ECCIPIENTI ( dalla parola latina excipere=amalgamare

)

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Gli

eccipienti forme

sono

ingredienti con le

farmacologicamente inerti aventi lo scopo di ottenere desiderate. - Sono stati spesso definiti come ingredienti inerti,ora si preferisce definirli come “altri ingredienti” ( diversi dal principio attivo ). - Ciascuno di essi esplica una funzione ben definita ( o più funzioni ) nella formulazione. - Quindi se pure inerti farmacologicamente, non sono inerti dal punto di vista tecnologico, anzi devono rispondere a certi requisiti di funzionalità a seconda dello scopo per cui sono utilizzati. farmaceutiche caratteristiche tecnologiche e biofarmaceutiche

- Oggi si parla molto di FUNZIONALITA’ degli eccipienti e di metodi o test per accertare questa funzionalità. - Ciò consente di verificare che un dato eccipiente possegga le proprietà funzionali desiderate prima di utilizzarlo.

ECCIPIENTI PER COMPRESSE

1. DILUENTI 2. LEGANTI ( soluzioni di ) 3. LEGANTI A SECCO 4. DISAGGREGANTI O DISGREGANTI 5. GLIDANTI (o agenti di scorrimento) 6. LUBRIFICANTI 7. ANTI-ADERENTI 8. ALTRI Stabilizzanti

Coloranti Dolcificanti od edulcoranti Aromatizzanti Assorbenti Tensioattivi Da osservare che molti di questi eccipienti sono anche utilizzati per il riempimento delle capsule di gelatina dura.

Scopo: quello di dare un corpo alla compressa (peso minimo 50 mg e diametro 3 mm). Quelli preferiti subiscono deformazione plastica. ad esempio è importante il tipo di deformazione che subiscono durante la compressione. Caratteristiche desiderate:  Inerzia chimica  Non igroscopici  Biocompatibili  Buone proprietà biofarmaceutiche (es.DILUENTI Detti anche "bulking agents" o “fillers”. idrofilia e solubilità)  Buone proprietà tecnologiche ( compattabilità. cioè non reversibile come invece nel caso della deformazione .

elastica. che fa aumentare la superficie di legame )  Gusto accettabile  Costo accettabile . o per frammentazione.

igroscopico  Intolleranza al lattosio Esiste in forma: amorfa e cristallina La forma cristallina è ottenuta per precipitazione e a seconda delle condizioni si ottiene: • alfa-lattosio monoidrato • beta. a seconda del metodo di precipitazione o per macinazione.lattosio anidro Può essere ottenuto in varie frazioni granulometriche.COMPOSTI ORGANICI Lattosio  Piu’ comunemente usato  Solubile in acqua  Discreta compattabilità  Gusto gradevole  Non ecc. .

E’ piu’ facilmente dissolvibile in acqua. e’ piu’ compattabile. fisicamente trasformarsi spontaneamente ma e’ anche piu’ igroscopica e instabile nella in per forma certe cui tende a di cristallina condizioni temperatura e umidità. .La forma amorfa puo’ essere ottenuta per spraydrying di una soluzione di lattosio.

Lattosio cristallino ( α-monoidrato ) LATTOSIO MONOIDRATO SETACCIATO LATTOSIO MONOIDRATO MACINATO .

ALTRI ZUCCHERI e POLIOLI Glucosio Saccarosio Mannitolo Sorbitolo Spesso usati nelle compresse masticabili o nelle losanghe ( pastiglie da sciogliere in bocca ) per il gusto gradevole. Amidi: naturale amido modificato (parz. idrolizzato) .

Cellulosa e derivati biocompatibili chimicamente inerti  buona compattabilità ( def plastica ) buone proprietà di disgregazione buona compatibilità con molti farmaci piuttosto igroscopici cellulosa microcristallina ( in parte cristallina . Dal grado di cristallinità dipendono le caratteristiche di compattabilità e igroscopicità. Si ottiene per idrolisi della cellulosa seguita da spray-drying il che porta alla formazione di aggregati di fibre più piccole di cellulosa. Esistono numerosi tipi a seconda dello stato di aggregazione e quindi della granulometria. . in parte amorfa) il grado di cristallinità dipende dalla provenienza e dal metodo di preparazione.

esiste in varie forme. non igroscopico. ma idrofilo.COMPOSTI INORGANICI Calcio fosfato bibasico diidrato ( insolubile . compattabilità discreta ( per frammentazione) Calcio fosfato tribasico ( leggermente alcalino ) Calcio carbonato .

