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ECCIPIENTI ( dalla parola latina excipere=amalgamare)

Gli

eccipienti forme

sono

ingredienti con le

farmacologicamente inerti aventi lo scopo di ottenere desiderate. - Sono stati spesso definiti come ingredienti inerti,ora si preferisce definirli come altri ingredienti ( diversi dal principio attivo ). - Ciascuno di essi esplica una funzione ben definita ( o pi funzioni ) nella formulazione. - Quindi se pure inerti farmacologicamente, non sono inerti dal punto di vista tecnologico, anzi devono rispondere a certi requisiti di funzionalit a seconda dello scopo per cui sono utilizzati. farmaceutiche caratteristiche tecnologiche e biofarmaceutiche

- Oggi si parla molto di FUNZIONALITA degli eccipienti e di metodi o test per accertare questa funzionalit. - Ci consente di verificare che un dato eccipiente possegga le propriet funzionali desiderate prima di utilizzarlo.

ECCIPIENTI PER COMPRESSE

1. DILUENTI 2. LEGANTI ( soluzioni di ) 3. LEGANTI A SECCO 4. DISAGGREGANTI O DISGREGANTI 5. GLIDANTI (o agenti di scorrimento) 6. LUBRIFICANTI 7. ANTI-ADERENTI 8. ALTRI Stabilizzanti

Coloranti Dolcificanti od edulcoranti Aromatizzanti Assorbenti Tensioattivi Da osservare che molti di questi eccipienti sono anche utilizzati per il riempimento delle capsule di gelatina dura.

DILUENTI Detti anche "bulking agents" o fillers. Scopo: quello di dare un corpo alla compressa (peso minimo 50 mg e diametro 3 mm). Caratteristiche desiderate: Inerzia chimica Non igroscopici Biocompatibili Buone propriet biofarmaceutiche (es. idrofilia e solubilit) Buone propriet tecnologiche ( compattabilit, ad esempio importante il tipo di deformazione che subiscono durante la compressione. Quelli preferiti subiscono deformazione plastica, cio non reversibile come invece nel caso della deformazione

elastica, o per frammentazione, che fa aumentare la superficie di legame ) Gusto accettabile Costo accettabile

COMPOSTI ORGANICI

Lattosio Piu comunemente usato Solubile in acqua

Discreta compattabilit

Gusto gradevole Non ecc. igroscopico Intolleranza al lattosio Esiste in forma: amorfa e cristallina La forma cristallina ottenuta per precipitazione e a seconda delle condizioni si ottiene: alfa-lattosio monoidrato beta- lattosio anidro Pu essere ottenuto in varie frazioni

granulometriche, a seconda del metodo di precipitazione o per macinazione.

La forma amorfa puo essere ottenuta per spraydrying di una soluzione di lattosio. E piu facilmente dissolvibile in acqua, e piu compattabile, fisicamente trasformarsi spontaneamente ma e anche piu igroscopica e instabile nella in per forma certe cui tende a di cristallina

condizioni

temperatura e umidit.

Lattosio cristallino ( -monoidrato ) LATTOSIO MONOIDRATO SETACCIATO LATTOSIO MONOIDRATO MACINATO

ALTRI ZUCCHERI e POLIOLI Glucosio Saccarosio Mannitolo Sorbitolo Spesso usati nelle compresse masticabili o nelle losanghe ( pastiglie da sciogliere in bocca ) per il gusto gradevole. Amidi: naturale amido modificato (parz. idrolizzato)

Cellulosa e derivati
biocompatibili chimicamente inerti buona compattabilit ( def plastica ) buone propriet di disgregazione buona compatibilit con molti farmaci piuttosto igroscopici cellulosa microcristallina ( in parte cristallina , in parte amorfa) il grado di cristallinit dipende dalla provenienza e dal metodo di preparazione. Dal grado di cristallinit dipendono le caratteristiche di compattabilit e igroscopicit. Si ottiene per idrolisi della cellulosa seguita da spray-drying il che porta alla formazione di aggregati di fibre pi piccole di cellulosa. Esistono numerosi tipi a seconda dello stato di aggregazione e quindi della granulometria.

