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supporto/
chimiSpiega 17 luglio 2012
gli eccipienti dei farmaci: natura e funzioni della chimica di
supporto
di Nicole Ticchi

Quando pensiamo ad un qualsiasi medicinale, di qualunque tipo esso sia, il primo pensiero va al principio
attivo che lo caratterizza: acido acetilsalicilico, paracetamolo, cortisone, salbutamolo, solo per citarne
alcuni, sono tra quelli pi comunemente conosciuti. Daltro canto sono proprio i principi attivi a determinare
lattivit f armacologica, lef f etto benef ico, sono loro i protagonisti indiscussi.
Ma c unaltra schiera di co-protagonisti, altrettanto
importante, se non determinante, rappresentata da tutte
le sostanze che insieme al principio attivo compongono il
medicinale, gli danno corpo e f orma, ma soprattutto ne
modulano il rilascio: gli eccipienti. Se rif lettiamo ci
accorgiamo che in etichetta la maggior parte della
composizione data proprio da queste sostanze, di cui
spesso ci chiediamo lutilit, dando poca rilevanza alla
dif f erenza f ra luno e laltro. Questa dif f erenza invece
f ondamentale, ed proprio su questo principio che molte
aziende f armaceutiche continuano a proporre lo stesso
principio attivo ma con f ormulazioni diverse tra loro.
Attenzione: lo stesso principio attivo associato a dif f erenti eccipienti pu avere ef f etti molto diversi!
Gli eccipienti sono ingredienti f armacologicamente inerti aventi lo scopo di ottenere f orme f armaceutiche
con le caratteristiche tecnologiche e biof armaceutiche desiderate; spesso vengono def initi come ingredienti
inerti, ma ora si pref erisce def inirli come altri ingredienti, ovvero diversi dal principio attivo. Come gi
accennato ciascuno di essi esplica una o pi f unzioni ben def inite nella f ormulazione, pertanto possono se
possono essere ritenuti inerti f armacologicamente ma non dal punto di vista tecnologico; al contrario,
devono rispondere a determinati requisiti di f unzionalit a seconda dello scopo per cui sono utilizzati.
La f orma f armaceutica pi comune senz altro la compressa; siamo abituati a vederne di ogni tipo,
dimensione, f orma e colore, ma sarebbe errato pensare che si tratti di espedienti puramente estetici; la
verit che per ogni tipo di necessit c un ben def inito tipo di f ormulazione, che comprende anche f orma,
dimensione e colore. Il colore, in particolare, gioca un ruolo importante per leffetto placebo e per la
f unzionalit, soprattutto quando i soggetti in questione sono sottoposti a multi-terapie o si tratta di
bambini, notoriamente restii a prendere medicine di ogni genere. Un altro aspetto di cui tener conto
riguarda ovviamente la quantit di principio attivo che si deve dispensare: alcune sostanze sono attive a
concentrazioni nellordine di 0.5-1 g, pertanto la compressa risultante sar necessariamente voluminosa; in
altri casi invece, soprattutto quando si tratta di sostanze ormonali (pillola anticoncezionale, ormoni tiroidei
e simili) lattivit si esplica a concentrazioni nellordine di microgrammi; in questo caso gli eccipienti saranno
aggiunti in quantit tali da produrre una compressa che, seppur di piccole dimensioni, abbia la giusta
consistenza da poter essere maneggiata.

