Farmaci anti-AIDS

11/11/2019

AIDS: sindrome di immunodeficienza acquisita

Agente eziologico: human immunodeficiency virus (HIV)

Esistono due genotipi: HIV-1 e HIV-2; il primo diffuso in Europa e
USA, il secondo in Africa
Famiglia: Retroviridae
Genoma: doppio filamento di (+)RNA
Provvisto di pericapside (envelope)
I malati di AIDS sono oltre 40 milioni nel mondo (oltre100 mila in
Italia)
Cellule infettate dal virus: macrofagi, monociti, linfociti T4,
cellule gliali, cellule dell’epitelio intestinale, etc.
La compromissione del sistema immunitario favorisce l’insorgenza di
infezioni sostenute da microrganismi opportunisti (micobatteri, candida,
toxoplasma, etc.).

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 Enzimi bersaglio dei farmaci anti-AIDS

ss/dipl (+)RNA
inibitori
trascrittasi inversa (zidovudina, nevirapina)

ds DNA
integrasi inibitori (raltegravir)

DNA cromos.
RNA polim. cell.
poliprotena p180
mRNA virale inibitori
traduzione (saquinavir)
(ribosomi) proteasi
proteine mature: strutturali (capside)
ss/dipl (+)RNA ed enzimatiche (sottolineate)
ss = single strand (singola elica, cioè monocatenario)
ds = double strand (doppia elica, cioè bicatenario)
dipl = diploide (2 molecole identiche di genoma)

Farmaci anti-AIDS

Sono somministrati di solito per via orale come capsule o compresse;

I farmaci di prima scelta sono quelli che selezionano con bassa

frequenza ceppi virali resistenti (che esprimono enzimi mutati) e sono
maneggevoli.

Si adoperano in associazione (vedi ultima diapositiva)

Il trattamento farmacologico dell’AIDS non eradica il virus ma

consente di controllare la malattia. Con i farmaci attualmente
disponibili la terapia dura tutta la vita consentendo al paziente, pur
monitorato, un soddisfacente mantenimento dello stato di salute.

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Inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa
(nucleosi(ti)de reverse transcriptase inhibitors, NRTI)
Inibiscono la trascrittasi inversa di HIV-1 e HIV-2 in modo competitivo
(occupano il sito attivo dell’enzima).
Il capostipite di questa classe è l’analogo nucleosidico zidovudina (o
azidotimidina o AZT).
Approvata nel 1984 come primo farmaco anti-AIDS.

O
CH3
HN
timina
O N
HO
O
3'

N3

Meccanismo d’azione della zidovudina e degli analoghi

nucleosidici e nucleotidici in generale

Simile a quello dell’aciclovir.

Fosforilazione della zidovudina da parte di chinasi cellulari per dare

uno pseudo-nucleotide-trifosfato, in questo caso l’ AZT-trifosfato
(AZT-TP).

L’AZT-TP agisce come:

• inibitore competitivo della trascrittasi inversa: spiazza il nucleotide

deossitimidin-trifosfato (dTTP)

• falso substrato: viene incorporato nel DNA provirale e agisce

come terminatore dell’allungamento della catena di DNA

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 Altri analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa
di prima scelta

N6-ciclopropil
HN adenina NH2 citosina NH2
N F
HN N N

H2N N N O N O N
HO HO HO
O O S
S O

abacavir lamivudina emcitrabina

Abacavir e test genetico

L’abacavir può dare reazioni avverse di ipersensibilità nel 5-9% dei

pazienti mediate dai linfociti.
Prima di iniziare una terapia con abacavir occorre verificare se il paziente
ha una predisposizione genetica a tale reazione immunitaria verificando se
un segmento specifico (allele) è presente o meno su un cromosoma.

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Analoghi nucleotidici inibitori della trascrittasi inversa
adenina
H3C CH3 NH2
HOOC
O O N1 N
7

O N N COOH
O
P O
O O
CH3 O CH3

H3C O O estere fosfonico

Tenofovir disoproxil fumarato

profarmaco del tenofovir

(è anche un farmaco anti-HBV di prima scelta)

Inibitori dell’integrasi di HIV

Il raltegravir è stato il primo di questa classe (2007)

L’ossidrile enolico sull’anello pirimidinico è acido (pKa = 6,3). Si trova in
commercio come sale di potassio.

