRANULAZIONE metallica od attraverso una piastra forata in
DELL’IMPASTO modo da suddividerla in piccole masserelle che,
dopo essicamento, costituiranno i granuli
MECCANISMI DI LEGAME FRA PARTICELLE DI POLVERE
Granulazione a umido:
 forze di adesione e coesione in film liquidi a mobilità limitata
la quantità di liquido aggiunto è appena sufficiente a formare, tra le particelle, uno
strato sottilissimo e immobile, la distanza tra le particelle diminuisce ed aumenta
l’area di contatto (forze di van der Waals )

Sono importanti quando si utilizzano soluzioni leganti molto viscose perché

permettono l’instaurarsi di elevate forze di legame

forze interfacciali in FILM LIQUIDI MOBILI

meccanismi di legame più significativi nella granulazione a
umido (stadio pendolare – funicolare – capillare - a goccia)

 ponti solidi
si formano per indurimento di leganti (PVP, amidi pregelatinizzati, derivati della
cellulosa i.e carbossimetilcellulosa) dopo evaporazione del solvente o per
cristallizzazione di sostanze disciolte nel liq. di granulazione
 Forze interfacciali in films liquidi mobili

Stadi di distribuzione dell’acqua tra le

particelle in granulazione a umido

A= stadio pendolare; B= stadio funicolare;

C= stadio capillare; D= stadio a goccia
MECCANISMI DI LEGAME FRA PARTICELLE DI POLVERE
Granulazione a umido:
 forze di adesione e coesione in film liquidi a mobilità limitata

 forze interfacciali in FILM LIQUIDI MOBILI

ponti solidi
si formano per indurimento di leganti (PVP, amidi pregelatinizzati, derivati della
cellulosa i.e carbossimetilcellulosa) dopo evaporazione del solvente o per
cristallizzazione di sostanze disciolte
MECCANISMI DI FORMAZIONE ED ACCRESCIMENTO
DEI GRANULI
Nella granulazione a umido

Nucleazione
Formazione dello stadio capillare ( nuclei iniziali )

Transizione

Crescita del granulo per :

fusione di due nuclei

+ adesione di particelle di
+ polvere
MECCANISMI DI FORMAZIONE ED ACCRESCIMENTO DEI
GRANULI (2)
nella granulazione a umido

Ingrossamento ulteriore del granulo

+ Coalescenza

+ Frammentazione

+ Trasferimento per
abrasione

+ Stratificazione
Determinazione dell’ end point della fase di
bagnatura in granulazione a umido

Lo stadio capillare
corrisponde ad una
C maggiore forza di torsione
B richiesta al miscelatore.

Un’ulteriore aggiunta di
liquido porta ad una
diminuzione della forza di
torsione corrispondente al
raggiungimento dello stadio
a goccia.
 METODI DI GRANULAZIONE

A) GRANULAZIONE TRADIZIONALE

Impasto e granulazione dell’impasto sono separati.

Dapprima di ottiene l’impasto in un’ IMPASTATORE (o impastatrice),

poi l’impasto viene trasferito in un GRANULATORE.

La miscela delle polveri può essere ottenuta in un miscelatore

opportuno a parte od effettuata direttamente nell’impastatore, in casi di
miscele non critiche.
 APPARECCHIATURE
IMPASTATORE A SIGMA o A ZETA

 movimento lento
 fondo a due settori
 bracci a velocità diversa
 vasca rovesciabile

IMPASTATORE PLANETARIO
 Granulazione a umido di tipo “tradizionale”

Impastatrice a sigma
 APPARECCHIATURE
IMPASTATORE A SIGMA o A ZETA

 movimento lento
 fondo a due settori
 bracci a velocità diversa
 vasca rovesciabile

IMPASTATORE PLANETARIO
Planetary mixer
 Nautamixer

• Newly designed shaft seal is incorporated

• Easy to wash and clean the inside of the
machine.
• Compact gearbox.
• Improved sealing, safety and sanitary design of
the transmission.
• The gear transmission efficiency is high with a
smaller agitating power.
• A wide variety of options can be built into this
mixer to meet your application requirements
Granulazione a umido di tipo “tradizionale”

Granulatore a umido rotativo

(tipo Alexanderwerk)
 GRANULAZIONE DELL’IMPASTO
GRANULATORE
OSCILLANTE

Barre oscillanti
Fermi per tendere la rete
Rete perforata ( le dimensione delle
maglie determina la dimensione dei
granuli )
Alimentazione dall’alto