Tra gli eccipienti di maggiore importanza reperibili nelle compresse troviamo:
DILUENTI: servono a disperdere la polvere di principio
attivo e a dare, quindi volume e consistenza. Devono
essere ovviamente inerti e biocompatibili, nonch
possedere propriet tecnologiche adeguate per la
compattabilit, in modo che non si f ormino crepe o
def ormazioni nella compressa una volta che questa viene
prodotta. Lesempio pi classico di questo tipo
sicuramente il lattosio, per le sue caratteristiche di
solubilit in acqua, compatibilit con principi attivi, gusto
neutro e costo limitato. La problematica relativa al suo
utilizzo riguarda la dif f usa intolleranza nei conf ronti di
tale sostanza, che comporta una mancata scissione della molecola nei suoi due componenti principali,
glucosio e galattosio. A questo scopo, la sostituzione del lattosio con amido di mais o con cellulose
microcristalline risulta un buon compromesso. Anche questultima risulta una buona scelta in termini di
compatibilit e compattabilit, nonostante sia leggermente pi igroscopica, ovvero in grado di incorporare
acqua. Una caratteristica importante in questo contesto la dimensione delle particelle del diluente e la
f orma in cui si trova la sostanza; per esempio, nel caso del lattosio esistono sia la f orma amorf a, pi
solubile in acqua e compattabile, ma anche pi instabile f isicamente, e la f orma cristallina, ottenuta per
precipitazione. La stessa cosa vale per la cellulosa: dal tipo di f orma e granulometria derivano le
caratteristiche di igroscopia e compattabilit. Vi sono diluenti anche di origine inorganica, come calcio
f osf ato e calcio carbonato, che non hanno caratteristiche particolarmente eccellenti per la compressione
pertanto vengono usati in quantit minima.
LEGANTI: sono usati allo scopo di trasf ormare la polvere quando vi sia la necessit di produrre un
granulato. Ricordiamo che il granulato rispetto alla polvere presenta caratteristiche di scorrevolezza
migliori e una maggiore unif ormit nella dimensione delle particelle. In genere si tratta di sostanze
polimeriche aggiunte alla miscela di polveri sotto f orma di soluzione o di polvere. Nel caso siano in
soluzione la scelta del solvente ricade su acqua e solventi non acquosi quali etanolo, isopropanolo e
miscele; ovviamente il solvente deve essere atossico, non dare degradazione del principio attivo e non
lasciare residui. Fra questi troviamo le gelatine e i derivati della cellulosa, come idrossipropilmetilcellulosa
(HPMC), cellulosa microcristallina, gomma arabica, sciroppo di glucosio e polietilenglicoli
DISGREGANTI: servono a dare una rapida disgregazione
della compressa una volta che questa abbia interagito con
i f luidi acquosi. Hanno caratteristiche chimico-f isiche
dif f erenti tra loro e, tra questi, troviamo: amido di mais e
cellulose microcristalline modif icati, polivinilpirrolidoni e,
molto importanti, miscele ef f ervescenti tipo NaHCO3 +
acido citrico/acido tartarico che liberando gas permettono
la disgregazione della f ormulazione. I meccanismi
dazione, oltre allef f ervescenza, prevedono il richiamo di acqua allinterno della compressa, rigonf iamento
e disgregazione.
GLIDANTI: Migliorano le propriet di scorrimento dei granuli o della polvere e quindi f avoriscono il
riempimento della matrice in modo omogeneo, permettendo di ottenere compresse unif ormi in peso;
agiscono con una regolarizzazione della f orma della particella in concentrazioni oltre le quali possono
avere un ef f etto controproducente. Essi f avoriscono la comprimibilit delle particelle, diminuendo la f orza
dattrito che si crea quando queste si trovano a contatto; sono inf atti particolarmente utili quando il
principio attivo e leccipiente sviluppano unalta f orza dattrito. Esempi sono talco, silice colloidale e silice
precipitata. Esistono anche i lubrif icanti hanno lo scopo di ridurre lattrito in f ase di compressione, che si
sviluppa tra massa di particelle e pareti della matrice durante la compressione e risulta dannoso per il buon
esito della compattazione. Pertanto, si usano lubrif icanti di natura cerosa, come stearato di calcio o
magnesio e acido stearico e hanno la propriet di essere f acilmente def ormabili e di adattarsi alle superf ici
pi dure rendendole lisce. Mentre i glidanti vanno aggiunti al granulato gi f atto prima che venga
compresso problematico stabilire se conviene oppure no aggiungere i lubrif icanti alla miscela di polveri,
oltrech al granulato f inito. La scelta dipende dal meccanismo della compattazione: se i granuli prima di
ri vesti mento del l e compresse: schema di
processo e prodotto ottenuto
fl occul azi one di materi al e i nsol ubi l e i n
sospensi one
compattarsi si def ormano senza rompersi, allora suf f iciente che il lubrif icante sia sulla loro superf icie.
