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Farmaci antifungini o antimicotici (ver.

09/01/20)

Generalità sulle micosi

Diversi micromiceti sono agenti patogeni per l’uomo:


- lieviti: cellule isolate
- muffe: cellule organizzate in filamenti (ife).
- dermatofiti: organizzazione mista

Specie fungine e infezioni fungine

Dermatofiti: Epidermophyton, Trichophyton, Microsporium, Malassezia


Si nutrono di cheratina. Provocano dermatomicosi (micosi della pelle), onicomicosi (della
unghie), tinea capitis (del cuoio capelluto).

Candida albicans
Fungo (lievito) opportunista della microflora intestinale, vaginale e cutanea.
Causa la candidosi orale (mughetto), intestinale, cutanea, vaginale.
Le candidosi sono frequenti in pazienti immuno-compromessi o che hanno assunto
antibatterici ad ampio spettro.

Funghi responsibili di infezioni sistemiche


Aspergillus -> aspergillosi
Cryptococcus -> criptococcosi
Blastomyces -> blastomicosi
Histoplasma -> istoplasmosi

Queste infezioni, sistemiche e severe, sono spesso causate dall’inalazione di spore


presenti nella polvere o in alimenti contaminati. Possono aggredire vari organi e
tessuti (es. polmoni,fegato).

1
Azoli antifungini
Inibiscono la lanosterolo 14-alfa-demetilasi fungina (un enzima citocromiale di tipo
ossidativo). Bloccano la sintesi dell’ergosterolo.
Hanno un ampio spettro d’azione: dermatofiti, candida e funghi responsabili di micosi
sistemiche. La porzione farmacoforica è l’anello azolico che si lega al ferro (II) dell’eme
del sito attivo impedendo che nel sito entri l’ossigeno.

Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
Cl
O O

N N N

N N N
clotrimazolo econazolo miconazolo
O
O N N
Cl CH3
O O
Cl

N
ketoconazolo

F
OH
F N
N N
N N

N
fluconazolo
CH3
O
N CH3
O N N N N
Cl
O O
Cl

N N

Itraconazolo

2
Gli azoli antifungini (derivati imidazolici e triazolici) sono per la maggior parte
estremamente lipofili (valori di logP compresi tra 4 e 6) con l’eccezione del fluconazolo che
è di media polarità (logP = 0,4).

Sono quasi tutti molto poco solubili o praticamente insolubili in acqua (S0 ≤ 0,01% g/mL),
con l’eccezione del fluconazolo che è “poco solubile” (S0 = 0,8% g/mL).

La basicità dell’anello azolico (imidazolico o triazolico) è scarsa (pKb > 10).

Sono prevalentemente neutri al pH fisiologico.

Gli azoli possono essere presenti nelle specialità medicinali sia come basi libere che come
sali (es. nitrato).

Clotrimazolo, econazolo, miconazolo e ketoconazolo hanno esclusivo impiego per uso


esterno (creme, unguenti, lozioni, ovuli vaginali, shampoo medicati, smalti per
l’onicomicosi, etc.) per trattare micosi superficiali.
Clotrimazolo, econazolo e miconazolo non hanno biodisponibilità orale per la loro scarsa
solubilità e massiccio effetto di primo passaggio.

Il ketoconazolo non è somministrato per via orale perché è dotato di una certa tossicità
perché inibisce in parte anche a 14-alfa-demetilasi umana provocando problemi con la
sintesi di ormoni steroidei.

Il miconazolo può essere somministrato per via orale sotto forma di compresse nella
terapia delle micosi oro-faringee (da sciogliere lentamente in bocca) e intestinali (da
inghiottire).

Il fluconazolo e l’itraconazolo sono applicati per uso esterno, somministrati per via orale e
anche per via iniettiva (infusione ev lenta).
L’itraconazolo è poco solubile ma la sua solubilità viene migliorata usando ciclodestrine.

L’itraconazolo viene eliminato prevalentemente per via metabolica


Il fluconazolo viene eliminato prevalentemente per via urinaria

L’itraconazolo è attivo su Aspergillus a differenza del fluconazolo che nn è attivo su questo


fungo. L’itraconazolo è attivo sulla maggior parte dei ceppi di Candida Albicans mentre il
fluconazolo non è attivo su diversi ceppi di questo fungo che hanno acquisito resistenza
nei suoi confronti.

3
Terbinafina

CH3
CH3 CH3
C
N C CH3

Inibisce la squalene epossidasi fungina. Blocca la sintesi dell’ergosterolo.È basica e


molto lipofila. Si trova in commercio come sale cloridrato. Al pH fisiologico prevale come
specie protonata.

Attiva su dermatofiti e su candida.

Applicata topicamente per trattare infezioni cutanee da dermatofiti (creme, unguenti, etc.)
e anche per via orale sotto forma di compresse.

