Sei sulla pagina 1di 3

PEPTIDOMIMETICI

Amminoacidi e peptidi modificati (peptidomimetici) con caratteristiche strutturali analoghe a quelle dei
peptidi naturali ma con migliori proprietà farmacologiche tra cui un’aumentata stabilità in vivo per una
maggiore resistenza alle amminopeptidasi e alle carbossipeptidasi.
Abbiamo bisogno che il peptide abbiano proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche buone.
Hanno caratteristiche strutturali simili ai peptidi naturali e sono riconosciuti dai recettori biologici.
Negli ultimi trenta anni sono stati scoperti e caratterizzati diversi peptidi biologicamente attivi1 quali la
somatostatina, l’angiotensina II .
Queste molecole legandosi ai corrispondenti recettori influenzano la comunicazione tra le cellule e
controllano una serie di funzioni vitali come il metabolismo, le difese immunitarie, la riproduzione, la
digestione.Il loro impiego come farmaci però è condizionato dalla loro ridotta stabilità metabolica. Di
conseguenza l’utilizzo di queste molecole in campo medico presuppone la necessità di allungare la loro vita
biologica per far sì che la loro efficacia risulti più duratura.
In ordine di severità i peptidi analoghi possono essere:
1-Peptide analogo : Un peptidomimetico dove sono stati modificati uno o più catene laterali
2-Psuedopeptides: Un peptidomimetico di cui uno o più legami peptidici sono stati sostituiti con un isostere
3-Isostere:

4-Retro-inverso peptide: forse il meno importante tra tutti. Definisce univocamente una modifica ben precisa, la
sequenza di un peptide naturale va dall’amminoacido 1 al 20, il retro-inverso dice ciò che stava all’amminoacido 20 al
C-terminale diventa N-terminale, quindi la sequenza si stravolge e inoltre la configurazione di tutti carboni è messa in
D e non più in L. Questo perché si è visto che se hai un peptide attivo spesso anche il retro-inverso è attivo.
5-Non-peptidomimetic: è molto importante, è la modifica più severa che si può fare in una catena peptidica. La
catena peptidica è trasformata in un non peptide o un peptidomimetico, ma si trasforma in un non peptidomimetico.
La struttura è totalmente diversa chimicamente dal peptide naturale, ma nonostante ciò ha ancora una capacità di
essere specifico per l’attività biologica che aveva quel peptide, cioè del peptide naturale gli è rimasto solo il target
biologico ma non ha più la struttura peptidica ed è stato costruito a partire da un peptide con delle regole.

ISOSTERE
La thioamide isostere in cui l’O è stato cambiato con lo zolfo.
Trans-olefin isostere ha X al posto dell’ossigeno e X= H o F, questo perché l’ossigeno è il δ- del legame e
quindi metto un atomo elettronegativo, inoltre c’è un doppio legame, questo perché il legame peptidico ha
un parziale carattere di doppio legame, ma intorno al legame peptidico non c’è rotazione, la configurazione è
trans.
Ethylene isostere è più flessibile c’è possibilità di rotazione.
Ci sono molti isosteri ma non bisogna ricordarli tutti qualcuno o almeno i primi tre.
Perché sono necessari i Peptidomimetici
Svantaggi dei peptidi
1. Limitata stabilità alle peptidasi (nel tratto inestinale resistono pochi minuti)
2. Cattive proprietà di trasporto dall’intestino al sangue. Difficoltà di attraversamento della barriera
emato-enfefalica a causa dell’alto P.M. e mancanza di specifici sistemi di trasporto
3. Rapida eliminazione nel fegato e/o reni
4. Elevata flessibilità strutturale, ciò porta all’interazione non desiderata con diversi recettori.

Vantaggi dei peptidomimetici


1. Strutture conformazionalmente ristrette minimizzano i legami con altri siti recettoriali, aumentando
l’attività per il recettore desiderato (esempio in cui un peptide ripiegato fa si che si leghi l’enzima,
invece di aspettare che il peptide assuma la forma desiderata si possono effettuare modifiche
affinché si modifichi la struttura e si leghi l’enzima)
2. L’introduzione di residui idrofobici e/o la sostituzione del legame ammidico portano ad una migliore
capacità di trasporto attraverso le membrane cellulari
3. Isosteri, peptidi retro-inversi, peptidi ciclici, non-peptidomimetici, riducono la velocità di
degradazione.
Nello schema sono riportati i vari passaggi che servono per la sintesi di nuovo peptidi attivi che verranno
utilizzati per la formulazione di un nuovo farmaco, partendo da peptidi naturali attivi e non. Nella colonna di
sinistra si parte dal recettore della proteina. Come prima cosa si deve ridurre l’attività della proteina
fornendo qualcosa che si leghi ad essa, il legame può avvenire in 2 posti: si può formare un legame al sito
catalitico della proteina, quindi la molecola entra e non esce più o entra ed esce e riduce l’ingresso del
substrato naturale della proteina nel sito recettoriale. In questo modo ho scoperto una molecola che
compete con il substrato e quindi modulerà negativamente l’attività della proteina. L’alternativa è che la
molecola si leghi in sito diverso da quello catalitico, cambiando così la conformazione della proteina e anche
il suo funzionamento.
Quindi la prima cosa da fare è uno scanning della proteina, cioè una selezione di tanti peptidi fin quando non
trovo quello che si lega alla mia proteina. Questa ricerca si può effettuare mettendo in soluzione i vari
peptidi, o legando la proteina a un supporto polimerico, o tramite una tecnica chip. Fino ad ora ci troviamo
alla prima freccia dello schema.
A questo punto è stato individuato un peptide lungo almeno 20 amminoacidi che si lega alla proteina e ne
modula l’attività. Il peptide trovato è un dato puramente di ricerca e deve essere trasformato in un dato
scientifico per poter essere venduto come farmaco. La distanza tra un peptide attivo che fa binding e un
farmaco è abissale. Per vedere come esattamente si lega questo peptide si procede con un saggio di attività,
il crollo di attività denota il legame avvenuto. Definito il laide campaign e la struttura peptidica bisogna
procedere con studi conformazionali del sistema proteina-peptide, quindi si va a vedere in che modo il
legame si adatta al sito recettoriale dell’enzima, avendo una conoscenza strutturale e tridimensionale posso
trovare la struttura al minimo di energia del complesso proteina-peptide. Questo è un importante punto di
partenza per gli studi successivi, cioè partendo dal modello strutturale conosco i punti di binding tra il sito
recettoriale e la proteina. Avendo la struttura del complesso a questo punto è possibile valutare non solo la
stabilità numerica teorica ma si possono visualizzare anche i punti di contatto e vedere che gli amminoacidi
importanti sono quelli che rientrano nel binding, tutti gli altri, man mano che si allontanano dal sito
recettoriale, sono meno importanti. Infatti si procede con la riduzione del numero degli amminoacidi
tenendo solo quelli importanti e costruendo un peptide più corto, ovviamente valutando se anch’esso è
attivo in ugual modo. La tecnica di molecular modelling fa ridurre ampiamente i tempi di studio, in
precedenza si procedeva con la prova di tutti gli amminoacidi senza una guida impiegando così molto più
tempo. A questo punto avendo una foto globale dei parametri di interazione si possono fare modifiche
strutturali guidate dal sito recettoriale. Il farmaco è quasi pronto. Un peptide per essere venduto come
farmaco deve avere dei requisiti: più piccolo e più stabile è meglio è. L’ultimo balzo è trasformare il peptide
in un non-peptidomimetico. Quindi si lasciano i gruppi funzionali cercando di rispettare la distanza e
l’angolazione su una struttura non peptidica.