Ovviamente la lista degli ingredienti non si f erma qui, ci sono molte altre sostanze che contribuiscono alla
realizzazione della f orma f inita. Stabilizzanti, antiossidanti, conservanti sono solo alcuni tra questi,
necessari af f inch non si verif ichi la degradazione del principio attivo per f enomeni ossidativi o di
incompatibilit con gli altri componenti della f ormulazione.
Anche locchio e il gusto vogliono la loro parte: ecco quindi che
coloranti, pigmenti e lacche prendono il loro posto, dando un
aspetto pi o meno accattivante, riconoscibile e f unzionale
alla compressa; mannitolo, xilitolo, glucosio, saccarosio,
saccarina o aspartame nonch aromatizzanti di vario genere
sono tra i dolcif icanti pi gettonati per conf erire al tutto un
sapore accettabile.
Il rivestimento, in particolare, gioca un ruolo f ondamentale per
il rilascio del principio attivo: ritardato, modif icato, le opzioni
sono tante e la tecnologia f armaceutica of f re un numero
altrettanto elevato di soluzioni per ogni necessit, soprattutto
quando lassunzione per via orale. Inf atti, per regolare il
rilascio di un principio attivo contenuto in una compressa e
dif f erenziarlo a seconda dei vari casi molto importante
considerare tutti i f attori che inf luenzano i tratti attraverso cui
essa passa (esof ago, stomaco e intestino): il ph, ad esempio,
pu inf luenzare tantissimo la solubilit del rivestimento, permettendo di avere un rilascio localizzato a
seconda della necessit.
Le f orme liquide sono molto pi instabili delle f orme solide, dato
acqua e aria sono due f attori avversi alla conservazione di un
prodotto organico. Lo scopo per cui si usano svariati eccipienti
nelle f ormulazioni liquide essenzialmente quello di garantire una
carica batterica molto al di sotto dei limiti consentiti, possibile
alzando la percentuale di zucchero nel liquido, aumentando
lacidit, o tramite pastorizzazione o sterilizzazione del prodotto.
Negli sciroppi, in particolare, la concentrazione prescritta dalla
Farmacopea Italiana del 66,5 per cento p/p, pertanto si ha una
soluzione satura a temperatura ambiente. Lalta proporzione di
zucchero conf erisce stabilit allo sciroppo e resistenza alla
crescita microbica a causa della scarsa quantit di acqua
disponibile; inf atti la pressione osmotica di questa soluzione
molto elevata e non adatta allo sviluppo di microrganismi. Altrettanto importante evitare, per quanto
possibile, la f ormazione di grumi e depositi durante la vita del prodotto, agendo sulla viscosit del liquido o
con opportuni emulsionanti che riducono la tendenza ad aggregarsi delle sostanze presenti. In particolare,
nel caso degli sciroppi, un f enomeno che gioca un ruolo importante nella stabilit della sospensione la
flocculazione. Se le sostanze presenti si aggregano tra loro f ormando dei f locculi, capaci di trattenere
nel loro interno una parte di solvente; essi precipitano pi rapidamente, ma poich costituiscono un
sedimento abbastanza voluminoso sono f acilmente ridisperdibili con una semplice agitazione. La
f ormazione di un sistema di questo genere possibile utilizzando una sostanza tensioattiva (es. gomma
arabica) che minimizzi le cariche delle particelle in sospensione e aumenti la viscosit del liquido.
Diversamente, le particelle tenderebbero ad aggregarsi tra loro f ormando complessi con una minore
velocit di sedimentazione ma in grado di f ormare una crosta che non possibile poi risospendere.