La somministrazione di compresse è anche utilizzata per il trattamento di infezioni


intestinali da candida.

4
Amorolfina

H 3C CH3
CH3 CH3
O N
CH3
H 3C

Inibisce due enzimi fungini coinvolti nella sintesi dell’ergosterolo: 14-reduttasi e 8-7-
isomerasi.

Attiva su dermatofiti e su candida.

L’amorolfina è una molecola molto lipofila (clogP = 6,4); poco solubile in acqua; basica
grazie alla presenza dell’azoto dell’anello morfolinico; si trova in commercio come sale
cloridrato molto solubile in acqua. Al pH fisiologico prevale come specie protonata.

Viene adoperata esclusivamente per uso topico: creme dermatologiche e smalto per
trattare onicomicosi da dermatofiti o candidosi cutenee.
Non è biodisponibile per via orale per un massiccio effetto di primo passaggio.

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Antibiotici macrolido-polienici

Estratti da microrganismi (Gram-positivi del genere Streptomyces)

OH
OH OH
OH OH
H
H33C
C O OH
O
HO O
O OH
OH OH
OH OH
OH OH
OH O
HO CH O COOH
CH33 COOH
H
H33C
C
O O CH
CH33 OH
O O
OH
OH NH
NH2
OH 2
amfotericina
amfotericina B
B
OH
OH OH
OH
H OH
H33C
C O
O OH
HO O
O OH
OH OH
OH OH
OH OH
OH O
HO CH O COOH
CH33 COOH
H
H33C
C
O O CH
CH33 OH
O O
OH
OH NH
NH2
OH 2
nistatina
nistatina A
A11

Entrambi sono poco solubili. Hanno caratteristiche antipatiche (tensioattive) perché le


posseggono una porzione idrofobica e una porzione polare. Sono anche anfotere per la
presenza un gruppo carbossilico e uno aminico.

Agiscono su candida e funghi responsabili di infezioni sistemiche. Non sono efficaci su


dermatofiti.

Non sono utilizzate per trattare infezioni da dermatofiti perché applicate sulla cute non
sono lipofile e non attraversano lo strato più superficiale della cute. Il trattamento delle
dermatomicosi per via sistemica con amfotericina B non è da prendere in considerazione
per la scarsa maneggevolezza di questo antibiotico.

Meccanismo d’azione. Si combinano con le molecole di ergosterolo della membrana


citoplasmatica dei funghi alterandone la permeabilità (formano dei pori acquosi). In tal
modo causano la deplezione di elettroliti e metaboliti (vedi schema sotto riportato).

6
Me Me
OH OH

O HOOC OH HO COO O
NH 3 NH 3
HO OH
O O OH HO O O

OH HO OH OH
HO OH
OH HO

HO OH

HO OH

O O
Me O O Me

Me Me
Me OH HO Me

Me OH HO Me
Me Me

Me O O Me
O O

HO OH

HO OH

OH HO
HO OH

OH
OH HO
OH
O O OH HO O O

HO OH
NH 3
NH 3
O HO COO O
OOC OH
HO OH
Me
Me

La nistatina A1 si adopera esclusivamente per uso esterno (sospensione per via orale
per trattare candidosi del cavo orale o intestinale, creme e ovuli vaginali). È più tossica
dll’amfotericina B perché ha un doppio legame in meno che la rende più flessibile e più
affine sia all’ergosterolo ma anche al colesterolo.
È priva di biodisponibilità orale e non viene assorbita dalle mucose. Non ha effetti sistemici
e non provoca quindi effetti indesiderati (tranne eventuale irritazione nella sede di
applicazione).

L’amfotericina B si somministra esclusivamente per infusione endovenosa lenta per


trattare infezioni micotiche sistemiche gravi in ambiente ospedaliero. Per solubilizzarla si
incorpora nei liposomi. Pur essendo meno tossica della nistatina A1, è molto poco
maneggevole.

A B

A) Liposomi all’interno dei quali si incorpora l’amfotericina B.

B) Fusione tra liposomi e cellule con rilascio del farmaco nel citoplasma

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Disolfuro di selenio (composto inorganico il cui meccanismo d’azione non è noto)

SeS2

I farmaci sopra elencati agiscono su dermatofiti e Candida albicans nonché come agenti
antibatterici su diverse specie di Gram-positivi (es. S. aureus) e Gram-negativi (es. E.
coli).

Essi sono utilizzati come creme, lozioni, schiume o shampoo medicati per trattare
infiammazioni croniche e recidivanti della cute, non contagiose, come la forfora
(desquamazione dello strato corneo (cheratinoso) del cuoio capelluto, la dermatite
seborroica, varie forme di eczema e la psoriasi lieve.

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