Raccolta in vassoi ed essiccamento

I vantaggi:
 il processo è robusto e non è molto sensibile alle
variazioni delle proprietà fisiche dei materiali
 il punto finale può essere spesso determinato a vista

Gli svantaggi:
 richiede diversi pezzi di apparecchiature
 maggior tempo richiesto
 perdita di materiale per trasferimento
 B) MISCELAZIONE, IMPASTO E GRANULAZIONE NELLA
STESSA MACCHINA : MISCELATORI/GRANULATORI AD
ALTA VELOCITA’

E’ molto usato industrialmente

Principio: le polveri non ancora miscelate sono poste nel
miscelatore e miscelate con un miscelatore ( a tre lame ) per pochi
minuti. Si aggiunge da un portello nel coperchio la soluzione
granulante e si mescola fino a formare l’impasto. Quindi si aziona il
coltello (a tre o più lame) o frantumatore ad alta velocità che
rompe la massa umida in tanti granuli. Questi vengono poi scaricati
passando attraverso un setaccio, che elimina i granuli troppo grossi,
e seccati.
Vantaggi:
Miscelazione, impasto e granulazione avvengono in pochi minuti
in un unico pezzo di apparecchiatura (eventualmente anche
essiccamento).
Svantaggi:
Richiede un controllo più stretto dell’operazione.
MISCELATORE/GRANULATORE AD ALTA
VELOCITA’ (tipo Diosna)
ESEMPI DI MISCELATORI/GRANULATORI AD
ALTA VELOCITA’

Tipo DIOSNA Tipo Collette-Gral

 Tipo Collette-Gral

Da 10 l a 200 l (per 3 – 80 kg)

-Oblò di ispezione

-Il chopper può scendere dall’alto ed

essere immerso a diverse profondità

-Possibilità di vuoto interno

-Termoregolazione

-Tilting
Intero processo in un’unica macchina:

CARICAMENTO

MESCOLAZIONE

GRANULAZIONE

ESSICCAMENTO
- Resa di processo
-Sicurezza [anche gas inerti]
-Ingombri

-Contaminazione crociata
- Flessibilità

-Durata del ciclo

-Inquinamento ambientale
-Tempo di sanitizzazione

-Costruttori: (collette (B), Moritz (F),

Petterson Kelley (USA), Zanchetta (I)
 Melt granulation

L’attività legante è affidata a sostanze basso-fondenti

(polimeri es. PEG, cere….) aggiunte allo stato liquido o
portate alla fusione “in situ” dopo mescolazione con gli
altri componenti
 ESSICCAMENTO 49

Allontanamento della fase liquida (acqua o solvente organico) da una miscela

composta da due fasi (solida e liquida)

• in armadi a circolazione d’aria (o su nastro continuo in tunnel)

• sotto vuoto
• in letto fluido

Vantaggi dovuti all’allontanamento dell’acqua:

• Stabilità delle preparazioni igroscopiche (es. effervescenti)

• Stabilità di principi attivi
• Blocco delle reazioni enzimatiche
• Rallentamento dello sviluppo di muffe e batteri
• Riduzione di peso e volume dei materiali
ESSICCAMENTO DEL GRANULATO

Necessario quando si effettua un processo di granulazione a umido.

Nei granulati si procede comunemente per applicazione di calore e si
effettua per trasferimento del liquido dalla superficie del granulato ad una
fase di vapore insaturo

Umidità residua  resistenza dei granuli  potenziale

miglioramento delle proprietà di compattazione
-->-> potenziale azione lubrificante
La possibile migrazione di componenti solubili alla superficie durante l’essiccamento
può portare alla formazione di una zona esterna atipica rispetto al resto del granulo
 si può ridurre aumentando la viscosità del liquido bagnante o
applicando modalità d’essiccamento rapide
 Migrazione di soluti durante l’essiccamento

* Fenomeno per cui materiali solubili nel liquido granulante migrano

dall’interno all’esterno del granulo in fase di essiccamento
intragranulare intergranulare
*La migrazione è resa possibile dal movimento dell’umidità verso la superficie
del granulo

*Il movimento dell’umidità è possibile solo se c’è un film continuo di liquido

e dipenderà dall’affinità del componente per il solvente.

