30/10/2019

Antivirali Antiepatite B

30/10/19

Farmaci anti-HBV

Sono pseudo-nucleosidi (PNS) o pseudo-nucleotidi (PNT)

Agiscono come inibitori selettivi della DNA polimerasi virale.

Si somministrano per via orale 1 volta al giorno. La loro biodisponibilità
orale dipende anche dalla possibilità di essere trasportati dai carrier dei
nucleosidi e dei nucleotidi a livello intestinale

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Obiettivo e durata del trattamento farmacologico dell’epatite B

I farmaci attualmente disponibili non curano definitivamente la malattia.

Persistono, infatti forme circolari del DNA virale all’interno della cellula
epatica, da cui può riattivarsi l’infezione.

L’obiettivo è quello di un abbassamento nel plasma dei livelli di DNA

virale e un miglioramento della funzionalità epatica e dello stato di salute
del paziente.

La durata del trattamento farmacologico è dell’ordine degli anni e non è

stata ancora stabilita.

Analoghi nucleosidici anti-HBV

guanina

entecavir (2005)

anti-HBV di 1a scelta.
Biodisponibilità orale del 70%
poco attivo come anti-HIV.

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Analoghi nucleotidici anti-HBV

adenina

H3C CH3 NH2

HOOC
O O N1 N
7

O N N COOH
O
P O
O O nel sale fumarato sono
CH3 O CH3 protonate N1 ed N7
della guanina
H3C O O estere fosfonico

Tenofovir disoproxil fumarato (2001); logP = 1,3

profarmaco del tenofovir (logP = -1,6) con scarsa biodisp. orale
anti-HBV di 1a scelta.
Biodisponibilità orale del 25-35%
molto attivo come anti-HIV.

CH3 CH3 NH2

O N
Sia l’entecavir che il tenofovir disoproxil
O N

O N N
Per poter agire come inibitori della DNA O
P O
Polimerasi di HBV devono trovarsi nella CH3 O
O O
CH3
forma di pseudonucleotidi. H3C O O
esterasi cellulari

All’interno delle cellule saranno fosforilati NH2

da kinasi cellulari. N N

N N
HO
Nel caso dell’entecavir si formerà HO
P
O
O

l’entecavir-trifosfato; nel caso del tenofovir CH3

Si formerà il tenofovir-difosfato perché kinasi cellulari

il suo gruppo fosfonico è molto simile HO O
NH2
a un gruppo fosfato. P
N
HO O O N
P
N N
HO Tenofovir difosfato
O
P O
HO O
CH3

INIBIZIONE DNA POLIMERASI HBV

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La maggior parte del tenofovir disoproxil (90%) dopo essere stato

assorbito a livello intestinale, attraversa le membrane citoplasmatiche
delle cellule umane per diffusione passiva (grazie alla loro lipofilia).
Una piccola quota è idrolizzata da esterasi plasmatiche.

La quota di profarmaco penetrata nelle cellule viene idrolizzata da

esterasicellulari a pseudo-nucleotide (tenofovir).

La quota di tenofovir plasmatico non riesce a diffondere

passivamente all’interno delle cellule perché troppo idrofilo (al pH
fisiologico prevale come anione perché il gruppo fosfonico è
dissociato, ca 50% come monoanione e 50% come dianione).

Una modesta quota del nucleotide di tenofovir (10%) penetra nelle

cellule per endocitosi.

Vedi diapositiva successiva.

H3C CH3 NH2

N N
O O

O N N
O
O P O tenofovir
O O
disoproxil (TDF)
O O CH3

H3 C CH3
assorbimento
dal lume intestinale
TDF nel plasma TNF nel plasma
esterasi
diffusione passiva plasmatiche
nelle cellule
endocitosi
90% nelle cellule 10%
TDF

TNF

esterasi
cellulari

NH2

N N

- N N
O tenofovir (TNF)
P O
O O
-
CH3

chinasi cellulari

TNF-difosfato inibizione RT

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Farmaco-resistenza agli anti-HBV

Entacavir e tenofovir disoproxil selezionano ceppi resistenti (dotati
di DNA polimerasi mutate) con probabilità molto bassa anche in
regime di monoterapia.

Tale rischio è dell’1% dopo 5 anni di monoterapia con entecavir e

non sono riportate resistenze dopo 8 anni di monoterapia con
tenofovir disoproxil.

In alcuni casi si associano entecavir + tenofovir disoproxil per

ridurre ulteriormente il rischio - già basso - di selezionare ceppi
resistenti (con DNA-polimerasi mutate).)

Entecavir e tenofovir disoproxil

Effetti indesiderati

Sono farmaci in generale ben tollerati.

Possono provocare causare disturbi gastro-intestinali (nausea, dolori

addominali, diarrea). cefalea, astenia, vertigini.