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ANTIEPILETTICI (Vedi fino a pag.

135 dal libro poi appunti)

La prima classe con più rappresentanti è quella delle idantoine. Sviluppate a partire dai
barbiturici, presentano il medesimo scheletro sebbene l’anello fondamentale sia a 5 e non
a 6 termini: presentano dunque un carbonile in meno. Come nel caso del primidone, si è
scoperto che questi composti non fungevano come modulatori allosterici positivi di
GABAA bensì come bloccanti dei canali del sodio.

Presentano il farmacoforo di base della maggior parte dei bloccanti dei canali del sodio:

⁃ Presenza di funzioni in grado di donare e accettare legami a idrogeno, spazialmente


separate da funzioni lipofile (generalmente aromatiche) che fungono da “tappi” del
poro del canale come nel caso dei bloccanti ortosterici.

Altri farmaci della classe si legano a siti alternativi in prossimità del poro oppure a siti
allosterici regolandone negativamente l’attività.

Il primo rappresentante è la fenitoina, di cui sono stati prodotti due derivati, tossici e
meno attivi, che differiscono per i sostituenti legati nelle posizioni 1 e 4. Come nei
barbiturici non può avvenire una tetrasostituzione poiché ai fini dell’attività è
indispensabile la presenza di almeno una funzione donatrice di legami a idrogeno (-NH in
pos. 1 e/o 3).

La fenitoina è poco solubile in acqua ed è salificata. Ampiamente metabolizzata a livello


epatico, può determinare effetti di induzione enzimatica nei confronti dei citocromi 3A4 e
UDP-glucuronil transferasi.

La seconda classe di farmaci sono gli imminostilbeni, il cui principale rappresentante è la


carbamazepina (tegretol) che presenta lo stesso farmacoforo di base delle idantoine.

La carbamazepina ha un profilo metabolico, e di induzione enzimatica, simile all’idantoina


e, anche in questo caso, sono stati prodotti dei derivati tra cui la oxcarbazepina che
risulta essere un profarmaco.

L’ultimo rappresentante, non classificabile nei gruppi precedenti, è la lamotrigina.


Utilizzata in particolare nel grande e piccolo male, presenta però gravi effetti collaterali
(necrosi epidermica, vertigini ecc.) e richiede pertanto un accurato controllo del dosaggio.
Anche in questo caso il farmacoforo è costituito da una funzione aromatica posta a una
certa distanza da funzioni coinvolte in legami a idrogeno.

BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO (VOC)

Sono canali voltaggio dipendenti, innescati dal raggiungimento del potenziale soglia nei
punti della membrana in cui essi sono presenti. Esistono diversi tipi di VOC:

⁃ Tipo L, o lenti: necessitano di uno stimolo di maggiore entità per raggiungere un


potenziale soglia di base più alto (-10 mV ca.). Sono localizzati prevalentemente nel
miocardio comune;

⁃ Tipo T, a basso potenziale di innesco: espressi, come quelli lenti, prevalentemente


nel miocardio specifico (tessuto pace maker);

⁃ Tipo N: localizzati lungo le fibre nervose e attivati da un potenziale minore (-10 mV);

⁃ Tipo P: localizzati nel cervelletto e attivati da un potenziale d’azione di -50 mV.

OSSAZOLINDIDIONI

Derivanti da una sostituzione isosterica del gruppo NH delle idantoine con un ossigeno. A
questo gruppo appartengono il trimetadione, il dimetadione e il parametadione. Sono
poco utilizzati in terapia a causa dei gravi effetti collaterali quali mielosoppressione
(anemia aplastica) e nefrotossicità.

SUCCINIMMIDI

Derivanti anch’esse dalla sostituzione isosterica dell’NH idantoinica con un metilene


-CH2, con la stessa logica che ha portato ad ottenere il primidone a partire dal
fenobarbitale.

A questo gruppo appartengono la fensuccimide, la metsuccimide e l’etosuccimide che


hanno sostituito totalmente gli ossazolidindioni grazie a un miglior profilo tossicologico.

TRASMISSIONE GLUTAMMATERGICA

Il glutammato agisce al livello del SNC attraverso 3 popolazioni recettoriali in grado di


fungere da canali ionici ligando-dipendenti: recettori NMDA, Ampa, Kainato.

I principali sono gli NMDA, permeabili a cationi (Na+ e Ca2+) e costituiti da 4 subunità
ognuna formata da 4 segmenti transmembranari. Presentano una coda citoplasmatica
che interagisce con gli effettori intracellulari e una coda esterna N-terminale combinata
con il dominio di riconoscimento del ligando (glutammato ed N-Metil-D-Aspartato).

Sono stati individuati però anche siti ortosterici accessori, come quello per la glicina, che
possono determinare un’attivazione del recettore in misura minore rispetto al
neuromediatore specifico.

La trasmissione glutammatergica è di fondamentale importanza per fenomeni come la


plasticità neuronale ma necessita di una fine regolazione per scongiurare problemi di
eccitotossicità al livello centrale (ictus, morte neuronale, SLA ecc.). Infatti, molte fibre
eccitatorie glutammatergiche, sono sinaptate e regolate negativamente dal sistema
GABAergico.

ANTAGONISTI RECETTORIALI NMDA

Per modulare negativamente questa trasmissione, si utilizza l’antagonista felbamato.


Strutturalmente è simile al meprobamato ma quest’ultimo è un ansiolitico GABAergico.
Utilizzato molto poco nel trattamento corrente dell’epilessia a causa di una potenziale
grave mielosoppressione.

NUOVI ANTIEPILETTICI MULTIMECCANISMO

Tre di queste molecole modulano il sistema dell’anidrasi carbonica (AC), enzima


ubiquitario Zn-dipendente che catalizza la reazione di conversione di H2O e CO2 in acido
carbonico (e viceversa) regolando il pH interstiziale.

TOPIRAMATO

Presenta una funzione solfonammidica legata a un nucleo lipofilo non aromatico. Blocca
l’AC ma interviene anche potenziando il sistema GABAergico e inibendo i canali di Calcio
e Sodio.

ZONISAMIDE

Presenta una funzione solfonammidica legata a un nucleo aromatico biciclico e agisce


sugli stessi target del topiramate.

LEVETIRACETAM

Agisce con un meccanismo completamente diverso rispetto ai precedenti. Modula e


inibisce il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori al livello del vallo sinaptico legandosi alla
proteina SP2A. Inoltre, svolge un’azione di potenziamento del tono GABAergico. La
molecola è un peptidomimetico modificato in cui la funzione amminica dell’aminoacido è
mascherata all’interno di un sistema ciclico.

LACOSAMIDE

Altro derivato di origine peptidomimetica, in grado di agire mediante meccanismo


multiplo sui recettori NMDA legandosi al sito ortosterico alternativo della glicine.
Parallelamente a ciò, è in grado di bloccare i canali del sodio voltaggio dipendenti.

GABAPENTIN

E’ un analogo del GABA NON GABAergico, blocca i canali del calcio VOC al livello del
SNC.

Come il pregabalin, anche il gabapentin ha un’azione analgesica al livello dei centri spinali
ed è infatti approvato anche per la terapia del dolore.

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