Da quanto detto f inora risulta chiaro come la percentuale di eccipienti sia di gran lunga superiore rispetto al
quantitativo di principio attivo in una f ormulazione; viene da s che oltre a considerare le interazioni che il
principio attivo instaura con lorganismo, saranno da considerare anche gli ef f etti che i vari eccipienti tal
quali esercitano e le possibilit che diano reazioni di tossicit. Oltre a ci necessario considerare che,
proprio perch una diversa f ormulazione porta ad una diversa modalit di rilascio e assorbimento del
f armaco, in alcuni casi doveroso individuare la giusta ricetta e non modif icarne sostanze e quantit.
Questo aspetto viene sollevato molto spesso ultimamente, da
quando i medicinali equivalenti, detti comunemente generici,
sono entrati sul mercato af f iancando le specialit medicinali. Una
volta scaduto il brevetto relativo ad una specialit medicinale
possibile utilizzare il principio attivo e riprodurre la stessa
f ormulazione reperibile; in alcuni casi, le case f armaceutiche
produttrici di equivalenti apportano modif iche scegliendo eccipienti
di diverso tipo, mimando lo stesso tipo di f ormulazione ma con
caratteristiche leggermente diverse. Potrebbe sembrare un
aspetto di poco conto, ma in alcuni casi lef f etto non lo stesso e
in diversi pazienti si verif icano dif f erenze sostanziali che spesso
possono risultare nocive. Da qui la dicitura che a volte capita di
leggere sulle ricette che impone di non sostituire una specialit medicinale con il suo equivalente. Se per
alcuni medicinali poco inf luente la composizione, bisogna invece f are molta attenzione quando si tratta di
terapie delicate come quelle croniche, in quanto la dif f erenza in eccipienti modif ica, alle volte anche
sensibilmente, la farmacocinetica del principio attivo.
Il concetto di generico ha messo in luce una questione di notevole importanza, aspetto che anche dal punto
di vista legislativo adesso viene trattato con attenzione, in quanto occorre documentare la compatibilit
della sostanza attiva con gli eccipienti, le caratteristiche chimico-f isiche f ondamentali della sostanza attiva
che possono inf luire sullattivit del prodotto f inito, o la reciproca compatibilit di diverse sostanze attive in
caso di prodotti di associazione. Inoltre, occorre documentare la scelta degli eccipienti, soprattutto in
relazione alle loro rispettive f unzioni e concentrazioni. Per legge devono essere elencate tutte le materie
impiegate nel f abbricare gli eccipienti, indicando con precisione dove viene usata nel processo ciascuna
materia; vanno f ornite inf ormazioni sulla qualit ed il controllo di tali materie, nonche inf ormazioni che
dimostrino che esse sono conf ormi a standard adeguati alluso previsto.
Con una serie di direttive relative ai protocolli analitici,
tossico-f armacologici e clinici in materia di prove
ef f ettuate sui medicinali, negli ultimi anni la Comunit
Europea ha cercato di sottolineare limportanza degli
eccipienti come parte integrante della formulazione
(direttiva 2001/83/CE Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n.
219). Per gli eccipienti utilizzati per la prima volta in un
medicinale, o per una nuova via di somministrazione,
occorre f ornire inf ormazioni complete sulla f abbricazione, la caratterizzazione e i controlli, con rif erimenti
ai dati dappoggio sulla sicurezza, sia non clinici che clinici; a tal scopo deve essere presentato un dossier
contenente inf ormazioni chimiche, f armaceutiche e biologiche particolareggiate, comprendente inf ormazioni
sugli studi di tossicit. Gli studi inerenti alla tolleranza locale devono individuare se i medicinali, inclusi gli
eccipienti, sono tollerati nei punti del corpo che possono entrare in contatto con il medicinale a seguito
della sua somministrazione nelluso clinico; tali prove devono garantire una distinzione tra gli ef f etti
meccanici della somministrazione, oppure unazione meramente f isico-chimica del prodotto, e gli ef f etti
tossicologici o f armacodinamici.