DILUENTI PER COMPRESSIONE DIRETTA Cosa e’ la compressione diretta? Secondo alcune statistiche il 40% circa delle formulazioni approvate negli USA sono ottenute per compressione diretta .

sebbene gli eccipienti siano più costosi • adatta per principi attivi che temono calore e umidità • la dissoluzione del principio attivo è in genere facilitata Svantaggi della compressione diretta • sono prevalentemente tecnologici • occorre utilizzare eccipienti a granulometria maggiore • difficoltà di miscelazione con polveri fini e tendenza alla segregazione se il principio attivo è in elevata • difficile concentrazione e poco compattabile Quando la compressione diretta è indicata? • Farmaci relativamente solubili (moderatamente solubili o solubili) che possono essere usati con granulometria piuttosto grossolana. Spesso i principi attivi sono già disponibili sul mercato in forma .Vantaggi della compressione diretta: • riduzione tempi produzione. spazi ed apparecchiature • possibile riduzione costi.

alcuni antibiotici) • Farmaci potenti ( pochi milligrammi ) che possono essere mescolati ( spesso in miscela ordinata ) con eccipienti relativamente grossolani .direttamente comprimibile (Vit. paracetamolo.. altre vitamine. C.

Caratteristiche dei diluenti per compressione diretta Si chiamano anche filler-binders perché devono possedere proprietà di diluenti e di leganti a secco Sono spesso gli stessi già visti ma sono presentati in forma fisica adatta alla compressione diretta In base a quanto detto. un buon diluente per compressione diretta deve possedere le seguenti caratteristiche: • buone proprietà di scorrimento • buona compattabilità • buona attitudine alla miscelazione con il principio attivo • bassa sensibilità alla presenza del lubrificante • buona stabilità • compatibilità con le altre sostanze • buona disponibilità sul mercato • riproducibilità da lotto a lotto • buon rapporto costo-efficacia .

ESEMPI LATTOSIO GRANULATO LATTOSIO AGGLOMERATO (TABLETOSE) . agglomerazione. in parte o completamente amorfe. sferiche.• attitudine ad essere rilavorato Quali sono i procedimenti tecnologici rendono un normale diluente adatto compressione diretta? • • • • • • Speciali tecniche di cristallizzazione Macinazione e setacciatura Spray-drying Granulazione. coating Pregelatinizzazione Disidratazione che alla Il concetto è comunque quello di aumentare le dimensioni. ottenere particelle approx.

dried .( ottenuto per spray-drying di una soluzione di lattosio o di una sospensione di particelle cristalline in soluzione di lattosio ) E’ amorfo e quindi piu’ compattabile. LATTOSIO DC LATTOSIO FLO LAC LATTOSIO FAST FLO Amido ( pregelatinizzato o per compressione diretta ) Nome commerciale Sta-RX 1500 Lattosio spray.

Cellulosa ( microcristallina. agglomerata ) Nome commerciale : Avicel PH in forma Miscela destrosio/maltosio Nome commerciale : Emdex Miscela Saccarosio-destrano 97:3 Nome commerciale: D-PAC Sorbitolo Nome commerciale : NEOSORB Xilitolo Nome commerciale : XILITAB .

Es.Calcio fosfato bibasico: EMCOMPRESS Calcio fosfato tribasico: TRI-TAB Calcio solfato diidrato : COMPACTROL CALCIO FOSTATO CALCIO CARBONATO Più recentemente si usano prodotti cosiddetti COPROCESSATI ( CO-PROCESSED ) ottenuti dalla unione ( co-processazione e non semplice miscela ) di due o più eccipienti che svolgono azione sinergica o complementare in modo da migliorare la loro funzionalità e renderli multifunzionali.: Cellactose (cellulosa microcristallina + lattosio ) STARLAC ( AMIDO + lattosio) .