O
H3C OH
N N N
H
H3C N O
O N
O H3C CH3 HN

O O
O O
N N
O O F
N N
HN HN

strutture di risonanza dell’anione

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 Altri inibitori dell’integrasi di HIV
O OH

O
OH
N

H3C CH3
O F
H 3C

Cl
elvitegravir
Approvato nel 2014
Il gruppo COOH ha pKa = 6,6.

Biodisponibilità scarsa per effetto di primo passaggio (non determinata)

Emivita breve se somministrato da solo; circa 13 ore con cobicistat
Somministrazione 1 volta/die con cobicistat.

Inibitori dell’integrasi di HIV nel sito attivo dell’enzima

O O O
O O O O
Mg++
Mg++ O O
O O O O O
Mg++
H3C O Mg++
O
N N N O
H OH
H3C N O N
O N
O H3C CH3 HN
H3C CH3
O F
raltegravir H3C

Cl
F elvitegravir

Interagiscono, sottoforma di anioni, con due ioni magnesio e una “tasca”

idrofobica presenti nel sito attivo.
In tale sede, gli ioni magnesio sono legati ai gruppi carbossilato di tre
aminoacidi (Asp,Asp,Glu).

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Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa di HIV-1
(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI)
La nevirapina è stata la prima ad essere impiegata come NNRT nel 1996.
Inibiscono la trascrittasi inversa di HIV-1 in modo non competitivo
legandosi ad un sito allosterico prevalentemente idrofobico.
Non inibiscono la trascrittasi inversa di HIV-2!

O
H3C
HN

N N
N

Altri inibitori della trascrittasi inversa di HIV-1

O
H3C
HN C
F3C C
Cl
O
N N
N
N O
H

nevirapina efavirenz

CN
CN CN

CN

H3C CH3
O N NH H3C CH3
HN N NH
N
Br
N
NH2

etravirina rilpivirina

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Inibitori della proteasi di HIV
La proteasi di HIV è un enzima proteolitico che trasforma le poliproteine
immature virali in proteine pronte per l’assemblaggio.
Questa trasformazione fa parte, insieme a glicosidazioni e fosforilazioni,
delle modifiche post-traduzionali.
L’inibizione della proteasi porta alla formazione di particelle virali incapaci
di infettare altre cellule.

Caratteristiche degli inibitori della proteasi di HIV

Hanno strutture simili a quelle dei peptidi (peptoidiche).

Inibiscono la proteasi di HIV-1 HIV-2 in modo competitivo.

Sono eliminati prevalentemente per metabolizzazione ossidativa

ad opera del CYP3A4 ed eventualmente di altri citocromi. Tale
metabolizzazione tende a ridurre la loro biodisponibilità orale (effetto
di primo passaggio).
Sono inibitori del CYP3A4; quelli più potenti sono indinavir e
cobicistat.

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Saquinavir

È stato il primo inibitore della proteasi ad essere impiegato in

terapia nel 1995.

azoto basico

Altri inibitori della proteasi

Potenti inibitori del CYP3A4

N CH3 O OH H N
H
S N N N O
N S
H
O O
ritonavir (1996)

usato come farmaco

ma soprattutto come booster
anche del paritepravir anti HCV

cobicistat (2012)

usato come booster del

dell’elvitegravir

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Associazioni di farmaci anti-HIV: protocolli di prima scelta

I farmaci di prima scelta selezionano più raramente ceppi resistenti

e sono più maneggevoli rispetto agli altri farmaci. Le associazioni
riducono ulteriormente la probabilità di selezionare ceppi resistenti.

Sono presenti due inibitori nucleosi(ti)dici

+ un inibitore dell’integrasi

+ eventualmente un inibitore della proteasi (come booster

dell’elvitegravir)

Sono in commercio specialità medicinali in cui i farmaci per la terapia

sono già formulati in combinazione (es.
tenofovir disoproxil,
emcitrabina,
elvitegravir,
cobicistat.

Farmaci sui quali focalizzare maggiormente l’attenzione

Zidovudina*

Emcitrabina
Tenofovir disoproxil (usato anche come anti-epatite B)

Elvitegravir

Nevirapina*

Saquinavir*
Ritonavir (potenziante di inibitori della proteasi epatite C)
Cobicistat

* Farmaci di una data classe introdotti per la prima volta in terapia

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