COMPOSTI INORGANICI
Calcio fosfato bibasico diidrato ( insolubile , ma idrofilo, non igroscopico, esiste in varie forme, compattabilit discreta ( per frammentazione) Calcio fosfato tribasico ( leggermente alcalino ) Calcio carbonato

DILUENTI PER COMPRESSIONE DIRETTA Cosa e la compressione diretta? Secondo alcune statistiche il 40% circa delle formulazioni approvate negli USA sono ottenute per compressione diretta

Vantaggi della compressione diretta: riduzione tempi produzione, spazi ed apparecchiature possibile riduzione costi, sebbene gli eccipienti siano pi costosi adatta per principi attivi che temono calore e umidit la dissoluzione del principio attivo in genere facilitata Svantaggi della compressione diretta sono prevalentemente tecnologici occorre utilizzare eccipienti a granulometria maggiore

difficolt di miscelazione con polveri fini e tendenza alla segregazione se il principio attivo in elevata

difficile

concentrazione e poco compattabile Quando la compressione diretta indicata?

Farmaci

relativamente

solubili

(moderatamente

solubili o solubili) che possono essere usati con granulometria piuttosto grossolana. Spesso i principi attivi sono gi disponibili sul mercato in forma

direttamente comprimibile (Vit. C., altre vitamine, paracetamolo, alcuni antibiotici) Farmaci potenti ( pochi milligrammi ) che possono essere mescolati ( spesso in miscela ordinata ) con eccipienti relativamente grossolani

Caratteristiche dei diluenti per compressione diretta Si chiamano anche filler-binders perch devono possedere propriet di diluenti e di leganti a secco
Sono spesso gli stessi gi visti ma sono presentati in forma fisica adatta alla compressione diretta

In base a quanto detto, un buon diluente per compressione diretta deve possedere le seguenti caratteristiche: buone propriet di scorrimento buona compattabilit buona attitudine alla miscelazione con il principio attivo bassa sensibilit alla presenza del lubrificante buona stabilit compatibilit con le altre sostanze buona disponibilit sul mercato riproducibilit da lotto a lotto buon rapporto costo-efficacia

attitudine ad essere rilavorato Quali sono i procedimenti tecnologici rendono un normale diluente adatto compressione diretta? Speciali tecniche di cristallizzazione Macinazione e setacciatura Spray-drying Granulazione, agglomerazione, coating Pregelatinizzazione Disidratazione che alla

Il concetto comunque quello di aumentare le dimensioni, ottenere particelle approx. sferiche, in parte o completamente amorfe. ESEMPI LATTOSIO GRANULATO

LATTOSIO AGGLOMERATO (TABLETOSE)

( ottenuto per spray-drying di una soluzione di lattosio o di una sospensione di particelle cristalline in soluzione di lattosio ) E amorfo e quindi piu compattabile. LATTOSIO DC LATTOSIO FLO LAC LATTOSIO FAST FLO Amido ( pregelatinizzato o per compressione diretta ) Nome commerciale Sta-RX 1500

Lattosio spray- dried

Cellulosa ( microcristallina, agglomerata ) Nome commerciale : Avicel PH

in

forma

Miscela destrosio/maltosio Nome commerciale : Emdex Miscela Saccarosio-destrano 97:3 Nome commerciale: D-PAC Sorbitolo Nome commerciale : NEOSORB Xilitolo Nome commerciale : XILITAB

Calcio fosfato bibasico: EMCOMPRESS Calcio fosfato tribasico: TRI-TAB

Calcio solfato diidrato : COMPACTROL CALCIO FOSTATO CALCIO CARBONATO Pi recentemente si usano prodotti cosiddetti COPROCESSATI ( CO-PROCESSED ) ottenuti dalla unione ( co-processazione e non semplice miscela ) di due o pi eccipienti che svolgono azione sinergica o complementare in modo da migliorare la loro funzionalit e renderli multifunzionali. Es.: Cellactose (cellulosa microcristallina + lattosio )