ALTRI MATERIALI COPROCESSATI Ludipress ( lattosio ricoperto con PVP e CL-PVP) ( diluente + disgregante + legante ) ProSolv ( cellulosa microcristallina rivestita con silice colloidale ) (diluente+ glidante) .

Caratteristiche: in genere sostanze polimeriche che sono aggiunte alla miscela di polveri sotto forma di soluzione (1-20% o più). Il solvente deve essere non tossico.a. MC Gomma adragante. isopropanolo e miscele. gomma arabica Sciroppo saccarosio . PVP ( polivinilpirrolidone ) Gelatina Derivati cellulosa: HPMC.. La scelta del solvente è fatta nell'ambito di acqua e solventi non acquosi quali etanolo. non dare degradazione del p.LEGANTI ( Soluzioni di ) Scopo: trasformare la polvere in granulato nella granulazione ad umido. CMC. deve essere facilmente rimuovibile.

Salda d’amido Polietilenglicoli Possono essere versati sotto agitazione o spruzzati su di un letto di polvere fluidizzato. Leganti a secco Si usano nella granulazione a secco. CELLULOSA METIL CELLULOSA PVP PEG Alla fine la concentrazione del legante risulta abbastanza bassa ( 2-10% ) e questo perche’ lo scopo è di dare sufficiente resistenza meccanica alla compressa senza compromettere la successiva fase biofarmaceutica. . Sono aggiunti in polvere alla formulazione prima della compattazione o della precompressione.

Caratteristiche: sono costituiti da sostanze diverse tra di loro da un punto di vista chimico. che possono essere classificate come segue: AMIDI Amido di mais Na carbossimetilamido .Explotab / Primojel Amido pregelatinizzato – Sta-RX 1500 CELLULOSE Cellulosa microcristallina Carbossimetilcellulosa (CMC) Na carbossimetilcellulosa reticolata – (Croscarmellose USP) AcDiSol ALGINATI POLIVINILPIRROLIDONI Crospovidone reticolato Polyplasdone Xl Kollidon CL USP : Polivinilpirrolidone .DISGREGANTI Scopo: determinare la rapida disgregazione del compatto dopo interazione con fluidi acquosi.

SOST. ALTRI Silicato di Mg e Al . Tartarico MECCANISMO D’AZIONE Agiscono con i seguenti meccanismi: • Richiamo di acqua all’interno della compressa • Rigonfiamento disgregazione • I due meccanismi spesso sono cooperativi • Sviluppo di gas ( effervescenza ) e sviluppo di una forza di Alcuni di questi disgreganti per la loro efficienza sono detti "superdisgreganti". . citrico o ac.INORG.Veegum Miscele effervescenti: ACIDO + BASE = GAS NaHCO3 + ac.

Caratteristica reticolazione deboli fra di alcuni di essi o è la (cross-linking punti chimico della fisico. stessa consistente nella formazione di legami covalenti o diversi macromolecola) che trasforma molecole solubili in acqua in molecole molto idrofile ma insolubili o .

scarsamente gelificabili. ma con elevata idrofilia e quindi elevata capacità di captazione di acqua e rigonfiamento. risultato sostanze insolubili. AMIDOGLICOLATO DI SODIO SODIO CARBOSSIMETILAMIDO (RETICOLATO) .non Il completamente è quello solubili di che tendono a rigonfiare parecchio ma senza gelificare.

ed in parte extra .SODIO CARBOSSIMETILCELLULOSA RETICOLATA Concentrazioni: 1-5% per i superdisgreganti 10% per i meno efficienti . come l’amido naturale Modalità di incorporazione nella compressa: Intragranulare Extragranulare In parte intra.

critiche od ottimali oltre le quali possono avere un effetto controproducente.GLIDANTI Migliorano le proprietà di scorrimento dei granuli o della polvere e quindi favoriscono il riempimento della matrice in modo omogeneo. Talco ( 1-2%) Silice colloidale ( 0. Agiscono con una regolarizzazione della forma della particella. Agiscono in conc. permettendo di ottenere compresse uniformi in peso.2%) Silice precipitata Meccanismo: regolarizzazione della superficie delle particelle. Può avere effetto glidante anche una piccola % di polvere di piccole dimensioni. . riduzione delle cariche elettrostatiche.