Uno dei potenziali rischi in questo ambito legato alla contraf f azione, sia del principio attivo che degli
eccipienti. Nella preparazione di f armaci contraf f atti possono essere utilizzati eccipienti di scarsa qualit o
diversi da quelli originali. Leccipiente utilizzato pu essere tossico, oppure pu inf luenzare la
biodisponibilit del f armaco, cio la sua velocit ed entit di assorbimento. Ci pu comportare, da una
parte un ritardo o una incompletezza della risposta terapeutica, dallaltra la manif estazione di ef f etti tossici
dovuti ad un assorbimento immediato e contemporaneo di tutto il principio attivo contenuto in f ormulazioni
che erano invece previste per unazione graduale e protratta nel tempo.
Un altro aspetto importante lutilizzo degli eccipienti nei
medicinali per linfanzia. E risaputo che quelli utilizzati per gli
adulti non sempre hanno gli stessi ef f etti nei bambini; inoltre, la
crescita e il livello di sviluppo di f egato e reni inf luenzano il
metabolismo degli eccipienti. Finora si era sempre assunto che le
dosi ottimali per i bambini derivassero semplicemente dalla
diminuzione proporzionale in base a peso ed et rispetto a quelle
degli adulti; inoltre poca attenzione stata dedicata alla sicurezza
degli eccipienti, poich la loro inerzia chimica stata data per
scontata. Pertanto, in mancanza di specif iche linee guida molti
eccipienti sono privi di documentazione relativa a metodiche di analisi standardizzate e non sono stati
sottoposti a rigorosi saggi di tossicit. Questo ha contribuito a rallentare lo sviluppo di nuovi materiali
portando le case f armaceutiche a optare per lutilizzo di quelli gi ben conosciuti ma non necessariamente
pi sicuri. Il problema pu sorgere nel momento in cui i dati disponibili suggeriscono che potrebbe esservi
un problema di tossicit, soprattutto quando un eccipiente approvato per un determinato tipo di
somministrazione viene invece usato per un altro tipo. Ad esempio, il mannitolo un esempio di
eccipiente molto usato, in grado di causare diarrea se somministrato ad alte dosi, quindi andrebbe f atta
una valutazione quantitativa per ogni prodotto contenente tale sostanza. In questottica negli ultimi anni
lFDA ha stilato alcune direttive per le industrie sulla conduzione di studi volti a valutare la sicurezza di nuovi
eccipienti ad uso f armaceutico; inoltre ha creato un database contenente gli ingredienti inerti presenti nei
medicinali immessi in commercio.
Un caso ecclatante esemplare in merito alla tossicit di sostanze usate
come eccipienti, ma non solo, relativo alla presenza di alluminio;
solitamente si trova nelle f ormulazioni sottof orma di idrossido,
idrossif osf ato, silicato, ma pu essere reperibile anche come principio
attivo.
Non si trova solo in f ormulazioni f armaceutiche ma anche in prodotti
per ligiene personale come deodoranti; in particolare stato osservato
che alcuni sali, quali il cloruro ed il cloridrato di alluminio o i sali di
zirconio (zirconio idrati) sono in grado di ostruire i canali sudoripari ed
inibire, quindi, il normale processo di traspirazione, rendendoli quindi
molto utili al tal f ine. A causa delle loro piccole dimensioni, questi
composti vengono f acilmente assorbiti e potrebbero, con il tempo,
accumularsi nellorganismo, attaccare e danneggiare il DNA e la sua
capacit di autoriparazione. Lazione cancerogena supportata anche
dalla capacit di questi composti di interf erire con i processi che
regolano la crescita cellulare, nonch dallipotesi che essi agiscano non solo bloccando i condotti del
sudore ma anche rendendo impraticabili i condotti adiacenti al seno, dando cos luogo alla f ormazione di
cisti. Inf ine importante sottolineare che nonostante le sostanze contenute nei deodoranti rispondano
alle linee guida sulla sicurezza dei f armaci esse non presentano sul contenitore indicazioni riguardo alla
quantit da utilizzare o alla f requenza delle applicazioni, come invece accade per i prodotti f armaceutici.
Questo f a si che si pensi, erroneamente, che tali prodotti possano essere usati in quantit illimitate e ad
elevata f requenza senza immaginare che un prodotto allapparenza cosi innocuo potrebbe essere dannoso
per la salute. Sarebbe, quindi, opportuna una valutazione retrospettiva sugli ef f etti a lungo termine dei
deodoranti sulla popolazione.