STARLAC ( AMIDO + lattosio)

ALTRI MATERIALI COPROCESSATI Ludipress ( lattosio ricoperto con PVP e CL-PVP) ( diluente + disgregante + legante ) ProSolv ( cellulosa microcristallina rivestita con silice colloidale ) (diluente+ glidante)

LEGANTI ( Soluzioni di )

Scopo: trasformare la polvere in granulato nella granulazione ad umido. Caratteristiche: in genere sostanze

polimeriche che sono aggiunte alla miscela di polveri sotto forma di soluzione (1-20% o pi). La scelta del solvente fatta nell'ambito di acqua e solventi non acquosi quali etanolo, isopropanolo e miscele. Il solvente deve essere non tossico, non dare degradazione del p.a., deve essere facilmente rimuovibile. PVP ( polivinilpirrolidone ) Gelatina Derivati cellulosa: HPMC, CMC, MC Gomma adragante, gomma arabica Sciroppo saccarosio

Salda damido Polietilenglicoli Possono essere versati sotto agitazione o spruzzati su di un letto di polvere fluidizzato. Leganti a secco Si usano nella granulazione a secco. Sono aggiunti in polvere alla formulazione prima della compattazione o della precompressione. CELLULOSA METIL CELLULOSA PVP PEG Alla fine la concentrazione del legante risulta abbastanza bassa ( 2-10% ) e questo perche lo scopo di dare sufficiente resistenza meccanica alla compressa senza compromettere la successiva fase biofarmaceutica.

DISGREGANTI Scopo: determinare la rapida disgregazione del compatto dopo interazione con fluidi acquosi. Caratteristiche: sono costituiti da sostanze diverse tra di loro da un punto di vista chimico, che possono essere classificate come segue:
AMIDI Amido di mais Na carbossimetilamido - Explotab / Primojel Amido pregelatinizzato Sta-RX 1500 CELLULOSE Cellulosa microcristallina Carbossimetilcellulosa (CMC) Na carbossimetilcellulosa reticolata (Croscarmellose USP) AcDiSol ALGINATI POLIVINILPIRROLIDONI Crospovidone reticolato Polyplasdone Xl Kollidon CL USP :

Polivinilpirrolidone

SOST.INORG. ALTRI

Silicato di Mg e Al - Veegum

Miscele effervescenti: ACIDO + BASE = GAS NaHCO3 + ac. citrico o ac. Tartarico

MECCANISMO DAZIONE Agiscono con i seguenti meccanismi: Richiamo di acqua allinterno della compressa Rigonfiamento disgregazione I due meccanismi spesso sono cooperativi Sviluppo di gas ( effervescenza ) e sviluppo di una forza di

Alcuni di questi disgreganti per la loro efficienza sono detti "superdisgreganti".

Caratteristica reticolazione deboli fra

di

alcuni

di

essi o

la

(cross-linking punti

chimico della

fisico, stessa

consistente nella formazione di legami covalenti o diversi macromolecola) che trasforma molecole solubili in acqua in molecole molto idrofile ma insolubili o

non Il

completamente quello

solubili di

che

tendono

rigonfiare parecchio ma senza gelificare. risultato sostanze insolubili, scarsamente gelificabili, ma con elevata idrofilia e quindi elevata capacit di captazione di acqua e rigonfiamento.

AMIDOGLICOLATO DI SODIO SODIO CARBOSSIMETILAMIDO (RETICOLATO)

SODIO CARBOSSIMETILCELLULOSA RETICOLATA

Concentrazioni: 1-5% per i superdisgreganti 10% per i meno efficienti , come lamido naturale Modalit di incorporazione nella compressa: Intragranulare Extragranulare In parte intra- ed in parte extra

GLIDANTI

Migliorano le propriet di scorrimento dei granuli o della polvere e quindi favoriscono il riempimento della matrice in modo omogeneo, permettendo di ottenere compresse uniformi in peso. Agiscono con una regolarizzazione della forma della particella. Agiscono in conc. critiche od ottimali oltre le quali possono avere un effetto controproducente. Pu avere effetto glidante anche una piccola % di polvere di piccole dimensioni. Talco ( 1-2%) Silice colloidale ( 0.2%) Silice precipitata Meccanismo: regolarizzazione della superficie delle particelle, riduzione delle cariche elettrostatiche.