Borico PEG 4000-6000 (Carbowax 4000-6000) Sodio laurilsolfato Magnesio laurilsolfato . Ca.LUBRIFICANTI PROPRIAMENTE DETTI ( solidi) Riducono le frizioni che si manifestano tra la parete interna della matrice e la superficie delle compresse durante l'espulsione e prima ancora favoriscono la trasmissione della forza di compressione all’interno della massa. Na) ( < 1% ) Acido stearico Talco Cera o altre sostanze grasse Lubrificanti solubili in acqua (meno efficienti. Lubrificanti insolubili in acqua: Stearati (Mg. utilizzati per compresse effervescenti): Ac.

Il lubrificante viene in genere aggiunto alla fine e mescolato al resto .possono ridurre la formazione di legami durante la compressione dando luogo a compresse troppo tenere . Svantaggi dei lubrificanti: .possono rendere la compressa idrofoba e quindi ritardare disgregazione e dissoluzione Come ovviare agli svantaggi? questi svantaggi possono essere ovviati utilizzando basse concentrazioni ed un adeguato metodo di incorporazione.Meccanismo d’azione: il lubrificante si distribuisce sulla superfici delle particelle a contatto fra loro e con le pareti come polvere fine creando un film che riduce la frizione.

come ad esempio il fosfato di calcico diidrato o il lattosio ).della miscela per un tempo minimo ancorché sufficiente ad avere una miscela omogenea. mentre altri sono meno sensibili. come le cellulose ). Alcuni sono più sensibili all’aggiunta dei lubrificanti ( in genere quelli che deformano plasticamente. . ( in genere quelli che tendono a frammentare per compressione.inoltre occorre tener presente il tipo di diluentelegante usato e le sue proprietà di binding. .

ANTIADERENTI Riducono l'aderenza del materiale a matrice e punzoni. adesione a zone alla superficie del punzone. può mancare anche un pezzo della . Talco Amido silice colloidale ( es. Syloid) Stearati Possibili difetti durante il processo di compressione che richiedono gli antiaderenti: STICKING adesione generalizzata a tutta la superficie del punzone PICKING compressa.

. antiossidanti ( BHA. eosina. acido benzoico. che sono complessi insolubili del colorante solubile con allumina . EDTA. . acido ascorbico.. )  Lacche ( pigmenti ) idrata. ).) Conservanti: parabeni. BHT.. agenti chelanti ( acido citrico. Al(OH)3 ).  Coloranti organici : sono solubili ( eritrosina. … Coloranti: a scopo identificativo o per migliorare l’accettabilità.ALTRI ECCIPIENTI Stabilizzanti: ad esempio sostanze tampone ( MgO.. .

caroteni. ) Di solito si aggiungono nel rivestimento. aspartame. xilitolo. . rosso ) buona accettabilità dal punto di vista regolatorio  coloranti naturali ( flavine. giallo. ma attenti alle lacche insolubili. antocianine. mannitolo.. Dolcificanti od Edulcoranti: ad es. dove si usano i coloranti insolubili. saccarosio. Pigmenti inorganici: biossido di titanio. Possono anche essere incorporati nella formulazione. perche’ la distribuzione può essere disomogenea. . Aromatizzanti glucosio. saccarina. ossidi di ferro ( limitazione nei colori: nero.

5 micron) Tensioattivi: per aumentare la velocità di dissoluzione di p.Assorbenti o "fixing agents" (sono sostanze utilizzate per veicolare olii o sostanze semisolide. poco solubili in acqua: Sodio laurilsolfato. oppure per adsorbire l'umidità): cellulosa microcristallina Silice colloidale (<< 0.a. .