La prima classe con più rappresentanti è quella delle idantoine. Sviluppate a partire dai barbiturici, presentano il medesimo scheletro sebbene l’anello fondamentale sia a 5 e non a 6 termini: presentano dunque un carbonile in meno. Come nel caso del primidone, si è scoperto che questi composti non fungevano come modulatori allosterici positivi di GABAA bensì come bloccanti dei canali del sodio.
Presentano il farmacoforo di base della maggior parte dei bloccanti dei canali del sodio:
⁃ Presenza di funzioni in grado di donare e accettare legami a idrogeno, spazialmente
separate da funzioni lipofile (generalmente aromatiche) che fungono da “tappi” del poro del canale come nel caso dei bloccanti ortosterici.
Altri farmaci della classe si legano a siti alternativi in prossimità del poro oppure a siti allosterici regolandone negativamente l’attività.
Il primo rappresentante è la fenitoina, di cui sono stati prodotti due derivati, tossici e meno attivi, che differiscono per i sostituenti legati nelle posizioni 1 e 4. Come nei barbiturici non può avvenire una tetrasostituzione poiché ai fini dell’attività è indispensabile la presenza di almeno una funzione donatrice di legami a idrogeno (-NH in pos. 1 e/o 3).
La fenitoina è poco solubile in acqua ed è salificata. Ampiamente metabolizzata a livello
epatico, può determinare effetti di induzione enzimatica nei confronti dei citocromi 3A4 e UDP-glucuronil transferasi.
La seconda classe di farmaci sono gli imminostilbeni, il cui principale rappresentante è la
carbamazepina (tegretol) che presenta lo stesso farmacoforo di base delle idantoine.
La carbamazepina ha un profilo metabolico, e di induzione enzimatica, simile all’idantoina
e, anche in questo caso, sono stati prodotti dei derivati tra cui la oxcarbazepina che risulta essere un profarmaco.
L’ultimo rappresentante, non classificabile nei gruppi precedenti, è la lamotrigina.
Utilizzata in particolare nel grande e piccolo male, presenta però gravi effetti collaterali (necrosi epidermica, vertigini ecc.) e richiede pertanto un accurato controllo del dosaggio. Anche in questo caso il farmacoforo è costituito da una funzione aromatica posta a una certa distanza da funzioni coinvolte in legami a idrogeno.
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO (VOC)
Sono canali voltaggio dipendenti, innescati dal raggiungimento del potenziale soglia nei punti della membrana in cui essi sono presenti. Esistono diversi tipi di VOC:
⁃ Tipo L, o lenti: necessitano di uno stimolo di maggiore entità per raggiungere un
potenziale soglia di base più alto (-10 mV ca.). Sono localizzati prevalentemente nel miocardio comune;
⁃ Tipo T, a basso potenziale di innesco: espressi, come quelli lenti, prevalentemente
nel miocardio specifico (tessuto pace maker);
⁃ Tipo N: localizzati lungo le fibre nervose e attivati da un potenziale minore (-10 mV);
⁃ Tipo P: localizzati nel cervelletto e attivati da un potenziale d’azione di -50 mV.
OSSAZOLINDIDIONI
Derivanti da una sostituzione isosterica del gruppo NH delle idantoine con un ossigeno. A questo gruppo appartengono il trimetadione, il dimetadione e il parametadione. Sono poco utilizzati in terapia a causa dei gravi effetti collaterali quali mielosoppressione (anemia aplastica) e nefrotossicità.
SUCCINIMMIDI
Derivanti anch’esse dalla sostituzione isosterica dell’NH idantoinica con un metilene
-CH2, con la stessa logica che ha portato ad ottenere il primidone a partire dal fenobarbitale.
A questo gruppo appartengono la fensuccimide, la metsuccimide e l’etosuccimide che
hanno sostituito totalmente gli ossazolidindioni grazie a un miglior profilo tossicologico.
TRASMISSIONE GLUTAMMATERGICA
Il glutammato agisce al livello del SNC attraverso 3 popolazioni recettoriali in grado di
fungere da canali ionici ligando-dipendenti: recettori NMDA, Ampa, Kainato.
I principali sono gli NMDA, permeabili a cationi (Na+ e Ca2+) e costituiti da 4 subunità ognuna formata da 4 segmenti transmembranari. Presentano una coda citoplasmatica che interagisce con gli effettori intracellulari e una coda esterna N-terminale combinata con il dominio di riconoscimento del ligando (glutammato ed N-Metil-D-Aspartato).
Sono stati individuati però anche siti ortosterici accessori, come quello per la glicina, che possono determinare un’attivazione del recettore in misura minore rispetto al neuromediatore specifico.
La trasmissione glutammatergica è di fondamentale importanza per fenomeni come la
plasticità neuronale ma necessita di una fine regolazione per scongiurare problemi di eccitotossicità al livello centrale (ictus, morte neuronale, SLA ecc.). Infatti, molte fibre eccitatorie glutammatergiche, sono sinaptate e regolate negativamente dal sistema GABAergico.
ANTAGONISTI RECETTORIALI NMDA
Per modulare negativamente questa trasmissione, si utilizza l’antagonista felbamato.
Strutturalmente è simile al meprobamato ma quest’ultimo è un ansiolitico GABAergico. Utilizzato molto poco nel trattamento corrente dell’epilessia a causa di una potenziale grave mielosoppressione.
NUOVI ANTIEPILETTICI MULTIMECCANISMO
Tre di queste molecole modulano il sistema dell’anidrasi carbonica (AC), enzima
ubiquitario Zn-dipendente che catalizza la reazione di conversione di H2O e CO2 in acido carbonico (e viceversa) regolando il pH interstiziale.
TOPIRAMATO
Presenta una funzione solfonammidica legata a un nucleo lipofilo non aromatico. Blocca l’AC ma interviene anche potenziando il sistema GABAergico e inibendo i canali di Calcio e Sodio.
ZONISAMIDE
Presenta una funzione solfonammidica legata a un nucleo aromatico biciclico e agisce
sugli stessi target del topiramate.
LEVETIRACETAM
Agisce con un meccanismo completamente diverso rispetto ai precedenti. Modula e
inibisce il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori al livello del vallo sinaptico legandosi alla proteina SP2A. Inoltre, svolge un’azione di potenziamento del tono GABAergico. La molecola è un peptidomimetico modificato in cui la funzione amminica dell’aminoacido è mascherata all’interno di un sistema ciclico.
LACOSAMIDE
Altro derivato di origine peptidomimetica, in grado di agire mediante meccanismo
multiplo sui recettori NMDA legandosi al sito ortosterico alternativo della glicine. Parallelamente a ciò, è in grado di bloccare i canali del sodio voltaggio dipendenti.
GABAPENTIN
E’ un analogo del GABA NON GABAergico, blocca i canali del calcio VOC al livello del SNC.
Come il pregabalin, anche il gabapentin ha un’azione analgesica al livello dei centri spinali ed è infatti approvato anche per la terapia del dolore.