Lalluminio stato implicato come f attore eziologico di alcune
manif estazioni patologiche, tra cui encef alopatia, osteopatia e
anemia, associate al trattamento dialitico. E stato ipotizzato,
inoltre, che lalluminio possa essere un cof attore
nelleziopatogenesi di alcune malattie neurodegenerative, tra cui
la malattia di Alzheimer, sebbene una prova diretta in questo
senso sia ancora controversa. Tuttavia, la neurotossicit da
alluminio accertata negli animali da esperimento e nei pazienti
con insuf f icienza renale e ci sono i presupposti per stabilire la
presenza di un legame tra lesposizione allalluminio e le
patologie neurodegenerative. E stata anche evidenziata
unassociazione tra gli elevati livelli di alluminio, presenti in
alcune preparazioni alimentari per neonati e nelle soluzioni per la nutrizione parenterale domiciliare, e
possibili complicanze come la riduzione della velocit di sintesi ossea. Occorre comunque sottolineare che
il rischio legato alla tossicit dellalluminio dipende dalla durata dellesposizione dei pazienti e dalla loro
f unzionalit renale. Ad esempio, i pazienti sottoposti per un lungo periodo ad una nutrizione parenterale
presentano un rischio sanitario maggiore a causa della loro prolungata esposizione a bassi livelli di
alluminio che, col tempo, possono provocare un accumulo maggiore delloligoelemento nei compartimenti
dellorganismo.
[ Darbre PD. Aluminium, antiperspirants and breast cancer. J Inorg Biochem. 2005 Sep;99(9):1912-9. PubMed
PMID: 16045991 ]
[ Vigilanza tossicologica in Francia: rischi dellalluminio (Prima Conferenza Internazionale metalli e cervello:
dalla neurochimica alla neurodegenerazione; 2000 ]

Da tutto questo si pu f acilmente dedurre che la potenziale tossicit viene considerata uno dei parametri di
maggior rilievo nella ricerca di nuovi eccipienti. Inoltre, uno dei maggiori inconvenienti nella
somministrazione convenzionale di f armaci legato alla distribuzione del f armaco in tutto il corpo del
paziente, che si realizza in maniera pi o meno indiscriminata ed incontrollata attraverso il circolo
sanguigno. La quantit desiderata di f armaco non quindi in grado di raggiungere i siti recettoriali specif ici
localizzati sulle cellule bersaglio, in quanto penalizzata dalla perdita in compartimenti che nulla o poco
hanno a che f are con lef f etto terapeutico del f armaco; ci pu indurre allutilizzazione di dosi maggiori,
con rischio di tossicit. Soprattutto per f armaci a breve emivita, per poter mantenere un adeguato livello
terapeutico nellorgano prescelto, si richiede limpiego di trattamenti ripetuti; ma in questo caso la
concentrazione plasmatica del f armaco segue un tipico andamento pulsato, con indesiderate punte di
massimo che possono superare i limiti di tossicit, e gole di minimo che possono scendere al di sotto del
livello ottimale.
Per superare questi problemi, si cominciato a pensare ai polimeri non solo come eccipienti, ma come veri e
propri vettori in grado di riconoscere lorgano bersaglio dove rilasciare il f armaco attivo ad una velocit
costante. Tra le metodologie utilizzabili per lo sviluppo di
f orme f armaceutiche innovative la microincapsulazione
certamente una delle pi importanti. Lintervento
tecnologico attraverso il quale possibile includere i
f armaci in carrier protettivi, consente di superare i
problemi di instabilit, di scarso assorbimento e di
degradazione. Unadeguata scelta della f ormulazione e
del metodo di produzione possono, di f atto, ridurre o
eliminare totalmente i rischi di degradazione dei principi
attivi labili nonch agire sul loro tempo di permanenza nel
tratto gastrointestinale ed esercitare un controllo della
velocit di rilascio dalla f ormulazione. La possibilit di
sviluppare nuove f orme f armaceutiche a base di polimeri biocompatibili, in grado di proteggere e
rilasciare il principio attivo in tempi prolungati, ha f atto crescere enormemente linteresse nei conf ronti delle
particelle biodegradabili quali veicoli per f armaci, ma anche di peptidi e proteine. Tra i materiali
biodegradabili pi utilizzati nellallestimento di sistemi a rilascio controllato i poliesteri a base di acido
lattico e i loro copolimeri con acido glicolico rivestono unimportanza centrale in virt della loro ormai
accertata biocompatibilit e sicurezza duso.