LUBRIFICANTI PROPRIAMENTE DETTI ( solidi) Riducono le frizioni che si manifestano tra la parete interna della matrice e la superficie delle compresse durante l'espulsione e prima ancora favoriscono la trasmissione della forza di compressione allinterno della massa. Lubrificanti insolubili in acqua: Stearati (Mg, Ca, Na) ( < 1% ) Acido stearico Talco Cera o altre sostanze grasse Lubrificanti solubili in acqua (meno efficienti, utilizzati per compresse effervescenti): Ac.Borico PEG 4000-6000 (Carbowax 4000-6000) Sodio laurilsolfato Magnesio laurilsolfato

Meccanismo

dazione:

il

lubrificante

si

distribuisce sulla superfici delle particelle a contatto fra loro e con le pareti come polvere fine creando un film che riduce la frizione. Svantaggi dei lubrificanti: - possono ridurre la formazione di legami durante la compressione dando luogo a compresse troppo tenere - possono rendere la compressa idrofoba e quindi ritardare disgregazione e dissoluzione Come ovviare agli svantaggi? questi svantaggi possono essere ovviati

utilizzando basse concentrazioni ed un adeguato metodo di incorporazione. Il lubrificante viene in genere aggiunto alla fine e mescolato al resto

della miscela per un tempo minimo ancorch sufficiente ad avere una miscela omogenea. - inoltre occorre tener presente il tipo di diluentelegante usato e le sue propriet di binding. Alcuni sono pi sensibili allaggiunta dei lubrificanti ( in genere quelli che deformano plasticamente, come le cellulose ), mentre altri sono meno sensibili, ( in genere quelli che tendono a frammentare per compressione, come ad esempio il fosfato di calcico diidrato o il lattosio ).

ANTIADERENTI Riducono l'aderenza del materiale a matrice e punzoni.

Talco Amido silice colloidale ( es. Syloid) Stearati Possibili difetti durante il processo di

compressione che richiedono gli antiaderenti: STICKING adesione generalizzata a tutta la superficie del punzone PICKING compressa. adesione a zone alla superficie del punzone; pu mancare anche un pezzo della

ALTRI ECCIPIENTI

Stabilizzanti:

ad

esempio

sostanze

tampone

( MgO, Al(OH)3 ), antiossidanti ( BHA, BHT, acido ascorbico, .. ), agenti chelanti ( acido citrico, EDTA, ..) Conservanti: parabeni, acido benzoico, Coloranti: a scopo identificativo o per migliorare laccettabilit.

Coloranti organici : sono solubili ( eritrosina, eosina, .. )

Lacche ( pigmenti ) idrata.

che sono complessi

insolubili del colorante solubile con allumina

Pigmenti inorganici: biossido di titanio, ossidi di ferro ( limitazione nei colori: nero, giallo, rosso ) buona accettabilit dal punto di vista regolatorio coloranti naturali ( flavine, antocianine, caroteni, .. ) Di solito si aggiungono nel rivestimento, dove si usano i coloranti insolubili. Possono anche essere incorporati nella formulazione, ma attenti alle lacche insolubili, perche la distribuzione pu essere disomogenea.

Dolcificanti od Edulcoranti: ad es. mannitolo, xilitolo, aspartame. Aromatizzanti glucosio, saccarosio, saccarina,

Assorbenti o "fixing agents" (sono sostanze utilizzate per veicolare olii o sostanze semisolide, oppure per adsorbire l'umidit): cellulosa microcristallina Silice colloidale (<< 0.5 micron)

Tensioattivi:

per

aumentare

la

velocit

di

dissoluzione di p.a. poco solubili in acqua: Sodio laurilsolfato.