*La forze capillari operanti nella rete che si forma tra i vuoti interparticellari
regolano l’entità del fenomeno.
Migrazione intergranulare

Si verifica prevalentemente in essiccamento a letto statico; il soluto si sposta

da un granulo all’altro, se si tratta del principio attivo può risultare in
disomogeneo contenuto di p.a. nelle compresse finite.

Migrazione intragranulare
Il soluto migra all’interno del singolo granulo e si deposita sulla sua
superficie. Questo fenomeno può insorgere in essiccatori a letto statico
ma anche in essiccatori a letto fluido.

Conseguenze della migrazione intragranulare

 Conseguenze della migrazione intragranulare
Perdita di principio attivo
Il principio attivo migra alla superficie dei granuli e per sfregamento dei
granuli si perde polvere fine ricca in p.a., che viene eliminata (es. essiccatore
a letto fluido).

Macchiettatura delle compresse finite

Il colorante solubile, aggiunto in fase di granulazione a umido, migra verso la

superficie del granulo. I granuli, rompendosi in fase di compressione, espongono
l’interno più chiaro creando un effetto macchiato.
Preferire carrier inerte con colorante insolubile adsorbito (es. allumina)

Migrazione di leganti solubili

Il legante solubile migra alla superficie del granulo aumentando la resistenza
esterna del granulo asciutto (hoop stress) che è più duro e resistente alla
abrasione. Questo fenomeno può essere positivo perché facilita la formazione di
legami in fase di compressione. Es. PVP
Principi generali per minimizzare la migrazione di soluti
Usare la minima quantità di fluido ed assicurarsi che sia ben distribuito

Preparare granuli piccoli che hanno buone proprietà di flusso e

riducono il mottling

Evitare l’essiccatore a vassoi a letto statico, se possibile.

Se si usa l’essiccatore a letto statico rimescolare il granulato dopo

essiccamento

Essiccamento sotto vuoto a microonde è il più efficace per ridurre la

migrazione intragranulare
 Granulazione a umido
(wet granulation method)

Polverizzazione ev.
Principio Pesata
attivo
Miscelazione Legante (amido, gelatina,
Eccipienti PVP, zuccheri, gomme,
derivati cellulosa, etc.)
Bagnatura o impasto
Acqua/solvente
Granulazione (damp screening)

Essiccamento Ri-granulazione
Lubrificanti
Vagliatura (classificazione mediante setacciatura – dry
Glidanti screening)
Miscelazione
Disgreganti

Compressione Riempimento di capsule o bustine

C) GRANULAZIONE IN LETTO FLUIDO

Principio:
Le particelle della polvere sono fluidificate da una corrente d’aria; la
fluidificazione provvede alla miscelazione. La soluzione granulante è
spruzzata dall’alto ed il fluido provoca l’adesione delle particelle e la
formazione dei granuli.
Terminata l’aggiunta dell’agente granulante, si immette aria calda che
provvede all’essiccamento dei granuli.
Vantaggi:
Tutte le operazioni ( compreso l’ essiccamento ) avvengono in una
sola unità, con risparmio di tempo, materiale e lavoro.
Il processo può essere automatizzato una volta messe a punto le condizioni
ottimali.
Svantaggi:
Apparecchiature più costose
Maggior lavoro di sviluppo
 C) GRANULAZIONE IN LETTO FLUIDO

A= tele filtranti; B= ugello di spruzzo; C=entrata dell’aria, filtro

e riscaldatore; D= Soluzione granulante; E= uscita dell’aria
 ESSICCAMENTO IN LETTO FLUIDO 54

Questo sistema utilizza la tecnologia della “fluidizzazione”.

•Efficiente trasferimento di calore e di massa.

•La fluidizzazione del letto di granulato determina
l’essiccamento sulla singola particella piuttosto
che sull’intero letto.
•La temperatura del letto fluidizzato è costante
(e relativamente bassa per la rapida evaporazione del liquido)
•Il prodotto che si ottiene ha buone caratteristiche
di scorrevolezza

Vantaggi :
• massimo contatto tra liquido e gas e tempi di essiccamento molto brevi
(20 – 30 min)
• possibile impiego di aria molto calda senza arrecare danni al prodotto
• eliminazione del problema della migrazione dei componenti solubili
(es.: coloranti).
Granulazione a secco /
GRANULAZIONE
Principio attivo
Miscelazione
Diluente
(Lubrificante) Precompressione
(compattazione)
Granulazione
vera e
Frantumazione delle formelle propria