I sistemi microparticellari sono particelle con dimensioni comprese tra 1 e 1000 m, anche se le
dimensioni delle microparticelle di maggior interesse sono generalmente comprese nellintervallo 1-200 m.
Il principio attivo incapsulato in un sistema microparticellare pu essere localizzato in cavit interne al
sistema o f inemente disperso nella matrice polimerica, a seconda della tecnica di produzione e/o della
f ormulazione di partenza. Alla luce degli innumerevoli vantaggi che li caratterizzano, i sistemi a base di
acido poliglicolico sono stati ampiamente impiegati per lo sviluppo di carrier per macromolecole di natura
instabile, in particolar modo per proteine, peptidi, vaccini, antigeni, f attori di crescita ed acidi nucleici.
materi al e nanostrutturato a base di oro per i l ri l asci o foto-
control l ato di farmaci al l i nterno del l a cel l ul a
Quando si trattano patologie che necessitano di terapie
f armacologiche mirate e particolari come antibiotici, antitumorali,
terapia genica e simili, una delle tecniche di rilascio usate quella dei
liposomi, microsf ere cave f ormate da uno o pi doppi strati lipidici;
linteresse dei liposomi relativo alla loro membrana, costituita da
colesterolo e f osf olipidi come la f osf atidilcolina e il diacetilf osf ato, la
cui struttura, composizione e proporzioni sono praticamente
identiche alla membrana delle cellule dellospite. Tali sf ere o liposomi
costituiscono piccoli depositi che possono contenere un antigene, un
antibiotico, un f armaco o un gene ed essere introdotti nellorganismo
senza provocare reazioni immunitarie di rigetto: le molecole
liposolubili saranno ospitate nel doppio strato, mentre le molecole
idrosolubili allinterno del liposoma e le molecole con propriet miste
f ra il doppio strato e linterno. La membrana f osf olipidica, inoltre,
pu essere f unzionalizzata in maniera specif ica per ottimizzare il targeting del f armaco verso siti specif ici.
Il vantaggio consiste nel f atto che possono essere indirizzati verso tessuti specif ici, essere somministrati
per via endovenosa, orale o intramuscolare e, soprattutto, sono biodegradabili e producibili su larga scala.
Lo svantaggio, daltro canto, legato al f atto che i liposomi sono soggetti a degradazione ossidativa e
devono essere conservati e manipolati in atmosf era di azoto; per f avorirne la conservazione nel tempo al
f ine della loro commercializzazione i liposomi possono essere liof ilizzati.
Con lavvento di nuovi materiali nanostrutturati opportunamente sintetizzati, nuovi orizzonti si sono
aperti nel trasporto allinterno delle cellule. Lo sviluppo di una ef f icace metodica per il trattamento chimico
di tali strutture ha condotto alla preparazione di nanoparticelle f unzionalizzate, su cui una larga variet di
molecole pu essere immobilizzata. Le nanostrutture modif icate sono risultate in grado di attraversare le
membrane cellulari seguendo ben def initi meccanismi in presenza di condizioni controllate, sia per
endocitosi, attraverso il quale la cellula internalizza molecole o corpuscoli presenti nello spazio
extracellulare, che per altre vie. Una tecnologia degli ultimi anni consiste nella liberazione di f armaci per
mezzo di capsule fotosensibili; il rilascio mirato di specif ici f armaci in particolari tessuti migliorerebbe
lef f icacia dei trattamenti medici evitando limpatto negativo sul resto del corpo.
