INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA

ACIDO FUSIDICO

E' un antibatterico di origine naturale di natura steroidica prodotto da Fusidium coccideum.

Nella sua struttura i quattro anelli fusi dello scheletro del ciclopentanoperidrofenantrene (è una struttura che
ricorda gli steroidi, con tre anelli a 6 termini e un anello a 5 termini) hanno una configurazione trans-sin-
trans-anti-trans. La molecola, molto lipofila, è dotato di un gruppo carbossilico prevalentemente dissociato
al pH fisiologico. La lipofilia è inoltre dovuta alla presenza di molti metili e un sostituente con due doppi
legami. Grazie alla sua elevata lipofilia, l’acido fusidico attraversa le membrane citoplasmatiche dei batteri e
delle cellule eucariotiche per diffusione passiva. E’ poco solubile in acqua e a pH acido; la sua solubilità
aumenta a pH neutro e alcalino. Di solito si adopera sotto forma di sale sodico (sodio fusidato).

L’acido fusidico ha impiego sia sistemico (somministrato per via orale) che topico (veicolato con pomate,
creme e colliri). Data la facilità con cui seleziona ceppi resistenti, viene di solito impiegato con altri
antibiotici (es. rifampicina per l’uso sistemico e un aminoglicoside per l’uso topico).

Spettro d’azione
L’acido fusidico esplica effetto batteriostatico prevalentemente sui batteri gram+ e su alcuni gram- quali
Neisseria, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Bacteriodes fragilis.

Meccanismo d’azione
Questo antibiotico si lega ad un enzima citoplasmatico essenziale per la sintesi proteica: il fattore di
allungamento GTP-dipendente (elongation factor G, EF-G). L’EF-G lega il GTP e lo idrolizza a GDP in un
processo accoppiato alla traslocazione del peptidil-tRNA dal sito recettore al sito peptidilico. In pratica, l’EF-
G interagisce strettamente con il ribosoma fornendo l’energia necessaria allo scorrimento dell’mRNA.
Quando l’acido fusidico si lega all’EF-G, blocca il rilascio del GDP e, in tal modo, arresta la sintesi delle
proteine. La tossicità selettiva dell’acido fusidico risiede nella sua scarsa affinità per i fattori di allungamento
delle cellule eucariotiche. La resistenza all’acido fusidico insorge attraverso la mutazione dell’EF-G a livello
del sito di legame.

Farmacocinetica
Ha una biodisponibilità del 90%.
Si distribuisce in tutti i tessuti ed è caratterizzato da un elevato legame all’albumina plasmatica.
Viene eliminato principalmente per via metabolica (subisce ossidazione e glucoronazione).
La sua solubilità aumenta a ph neutro o alcalino.
Anione a ph 7,4.
Ha un’emivita di 5-6 ore.
Può dare disturbi gastrointestinali ed ittero colestatico
 ANTIBIOTICI CICLOPEPTIDICI
Amminoacidi che costituiscono un ciclo e dalla catena laterale di uno di questi aa ha origine una catena
peptidica. Possono essere distinti in due classi, in una è presente la Bacitracina e nell’altra le polimixine.

BACITRACINA

E' un antibiotico naturale formato da una miscela di ciclopeptidi prodotti da ceppi di Bacillus subtilis, il cui
maggiore componente è la bacitracina A. Nella sua struttura sei aminoacidi formano un ciclo grazie al
legame amidico tra l'azoto della catena laterale di una lisina e il carbonile di un'asparagina.
All’esterno del ciclo, la sequenza peptidica prosegue con tre residui amminoacidici e termina con un
frammento che deriva dalla ciclizzazione di una cisteina con un isoleucina.
Alcuni aminoacidi hanno un configurazione D opposta a quella naturale L, cosa che li rende inattaccabili
dalle proteasi dello stomaco.
La bacitracina è idrofila e solubile in acqua (5% g/mL) ed ha proprietà anfotere perchè contiene due gruppi
carbossilici (le cui catene laterali dei residui di D-aspartato e di D-glutammato) e due amminici (la catena
laterale della D-ornitina e il gruppo aminico adiacente all’anello tiazolinico) è quindi un zwitterione a pH
fisiologico (presenta due cariche negative e due cariche positive).

Meccanismo d’azione

La bacitracina si posiziona nello strato fosfolipidico della membrana citoplasmatica del batterio dove
interferisce con una tappa della sintesi del peptidoglicano.
In particolare la bacitracina inibisce l’enzima che idrolizza un gruppo fosfato, in particolare blocca l'idrolisi
del bactoprenolo-difosfato a bactoprenolo-monofosfato. Quest’ultima forma del fosfolipide è costituita da
una catena lipofila con all’estremità un gruppo fosfato, ed è coinvolta nel trasporto di intermedi
aminoglicopeptidici dall’interno all’esterno del citoplasma (FLIPPING) poiché è in grado di reagire con il
pentapeptide -AMA-UDP.

Spettro d’azione
Il suo spettro d'azione comprende batteri gram+ e solo gram+ poiché le notevoli dimensioni le impediscono
di attraversare le porine dei gram-.
In passato la bacitracina è stata somministrata per via parenterale nel trattamento delle infezioni sistemiche,
ma la sua spiccata nefrotossicità ha fatto sì che tale uso venisse abbandonato a favore di un uso topico
(pomate) e di un uso di antisettico intestinale associato alla neomicina B per infezioni enteriche non
complicate. Entrambi gli antibiotici non sono assorbiti dal lume gastrointestinale e non manifestano effetti
sistemici.
Battericida.

POLIMIXINE

Le polimixine sono antibiotici ciclopeptidici naturali prodotti da ceppi di Bacillus polimixa, la presenza di
gruppi amminici protonabili li rende policationi a pH 7,4, in particolare presenta 4 cariche positive.

Meccanismo d’azione
A differenza della bacitracina, non inteferiscono con la sintesi del peptidoglicano. La presenza di almeno tre
residui di L-alpha-beta-diaminobutirrico (L-DAB), la cui catena laterale è prevalentemente protonata al pH
fisiologico, e un acido grasso a 8 o 9 atomi di carbonio rende le polimixine dei tensioattivi policationici.
Interagisce con i fosfolipidi della membrana esterna dell'involucro dei batteri gram-negativi
scompaginandone l'organizzazione funzionale e strutturale. Non raggiungono concentrazioni adeguate nella
membrana citoplasmatica dei batteri gram-positivi perché rimangono adsorbiti alla spessa parete cellulare di
questi microrganismi. In questa sede stabiliscono ponti salini tra i loro gruppi amminici protonati e gli
ossigeni carichi negativamente dei gruppi fosfato e carbossilato contenuti nella struttura degli acidi teicoici,
teicuronici e del peptidoglicano.

Spettro d’azione
Il suo spettro d'azione delle polimixine è ristretto ai batteri gram-negativi e comprende Enterobacter,
Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, Shigella e Pseudomonas.
Come Sali di solfato o di mesilato sono prevalentemente impiegate per applicazioni topiche (soluzioni,
pomate). La polimixina E1 (colistina) è somministrata per via orale, come antisettico intestinale, per trattare
diarree da Escherichia coli. In virtù della loro elevata idrofilia le polimixine non sono assorbite in seguito a
somministrazione orale a livello intesinale. Solo raramente vengono somministrate per via parenterale a
causa della loro spiccata tossicità sistemica che si manifesta soprattutto a carico dei reni e del SNC.
Battericide.