Sgranatura (passaggio forzato attraverso

reti/setacci)
Glidante, Vagliatura (class. mediante setacciatura)
Lubrificante
(Miscelazione) -
Disgregante ripartizione del
granulato

RIEMPIMENTO DI CAPSULE O BUSTE

COMPRESSIONE
 MECCANISMI DI LEGAME FRA PARTICELLE DI
POLVERE
Granulazione a secco:
 forze di interconnessione
componenti a struttura microfibrosa (alcuni derivati della
cellulosa) “reticolano” al momento della compressione

 forze di adesione e coesione fra particelle solide

forze elettrostatiche (intervengono nella formazione iniziale dei
granulati) e forze di Van der Waals (contribuiscono alla solidità
finale de granuli)

 ponti solidi per fusione parziale

l’aumento della temperatura (fenomeni di frizione) determina
un rammollimento nei punti di contatto fra particelle di
materiale a basso punto di fusione  fenomeni di
cristallizzazione che legano le particelle fra loro
 GRANULAZIONE A SECCO

Apparecchiature:

i. Comprimitrici (matrici più larghe, di punzoni piatti e

dispositivi di caricamento forzato). Si ottengono grosse
compresse (slugs, 20-25 x 10-15 mm ) che vengono poi
rotte in granuli con un mulino a martelli

ii. Compattatori ( a rullo ): si ottiene un foglio compattato che

generalmente si rompe facilmente in granuli (lamine, scaglie -
flakes)
i.
ii. 1 (3 passaggi)
 coclea

Esempi di compattatori a rullo

(lisci e scanalati)
ii. 2 (4 passaggi)

vagliatura
 GRANULAZIONE A SECCO

Vantaggi
• Tempo più breve
• Risparmio di manodopera
• Apparecchiatura meno ingombrante
• Eliminazione di possibili cause di alterazione delle sostanze attive
conseguenti alla bagnature e riscaldamento
• Processo facilmente “scalabile”

Polveri coadiuvanti( leganti a secco)

- Avicel
- PEG6000
- Amido
- Syloid
-Lattosio e mannitolo
 Vantaggi
dell’impiego di polveri o granuli come forme farmaceutiche finite

Le preparazioni solide sono più stabili di quelle liquide. Es. polvere per
antibiotico ha solitamente stabilità di 2-3 anni, una volta ricostituita ha una
stabilità di una settimana.

Polveri e granuli sono una forma conveniente per la somministrazione di

farmaci a dosaggio elevato (es. lassativi).

Le polveri ed i granuli di principi attivi solubili, somministrate per via

orale, hanno una velocità di dissoluzione più elevate delle corrispondenti
compresse o capsule che devono prima disgregare.
 SOLUZIONI ACQUOSE

L’ambiente gastrico acido può indurre la precipitazione di

farmaci somministrati come soluzione acquosa di:
sali
in presenza di co-solventi (miscele acqua-glicoli, acqua-alcool, acqua-
glicerina

FATTORI ASSOCIATI ALLA FORMULAZIONE CHE

POSSONO INFLUENZARE LA BIODISPONIBILITA’
Formazione di complessi tra farmaco e eccipienti al fine di aumentare la
solubilità o la stabilità chimica dei farmaci

Viscosità della formulazione

 SOSPENSIONI ACQUOSE

Dissoluzione “step” limitante l’assorbimento

L’area superficiale del solido è in genere abbastanza ampia da
garantire una velocità adeguata

FATTORI ASSOCIATI ALLA FORMULAZIONE CHE

POSSONO INFLUENZARE LA BIODISPONIBILITA’
Particle size del farmaco sospeso
Stato solido del farmaco (amorfo, cristallino)
Aggiunta di un agente tensioattivo (bagnante, flocculante o deflocculante)
Formazione di complessi insolubili tra farmaco ed eccipienti (es. agenti
sospendenti)
Viscosità della formulazione
 Svantaggi

Minore comodità per il paziente (sia per il trasporto che per la

somministrazione).

E’ un problema mascherare odori e sapori sgradevoli

Non sono un metodo idoneo per la somministrazione di farmaci potenti a

basso dosaggio in quanto le dosi sono molto più approssimate rispetto ad
una forma farmaceutica a dose unica come capsule o compresse.