Una possibile applicazione nel campo medico
riguarda la terapia genica, i trattamenti post-
operatori e, sempre pi f requentemente, la cura del
cancro. La produzione di tali nanoparticelle prevede
il la f ormazione dapprima di un core di silice su cui
viene adsorbito uno strato di oro colloidale, grazie
ad un f ilm intermedio ricco di gruppi amminici che
aumenta laf f init tra silice ed oro; si pu in seguito
rivestire a seconda delle necessit con sostanze
come, ad esempio, il polietilenglicole (PEG), polimero
utile per disperdere il principio attivo che si vuole
direzionare. Una volta impiantate nelle cellule, le
capsule sono stabili e in grado di proteggere il
contenuto dallazione degli enzimi cellulari. Quando
le cellule vengono poi esposte a luce nel campo del
vicino inf rarosso (Near Inf raRed, in acronimo NIR)
lenergia della radiazione che colpisce le
nanoparticelle doro che rivestono le pareti della
capsula viene trasf ormata in energia termica, che
riscaldando causa la rottura del rivestimento in
superf icie e il rilascio del principio attivo. Dispositivi gi esistenti ad oggi possono rilasciare due f armaci
per volta, ma il momento in cui questo deve avvenire non controllabile dallesterno del corpo del paziente,
va programmato allinterno del dispositivo stesso. Vi un nuovo sistema controllato invece dallesterno, e
potrebbe essere in grado di rilasciare f ino a tre o quattro f armaci. Il segreto di questo meccanismo dazione
nella dif f erente lunghezza donda della luce inf rarossa che opera su nanoparticelle dalle f orme dif f erenti.
Perci, per scegliere il momento del rilascio di ogni f armaco, basta intervenire opportunamente sulla
lunghezza donda in questione.
Un approccio simile sf ruttato da una nuova tecnologia basata su capsule create con nanotubi di
carbonio in uno scheletro di nylon che si scaldano e liberano il loro contenuto quando vengono colpite da
luce laser.
Il metodo messo a punto dai ricercatori di Berkeley per
creare le capsule prevede la preparazione di un mix
costituito dalle sostanze da incapsulare a cui viene
aggiunta una piccola quantit di nanotubi di carbonio e i
precursori utili per f are il nylon. La miscela viene posta in
agitazione e questo permette la f ormazione di sf ere di
nylon che catturano i nanotubi di carbonio e la sostanza.
Quando la capsula viene colpita dal laser, i nanotubi di
carbonio assorbono la luce riscaldando il liquido
contenuto allinterno che si espande e provoca
lesplosione del contenitore.
Ovviamente anche in questo caso la tossicit dei nuovi
materiali risulta un tema caldo, studi di controllo
vengono e dovranno ancora essere ef f ettuati al f ine di
verif icare che non vi siano reazioni avverse o che,
perlomeno, il bilancio rischio/benef icio non sia sf avorevole al loro utilizzo. Alcuni studi hanno gi lanciato
lallarme, in quanto la f orma cilindrica molto simile a quella delle f ibre dellamianto che, negli anni passati,
analogamente allattuale successo dei nanotubi, hanno avuto un peso molto importante nelle produzioni
industriali; questa caratteristica del materiale, accompagnata alla sua sempre pi larga dif f usione, ha spinto
gli scienziati a interrogarsi sulla possibilit che anche i nanotubi in carbonio potessero causare il
mesotelioma pleurico. In ef f etti uno dei problemi avanzati era quello della eliminazione di questi materiali
una volta che il principio attivo f osse rilasciato, in quanto il nostro sistema immunitario non in grado di
f agocitarli e annientarli. Uno studio recente ha per dimostrato che i nanotubi possono essere suddivisi in
componenti biologicamente innocui grazie ad un enzima chiamato mieloperossidasi, reperibile nei globuli
bianchi, in grado di scomporre i nanotubi in carbonio e acqua.
La nuova concezione di veicolazione del f armaco apre scenari decisamente interessanti; nellottica di
disporre di materiali sempre pi sicuri e rispettosi dellambiente, inteso anche come corpo umano, la
ricerca ha davanti a s una sf ida tanto ardua quanto stimolante.